JPH07109280A

JPH07109280A - ヒダントサイジンの製造法

Info

Publication number: JPH07109280A
Application number: JP27600493A
Authority: JP
Inventors: Atsuro Terajima; 孜郎寺島; Tadashi Kato; 加藤　　正; Masayuki Kirihara; 正之桐原; Masaru Hashimoto; 勝橋本; Miyoko Matsumoto; 美代子松本
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1993-10-08
Filing date: 1993-10-08
Publication date: 1995-04-25

Abstract

(57)【要約】【目的】強力な除草活性物質である（＋）−ヒダント
サイジンおよび（−）−５−エピヒダントサイジンの短
工程製造法の提供。【構成】次の式【化１】で表されるＤ−イソアスコルビン酸と尿素とを反応させ
ることを特徴とする、次の式［Ｉ］で表される（＋）−
ヒダントサイジンおよび次の式［II］で表される（−）
−５−エピヒダントサイジンの製造法。【化２】【効果】（＋）−ヒダントサイジンおよび（−）−５
−エピヒダントサイジンを極めて簡便に一段階で製造し
うる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、次の式

【０００２】

【化５】

【０００３】および次の式

【０００４】

【化６】

【０００５】で表される強力な除草活性物質（＋）−ヒ
ダントサイジンおよび（−）−５−エピヒダントサイジ
ンの極めて簡便で新規な一段階製造法に関する。

【０００６】

【従来技術】放線菌の代謝産物として得られる上記式
［Ｉ］で表される（＋）−ヒダントサイジンは、優れた
植物体内への移行性を有し、単子葉、双子葉の一年生の
みならず多年生雑草に対しても強力な殺草活性および生
育抑制活性を有している。また、（＋）−ヒダントサイ
ジンは、動物、魚類および微生物に対して際だった安全
性を示し、しかも、土壌中での分解性も高く、環境上望
ましい性質を有しており、新世代の除草剤としての用途
が期待される化合物である（三尾ら、第３２回天然有機
化合物討論会、講演要旨集、ｐ．４９５、１９９０、千
葉）。（＋）−ヒダントサイジンは４個の不斉中心を有
するため、１６種類のジアステレオマーが可能である。
この１６種類のジアステレオマーが全て化学合成され、
その除草活性が調べられた結果、（＋）−ヒダントサイ
ジンの５位に関するジアステレオマーである上記式［I
I］で表される（−）−５−エピヒダントサイジンのみ
が（＋）−ヒダントサイジンの６０％程度の除草活性を
有していることが明らかとなっている［Ｓ．Ｍｉｏｅ
ｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，２１２
１，２１３３，２１４５（１９９１）.］。さらに、
（＋）−ヒダントサイジンは、酸性水溶液中で容易に平
衡混合物になることがごく最近明らかとなり、（＋）−
ヒダントサイジンは（−）−５−エピヒダントサイジン
との混合物の形で除草剤として開発することが想定され
ている（Ｇ．Ｗ．Ｊ．Ｆｌｅｅｔｅｔａｌ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３４，３３２７（１
９９３）．）。

【０００７】（＋）−ヒダントサイジンを工業的に製造
しようとする場合、放線菌の代謝産物からの抽出で行う
ことは、夾雑する有機酸、糖、アミノ酸、核酸等の一次
代謝産物からの分離にカラムクロマトグラフィー等を繰
り返し使用することが不可欠で多大の困難を伴うと考え
られる［Ｍ．Ｎａｋａｊｉｍａｅｔａｌ．，Ｊ．
Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４４，２９３（１９９
１）．］。従って、（＋）−ヒダントサイジンおよび
（−）−５−エピヒダントサイジンの合成法として、こ
れまでに、酒石酸誘導体とヒダントイン誘導体を出発
物質に用い、スピロ環閉環反応を応用した（＋）−ヒダ
ントサイジンおよび（−）−５−エピヒダントサイジン
の合成［Ｓ．Ｍｉｏｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ，４７，２１２１，２１４５（１９９
１）．］、Ｄ−フルクトースから得たＤ−プシコース
誘導体のＮ−グリコシル化反応を用いる（＋）−ヒダン
トサイジンの合成［Ｓ．Ｍｉｏｅｔａｌ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，２１２１，２１４５
（１９９１）．］、Ｄ−リボース誘導体を出発物質に
用い、ヒダントイン環形成反応を応用した（＋）−ヒダ
ントサイジンの合成［Ｓ．Ｍｉｒｚａ，ドイツ公開特
許公報ＤＥ４１２９７２８Ａ１（１９９
１）．］、Ｄ−リボース誘導体を出発物質に用い、ア
ジド誘導体のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパール
テナートによる酸化反応を応用した（−）−５−エピヒ
ダントサイジンの合成（Ｇ．Ｗ．Ｊ．Ｆｌｅｅｔｅｔ
ａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，
３４，３３２７（１９９３）．）、Ｄ−フルクトー
スから得たＤ−プシコース誘導体をＮ−アシル尿素誘導
体に導き、このものの分子内閉環反応を応用した（＋）
−ヒダントサイジンと（−）−５−エピヒダントサイジ
ンの合成（Ｔ．Ｔｅｒａｓｈｉｍａｅｔａｌ．，
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３４，６２８
９（１９９３）．）、が報告されている。

【０００８】しかしながら、これらの方法はいずれも多
段階合成法であり、特に、の方法では、四酸化オスミ
ウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、の方法で
は、三塩化ルテニウム、トリメチルシリルアジド、トリ
ブチルホスフィン、の方法では、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸、四酸化オスミウム、の方法では、無
水トリフルオロメタンスルホン酸、ｔ−ブチルジメチル
クロロシラン、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパー
ルテナート等高価でしかも毒性の高い試薬が多数使用さ
れていることから、（＋）−ヒダントサイジンおよび
（−）−５−エピヒダントサイジンの工業的な製造には
多大の困難をともなっていた。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、優れた
除草活性物質である（＋）−ヒダントサイジンおよび
（−）−５−エピヒダントサイジンの短工程製造法の開
発を目指して鋭意検討した結果、これらの化合物の極め
て簡便で新規な一段階製造法を見い出し本発明を完成し
た。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、次の式

【００１１】

【化７】

【００１２】で表されるＤ−イソアスコルビン酸と次の
式

【００１３】

【化８】

【００１４】で表される尿素を反応させることを特徴と
する、前記式［Ｉ］で表される（＋）−ヒダントサイジ
ンおよび前記式［II］で表される（−）−５−エピヒダ
ントサイジンの簡便で新規な一段階製造法に関する。

【００１５】式［III］で表されるＤ−イソアスコルビ
ン酸と式［IV］で表される尿素との反応は水、メタノー
ル、エタノール、トルエン、キシレン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルオキシド等の溶媒中でも行
われるが、より好適には無溶媒で行われる。反応は６０
℃から１６０℃で行われ、より好適には１２０℃から１
４０℃で行われる。また、Ｄ−イソアスコルビン酸と尿
素とのモル比は１：１０から１０：１の範囲から適宜選
択されるが、好適には１：１のモル比において行われ
る。また、このＤ−イソアスコルビン酸と尿素との反応
は、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、二塩化銅、ｐ−トル
エンスルホン酸、Ｄ−カンファースルホン酸等の酸触
媒、あるいは、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５，４，０］ウンデク−７−エンなどの塩基触媒
存在下でも行われうるが、これらの触媒を用いなくても
充分進行する。反応終了後、得られるカラメル様物質を
水に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー等で精製す
ると（＋）−ヒダントサイジンと（−）−５−エピヒダ
ントサイジンの混合物が得られる。なお、カラメル様物
質を水溶液とし、酸性イオン交換樹脂で処理した場合、
（＋）−ヒダントサイジンと（−）−５−エピヒダント
サイジンの収率が幾分向上する。

【００１６】以下に実施例、参考例により本発明を詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでない
ことは言うまでもない。

【００１７】

【実施例】

【実施例１】

【００１８】

【化９】

【００１９】Ｄ−イソアスコルビン酸（１０．６ｇ，６
０ｍｍｏｌ）および尿素（３．６ｇ，６０ｍｍｏｌ）を
よく混合し、１３０℃で１時間攪拌した。得られた茶褐
色カラメル状物質を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｙ
ＭＣ・ＧＥＬＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５０，Ｈ
₂Ｏ）で精製した。ＨＰＬＣ［（Ａｓａｈｉｐａｃｋ、
ＨＩＫＡＲＩＳＩＬ−Ｃ１８、旭化成（６ｘ１５０ｍ
ｍ）、０．２％酢酸緩衝液、０．５ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ
（２２０ｎｍ）で検出］により分析し、保持時間が９分
から１２分の分画を集め、減圧濃縮して（＋）−ヒダン
トサイジンと（−）−５−エピヒダントサイジンを含有
する粗製の反応成績体（１．９８ｇ）を得た。この粗製
反応成績体に（＋）−ヒダントサイジンと（−）−５−
エピヒダントサイジンが含まれていることは、以下のよ
うにして確認した。すなわち、この粗製の反応成績体を
ピリジン（８ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（８ｍｌ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ）を加え、室
温で１時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し、有機層を１Ｎ硫
酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：２）で２回、さらに分取用シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：２）で２回精製し、（＋）−テトラアセチルヒダン
トサイジン（２．７ｍｇ，０．０１２％）、［α］_D ²⁰
＋９３．６°（ｃ＝０．２７，クロロホルム）および
（＋）−テトラアセチル−５−エピヒダントサイジン
（８．９ｍｇ，０．０３８％）、［α］_D ²⁰＋１０５°
（ｃ＝０．８９，クロロホルム）をそれぞれ無色カラメ
ルとして得た。これらの生成物の各種スペクトルデータ
は標品の（＋）−ヒダントサイジンと（−）−５−エピ
ヒダントサイジンの混合物をアセチル化して得た標品の
ものと完全に一致した。

【００２０】

【実施例２】

【００２１】

【化１０】

【００２２】Ｄ−イソアスコルビン酸（３．０ｇ，１４
ｍｍｏｌ）および尿素（８３０ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）を
よく混合し、１３０℃で１時間攪拌した。得られた茶褐
色カラメル状物質を水（３５ｍｌ）に溶解し、Ｄｏｗｅ
ｘ５０Ｗ（１．１ｇ）を加え、４５℃で３時間攪拌し
た。イオン交換樹脂を濾去した後、溶媒を減圧留去し得
られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ・
ＧＥＬＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５０，Ｈ₂Ｏ）で精
製した。ＨＰＬＣ［（Ａｓａｈｉｐａｃｋ、ＨＩＫＡＲ
ＩＳＩＬ−Ｃ１８、旭化成（６ｘ１５０ｍｍ）、０．２
％酢酸緩衝液、０．５ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ（２２０ｎ
ｍ）で検出］により分析し、保持時間が９分から１２分
の分画を集め、減圧濃縮して（＋）−ヒダントサイジン
と（−）−５−エピヒダントサイジンを含有する粗製の
反応成績体（０．３２ｇ）を得た。この粗製反応成績体
に（＋）−ヒダントサイジンと（−）−５−エピヒダン
トサイジンが含まれていることは、以下のようにして確
認した。すなわち、この粗製の反応成績体をピリジン
（５ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（５ｍｌ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（１００ｍｇ）を加え、室温で１
時間攪拌した。反応混合物に水（１５ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（３５ｍｌ）で抽出し、有機層を１Ｎ硫酸およ
び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：２）および分取用シリカゲル薄層クロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で順次精
製し、（＋）−テトラアセチルヒダントサイジンと
（＋）−テトラアセチル−５−エピヒダントサイジンの
１：４の混合物（１０．３ｍｇ，０．１９％）を無色カ
ラメルとして得た。この生成物の各種スペクトルデータ
は、標品の（＋）−ヒダントサイジンと（−）−５−エ
ピヒダントサイジンの混合物をアセチル化して得た標品
の混合物のものと完全に一致した。

【００２３】

【参考例１】

【００２４】

【化１１】

【００２５】（＋）−ヒダントサイジンと（−）−５−
エピヒダントサイジンの１：３の混合物（Ｔ．Ｔｅｒａ
ｓｈｉｍａｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，３４，６２８９（１９９３）．）（１
０９．０ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、無水酢
酸（２ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０
ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水
（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出
し、有機層を１Ｎ硫酸および飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製
し、（＋）−テトラアセチルヒダントサイジン（２０．
１ｍｇ，１０．４％）と（＋）−テトラアセチル−５−
エピヒダントサイジン（６１．３ｍｇ，３１．７％）を
それぞれ無色カラメルとして得た。

【００２６】（＋）−テトラアセチルヒダントサイジ
ン：［α］_D ²⁰ +98.4°(c=1.18，CHCl₃) IR (neat,cm^-1) 3250, 1815, 1760, 1380, 1310, 1240, 1110, 1050, 76
0¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.06 (3H, s, OAc) 2.10 (3H, s, OAc) 2.14 (3H, s, OAc) 2.57 (3H, s, NAc) 4.17 (1H, dd, J=12.4, 5.9Hz, CH₂OAc) 4.58 (1H, dd, J=12.4, 2.7Hz, CH₂OAc) 4.62 (1H, ddd, J=8.6, 5.9, 2.7Hz, H-2) 5.46 (1H, dd, J=8.6, 7.2Hz, H-3) 5.69 (1H, d, J=7.2Hz, H-4) 7.49 (1H, br s, NH) HRMS(m/z) C₁₅H₁₈N2O₁₀(M+) 測定値 387.1058 計算値 387.1037

【００２７】（＋）−テトラアセチル−５−エピヒダン
トサイジン：［α］_D ²⁰ +103°(c=0.92，CHCl₃) IR (neat,cm^-1) 3250, 1815, 1760, 1380, 1310, 1240, 1125, 1095, 10
50, 760¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.05 (3H, s, OAc) 2.14 (3H, s, OAc) 2.16 (3H, s, OAc) 2.54 (3H, s, NAc) 4.05 (1H, dd, J=12.4, 4.1Hz, CH₂OAc) 4.67 (1H, dd, J=12.4, 2.7Hz, CH₂OAc) 4.97 (1H, ddd, J=6.8, 4.1, 2.7Hz, H-2) 5.33 (1H, dd, J=8.6, 6.8Hz, H-3) 5.44 (1H, d, J=8.6Hz, H-4) 7.58 (1H, br s, NH) HRMS(m/z) C₁₅H₁₈N2O₁₀(M+) 測定値 387.1022 計算値 387.1037

【００２８】

【発明の効果】本発明の方法によれば、安価で入手容易
なＤ−イソアスコルビン酸及び尿素を原料として用い
て、（＋）−ヒダントサイジンおよび（−）−５−エピ
ヒダントサイジンを極めて簡便に一段階で製造しうる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式【化１】で表されるＤ−イソアスコルビン酸と次の式【化２】で表される尿素を反応させることを特徴とする、次の式【化３】で表される（＋）−ヒダントサイジンおよび次の式【化４】で表される（−）−５−エピヒダントサイジンの製造
法。