CZ379496A3

CZ379496A3 - Novel pharmaceutical preparation for pain relief

Info

Publication number: CZ379496A3
Application number: CZ963794A
Authority: CZ
Inventors: Arne Folke Brodin; Anders Carlsson; Bengt Goeran Hersloef; Alf Gunnar Martin Nicklasson; Lisbeth Eleonor Marg Rydhag
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-07-12
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 1997-06-11
Also published as: IL114446A; NO970067D0; SE9402453D0; EE9700008A; EP0767669B1; ZA955327B; BR9508373A; SK281293B6; AU686414B2; DK0767669T3; WO1996001637A1; FI970101A0; FI970101L; KR970704453A; US5912271A; AU2994395A; IS4397A; NZ289954A; PL180504B1; CN1152873A

Description

Oblast . techn.i_ky_:_

Předložený vynález se týká nového farmaceutického přípravku pro použití jako lokální anestetikum pro zevní použití, dále použití tohoto přípravku a způsobu jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky_

Jediným výrobkem obchodech pro poskytnutí anestezie neporušené kůže je krém EMLA^R. EMLA ^R krém se aplikuje na kůži pod uzavřením po 60 minut. Pro získání rychlejšího začátku anestezie byla testována jiná lokální anestetika a nosičové systémy CRef.Freeman a kol ., Pediatr. Anaest-hesia 1993-3,129)Tetrakain, staré velmi dobře známé anestetikum,je v mnoha patentových přihláškách v různých formulacích, mezi jinými jako kr ém i náplast. CRef.Woolfson a McCaffert.y, WO 83/09169 a Smith fv Nephew, EP 0173609). WO 88/09169 popisuje náběhovou dobu přibližně 30 minut pro tetraka i nový krém, a EP 0137609 minut pro pop i s u j e náběhovou dobu při b1 i žně tetrakai novou náplast. Žádná z těchto formulací však doposud není v obchodní síti.

WO 93/19736 popisuje farmaceutickou definovaný tukový systém z nejméně nejméně jedna je aiuf i f ati cká a polární kde úč i n nou s1ožkou je li dokai n.Prob1éme WO 93/19736, jsou značné obtíže při bi oabsorpce li doka i nu.

kompoz i c i obsahu j í c í dvou tukových složek, a jedna je nepo 1 árηí , m,který byl řešen ve překonáván í špatné

WO 94/00127 popisuje použití lipidů a lipidových formulací pro ošetření kůže a chorob sliznice, nebo potíží, které se projevují epidermální hyperprolyferací a poškozeními bariérových funkcí.

EP 455528 popisuje kosmetické a ilermof armaceut i cké kompozice obsahující vezikula směsi fosfolipidů a glykolipidů.

FR 2692781 popisuje kosmetickou kompozici obsahující sfingomyetin z mléka nebo ryb.

JF’ 05163159 popisuje sf ingol. í pidovou kompozici.

L· problém se změnou barvy ski adován í s?..«.· ilui juipozici . Sí ingo 1 iρ být použita jako kosmetická jako stabili lze,

Lipidy jsou a v ' 11 a s a Latini podp-.

•ku ra resi . i¹ :fl koiapuz i ce mlže .ulo a pt.

Podstata vyt
Obrázek 1	lilu	v
použ i t ém t,r ? ..· z · >	: 'í ’-ην ' * ”·' C^:;
Nyní bylo	Št
konkrétně z	,it. ; í le ,i.. au f!
řešen nevýt	cen t i pří p · v kem
vyná1ezu-	i -íii v, tak
klinicky a i	: t iok y jat i příp
bolesti kůže·
P O U Z i t í tm ff.,t¹ í: i a c eu t.	i ého přípravku podle v	ie možné
dosáhnout. sil ížen f	:esti s rychlejším ná;	estetika ,
než je «dosázeno s	k1 as i ckým m í stn i m anes te t i

Další výhodou farmaceutické kompozice podle vynálezu je, že dráždí méně kůži než topické lokální anestetické formulace známé ze st.avu techniky.Další výhodou je, že hydrolýza esterové slouěeniny,jako je tetrakain, se zdá být mnohem pomalejší na lipidovérn nosiči než v běžných formulacích.

Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu obsahuje následující složky

a )	jedno nebo více lokálních anestetik
b)	jeden nebo více	polárních	lipid íi
O	tr i acy1g1ycero1
d)	pepř i pádě vod u

Obsah lokálního anestetika je v rozmezí od 1 do 40 %, výhodně 5 až 10 %, tlbsah polárního lipidu je v rozmezí od 1 do 40 %, výhodně 1 až 10

Obsah triacylglycerolu je v rozmezí 60 až 95 výhodně 50 až 85 %- Obsah vody je O až 95 výhodně 0 až 20 Všechna uvedená procenta jsou procenta hmotnostní z celkové hmotnosti farmaceutického přípravku.

Lokální anestetikum muže být vybráno z tetrakainu, lidokainu, prilokainu, mepivakainu, lidokain / prilokainu, tetrakain / 1 iilokaiím, a jiných lokálních anestetik a jejich kombinací.

F’olárním lipidem je výhodně sfingolipid. Sfingolipidem mohou být ceramidy, monohexosy1ceramidy, dihexosy1ceramidy, sfinqomyeliny, lysosfingomyeliny, sfingosiny nebo jiné vhodné sfingolipidy, nebo jejich směsi. Polárními lipidy mohou také výhodně být galaktolipidy. Výhodnými galaktolipidy jsou diga1aktosyIdiacy lglyceroly a monogalaktosy1glyceroly.

Výhodnými sfingolipidy jsou sfingomyelin nebo produkty odvozené od sfingomyelinu. Obsah sfingomyelinu se přednostně stanoví chromatografickými postupy.

Sfingolipidy mohou být extrahovány z mateřského mléka, výhodně kravského mléka, mozku, válečného žloutku nebo erytrocytů z krve zvířat, přednostně ovcí. Sfingolipidy mohou být syntetické nebo částečně syntetické.

Sfingolipidy, polární lipidy, jsou příbuzné složením se strukturou lipidů lidské kůže, přesněji epidermální vrstvě. Ceramidy, hlavní lipidová složka této vrstvy, tvoří vnější bariéru mezi buňkami a ep idermis.Uvážu je se, že ceramidy vznikají biologickými postupy uvnitř buněk a mohou být výsledkem biochemického štěpení sfingomyelinů nebo hexosyleeramidů. Použití sfingolipidu ve farmaceutickém přípravku je zde preferováno vzhledem k biokompatibi1 itě přípravku s přirozenou bariérou epidermis.

Polárními lipidy mohou být také galaktolipidy. Galaktolipidy se extrahují z většinou jakéhokoliv druhu rostlinného materiálu obsahujícího glykolipid. Výhodnými rostlinnými materiály jsou semena a zrna obilí a cereálií, např. pšenice,žita, ovsu, kukuřice, rýže , prosa a sezamu. Ovesné krupky, stejně jako pšeničný gluten, mají vysokou koncentraci lipidů a proto jsou výhodné pro použití v postupu podle vynálezu.

Tr i ai:y 1 g 1 yceri 11 použitý podle předloženého vynálezu je přednostně vybrán z palmového oleje nebo jiných přírodních olejů s podobným obsahem pevné složky nebo rozmezím tavení.Pokud je vybrán palmový olej, je běžný palmový olej frakcionován na specifické směsi vhodných glycerolů, na základě kombinace hlavně palmitových, olejových a stearových esterů glycerolu.Je důležité, aby triacyIglycerolová směs použitá ve farmaceutickém přípravku byla velmi čistá a prostá jiných glyceridfl, jako mono- a d iacy lgl yceroly. Taková čistota je výhodně ověřena chromatograficky, např. chromatografií na tenké vrstvě CTLíJj nebo vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC).Dále je důležité. aby triacy1giycero1ová směs splňovala kvalitativí požadavky pro použití ve farmaceutických přípravcích - Těmito požadavky jsou např. oxidační stav a obsah volných mastných kyselin. Tria< ylglycerol může také být syntetický nebo částečně syn tel. i cký .

TriacylgIycero1ové frakce jsou definovány procentickým obsahem pevného tuku, stanoveným NMR pevné fáze, jak je popsáno v IUPAG postupem č. 2150, 7.vydání. Rozmezí teplot je tedy 25 až 35°C. frakce by měly obsahovál

Chmotu./hmotu.) pevného C hmotn . /hun >tn . ) . V i z obr . 1 tuku výhodně

9^ •Ό

Farmaceutický přípravek podle vynálezu je podáván topicky, a může být aplikován ve formě masti, krému, nebo může být obsažen v náplasti.

Farmaceutické přípravky

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu byly při praveny tavením triacyIgIycero1u na otevřené vodní lázni při teplotě v rozmezí 40 až 70 °C. Potom byly v lékovce odváženy lokální anestetikum a polární lipid. Triacy1glycerol byl rozpuštěn a přenesen do lékovky a směs byla dispergována v Ysfral liomogenizeru při přibližně 1000 ob./min a při teplotě v rozmezí 40 až 70°G po 2 až 4 minuty. Při teplotě místnosti byla přidána voda v množství potřebném k vytvoření topicky použitelné formulace. Furmulace byla opatrně míchána.

Následující příklady popisují podrobně farmaceutické I >ř í prav ky μι »d I e vyníi 1 ezu .

Γ'ν ík 1 ady proveden í ^:

Sf i ligo l i i> i dy použité v příkladech 1 - 7 a 11 byly sfingolipidy purifikované z kravského mléka obsahujícího 60 až B0 % s f i iiMOiuye 1 i uil. Sf i n<io 1 i p i dy použité v příkladu 10 byly sfindolipidy purifikované ze žloutků vajec, obsahujících % sfingunyelinu. 6alakto1ipidy použité v •ifikovány z ovsa.

přibližné ')!příkladu Ir.

Pií I k 1 Tet.r;

Sf i n< frak.

η 1 éc a : > 11 j e .3 %

Pří > Teta

Sf is

Pa 1_;Voda

... „ílé

Př r ^f

.... . 1 .

Při

To!

Sf i

Pa 1;

V ode

Příklad 5

Tetrakain 25 %

Sf i ngo1 i p i dy zniéka 3 %

Pa Imst.ear i n 52 %'

Voda 20 %

Příklad 6

Tetrakain 10 %

Sfingolipidy z mléka 1 %

Pa Imst.ear i n 69 %

Voda 20 %

E.Píkl_ad..7

Tetrakain 10 %

S f i ngo1 i pi dy z mléka 10 %

Palmo lein 79 %

Voda 1 %

Erík±ad_8

Tetrakain 5 %

Frakce palmového oleji? 95 %

Příklad 9

Tetrakain 25 %

6a1 a kto1 i p idy 22 %

Pa 1 m s tea r i π 3 3 %

Voda 20 %

Příklad 10

Tetrakain 5 °á

Sf ingol i piily z vaječného žloutku 14,3 % Frakce pa 1 lnového oleje 30,7 %

Příklad 11

Tetrakain	25	-Ό
Sf i ngo1 i pi dy z m1éka	22	-o
Pa 1 ms f.ear i n	82	θχ ^XO
Voda	20	·<>

B.ifilpilL‘-lKé.. studi,e

Byla zkoumána lokální anestetika/analgotika při ok luzi neporušené kůže morčete lipidovou formulací lokálního anestetika modifikací postupu popsaného poprvé autory Edith Bulbring a Isahela Wajda v J.Pharmaco1 - Exp -Ther1945: 85: 78-84.

Byli použiti samci morčat (kmen Dunkin-Hartley ) v rozmezí hmotností 800-400 g. Ze zad zvířat byla odstraněna depilátorem CC)pilca^R Hans Schvarzkopf GmbH, Hamburg, Německo) srst. Kůže, bez chlupu a hladká, byla omyta mýdlem a vo -» zvířata byla držena v kleci pod stolní lampou dvě hodiny experimentem. Do zad zvířat byla vpícháváním kanyly CKifaCbez špičky)) nebo filamentu von Fr''-’ „ (Semmes-Veinstein tlakový aestes i omete ) vyvolávána kůže. Do středu zad byl aplikován kruhový kousek oázy ΐ až osm vrstev) nasycený zkoušenou látkou v tenkém plapohárku.Pohárek byl poté překryt Self-adhesive (Fixonull BDF Beiersdorf AG Hamburg, Německo) a nakonec byla ok ze chráněna elastickým obvazem.Na konci zkoumaného období aplikace byla ošetřená plocha očištěna a na tkáni byly zkoumány příznaky lokálního podráždění.Kůže, která byla v kontaktu s formulací, byla probodnuta kanylou nebo von Frey f i lamou tem za konstantního tlaku šest. krát na různých místech a byla zaznamenávána přítomnost nebo nepřítomnost odpovídajících záškubů ošetřované plochy kůže.

Tento postup byl opakován v pravidelných intervalech pět minut

Počet vpichfl nevyvolávajících odezvu indikoval stupeň smyslové anestezie nebo analgezie.

Pro každou testovací formulaci byly použity skupiny dvou, tří nebo šesti zvířat.

Výsledky

Pro všechny výše diskutované formulace byla po 15 minutách doby kontaktu měřena procenticky anestezie/analgezie pod okluzí u morčete.

Pros krátkou dobu kontaktu, 15 iniiiuf, poskytla bezvedá formulace 5 % účinného léčiva, tetrakainu ve sf i rigol ip i dech a palmovém oleji, přibližně 80 % anestezie/ana1qezie s dobou trvání více než 90 minut (příklad 1).

Pokud se srovná obdobná formulace 5 % tetrakainu v palmovém oleji bez sfingolipidů, byla procenticky anestezie/analgezie přibližně 40 % a doba trvání byla méně než 30 minut (příklad 3). Z těchto příkladů je zřejmé, že přítomnost sfingolipidů snižuje dobu náběhu léčiva a prodlužuje trvání anes tez ie/aiiéi lgez t e.

Další zvýšení koncentrace tetrakainu na 10 % za přítomnosti sfingolipidů, více nasycené triacylglycerolové frakce, pa 1msteari nu a 20 % vody mělo za následek 100% prodloužení trvání anestezie/analgezie.(Přík1 ad 6)

Výsledkem dalšího zvýšení obsahu tetrakainu na 25 % a sfingolipidů na 3 % palmstearinu je také vyšší procento anestezie/analgezie (Příklad 4). Přídavek 20 % vody do farmaceutického přípravku podle příkladu 4 má za následek

100 % anestezii/analgezii s delším průběhem.

Pro optimalizaci účinku drogy byly důležitými parametry nasycenost triacyIglycerolově frakce a obsah vody ve složení.

Použití lépe definovaných sfingolipidů z vaječného žloutku obsahu jící ho při b1 i žně 98 % sf i ngomye i i nů nezměn i 1o dramat i cky iič i nek ak t i vn i 1 á tky ( Př í k 1 ad 10).

Sfingolipidy použité v dalších příkladech byly extrahovány z kravského mléka, obsahujícího přibližně G0 až 80 % sfingomyelinů.

Rozdíl mezi sfingolipidy z kravského mléka a z vaječného žloutku není zřejmě kritickým parametrem účinnosti aktivního léčiva.

Srovnání mez i formulacemi obsahujícími bud sfingolipidy nebo ga1aktolipidy dává přibližně stejná procenta anestezie/ana1gezie při konstantním obsahu účinné látky. Funkce polárních lipidů je dvojí: znamená, že polárí lipidy snižují dobu náběhu či zvyšují dobu trvání anestezie/ana1gezie, a také se účastní formulace jako d i s pergač ní činidlo nebo s tab ilizá tor .

Za nej lepší provedení vynálezu je v současnosti považován farmaceutický přípravek piidle příkladu G.

Závěr

Polární lipidy mají nejméně dvě funkce ve formulaci uvažované pro dermální léčbu bolesti. Snižují dobu náběhu a prodlužují dobu trvání anestezie, éi nevyvolávají podráždění. Jsou také účinnými stabilizátory nebo d i spergačn ím i činidly ve farmaceutických kompozicích uvažovaných pro dermální anes tez i i -

Claims

PA T E N T O V E

NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek obsahující

a) 1 až 40 % jednoho nebo více lokálních anestetik

b) 1 až 40 % jednoho nebo více polárních lipidu c j 60 až 95 % tv i ac y 1 g 1 ycero 1 u

d) 0 až 95 % vody, kde všechna procenta jsou procenta hmotnostní z celkové hmotnosti farmaceutického přípravku.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde polárním 1 i p i dem j e s fi ngolipid.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, kde polárním 1 i P i dem j e galak tolipid.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde polární lipidy jsou smés sf i ngol i pídit a galaktolipidfl.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 2. kde sfingollpidem je směs sí ingoI ipidn s nejméně 1 %' sfingomyeli nu.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, kde galakto1 ipidem je směs galaktolipidu s nejméně 1 % di galak tosyldiacylglycero1u.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde tr iacy lg lycerol je delinován procenty obsahu pevného tuku, stanoveným NMR pevné fáze při teplotě v rozmezí 25 až 35 °C.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, kde triacy1glyeerolem je frakce palmového oleje.
9. Farmaceutický přípravek triacyIglycerolem je palmolein.

podle nároku 7 kde
10 . Farmaceu t. ický př í pravěk pod 1 e triacy1glycerolem je palmstearin.

nároku 7 kde
11- Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde obsah lokálního anestetika je 5 až 10 obsah polárního lipidu je 1 až 10 %, obsah triacylglycerolu je 50 až 85 % a obsah vody je O až 20 %.
12. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 obsahující

Tetrakain 10 %

Sfingolipidy z kravského mléka 1 %

Pa 1rnstearin 69 %

Vodu 20 %

13. Farmaceutický přípravek podle nároku 1éčen í. 1 pro použití při 14 . Fa rmaccut i t .· ký př í pravěk pod l e 1oká1n í anes tot i kum. nároku 1 pro použití jako 15. Fa rmaceu ti cký př í pravěk pod 1e nároku po už i 1. í . 1 pro topické 16- Farmaceutický přípravek podle nároku 1 , kde je přípravek

ve touně masti nebo krému.
17. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde uvedený P ř í p ravek je v č1e něn na ná p i as t-.
18. Použití farmaceutického přípravku podle nároku 1 pro výrobu léčiva s lokálním anestetickým účinkem.
19. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle nároku 1, kdy triacylglycerol se taví při teplotě 40 až 70 °C, jedno nebo více lokálních anestetik a jeden nebo více polárních lipidů se odváží v ampulce, rozpuštěný triacylglycerol se přidá a přenese do ampulky, směs se disperguje homogenizerem při 40 až 70°C po 2 až 4 minuty, a potom se přidá voda v množství potřebném pro vytvoření t.opičky aplikovatelné formulace, čí míchá se.