ES2207344T3 - Derivados de indol y su uso como ligandos del receptor de la serotonina. - Google Patents

Derivados de indol y su uso como ligandos del receptor de la serotonina.

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ES2207344T3 ES99972634T ES99972634T ES2207344T3 ES 2207344 T3 ES2207344 T3 ES 2207344T3 ES 99972634 T ES99972634 T ES 99972634T ES 99972634 T ES99972634 T ES 99972634T ES 2207344 T3 ES2207344 T3 ES 2207344T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: en la que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno, halo, ciano o metilo, la línea discontinua representa un doble enlace, donde cada uno de R4 y R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, ciclopropilo o ciclopropil-alquilo C1-6, n es 0 ó 1, y R3 es -SR6, -SOR6, -SO2R6, -COR6, -CH2OH o -CONHR7, en las que R6 es alquilo C1-6 y R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; con la condición de que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es flúor, cada uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y n es 0, entonces R3 no es -COR6 ni -CONHR7; o una sal del mismo.

Description

Derivados de indol y su uso como ligandos del receptor de la serotonina.
Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticos y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Es bien conocido que los compuestos activos en los receptores de serotonina tienen potencial en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y, por ejemplo, ciertos compuestos de indol halo-sustituidos que tienen propiedades antagonistas de serotonina se describen en el documento WO 98/31686. El documento DE 195 00 689 se refiere a series de derivados de indolil-piperidinil-etilo o benzoheterociclos tricíclicos que se unen al receptor 5-HT_{2}/inhibidores de la recaptación de serotonina. Guillaume J. y col. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 1987, 22, 33-43 describe 4-(3-indolil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridinas serotoninérgicas y anti-dopaminérgicas. El documento EP 0897921 describe 3,4-dihidro-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxidos y su uso como ligandos del receptor de serotonina. El documento WO 99/58525 describe 1,3-dihidro-2H-indol-2-onas como ligandos del receptor 5-HT_{2A} y como inhibidores de la recaptación de serotonina.
Los compuestos de la invención tienen la siguiente fórmula:
1
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, halo, ciano o metilo, la línea discontinua representa un doble enlace,
2
3
donde cada uno de R^{4} y R^{5} son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciclopropilo o ciclopropil-alquilo C_{1-6},
n es 0 ó 1, y
R^{3} es -SR^{6}, -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -COR^{6}, -CH_{2}OH o -CONHR^{7}, donde R^{6} es alquilo C_{1-6} y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
con la condición de que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es flúor,
4
cada uno de R^{4} y R^{5} son hidrógeno o alquilo C_{1-6},
y n es 0,
entonces R^{3} no es -COR^{6} o -CONHR^{7};
y las sales de los mismos.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se indican para el uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
En la anterior fórmula (I), un átomo halo es preferiblemente cloro, bromo o flúor, y es especialmente flúor. Un grupo alquilo C_{1-6} puede ser metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo, y puede ser ramificado o no ramificado incluyendo isopropilo y terc-butilo.
Los compuestos preferidos son aquellos que tienen una o más de las siguientes características:
(i)
cada uno de R^{1} y R^{2} son hidrógeno o halo;
(ii)
cada uno de R^{1} y R^{2} son hidrógeno o flúor;
(iii)
R^{1} es flúor y R^{2} es hidrógeno;
(iv)
R^{1} es flúor en la posición 6 y R^{2} es hidrógeno;
(v)
la línea discontinua representa un doble enlace;
(vi)
5
(vii)
6
(viii)
cada uno de R^{4} y R^{5} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
(ix)
7
donde R^{4} es alquilo C_{1-6}, especialmente isopropilo;
(x)
n es 1;
(xi)
n es 1 y R^{3} está en la posición 6;
(xii)
R^{3} es -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6} o -COR^{6};
(xiii)
R^{6} es metilo o etilo, y especialmente metilo;
(xiv)
R^{3} es -SOCH_{3} o -SO_{2}CH_{3}, en la posición 6.
Un grupo preferido de compuestos es el de la siguiente fórmula:
8
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} son hidrógeno o flúor,
R^{3} está en la posición 6 ó 7 y es -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6} o -COR^{6}, donde cada uno de R^{4} y R^{6} son alquilo C_{1-6}, especialmente metilo o etilo.
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (II) en la que R^{1} es flúor, R^{2} es hidrógeno, R^{3} está en la posición 6, R^{4} es alquilo C_{1-6}, preferiblemente isopropilo, R^{6} es preferiblemente metilo y preferiblemente el enlace discontinuo representa un doble enlace.
Los compuestos especialmente preferidos son los de fórmula:
9
en la que R^{3} es -SOCH_{3} o -SO_{2}CH_{3} o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se ha indicado anteriormente, es posible, por supuesto, preparar sales del compuesto de la invención y tales sales se incluyen en la invención. Las sales de adición de ácidos son preferiblemente las sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables con ácidos adecuados, tales como aquellas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo, ácido pirúvico, lactobiónico, glicólico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicílico, o -acetoxibenzoico, o sulfónico orgánico, 2-hidroximetanosulfónico, tolueno-p-sulfónico, naftaleno-2-sulfónico, bisetanosulfónico o ácido metanosulfónico. Una sal preferida es la tartrato.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la invención. Éstas pueden servir como intermedios en la purificación de compuestos o en la preparación de otras, por ejemplo, sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, o son útiles para la identificación, caracterización y purificación.
Algunos de los compuestos de la invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos que dan lugar a isómeros. Además, los compuestos que se sustituyen por un grupo sulfinilo (R^{3} es -SOR^{6}) también existen en formas isoméricas. Estos compuestos se preparan normalmente como mezclas racémicas y pueden usarse convenientemente como tales, aunque los isómeros individuales pueden aislarse mediante técnicas convencionales, si se desea. Tales mezclas racémicas e isómeros ópticos individuales forman parte de la presente invención. Se prefiere usar una forma enantioméricamente pura.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
10
con un compuesto de la fórmula
11
en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X e Y tienen los valores dados anteriormente, e (i) Z es -CH_{2}W, donde W es un grupo saliente tal como, por ejemplo, un átomo halo o un mesilato o tosilato, o (ii) Z es -CHO.
La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente polar tal como, por ejemplo, acetonitrilo o agua, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a 150ºC, y en presencia de yoduro sódico y una base tal como, por ejemplo, carbonato sódico. Cuando se emplea un intermedio aldehído, la reacción es de aminación reductora que usa, por ejemplo, cianoborohidruro sódico, borano en piridina o triacetoxiborohidruro en presencia del compuesto de fórmula (IV).
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se conocen en la técnica, mientras que los compuestos de fórmula (V), y sus sales, en los que n es 1, son nuevos. Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de etano de la fórmula V-CH_{2}CH_{2}-W (VI), en la que V es halo, preferiblemente bromo, con un compuesto de fórmula:
12
Los derivados de etano preferidos de fórmula (VI) son dihaloetanos, por ejemplo bromocloroetano, y la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, dimetilformamida, con una base fuerte tal como hidruro sódico, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Los intermedios de aldehído de fórmula (V) pueden prepararse a partir del alqueno apropiado por oxidación empleando, por ejemplo, ozono o tetróxido de osmio.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse por una vía sintética, tal como la siguiente:
13
o por la siguiente vía:
14
Los compuestos intermedios de fórmula (VII) se conocen en la bibliografía, y pueden prepararse fácilmente mediante una diversidad de vías como, por ejemplo, en el caso de los compuestos de fórmula (VII) que tienen la siguiente estructura:
15
la vía principal de síntesis es por medio de una reacción entre el compuesto de sulfamoílo apropiado preparado a partir de una anilina y cloruro de sulfamoílo y trioxano, en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido alquilsulfónico:
16
Como alternativa, los compuestos de fórmula (VII) pueden sintetizarse por reacción de sulfamida con una aminobencilamina en piridina o diglime. La aminobencilamina puede prepararse en tres etapas a partir del ácido nitrobenzoico apropiado por formación de amida y una reducción de dos etapas como, por ejemplo:
17
Una vía alternativa más para los compuestos de fórmula (VIII) implica el uso de una N-sulfamoiloxazolidinona apropiada de fórmula:
18
que puede prepararse fácilmente haciendo reaccionar isocianato de clorosulfonilo y amina con cloro- o bromo-etanol. Después, la N-sulfamoiloxazolidinona se hace reaccionar con una anilina de fórmula
19
y la sulfonilurea resultante se hace reaccionar con trioxano, como se ha descrito anteriormente, dando el compuesto de fórmula (VIII).
Una vía alternativa para los compuestos de la invención en la que en la fórmula (I) X es:
20
consiste en una condensación análoga, inversa de los dos componentes principales de la molécula como, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula:
21
con un compuesto de fórmula (VIII) anterior, empleando la reacción de Mitsunobu. La reacción se realiza en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura de, por ejemplo, 0ºC a 5ºC empleando un azodicarboxilato de dialquilo y trifenilfosfina o tributilfosfina. Se apreciará que en la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es -SOR^{6} o -SO_{2}R^{6}, el intermedio apropiado como, por ejemplo, aquel de fórmula (VIII), puede prepararse por oxidación del compuesto -SR^{6} sustituido, mediante el uso de ácido metacloroperbenzoico u Oxone® o perborato sódico o tetraóxido de osmio/peryodato sódico.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad útil para el sistema nervioso central. Se ha mostrado que aumentan la liberación de 5HT tritiado en secciones corticales de cobayas en un ensayo con el siguiente procedimiento.
Se incubaron secciones corticales de los cerebros de cobayas macho con [^{3}H]-5-HT 50 nM durante 30 minutos a 37ºC. Las secciones se lavaron en tampón basal que contenía paroxetina 1 \muM y después se transfirieron a cestas. Las cestas se usaron para transferir el tejido entre los tampones de lavado y de liberación, que contenían todos paroxetina 1 \muM.
Con el fin de obtener una liberación de basal estable, las secciones se incubaron durante 11 minutos en tampón y después se transfirieron durante 4 minutos a un segundo tubo que contenía tampón. Después de la incubación, se transfirieron de nuevo, durante 4 minutos más, a un tampón en el que se había sustituido el NaCl, en una base equimolar, dando una concentración de KCl de 30 mM (muestra de liberación). El tritio presente en las muestras de tejido y en los tampones de los tres periodos de incubación se estimó por espectroscopía de centelleo líquido. El compuesto de ensayo estuvo presente durante los tres periodos de incubación. Los compuestos de la invención mejoraban la liberación de 5-HT en más del 35% a una concentración 1 \muM.
También se ha demostrado que los compuestos de la invención son activos en el receptor de serotonina, 5-HT2A. Se ha demostrado su actividad de unión en un ensayo descrito por Nelson, D. L. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 1272-1279, donde la afinidad del compuesto por el receptor 2A humano se mide por su capacidad para desplazar el ligando [^{3}H]-cetanserina.
Los compuestos de la invención también son inhibidores de la recaptación de serotonina activos como se midió por su desplazamiento de [^{3}H]-paroxetina en el sitio de recaptación, Neuropharmacology Vol. 32 Nº 8, 1993, páginas 737-743.
Debido a su capacidad para mejorar la liberación de 5-HT así como a su afinidad por los receptores 5-HT, los compuestos de la presente invención están indicados para uso en el tratamiento de una diversidad de afecciones tales como depresión, obesidad, bulimia, alcoholismo, dolor, hipertensión, envejecimiento, pérdida de memoria, disfunción sexual, ansiedad, esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, dolor de cabeza, trastornos cardiovasculares, dejar de fumar, adición a drogas, emesis, epilepsia, Alzheimer y trastornos del sueño.
Los compuestos de la invención son eficaces en un amplio intervalo de dosificación, dependiendo la dosis real administrada de factores tales como el compuesto particular usado, la afección que se trate y el tipo y tamaño del mamífero que se trate. Sin embargo, la dosis requerida normalmente estará dentro del intervalo de 0,01 a 20 mg/kg por día, por ejemplo en el tratamiento de seres humanos adultos, pueden usarse dosis de aproximadamente 0,1 a 100 mg por día, preferiblemente de 2 a 20 mg por día como, por ejemplo, para los compuestos preferidos de fórmula (II) y (III).
Los compuestos de la invención normalmente se administrarán por vía oral o por inyección y, para este fin, los compuestos normalmente se utilizarán en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Por consiguiente, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En la fabricación de las composiciones de la invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, se diluirá con un vehículo, o se encapsulará dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. El excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Algunos ejemplos de excipientes adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, jarabe de gelatina, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio o aceite. Si se desea, las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente.
Dependiendo de la vía de administración, las composiciones anteriores pueden formularse en forma de comprimidos, cápsulas o suspensiones para uso oral y como soluciones o suspensiones de inyección para uso parenteral o en forma de supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de 0,1 a 100 mg, más habitualmente de 2 a 20 mg del ingrediente activo.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran rutas para la síntesis de los compuestos de la invención.
Preparaciones 1-Dimetilamino-2-(4-fluoro-2-nitro)fenileteno
Una mezcla de 4-fluoro-2-nitrotolueno (50 g, 0,32 mol), dimetilformamida dimetilacetal (76,77 g) y dimetilformamida (910 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno con agitación durante 7 horas, se enfrió, se dejó reposar durante 16 horas, se vertió en agua enfriada con hielo (2 l), se agitó durante 15 minutos y el precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua (500 ml) y se secó, dando un sólido rojo. (Org. Synth. (1985), 63, 214-25).
6-Fluoro-1H-indol
Un hidrogenador Cook de 40 litros se cargó en una atmósfera de nitrógeno con paladio al 10% sobre carbono (9 g) suspendido en tolueno (400 ml). A esta suspensión se le añadió 1-dimetilamino-2-(4-fluoro-2-nitro)fenileteno (137,2 g, 0,653 mol) en tolueno (1,4 l) y la mezcla se hidrogenó a 551,580 kPa (80 psi) durante 3,5 horas. Después, la suspensión se filtró a través de una capa de Celite, que se lavó a su través con tolueno (2 x 200 ml) y el filtrado y los lavados se evaporaron a presión reducida, dando un aceite pardo que cristalizó después del reposo en un sólido pardo amarillo de 93,65 g. Este sólido se disolvió en acetato de etilo-hexano (7:3) y se filtró a través de una capa de sílice ultrarrápida. Las fracciones requeridas se recogieron y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido pardo pálido. (Org. Synth. (1985), 63, 214-25).
7-Fluoro-1H-indol
Se disolvió 2-fluoro-1-nitrobenceno (20,0 g, 0,142 mol) en tetrahidrofurano seco (400 ml) y se enfrió a -50ºC. Se añadió cloruro de vinilmagnesio (288 ml, 15% peso/volumen) a -45ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se vertió en cloruro amónico saturado (600 ml), se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite oscuro que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando tolueno como fase móvil. Las fracciones se concentraron, produciendo un sólido cristalino. (Tetrahedron Lett. (1989), 30 (16), 2129-32).
7-Fluoro-1H-indol (Preparación alternativa)
A una solución agitada de tricloruro de boro en diclorometano (1,0 M, 3,650 l, 3,65 mol) a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 2-fluoroanilina (387 g, 3,48 mol) y la temperatura aumentó a 18ºC. La mezcla se agitó durante 45 minutos antes de que se añadiese cloroacetonitrilo (300 g, 3,97 mol) seguido de cloruro de aluminio (500 g, 3,75 mol). Después, se añadió 1,2-dicloroetano (5,7 l), la mezcla se calentó y el diclorometano se destiló del recipiente de reacción. Después, la solución de diclorometano se calentó a 78-80ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 2ºC y se le añadió lentamente ácido clorhídrico (2,5 M, 4,50 ml) con una exotermia resultante. Se añadió más ácido clorhídrico (2,5 M, 5,55 l) y después la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos y después se enfrió. La capa de dicloroetano se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (1 l) combinado con el dicloroetano, se lavó con salmuera (2 l), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío, dando un sólido de 321,7 g. Este sólido se disolvió en una mezcla de dioxano (10 l) y agua (1 l) y se trató en una atmósfera de nitrógeno con borohidruro sódico (73,0 g, 1,93 mol) y después se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió más borohidruro sódico (12 g) y la mezcla se calentó durante 3 horas más, se enfrió a 45ºC y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (2 l) y agua (2 l). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío, dando un aceite que se purificó adicionalmente por filtración a través de celite.
Se prepararon de manera similar:
6,7-Difluoro-1H-indol
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 6,50 (1H, m), 6,90 (1H, m), 7,30 (2H, m), 8,4 (1H, a).
6-Fluoro-7-metil-1H-indol (J. Med. Chem., 1976, 19 (3), 391-5)
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 2,4 (3H, s), 6,50 (1H, ), 6,90 (1H, t), 7,20 (1H, m), 7,4 (1H, m), 8,0 (1H, s).
6-Fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol (Documento EP 722941)
Se añadió cuidadosamente hidróxido potásico en polvo (144,4 g) a una mezcla agitada mecánicamente de
6-fluoroindol (49,23 g, 0,364 mol) y 4-piperidona monohidrato (111,93 g, 0,728 mol) en metanol (1500 ml). Después, la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas y después se añadió más hidróxido potásico (40 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo (3 l) y se agitó durante 1 hora y el sólido precipitado se aisló por filtración y se secó a 50ºC al vacío, dando un sólido. (Documento WO 9747302).
Se prepararon de manera similar:
5-Fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol (J. Med. Chem., 1993 36 (9) 1994) 6,7-Difluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol
\delta (^{1}H RMN, MeOD, ppm): 2,5 (2H, m), 3,0 (2H, t), 3,50 (2H ), 6,20 (1H), 6,90 (1H, m), 7,3 (1H,s ), 7,50 (1H, m).
6-Fluoro-7-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 2,4 (4H, a), 3,0 (2H, m), 3,50 (2H ), 6,20 (1H), 6,90 (1H, t), 7,4 (1H, s), 7,60 (1H, m), 11,2 (1H, a).
3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol (J. Med. Chem., 1992 35 (26) 4813-22) 6-Cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol (Documento EP 722941) 7-Fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol (Documento WO 9747302) 6-Fluoro-3-(4-piridinil)-1H-indol
Una mezcla de óxido de platino (1,0 g) en etanol (37,5 ml) y ácido acético glacial (12,5 ml) se mezcló en una atmósfera de nitrógeno con 6-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol (20 g, 0,0926 mol) en etanol (187,5 ml) y ácido acético glacial (62,5 ml). Después, la mezcla de reacción se hidrogenó a 413,685 kPa (60 psi) hasta que la reacción se completó por tlc. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó al vacío, dando un sólido amarillo que se secó a 60ºC al vacío (documento EP 722941).
Se prepararon de manera similar:
5-Fluoro-3-(4-piridinil)-1H-indol (Documento EP 705600) 6,7-Difluoro-3-(4-piperidinil)-1H-indol
\delta (^{1}H RMN, MeOD, ppm):1,6-1,8 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,70-3,00 (3H, m), 3,00-3,20 (2H, d), 6,80 (1H, m), 7,0 (1H, s), 7,30 (1H, m).
6-Cloro-3-(4-piperidinil)-1H-indol (Documento WO 9747302) 3-(4-Piperidinil)-1H-indol (Helv Chim Acta 1968 51 (2) 260-264) 2-(4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)etanol
A una solución agitada de 6-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-6-piridinil)-1H-indol (1,0 g, 0,00462 mol) y trietilamina (0,77 ml, 0,00555 mol) en DMF (60 ml) se le añadió gota a gota en una atmósfera de nitrógeno 2-bromoetanol (0,42 ml, 0,00555 mol) y después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El tratamiento implicó la adición de acetato de etilo (80 ml) y agua (50 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (4 x 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 2-(4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)etanol en forma de un sólido de 1,02 g.
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 11,3 (1H, s), 8,0 (1H, c), 7,5 (1H, s), 7,3 (1H, c), 7,0 (1H, m), 6,3 (1H, m), 4,6 (1H, s), 3,7 (2H, t), 3,5 (2H, m), 3,4 (2H, m), 2,8 (2H, m), 2,6 (2H, t).
Ácido (1-metiletil)sulfámico
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml equipado con una barra agitadora magnética, embudo de goteo de igualación de presión, termómetro y una entrada de gas nitrógeno se cargó con nitrometano (75 ml) y ácido sulfúrico fumante (30 g, es decir, ácido sulfúrico fumante al 12-17%). La mezcla se enfrió a 0ºC usando un baño externo de cardice (CO_{2} sólido)/acetona. Después, a la mezcla se le añadió gota a gota isocianato de isopropilo (25 g, 0,294 mol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC durante la adición. Después, la suspensión agitada se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A la mezcla se le añadió éter dietílico (100 ml), que después se filtró. La capa de filtro se lavó con más éter (3 x 100 ml) y después se secó en una corriente de aire a temperatura ambiente, dando un sólido cristalino amarillo pálido, ácido (1-metil-etil)sulfámico. (JOC 1976 41 (25) 4028-9).
Se preparó de manera similar ácido etilsulfámico (JOC 1976 41 (25) 4028-9).
Cloruro de (1-metiletil)sulfamoílo
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml equipado con condensador de agua, termómetro y barra agitadora magnética se cargó con ácido (1-metiletil)sulfámico (34,8 g, 0,25 mol), pentacloruro de fósforo (52,06 g, 0,25 mol) y tolueno (400 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió de nuevo por debajo de la temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío, dando un aceite pardo pálido que después se purificó por destilación a presión reducida (aproximadamente 15 mm de Hg y 110ºC), dando un líquido incoloro transparente, cloruro de (1-metiletil)sulfamoílo (JOC 1976 41 (25) 4028-9).
Se preparó de forma similar cloruro de etilsulfamoílo (JOC 1976 41 (25) 4028-9).
1-(Etiltio)-4-nitrobenceno (Precursores para la síntesis de N-(4-etilsulfonilfenil)-N'-(1-metiletil)sulfamida
Se añadió lentamente etanotiol (6,11 ml, 0,082 mol) a una suspensión de hidruro sódico (3,3 g, dispersión al 60%) en dimetilformamida seca (225 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes de la adición de 1-cloro-4-nitrobenceno (10 g, 0,063 mol) disuelto en dimetilformamida seca (25 ml). Después de la adición, la mezcla resultante se dejó calentar a 60ºC y se agitó durante 24 horas. Después, la mezcla se concentró al vacío, produciendo un aceite amarillo. Se añadieron hielo y agua y un sólido amarillo se precipitó y se retiró por filtración. Después, el sólido se disolvió en metanol (100 ml) y los subproductos insolubles se aislaron por filtración. Después, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Después, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 1-(etiltio)-4-nitrobenceno en forma de un sólido amarillo.
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,15 (3H, t), 3,05 (2H, c), 7,45 (2H, d), 8,10 (2H, d).
1-(Etilsulfonil)-4-nitrobenceno
Se disolvió 1-(etiltio)-4-nitrobenceno (9 g, 0,049 mol) en cloroformo (500 ml). Después, a la solución se le añadió ácido cloroperoxibenzoico (21,14 g, 0,123 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. Después, el filtrado se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 1-(etilsulfonil-4-nitrobenceno).
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,15 (3H, t), 3,40 (2H, c), 8,10 (2H, d), 8,40 (2H, d).
4-(Etilsulfonil)bencenamina
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (51,89 g, 0,230 mol) a 1-(etilsulfonil)-4-nitrobenceno (10 g, 0,046 mol) en etanol (250 ml) y después se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con hidróxido sódico acuoso (2 N, 100 ml). Después, el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (acetato de etilo al 50%/éter de petróleo al 50%), produciendo 4-(etilsulfonil)-bencenamina.
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,00 (3H, t), 2,95 (2H, c), 5,95 (2H, s), 6,55 (2H, d), 7,35 (2H, d).
Ácido 5-metiltio-2-nitrobenzoico
Se agitó ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (25,2 g, 0,125 mol) en agua. A esto se le añadió suficiente solución de hidróxido sódico (2 M, 42 ml, 0,084 mol) para disolver el ácido completamente. Se añadió una solución de sulfuro sódico nonahidrato (33,0 g, 0,1375 mol) en agua (75 ml) y la solución se agitó a 60ºC durante 2,5 horas. Esta solución roja resultante se añadió a una solución de hidróxido sódico (50%, 10 ml, 0,125 mol) en agua (15 ml), se añadió sulfato de dimetilo (24 ml, 0,25 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico (5 M, 32 ml, 0,16 mol). El sólido amarillo precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó a 60ºC al vacío, p.f. 173ºC. (lit. J. Heterocyclic Chemistry 1981 18 117). P.f. 175-178ºC.)
N-Ciclopropilmetil-5-metiltio-2-nitrobenzamida
A una suspensión de ácido 5-metiltio-2-nitrobenzoico (13,84 g, 0,065 mol) en hexano (130 ml) se le añadió cloruro de tionilo (35 ml, 0,1298 mol) y se calentó a reflujo durante 1 hora, momento en el que se disolvió el ácido. La mezcla de reacción resultante se decantó de un material del tipo del alquitrán que precipitó de la mezcla de reacción y después la solución de hexano se evaporó al vacío, dando un cloruro de ácido cristalino amarillo (14,59 g, 97%, p.f. 72ºC) que se usó sin purificación adicional. El cloruro de ácido (14,59 g, 0,063 mol) se disolvió en THF (60 ml) y se añadió gota a gota a una solución de ciclopropilmetilamina (5,8 g, 0,066 mol) y trietilamina (9,3 ml, 0,066 mol) en THF (60 ml) con agitación mecánica y refrigeración con un baño de hielo para mantener la reacción por debajo de 10ºC. Después de que todo el cloruro de ácido se hubiese añadido a la mezcla de reacción, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y agua, la fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, se evaporó a sequedad y después se trituró con éter dietílico, dando un sólido cristalino amarillo que se secó al vacío a 50ºC, dando N-ciclopropilmetil-5-metiltio-2-nitrobenzamida. P.f. 134ºC.
2-Amino-N-ciclopropilmetil-5-metiltiobenzamida
Se suspendió N-ciclopropilmetil-5-metiltio-2-nitrobenzamida (15,08 g, 0,057 mol) junto con Níquel Raney (3,4 g) en metanol (250 ml) y se hidrogenó a 413,685 kPa (60 psi) a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, el Níquel Raney se aisló por filtración a través de celite, el filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con éter dietílico, dando 2-amino-N-ciclopropilmetil-5-metiltiobenzamida en forma de un sólido de color crema. P.f. 124ºC.
N-(1-metiletil)-4-metiltio-2-nitrobenzamida
Una solución de ácido 4-metiltio-2-nitrobenzoico (3,07 g, 0,01439 mol) [Lit. Ref. DE 2421541], isopropilamina (1,47 ml, 0,01728 mol) y piridina (100 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota tetracloruro de silicona (2,01 ml, 0,01728 mol) en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se calentó a reflujo durante 7 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se añadió a agua y se concentró al vacío. El precipitado se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 N (150 ml), se secó y se concentró al vacío, produciendo 2,82 g de un sólido amarillo amorfo.
\delta (^{1}H RMN CDCl_{3}, ppm): 1,10 (6H, d), 2,50 (3H, s), 4,2 (1H, m), 5,50 (1H, s), 7,35 (2H, m), 7,75 (1H, s).
N-[1-(2,2-Dimetoxietil)]-4-metilsulfonil-2-nitroanilina
A una solución agitada de 2-fluoro-5-metilsulfonil-1-nitrobenceno (3,75 g, 0,01711 mol) y bicarbonato sódico (1,58 g, 0,01882 mol) en DMF (80 ml) se le añadió aminoacetaldehído dimetil acetal (1,85 ml,0,01711 mol). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de agua (130 ml), el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) y las fracciones orgánicas se recogieron y se lavaron con agua (3 x 75 ml). Las fracciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo un sólido amarillo amorfo.
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 3,00 (3H, s), 3,35 (2H, d), 3,45 (6H, s), 4,60 (1H, t), 6,7 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,40 (1H, dd).
Ácido N-(4-metiltiofenil)-2,2-dimetilmalonámico
Se añadió cloruro de tionilo (8,15 g, 5 ml, 0,069 mol) a una solución agitada de ácido 2,2-dimetilmalónico (7,26 g, 0,055 mol) en THF seco (55 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después a la solución se le añadió gota a gota 4-metiltioanilina (15,3 g, 0,11 mol) en THF (30 ml) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y después se trató con ácido clorhídrico (2 N, 100 m). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y después se lavaron con agua (100 ml) y una solución saturada de carbonato ácido sódico (5 x 80 ml). Después, la capa orgánica se acidificó con ácido clorhídrico (5 N, 250 ml) y el precipitado cristalino blanco resultante se recogió por filtración, produciendo ácido N-(4-metiltiofenil)-2,2-dimetilmalonámico, p.f. 130-132ºC.
N-(4-etilsulfonilfenil)-N'-(1-metiletil)sulfamida
Se añadió gota a gota cloruro de (1-metiletil)sulfamoílo (6,63 g, 0,034 mol) a una solución de 4-(etilsulfonil)bencenamina (6 g, 0,032 mol) y trietilamina (4,87 ml, 0,035 mol) en diclorometano seco (100 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo N-(4-etilsulfonilfenil)-N'-(1-metiletil)sulfamida en forma de un sólido blanco.
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,05 (6H, d), 1,10 (3H, t), 3,25 (2H, c), 3,40 (1H, m), 7,40 (2H, d), 7,80 (3H, m).
Se prepararon de manera similar
N-(4-Metiltiofenil)-N'-(1-metiletil)sulfamida
(Preparada a partir de 4-(metiltio)bencenamina)
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 0,8 (6H, d), 2,3 (3H, s), 3,2 (1H, m), 3,35 (1H, s), 6,9-7,1 (4H, m), 9,5 (1H,s ). P.F. 65-68ºC.
N-(4-Acetilfenil)-N'-(1-metiletil)sulfamida
(Preparada a partir de 4-aminoacetofenona)
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 1,1 (6H, d), 2,5 (3H, s), 3,5 (1H, m), 4,4 (1H, d), 6,80 (1H, s), 7,10 (2H, d), 7,90 (2H, d).
4-(1-Metiletilsulfamoilamino)benzoato de etilo
(Preparado a partir de 4-aminobenzoato de etilo)
P.f. 146ºC.
3,4-Dihidro-6-(etilsulfonil)-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Se disolvió N-(4-etilsulfonilfenil)-N'-(1-metiletil)sulfamida (5 g, 0,016 mol) en diclorometano seco (150 ml) y ácido metanosulfónico (18,87 ml, 0,303 mol). La solución se enfrió a 0ºC antes de la adición de trioxano (0,480 g, 0,005 mol) en diclorometano (15 ml). Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (250 ml), las capas se separaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo 3,4-dihidro-6-(etilsulfonil)-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido en forma de un sólido blanco.
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,10 (9H, m), 3,30 (2H, c), 4,0 (1H, m), 4,80 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,80 (1H, d).
Se prepararon de manera similar
3,4-Dihidro-2,2-dioxo-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-6-carboxilato de etilo
(Preparado a partir de 4-(1-metiletilsulfamoilamino)benzoato de etilo)
P.f. 156ºC.
6-Acetil-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
(Preparada a partir de N-(4-acetilfenil)-N'-(1-metiletil)sulfamida)
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 1,0 (6H, d), 2,40 (3H, s), 4,00 (1H, m), 4,5 (2H, s), 6,55 (1H, d), 6,90 (1H, s), 7,60 (2H, m).
3,4-Dihidro-3-(1-metiletil)-6-metiltio-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
(Preparada a partir de N-(4-metiltiofenil)-N'-(1-metiletil)sulfamida)
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 0,9 (6H, d), 2,3 (3H, s), 3,9 (1H, m), 4,5 (2H, s), 6,6 (1H, d), 7,0 (2H, m), 10,1 (1H, s).
3,4-Dihidro-3-(1-metiletil)-6-(metilsulfonil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Una solución de OXONE® (peroximonosulfato potásico) (5,65 g, 0,0092 mol) en agua se añadió a una solución de 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-(metiltio)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (1 g, 0,0037 mol) en acetona/agua (25 ml/2,5 ml) agitando a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, a la mezcla se le añadieron agua (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las dos capas se separaron y después la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-(metilsulfonil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido en forma de un sólido amarillo pálido.
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, 300 MHz, ppm): 1,0 (3H, d), 2,9 (3H, s), 4,1 (1H, m), 4,6 (2H, s), 6,8 (1H, d), 7,6 (2H, m), 9,9 (1H, s).
3-Ciclopropilmetil-6-metiltio-3,4-dihidro-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Se disolvió 2-amino-N-ciclopropilmetil-5-metiltiobenzamida (10,96 g, 0,0464 mol) en tolueno seco (175 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con una barra mecánica y un embudo de goteo de mantenimiento de presión y se enfrió a 0ºC en un baño de refrigeración de agua enfriada con hielo. El embudo de goteo de mantenimiento de presión se cargó con tolueno (45 ml) e hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico (al 65% en peso en tolueno, 45 ml, 0,1398 mol) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se calentó a reflujo durante 5 horas y después se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo. La mezcla de dos fases resultante se filtró a través de una capa de celite para retirar la alúmina. La fase acuosa se extrajo de nuevo con tolueno, el extracto de tolueno combinado se lavó con agua y salmuera y después se secó (MgSO_{4}) y se filtró y el filtrado se evaporó hasta un residuo oleoso que se disolvió en éter dietílico y se extrajo (3 x) con ácido clorhídrico (2 M). Los extractos ácidos combinados se lavaron con éter dietílico y después se hicieron básicos con una solución de hidróxido sódico (2 M) en presencia de éter dietílico. Después, la capa de éter se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad, dando un aceite (9,17 g, 0,0412 mol) que se disolvió en diglime (34 ml) y se añadió a una solución caliente agitada magnéticamente de sulfamida (4,7 g, 0,0474 mol) en diglime (24 ml). La solución se agitó en un baño de aceite a 155-160ºC durante 3 horas. La solución enfriada se vertió en agua y el pH se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M. Después, la mezcla se trituró con acetato de etilo (2 x). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x), salmuera, ácido clorhídrico 0,1 M y de nuevo con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró, dando un aceite. Éste se cromatografió sobre sílice ultrarrápida (eluyente acetato de etilo/hexano, 1:3), dando un sólido céreo. P.f. \sim97ºC.
3,4-Dihidro-3-(1-metiletil)-7-(metilsulfonil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Se agitaron a temperatura de reflujo N-(1-metiletil)-4-metiltio-2-nitrobenzamida (2,76 g, 0,01085 mol) y cloruro de estaño (II) (7,35 g, 0,03256 mol) en EtOH (150 ml) en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La reacción se concentró al vacío y al aceite amarillo pálido se le añadieron agua (100 ml) y NaOH al 50% (20 ml). La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (eluyente acetato de etilo al 50%/hexano) produjo 1,84 g de un sólido amorfo blanco (rendimiento del 76%). Este sólido (1,53 g, 0,00682 mol) en THF seco (25 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de aluminio litio (0,78 g, 0,02046 mol) en THF seco (75 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Esta solución se calentó a reflujo con agitación durante 24 horas. La reacción se dejó enfriar y se le añadió gota a gota NaOH al 50% con agitación y la solución se enfrió hasta que cesó la efervescencia. La reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. La cromatografía en columna produjo un sólido cristalino amarillo pálido (0,90 g, rendimiento del 63%). Después, este sólido (0,90 g, 0,00428 mol) en piridina (25 ml) se añadió a una solución agitada de sulfamida (0,45 g, 0,00471 mol) en piridina (75 ml) mantenida a reflujo. Después de calentar a reflujo durante 15 horas, la solución se concentró al vacío y al aceite se le añadió acetato de etilo (100 ml). Después de lavar dos veces con agua (50 ml) y HCl 2 N (50 ml), la solución se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío, produciendo 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-7-(metiltio)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido en forma de un sólido amorfo rosa.
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 1,10 (6H, d), 2,50 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,50 (1H, d), 6,95 (1H, dd), 7,00 (1H, d).
3,4-Dihidro-6-hidroximetil-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Se añadió en porciones hidruro de aluminio litio (0,4 g, 0,00105 mol) a una suspensión de 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido-6-carboxilato de metilo (2,5 g, 0,0087 mol) en THF (30 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón. Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 15 horas, se enfrió a 0ºC y se trató con agua (9 ml) seguido de una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico (9 ml) y después de agua (27 ml). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se filtra a través de celite y el celite se lava varias veces con una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico. La fase acuosa se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico (3 M) y se extrajo con diclorometano, los extractos de diclorometano se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad, produciendo 3,4-dihidro-6-hidroximetil-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido.
^{1}H RMN, CDCl_{3}, 300 MHz, \delta: 7,13-7,09 (2H, m), 6,86 (NH, s), 6,60 (1H, d), 4,59 (4H, s), 4,14 (1H, m), 1,10 (6H, d).
6-t -Butildimetilsililoximetil-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Una suspensión de 3,4-dihidro-6-hidroximetil-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (2,2 g, 0,0087 mol) e imidazol (0,680 g, 0,0099 mol) en DMF (13 ml) se trató a 0ºC en una atmósfera de argón con una solución de cloruro de t-butildimetilsililo (1,5 g, 0,0099 mol) en DMF (5 ml). Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico (3 x). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad, produciendo un sólido (3,2 g) que se trituró con hexano y después se aisló por filtración, dando 6-t-butildimetilsililoximetil-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta: 7,14-7,02 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,36 (NH, s), 4,64 (2H, s), 4,58 (2H, s), 4,16 (1H, m), 1,11 (6H, d), 0,90 (9H, s), 0,07 (6H, s).
3,3-Dimetil-6-metiltio-2,4(1H,3H)-quinolinadiona
Se añadió pentóxido de fósforo (4,49 g, 0,032 mol) a una solución agitada de ácido N-(4-metiltiofenil)-2,2-dimetilmalonámico (5,0 g, 0,020 mol) en ácido metanosulfónico (35 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó durante 90 minutos. Después, la mezcla del producto se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (200 ml) y una solución saturada de carbonato ácido sódico (200 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando 3,3-dimetil-6-metiltio-2,4(1H,3H)-quinolinadiona en forma de un sólido amarillo. P.f. 152ºC.
3,4-Dihidro-3,3-dimetil-6-metiltio-2(1H)-quinolinona
Se añadió gota a gota trietilsilano (34,75 ml, 49,1 g, 0,042 mol) a una solución agitada de 3,3-dimetil-6-metiltio-2,4(1H,3H)-quinolinadiona (12,79 g, 0,054 mol) en ácido trifluoroacético (520 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 60ºC. Después, la reacción se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después, el disolvente se evaporó al vacío, produciendo un residuo amarillo. Después, el residuo se vertió en una solución saturada de carbonato potásico (200 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (200 ml), se secaron y se concentraron al vacío, produciendo 3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metiltio-2(1H)-quinolinona en forma de un sólido amarillo. P.f. 154ºC.
5-Bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se disolvió 3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,12 g, 0,00695 mol) en cloroformo y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromo (1,12 g) y la mezcla se calentó a reflujo hasta que cesó el desprendimiento de HBr y el color bromo se descargó de la solución. La solución se lavó con una solución de metabisulfito sódico y una solución de carbonato ácido sódico, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida, dando 5-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,39 (6H, s), 6,8 (1H, d), 7,3 (2H, m), 7,9 (1H, ancho).
1,3-Dihidro-1-[1-(2,2-dimetoxietil)]-5-metilsulfonil-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido
Se disolvió n-[1-(2,2-dimetoxietil)]-4-metilsulfonil-2-nitroanilina (4,68 g, 0,01538 mol) en metanol (100 ml) que contenía paladio al 10% sobre carbono (0,55 g) y se hidrogenó a 482,632 kPa (70 psi) durante 20 minutos. Después de la retirada del catalizador, la solución se concentró al vacío, produciendo un sólido amorfo rosa pálido (4,22 g, rendimiento del 100%). Este compuesto (3,96 g, 0,01443 mol) en piridina (50 ml) se añadió lentamente a una solución a reflujo de sulfamida (1,53 g) en piridina (200 ml) y la reacción se calentó durante 15 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). Las fracciones orgánicas se recogieron, se lavaron con agua (150 ml) y con una solución 2 N de ácido clorhídrico (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, produciendo el producto.
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 3,00 (3H, s), 3,45 (6H, s), 3,80 (2H, d), 4,70 (1H, t), 7,1 (1H, d), 7,40 (1H, d),7,60 (1H, dd).
1,3-Dihidro-1-[1-(2,2-dimetoxietil)]-3-metil-5-metilsulfonil-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido
A una solución agitada de 1,3-dihidro-1-[1-(2,2-dimetoxietil)]-5-metilsulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (2,82 g,
0,00838 mol) en DMF (100 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico (0,67 g, 0,01677 mol; dispersión al 60% en aceite) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A esta solución se le añadió yodometano (0,63 ml, 0,01006 mol) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió agua (150 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato ácido sódico (2 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml)U. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del título después de la cromatografía.
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 3,00 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,50 (6H, s), 3,90 (2H, d), 4,7 (1H, t), 7,10 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,60 (1H, dd).
3,4-Dihidro-3,3-dimetil-1-(2-hidroxietil)-6-metiltio-2(1H)-quinolinona
Se añadió en porciones hidruro sódico (0,558 g en dispersión al 60%, 0,015 mol) a una solución agitada de 3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metiltio-2(1H)-quinolinona (2,5 g, 0,0113 mol) en DMF seca (12 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos antes de que se añadiese 2-(2-cloroetoxi)-tetrahidropirano (2,5 ml, 2,79 g, 0,017 mol). Después de la adición, la mezcla resultante se calentó a 70ºC y se agitó durante 12 horas. Después, la mezcla se vertió en éter dietílico (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico (1 M, 3 x 50 ml), se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el filtrado se evaporó al vacío, dando un aceite (5,369 g). El residuo se disolvió inmediatamente en metanol (30 ml) y se trató con ácido p-toluenosulfónico (0,25 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el metanol se evaporó al vacío y el residuo se lavó con una solución de carbonato ácido sódico, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío, dando 3,4-dihidro-3,3-dimetil-1-(2-hidroxietil)-6-metiltio-2(1H)-quinolinona.
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 7,3 (1H, dd), 7,2 (1H, d), 7,1 (1H, d), 4,2 (2H, t), 4,0 (2H, m), 2,9 (2H, s), 2,6 (3H, s), 1,8 (1H, OH), 1,4 (6H, s).
3,4-Dihidro-3-(1-metiletil)-6-metiltio-1-(prop-2-en-1-il)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Se añadió 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metiltio-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (10 g, 0,0367 mol) a una suspensión de hidruro sódico (1,61 g, dispersión al 60%) en dimetilformamida seca (200 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión gris pálida se agitó durante diez minutos y después se le añadió en una porción bromuro de alilo (3,49 ml, 0,0404 mol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 horas. Después, la mezcla se concentró al vacío, produciendo un residuo pardo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Después, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metiltio-1-(prop-2-en-1-il)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido.
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,1 (6H, d), 2,5 (3H, s), 4,1 (1H, m), 4,5 (2H, d), 4,7 (2H, s), 5,3 (1H, dd), 5,4 (1H, dd), 6,0 (1H, m), 7,0 (1H, d), 7,3 (2H, m).
[3,4-Dihidro-2,2-dioxido-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazin-1-il]etanal
Se disolvió 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metiltio-1-(prop-2-en-1-il)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (10 g, 0,032 mol) en dioxano (100 ml) y agua (20 ml). A la solución se le añadió tetróxido de osmio (2 cristales) y la mezcla se agitó durante cinco minutos a temperatura ambiente, antes de la adición de peryodato sódico (34,28 g, 0,160 mol) disuelto en agua (25 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. Después, el filtrado se concentró al vacío, produciendo un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Después, la capa orgánica se secó y se concentró al vacío, produciendo [3,4-dihidro-2,2-dioxido-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazin-1-il]etanal en forma de un sólido amarillo.
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,1 (6H, d), 3,2 (3H, s), 4,0 (1H, m), 4,8 (2H, s), 4,9 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,7 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 9,6 (1H, s).
[1,3-Dihidro-2,2-dioxido-3-metil-5-metilsulfonil-2,1,3-benzotiadiazol-1-il]etanal
Se dejaron en agitación 1,3-dihidro-1-[1-(2,2-dimetoxietil)]-3-metil-5-metilsulfonil-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido (1,4 g, 0,004 mol) y HCl al 20% (20 ml) en acetona (15 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más HCl al 20% (10 ml) y la solución se agitó durante 6 horas. La reacción se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sódico y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo el producto.
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 3,00 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,6 (1H, dd), 9,75 (1H, s).
1-(2-Cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metiltio-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
A un matraz de 3 bocas de 250 ml equipado con termómetro, embudo de goteo de mantenimiento de presión, burbujeador de nitrógeno y barra agitadora magnética se le añadió hidruro sódico al 60% (1,77 g, 1,062 g, 0,04425 mol), hexano lavado y DMF seca (75 ml). A esta suspensión agitada se le añadió gota a gota una solución de 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metiltio-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (10,0 g, 0,0368 mol) en DMF seca (75 ml) (ligera exotermia). La suspensión se agito en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. Se añadió gota a gota 1-bromo-2-cloroetano (6,33 g, 3,77 ml, 0,04425 mol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (800 ml) con agitación durante 1 hora, se filtró y se lavó con agua (200 ml), dejando un sólido blanco que se secó al vacío a 50ºC, dando un sólido. P.f. 74-75ºC.
Se prepararon de manera similar
1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dioxido-6-carboxilato de etilo
(Preparado a partir de 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dioxido-6-carboxilato de etilo).
P.f. 96ºC.
6-t-Butildimetilsiloximetil-1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
(Preparado a partir de 6-t-butildimetilsiloximetil-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta: 7,25-7,15 (2H, m), 7,03 (NH, s), 6,92 (1H, s), 4,66 (2H, s), 4,54 (2H, s), 4,16 (1H, h), 4,02 (2H, t), 3,74 (2H, t), 1,13 (6H, d), 0,92 (9H, s), 0,08 (6H, s).
6-Acetil-1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
(Preparado a partir de 6-acetil-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido)
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 0,9 (6H, d), 2,60 (3H, s), 3,65 (2H, t), 3,90 (1H, m), 4,00 (2H, t), 4,60 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,70 (2H, m).
1-(2-Cloroetil)-3,4-dihidro-6-(etilsulfonil)-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
(Preparado a partir de 3,4-dihidro-6-(etilsulfonil)-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido)
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,00 (9H, m), 3,10 (2H, c), 3,70 (2H, t), 3,90 (1H, m), 4,10 (2H, t), 4,70 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,60 (2H, m).
1-(2-Cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-7-(metiltio)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
(Preparado a partir de 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-7-(metiltio)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido).
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,20 (6H, d), 2,50 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,1 (3H, m), 4,55 (2H, s), 6,9 (3H, m).
1-(2-Cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido-6-carboxamida
Se disolvió 1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dioxido-6-carboxilato de etilo (3,96 g, 0,01327 mol) en DMF seca (20 ml) y a esta solución, con agitación, se le añadió en porciones una dispersión al 60% en aceite de hidruro sódico (0,6 g, 0,0158 mol). Esta solución se agitó durante 30 minutos y después se enfrió a 0-5ºC en un baño de hielo. A esta solución se le añadió 1-bromo-2-cloroetano (2,42 ml, 0,029 mol) y la temperatura se incrementó a 60ºC y se mantuvo durante 24 horas. La solución se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (2 x) y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y retirar el disolvente, el residuo se trituró con hexano, se filtró y se secó (4,11 g; rendimiento del 86%). El material anterior (2,9 g, 0,008 mol) se disolvió en THF (50 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio (12 ml, 0,024 mol). La solución agitada se calentó a suave reflujo durante 17 horas y luego, después de la retirada del disolvente, el residuo se disolvió en agua y se extrajo con cloroformo. Después de la filtración a través de celite, la fase acuosa se acidificó con HCl 2 N (15 ml; 0,03 mol). Un precipitado blanco se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó (2,48 g, rendimiento del 93%).
El ácido carboxílico anterior (1,16 g, 0,0035 mol) se suspendió en hexano (50 ml) y a esto se le añadieron cloruro de tionilo (3,0 ml, 0,035 mol) y 2 gotas de piridina. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y después se evaporó a sequedad, destilando azeotrópicamente con hexano. El producto se disolvió en THF seco (30 ml) y se añadió lentamente amoniaco (0,88 g/ml) hasta que se hizo básico. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se evaporó casi a sequedad y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se retiró, produciendo una goma que después de la trituración con éter dio un sólido, 1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido-6-carboxamida. P.f. 137ºC.
Se preparó de manera similar
1-(2-Cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido-6-N-metilcarboxamida
(Preparada a partir de 1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dioxido-6-carboxilato de etilo).
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 7,6 (2H, m), 7,0 (1H, m), 6,1 (1H, NH), 4,1 (3H, m), 3,8 (2H, t), 3,0 (3H, d a), 1,1 (6H, d).
1-(2-Cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfinil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Se disolvió 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metiltio-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (10 g, 0,0299 mol) en ácido acético glacial (100 ml) y se añadió perborato sódico (4,6 g, 0,0299 mol). La suspensión se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas y después se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 500 ml) y una solución saturada de carbonato ácido sódico (500 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida, dejando un aceite amarillo pálido. Después de la cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo-hexano, después con acetato de etilo), el producto después de la retirada del disolvente cristalizó tras un periodo de reposo, dando un sólido.
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 7,5 (2H, m), 7,0 (1H, d), 4,6 (2H, m), 4,2 (1H, m), 4,1 (2H, t), 2,7 (3H, s), 1,1 (6H, m).
Se preparó de manera similar
1-(2-Cloroetil)-3-ciclopropilmetil-6-metilsulfinil-3,4-dihidro-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido.
(Preparado a partir de 3-ciclopropilmetil-3,4-dihidor-6-metiltio-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido)
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 7,4 (2H, m), 6,9 (1H, d a), 4,6 (2H, s), 4,0 (2H, t), 3,6 (2H, t), 2,7 (2H, m), 2,5 (3H, s), 0,8 (1H, m), 0,4 (2H, m), 0,0 (2H, m).
1-(2-Cloroetil)-3,3-dimetil-6-metiltio-2(1H)-quinolinona
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,05 ml, 1,56 g, 0,014 mol) a una solución de 3,4-dihidro-3,3-dimetil-1-(2-hidroxietil)-6-metiltio-2(1H)-quinolinona (2,88 g, 0,011 mol) y trietilamina (2,27 ml, 1,64 g, 0,016 mol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se disolvió en tetracloruro de carbono (30 ml), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío, produciendo 1-(2-cloroetil)-3,3-dimetil-6-metiltio-2(1H)-quinolinona en forma de un aceite que solidificó tras el reposo.
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 7,3 (1H, dd), 7,2 (1H, d), 7,1 (1H, d), 4,4 (2H, t), 3,8 (2H, t), 2,9 (2H, s), 2,6 (3H, s), 1,3 (6H, s).
1-(2-Cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Un matraz de 3 bocas de 500 ml equipado con termómetro, embudo de goteo de mantenimiento de presión, burbujeador de nitrógeno y barra agitadora magnética se cargó con 1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metiltio-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (10,0 g, 0,0299 mol) y cloroformo (200 ml). A esta solución se le añadió en una porción ácido m-cloroperbenzoico (20,6 g, \sim4 equivalentes, pureza nominal del 56-86%), lo que dio como resultado una exotermia que se incrementó la temperatura de 20ºC a 50ºC. Después, esta solución se agitó durante 15 minutos, se le añadió agua (100 ml) y después hidróxido sódico 2 M (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó de nuevo con hidróxido sódico 2 M (100 ml) y después con agua (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, dejando una espuma blanca-crema que se secó a 45ºC al vacío, produciendo el producto.
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 7,8 (1H, d), 7,7 (1H, s), 7,1 (1H, d), 4,7 (2H, s), 4,2 (1H, m), 4,2 (2H, t), 3,0 (3H, s), 1,1 (6H, d).
Se prepararon de manera similar
1-(2-Cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-7-(metilsulfonil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
(Preparado a partir de 1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-7-(metiltio)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido).
PM = 366 [M+H^{+} = 367]
1-(2-Cloroetil)-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metilsulfonil-2(1H)-quinolinona
(Preparada a partir de 1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metiltio-2(1H)-quinolinona).
\delta (^{1}H RMN, CDCl_{3}, ppm): 7,8 (1H, dd), 7,7 (1H, d), 7,1 (1H, d), 4,2 (2H, t), 3,6 (2H, t), 3,0 (3H, s), 2,8 (2H, s), 1,1 (6H, s).
1-(2-Cloroetil)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-5-metilsulfinil-2H-indol-2-ona
Se disolvió 5-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3,4 g, 0,0142 mol) en tetrahidrofurano destilado recientemente y se enfrió a -75ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió n-butillitio en hexano (2,5 M, 15 ml, 0,0375 mol) y la mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió disulfuro de dimetilo (2 ml, 1,692 g, 0,0272 mol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió cloruro amónico acuoso y la mezcla se concentró a presión reducida, el aceite resultante se recogió en acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida, dando un sólido blanco (3,5 g). Este sólido se disolvió en dimetilformamida, se añadió hidruro sódico (0,6 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de que se añadiese 1-bromo-2-cloroetano (2,5 g, 0,0174 mol) y la mezcla se calentó a 60ºC durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de cloruro amónico, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó. El disolvente se redujo al vacío y la solución resultante se filtró a través de una capa de sílice, dando un aceite (4 g). Este aceite se disolvió en diclorometano y se añadió en porciones ácido m-cloroperbenzoico. Después, la mezcla de reacción en diclorometano se lavó con una solución de carbonato ácido sódico, la solución de diclorometano se secó, se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (3:2) y después con acetato de etilo/metanol (7:1), dando 1-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-5-metilsulfinil-2H-indol-2-ona.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,8, d (1H), 7,5, d d (1H),0, d (1H), 4,1, t, (2H), 3,8, t, (2H), 2,8, s, (3H), 1,4, s, (6H).
Se preparó de manera similar
1-(2-Cloroetil)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-5-metilsulfonil-2H-indol-2-ona
(Preparada a partir de 5-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona como para la síntesis de 1-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-5-metilsulfinil-2H-indol-2-ona pero con la adición de exceso de ácido m-cloroperbenzoico).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9, d d a, (1H), 7,8, d (1H), 7,1, d d (1H), 4,1, m, (2H), 3,8, m, (2H), 3,0, (3H), 1,4, s, (6H).
Isopropil-amida del ácido 2-oxo-oxazolidina-3-sulfónico
A un reactor revestido de vidrio de 250 l cargado inicialmente con diclorometano (42 l) se le añadió isocianato de clorosulfonilo (4,5 kg, 31,8 mol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 1ºC y se añadió lentamente una solución de 2-bromoetanol (4,00 kg, 1 equiv.) en diclorometano (14 l) durante 51 minutos con el fin de mantener la temperatura de reacción entre 0 y 10ºC. La agitación de la mezcla de reacción se continuó a la misma temperatura durante un mínimo de 30 minutos. El progreso de la reacción se controló por ^{1}H RMN. Después, se añadió una mezcla de isopropilamina (2,1 kg, 1,1 equiv.) y trietilamina (7,1 kg) en diclorometano (28 l) a tal velocidad de adición que la temperatura de reacción se mantuvo entre 0 y 10ºC. La solución se calentó a temperatura ambiente. Después, se añadió ácido clorhídrico acuoso (\sim0,2 N, 28,5 kg) y el pH de la mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente 2 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (450 ml en 2 porciones). La mezcla de reacción se decantó y la capa orgánica separada se lavó con ácido clorhídrico acuoso (28,1 kg, \sim0,05 N). La capa orgánica decantada y separada se lavó con agua (28 kg). Después, a la capa orgánica decantada y separada se le añadió agua (28 kg) y el reactor se puso al vacío para destilar el máximo de diclorometano mientras se controlaba la temperatura por debajo de 25ºC. (84,4 kg de destilado). La suspensión resultante se agitó durante un mínimo de 2 horas a temperatura ambiente, se filtró, se aclaró dos veces con agua (2 x 7 l) y se secó al vacío a aproximadamente 50ºC durante 16 horas, produciendo la isopropil-amida del ácido 2-oxo-oxazolidina-3-sulfónico.
(4-Metanosulfonilfenil)-amida del ácido 1-metiletilamino-1-sulfónico
Un reactor revestido de vidrio de 100 l se cargó con acetonitrilo (17,8 kg) y clorhidrato de 4-metilsulfonilanilina (3,36 kg, 16,2 mol) con agitación a temperatura ambiente. Después, se añadieron trietilamina (4,5 kg) e isopropil-amida del ácido 2-oxo-oxazolidina-3-sulfónico (3,70 kg, 1,1 equiv.) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó a la misma temperatura durante un mínimo de 6 horas. Después, la solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante una noche. Se añadió lentamente agua durante 40 minutos y el reactor se puso al vacío para destilar el acetonitrilo lo máximo posible (27,8 kg de destilado) mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 40ºC. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante un mínimo de 2 horas antes de filtrar el producto. La torta se aclaró con agua (16,2 kg) y se secó al vacío a aproximadamente 50ºC durante un mínimo de 16 horas, produciendo la (4-metanosulfonilfenil)-amida del ácido 1-metiletilamino-1-sulfónico.
Ejemplos 1 a 5
1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metilsulfonil-2(1H)-quinolinona
Se suspendieron 1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metilsulfonil-2(1H)-quinolinona (1,0 g, 0,0032 mol), 6-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol (0,684 g, 0,032 mol),yoduro sódico (0,15 g, 0,001 mol) y carbonato potásico (1,38 g, 0,010 mol) en acetonitrilo (45 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Después, la mezcla del producto se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). Después, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió, produciendo 1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metilsulfonil-2(1H)-quinolinona en forma de una espuma amarilla.
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,28 (6H, s), 2,68 (2H, m), 3,14 (2H, s), 3,40 (3H, s), 3,55 (3H, a), 3,96 (1H, a), 4,06 (1H, a), 4,30 (1H, d), 4,60 (2H, t), 6,36 (1H, s), 7,11 (1H, dt), 7,35 (1H, dd), 7,78 (2H, m), 8,00 (3H, m), 11,56 (1H, s).
Se prepararon de manera similar
1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,3-dimetil-5-metilsulfinil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
P.f. 46-48ºC
1-[2-[4-(6,7-Difluoroindol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,3-dimetil-5-metilsulfinil-1,3-dihidro-2H-indol-2- ona.
P.f. 173,5-175,5ºC
1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,3-dimetil-5-metilsulfonil-1,3-dihidro-2H-indol- 2-ona.
P.f. 95-98ºC
1-[2-[4-(6,7-Difluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,3-dimetil-5-metilsulfonil-1,3-dihidro-2H- indol-2-ona.
P.f. 222-223ºC
Ejemplos 6 a 22
3,4-Dihidro-6-etilsulfonil-1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Se suspendieron 1-(2-cloroetil)-3,4-dihidro-6-(etilsulfonil)-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
(1,03 g, 0,0027 mol), 6-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol (0,706 g, 0,0033 mol), yoduro sódico (0,408 g, 0,0027 mol) y bicarbonato sódico (1,586 g, 0,015 mol) en agua (75 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después, la mezcla del producto se enfrió a temperatura ambiente. El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo 3,4-dihidro-6-etilsulfonil-1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido.
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 1,10 (9H, m), 2,50 (2H, m), 2,80 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,10 (3H, m), 4,90 (2H, s), 6,10 (1H, s), 6,90 (1H, dt), 7,20 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,80 (3H, m), 11,20 (1H, s).
6-Carboxamido-3,4-dihidro-1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3-(1-metiletil)-1H- 2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
P.f. 142ºC.
3,4-Dihidro-1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-6-N-metilcarboxamido-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 8,3 (1H, m), 7,7 (3H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (2H, d a), 6,9 (1H, dd a), 6,1 (1H, m), 4,7 (2H, s), 4,0 (3H, m), 3,3 (4H, m), 2,8 (7H, m), 1,0 (6H, d a).
1-[2-[4-(6,7-Difluoro-1H-indol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfinil-1H-2,1,3-benzotia- diazina-2,2-dióxido
P.f. 198,6-200,8ºC.
1-[2-[4-(1H-Indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfinil-1H-2,1,3-benzo- tiadiazina-2,2-dióxido
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 7,9 (1H, m), 7,7 (2H, m), 7,5 (2H, s), 7,4 (1H, m), 7,2 (3H, m), 6,2 (1H, m), 4,9 (2H, s), 4,1 (3H, m), 3,4 (4H, m), 2,7 (7H, m), 1,2 (6H, d).
6-Acetil-3,4-dihidro-1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3-(1-metiletil)-1H- 2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
P.f. 80-86ºC.
1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H- 2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
P.f. 118-120ºC.
1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfinil-1H- 2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
P.f. 105-107ºC.
1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-ciclopropilmetil)-6-metilsulfinil- 1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
P.f. 134ºC.
1-[2-[4-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfinil-1H- 2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 7,6 (2H, m), 7,5 (1H, dd), 7,4 (1H, s), 7,3 (1H, c), 7,2 (2H, d), 6,9 (1H, m),6,0 (1H, m), 4,8 (2H, s), 4,0 (3H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (7H, m), 1,0 (6H, m).
1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfinil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 7,5 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 7,0 (1H, s), 6,7 (1H, m), 4,6 (2H, s), 4,0 (1H, m), 3,8 (2H, t), 2,8 (3H, s, 2,9 (2H, m), 2,5 (2H, t), 2,1 (2H, t), 1,8 (2H, m), 1,6 (2H, m), 1,0 (6H, d).
1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-ciclopropilmetil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 7,7 (3H, m), 7,2 (2H, m), 7,0 (1H, dd), 6,7 (1H, m), 6,0 (1H, m), 4,0 (2H, m), 3,2 (2H, m), 3,0 (6H, m), 2,7 (2H, d), 2,5 (3H, m), 0,9 (1H, m), 0,3 (2H, m), 0,0 (2H, m).
1-[2-[4-(6,7-Difluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-ciclopropilmetil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 7,7 (3H, m), 7,4 (1H, dd), 7,3 (1H, m), 7,2 (1H, d), 6,9 (1H, m), 6,0 (1H, m), 4,8 (2H, s), 4,0 (2H, m), 3,2 (2H, m), 3,0 (6H, m), 2,7 (2H, d), 2,5 (2H, m), 0,9 (1H, m), 0,3 (2H, m), 0,0 (2H, m).
1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-7-metilsulfonil-1H- 2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 7,6 (1H, m), 7,5 (2H, m), 7,4 (1H, d) ,7,2 (1H, m), 7,0 (1H, dd), 6,8 (1H, m), 6,0 (1H, m), 4,6 (2H, s), 3,9 (3H, m), 3,1 (7H, m), 2,8 (4H, d), 1,0 (6H, d).
1-[2-[4-(6,7-Difluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
\delta (^{1}H RMN, DMSO, ppm): 7,8 (2H, m), 7,6 (1H, m), 7,5 (1H, m), 7,3 (1H, d), 7,0 (1H, dd), 6,1 (1H, m), 4,8 (2H, s), 4,0 (3H, m), 3,3 (2H, m), 3,2 (6H, m), 2,7 (3H, m), 1,0 (6H, d).
1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-6-t-butildimetilsiloximetil-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta: 8,15 (s a, NH), 7,76 (dd, 1H), 7,20-6,84 (m, 6H), 6,14 (s a, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,13 (h, 1H), 3,98 (t, 2H), 3,30 (s a, 2H), 2,87-2,79 (m, 4H), 2,58 (s a, 2H), 1,10 (d, 6H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Ejemplo 23 1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H- 2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
A una solución agitada de 3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (0,38 g, 0,00125 mol), trifenilfosfina (0,39 g, 0,0015 mol) y 2-(4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)etanol (0,26 g, 0,0015 mol) en DMF (10 ml) a -5ºC se le añadió gota a gota en una atmósfera de nitrógeno azodicarboxilato de dietilo (0,24 ml, 0,0015 mol). La reacción se agitó a -5ºC durante 15 minutos y después e dejó calentar a temperatura ambiente agitando durante 20 minutos más. Después de la adición de acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml), la capa orgánica se lavó con agua (4 x 20 ml), los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo 0,52 g de 1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido en forma de un sólido amarillo. P.f. 118-120ºC.
Ejemplo 24 1-[2-[4-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-6-hidroximetil-3-(1-metiletil)-1H- 2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (2 ml, 0,002 mol, 1 M en THF) a una suspensión de 1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-6-t-butildimetilsililoximetil-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido (1,1 g, 0,0018 mol) en THF (18 ml) en una atmósfera de argón y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando diclorometano/metanol (97:3) como eluyente, dando 1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-6-hidroximetil-3-(1-metiletil)-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido en forma de un sólido amarillo pálido. P.f.: 113-115ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta: 8,09 (NH, s), 7,76 (1H, dd), 7,22 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,01 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 6,88 (1H, dt), 6,13 (1H, t), 3,29 (2H, s), 2,85-2,81 (4H, m), 2,58 (2H, s), 1,11 (6H, d).
Ejemplo 25 1,3-Dihidro-1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3-(1-metiletil)-5-(metilsulfonil)-1H- 2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (0,68 g, 0,00319 mol) a (1,3-dihidro-2,2-dioxido-3-metil-5-metilsulfonil-2,1,3-benzotiadiazol-1-il)etanal (0,97 g, 0,00319 mol) y 6-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol (0,69 g, 0,00319 mol) en dicloroetano (60 ml). A esta mezcla se le añadieron en porciones a temperatura ambiente 3 gotas de ácido acético y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Después, la solución se diluyó con agua (100 ml), se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 70 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna sobre el residuo produjo 1,3-dihidro-1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3-(1-metiletil)-5-(metilsulfonil)-1H-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta, 7,85 (1H, dd), 7,6 (1H, m), 7,2 (1H, dd), 6,9 (1H, m), 6,2 (1H, m), 4,5 (2H, m), 4,1 (2H, m), 4,0 (1H, m), 3,8 (1H, m), 3,6 (2H, m), 3,4 (3H, s), 3,2 (3H, s), 2,8 (2H, m).
Ejemplos 26 A 32
Preparación de 1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3,4-dihidro-3(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H- 2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
Un vial se cargó con una solución de [3,4-dihidro-2,2-dioxido-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazin-1-il]etanal en metanol (0,12 M, 0,5 ml) y una solución de 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-1-piperidina en ácido acético/metanol (1:4) (0,02 M, 1 ml). El vial se tapó y se agitó a temperatura ambiente al aire en un agitador orbital (100 rpm) durante 1 hora. Después, se añadió una solución de cianoborohidruro sódico en metanol (0,1 M, 0,5 ml) a los contenidos del vial. El vial se tapó de nuevo y la agitación se continuó como antes sobre el agitador orbital durante 72 horas. Después, los contenidos del vial se aplicaron a 500 mg de una columna de intercambio iónico SCX pre-acondicionada con metanol. Después, la columna se lavó con metanol (3 ml). Después, la columna se trató con amoniaco 2 N en metanol (2 x 2,5 ml), liberando el producto básico. Después, el disolvente se retiró, produciendo 1-[2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3,4-dihidro-3(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido en forma de una goma amarilla pálida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9 (1H, s), 7,8 (1H, dd), 7,6 (1H, d), 7,5 (1H, dd), 7,1 (1H, d), 7,0 (1H, dd), 6,9 (1H, d), 6,8 (1H, t), 4,7 (2H, s), 4,2 (1H, t), 4,0 (2H, t), 3,1 (2H, d), 3,0 (3H, s), 2,7 (3H, m), 2,3 (2H, t), 1,8 (3H, d), 1,1 (7H, d).
Se prepararon de manera similar
1-[2-[4-(6-Cloro-1H-indol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9 (1H,s ), 7,8 (1H, dd), 7,6 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,3 (1H,d ), 7,1 (2H, d), 7,0 (1H, dd), 6,9 (1H, d), 4,7 (2H,s ), 4,2 (1H, m), 4,0 (2H, t), 3,1 (2H, d), 3,0 (3H, s), 2,7 (3H, m), 2,3 (2H, t), 2,1 (2H, d), 1,8 (2H, c), 1,1 (6H, d).
1-[2-[4-(6-Cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,1 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,7 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,1 (3H, m), 6,1 (1H, m), 4,7 (3H, m), 4,2 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,4 (2H, s), 3,0 (4H, s), 2,8 (4H, m), 2,6 (2H, s), 1,1 (6H, d).
1-[2-[4-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H- 2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, dd), 7,6 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,1 (1H, m), 6,9 (1H, m), 6,2 (1H, m), 4,7 (2H, s), 4,2 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,4 (2H, s), 3,0 (3H, s), 2,8 (4H, m), 2,6 (2H, s), 1,1 (6H, d).
1-[2-[4-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, dd), 7,7 (1H, d), 7,4 (1H, d), 7,0 (2H, m), 6,9 (1H, m), 4,7 (2H, s), 4,2 (3H, m), 3,2 (2H, s), 3,0 (3H, s), 2,8 (2H, s), 2,6 (1H, s), 2,4 (2H, s),1,3 (4H, s), 1,1 (6H, d).
1-[2-[4-(6,7-Difluoro-1H-indol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,1 (1H, s), 7,8 (1H, dd), 7,7 (1H, d), 7,1 (1H, d), 6,9 (2H, m), 4,7 (2H, s), 4,2 (1H, m), 4,0 (2H, t), 3,1 (2H, d), 3,1 (3H, s), 2,7 (2H, t), 2,3 (2H, t), 2,0 (3H, m), 1,8 (2H, c), 1,1 (6H, d).
1-[2-[4-(6-Fluoro-7-metil-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]etil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-6-metilsulfonil-1H-2,1,3-benzotiadiazina-2,2-dióxido
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9 (1H, s), 7,8 (1H, dd), 7,6 (2H, m), 7,1 (2H, m), 6,9 (1H, t), 6,1 (1H, s), 4,7 (2H, s), 4,2 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,3 (2H, s), 3,0 (3H, s), 2,8 (2H, t), 2,6 (2H, s), 2,4 (3H, s), 1,1 (6H, d).
Los siguientes Ejemplos ilustran formulaciones típicas que contienen el compuesto de la invención.
Ejemplo 33
Los comprimidos que contienen cada uno 10 mg de ingrediente activo se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo 10 mg
Almidón 160 mg
Celulosa microcristalina 100 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en agua) 13 mg
Carboximetil almidón sódico 14 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Total \overline{ 300 mg }
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes y se pasa a través de un tamiz. Los gránulos producidos de esta manera se secan y se pasan de nuevo a través de un tamiz. Después, el carboximetil almidón sódico y el estearato de magnesio se añaden a los gránulos que, después del mezclado, se comprimen en una máquina de comprimidos, produciendo comprimidos que pesan cada uno 300 mg.
Ejemplo 34
Las cápsulas que contienen 20 mg cada una de medicamento se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo 20 mg
Almidón secado 178 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total \overline{ 200 mg }
El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se pasan a través de un tamiz y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula:
22
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, halo, ciano o metilo, la línea discontinua representa un doble enlace,
23 
\vskip1.000000\baselineskip
24
donde cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciclopropilo o ciclopropil-alquilo C_{1-6},
n es 0 ó 1, y
R^{3} es -SR^{6}, -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -COR^{6}, -CH_{2}OH o -CONHR^{7}, en las que R^{6} es alquilo C_{1-6} y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
con la condición de que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es flúor,
25
cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},
y n es 0,
entonces R^{3} no es -COR^{6} ni -CONHR^{7};
o una sal del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula:
26
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o fluoro,
R^{3} está en la posición 6 ó 7 y es -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6} o -COR^{6}, en los que cada uno de R^{4} y R^{6} es alquilo C_{1-6}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es fluoro, R^{2} es hidrógeno, R^{3} está en la posición 6, R^{4} es alquilo C_{1-6}, R^{6} es metilo, y el enlace de puntos representa un doble enlace.
4. Un compuesto de la fórmula:
27
en la que R^{3} es -SOCH_{3} o -SO_{2}CH_{3}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un producto farmacéutico.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.
9. Un compuesto de la fórmula:
28
en la que n es 1, X e Y tienen los valores dados en la reivindicación 1, y en la que Z es (i) -CH_{2}W, en el que W es un grupo saliente, o (ii) Z es -CHO; o una sal del mismo.
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