CZ380498A3

CZ380498A3 - Nové pyridazinové sloučeniny

Info

Publication number: CZ380498A3
Application number: CZ983804A
Authority: CZ
Inventors: John Bantick; Dimon Hirst; Matthew Perry
Original assignee: Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 1996-05-24
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 1999-04-14
Also published as: GB9610893D0; IS4890A; CA2252747A1; JP2000511174A; NO985457L; EE9800405A; CN1219934A; IL127151A0; KR20000015930A; PL330114A1; BR9709348A; NO985457D0; AU2985097A; US5935956A; WO1997045428A1; TR199802419T2; NZ332399A; AU708849B2; EP1015450A1

Description

Nové pyridazinové sloučeniny

Oblast techniky '

Tento vynález se týká kondenzovaných sloučenin, zejména pyndo[h]cinnolinových, pyrido[h]cinnolinonóvých, pyridocyklopenta[l,2-c]pyridazinových, pyridocyklopenta[l,2c]pyridazinonových, pyndocyklohepta[l,2-c]pyridazinových a pyridocyklohepta[í,2cjpyridazinonových derivátů, jejich použití jako léčiv a farmaceutických kompozic, které je obsahují. ^:‘ .

Dosavadní stav techniky - .

. , EPA 0 351 435 uvádí řadu kondenzovaných pyridazinových sloučenin, které mají být vhodné pro ošetřování různých nemocí spojených s imunitní funkční nedostatečností. Nyní byla objevena řada strukturně odlišných sloučenin a překvapivě bylo nalezeno, že mají . protialergickou a protizánětlivou aktivitu.

Podstata vynálezu

První aspekt vynálezu poskytuje proto sloučeninu obecného vzorce I:

kde

X představuje (CIL),, nebo GH=CH, n představuje 1, 2 nebo 3,

Y představuje CH₂ nebo C=O,

R¹ představuje atom vodíku nebo dohromady s R² znamená vazbu,

R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo dohromady s R¹znamená vazbu a to v ·· »· ·* · to toto · · · · · »♦ · « · • · · * · ί» ι» • to · to · to to«β a SS ** to to to

Ar¹ představuje thiazolylskupinu, fenylskupinu, pyndylskupinu, pyrimidinylskupinu, 2benzothiazolylskupinu, 2- nebo 3-chinolylskupinu nebo 2-chinoxalinyískupinu ( každá ze » skupin je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru obsahující halogenskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenylskupinu,' fenylsuifonylskúpinu,. aíkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 *

uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylskupinu s 1 až f _t 6 uhlíkovými atomy; COOH, COO(alkylskupina s 1 až 6‘uhlíkovými atomy), CONH₂, aíkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovaný fenylskupinou nebo fenylskupinu, ve které jakákoli alkylskupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina a aikylsulfinylskupina může být • . i. · , ’ popřípadě substituovaná jedním nebo více fluorovými atomy, • · za předpokladu, že když Y je CH₂, R¹ a R² společně nepředstavují vazbu;'.

, .

a farmaceuticky akceptovatelné deriváty, které je obsahují.

Ί

Alkylové skupiny, které jsou samostatné nebo částí další skupiny, mohou být lineární nebo rozvětvené.

k

Farmaceuticky akceptovatelné deriváty obsahují solváty, N-oxidý a soli. Například, sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit adični soli s kyselinami přidáním kyselin, kterými jsou obvyklé farmaceuticky akceptovatelné kyseliny, jako například kyselina ¹ maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salícylová,

H · citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová.

Účelně X představuje (CH₂)_n nebo CH=CH, výhodně X představuje (CH₂)_n, kde n je 2.

Výhodně R¹ představuje vodíkový atom nebo společně s R² tvoří vazbu. Zvláště výhodně R¹ představuje vodíkový atom.

Výhodně R² představuje vodíkový atom, aíkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně s R¹ tvoří vazbu. Zvláště výhodně R² představuje vodíkový atom.

» « • · • » · · * Β Β ·

Β . * · * * ΒΒΒ ·99

Β 9 · Β· .

Výhodně Ar¹ ..představuje thiazolylskupinu, fenylskupinu, pyridyiskupinu, pyrimidinylskupinu, 2-benzothiazolylskupinu, 2- nebo 3-chinolylskupinu nebo 2chinoxalinylskupinu (každá ze skupin je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybraných ze souboru obsahující halogenskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenylskupinu, fenylsulfonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aíkylsulfínylskupinu s I až 6 uhlíkovými atomy, COOH, COO(alkyískupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy), CONHj, alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovaný fenylskupinoú nebo fenylskupinu, ve které jakákoliv alkylskupína, alkoxyskupma, ,Λ:

alkylthioskupina a alkylsulfinylskupina může být popřípadě substituovaná jedním nebo více fluorovými atomy. Zvláště výhodně Ar¹ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru obsahující alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo CF3. Nejvýhodnější Ar¹ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru halogenskupina, methylskupina, trifluormethylskupina. zvláště trifluormethyl.

Výhodně Y představuje CH? nebo C=O, zvláště výhodně Y představuje OO.

Dusíkový atom v levém kruhu sloučeniny obecného vzorce I může být v jakékoli poloze. S výhodou, když X tvoří část 6-členného kruhu, dusíkový atom je v 7- nebo 9- poloze.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomemí formy a jejich směsi jsou obsaženy v rozsahu vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a. mohou tedy vykazovat optickou isomerii a/nebo diastereoisomerii. Všechny diastereoisometry mohou být separovány použitím obvyklých postupů, např, chromatografie nebo fřakční krystalizace, Různé optické isomery mohou být isolovány separací z racemické nebo jiné směsi ze sloučenin použitých k obvyklým postupům, např. fřakční krystalizace nebo HPLC. Žádané optické isomery mohou alternativně vznikat reakcí z vhodných opticky aktivních spouštěcích materiálů za podmínek, které nebudou příčinou racemizace nebo derivace, například homochirální kyseliny následně separované z diastereomerických esterů fe* «· fe

I V fe fe fe • *· · · · J fe fe fe · κ a fe ft fe β β fe fe ·· ► ♦ · · i a * · • · fe fe fe fe fe · fe · ·« dohodnutými prostředky (např. HPLC, chromatografie na silikagel ). Všechny stereoisomery jsou zahrnuty rozsahu vynálezu.

Zvláště výhodné sloučeniny obsažené ve vynálezu jsou: 4,4a,5,ó-tetrahydro-2-(4-methylfenvl) pyrido[3,4-h]cinnolin-3(2H)-on,

I

2-(4~chlorfenyl)-4,4a,5,6-tetrahydropyrido[3,4-h]cinnolin-3(2H)-on, , ’ 2-(4-chlorfenyl)-2,4,4a,5_>6,7-hexahydropyrido[4',3';6,7]cyklohepta[l,2-c]pyridazin-3-on,

2-(3,4-dichlorfenyl)-2,4,4a,5,6,7-hexahydropyrido[4',3':6,7]cyklohepta[l,2-c]pyridazin-3. on,, , 2-(3-chlorfenyl)-4₁4a,5,6-tetrahydropyridó[3,4-h]cinnolin-3(2H)-on,

J-ř Vily

4v4a,5'₁'6-tetrahydro-2=(’4-triiiuormeihylfčiiyl)pyíidů[-3-,4-hjCinr.Ghn-3(2] 2-(4-čhlorfenyl)-4,4a,5,6-tetrahydropyrido[2,3-h]cinnolin-3(2H)-on, 2-(4-chlorfenyl)-4,4a,5,6-tetrahydropyndo[4,3-h]cinnolin-3(2H)-on, 2-(4-chlorfenyl)-4,4a, 5,6-tetrahydropyrido[3,2-h]cinnolin-3 (2H)-on, 2-(4-chlorfenyl)2,4,4a,5,6,7-hexahydropyrido[3 ,2':6,7]cyklohepta[ 1,2-c]pyridazih-3-on,

2,3,4,4a, 5,6*hexahydro-2-(4-methylfenyl)pyrido[3,4-h]cinnolin,

2-(3 -čhlorfeny l)-2,3,4,4a, 5,6-hexahydropyrido [ 3,4-h]cinno lin, í

2-(4-chlorfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydropyrido[3,4-h]cinnolin,

2-(3,4-dichlorfenyl)-2,4,4a_s 5,6,7-hexahydro-2H-pyrido[4' ,3': 6,7]cyklohepta[ 1,2-c]pyridazin,

2-(4-chlorfenyl)-2j4,4a,5,6,7-hexahydro-2H-pyrido[4',3 ':6,7]cyklohepta[l,2-cj pyridazin, 2-(4-chlorfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydropyrido(2,3-h]cinnolin,

2-(4-chlorfenyl)-2,3,4,4a, 5 ,ó-hexahydropyrido [4,3-h]cinnolin,

5,6-dihydro-2-(methyIfenyl)pyndo [3,4-h] cinnoíin-3 (2 H)-ón, 2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]cinnolin-3(2H)-on, 2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[4,3-h]cinnolin-3(2H)-on. 2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[3,2-h]cinnolin-3(2H)-on,

2-(4-chlorfenyl)-2,5, 6,7-tetrahydropyrido[43': 6,7]cyklopenta[ 1,2-c]pyridazin-3-on, 2-(4-chlorfenyl)pyrido [2,3 -h]cinnolin—3 (2H)-on, 2-(4-chlorfěnyl)pyrido[4,3-h]cÍnnolin-3(2H)-on,

4,4a,5,ó-tetrahydro-2-(4-trifIuormethylfenyl)-2H-pyrido[4,3-h]cinnolin-3-on, • φ ·»

Φ · 4 φ φ Φ ΦΦ

Φ Φ · Φ Φ ·

Φ Φ Φ φ φ

Φ t ·Φ *· Φ • Φ φ

ΦΦΦ * < · Φ

2-(4-chlorfenyl}-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-9-oxidopyrido[4,3 ] cinno lín,

2-(4-chlorfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-7-oxidopyrido[2,3]cinnolin, a jejich farmaceuticky akceptovatelné deriváty.

Podle dalšího aspektu vynálezu, se rovněž umožňuje proces pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je obsažena:

t (a) . Příprava sloučeniny obecného, vzorce I, kde Y představuje CH2, redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje C=O, R¹ představuje atom vodíku a R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.

(b) - -- -Tříprav»·'sloučeniny·’obecného- vzorce I,- kde. Y -předsta^e. C=Q...Xpředstavuje (CH2)_n a R¹ a R² společně představují vazbu, oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ a R² představují atom vodíku.

(c) Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje C=O, X představuje^ CH=CH a R¹ a R²společně představují vazbu, oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje (CH₂)2(d) Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje C=O, X představuje (CFEjn, R¹ je atom vodíku a R² je atom vodíku nebo alkylskupina s Γ až 6 uhlíkovými atomy, reakcí sloučeniny obecného vzorce II:

kde

R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s l.až 3 uhlíkovými atomy, R^laje atom vodíku,

R²¹ je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a X představuje (CH₂)_n, nebo její adiční sůl s kyselinou, s hydrazinem obecného vzorce III:

• flfl· flfl * ♦ · fl· • fl· · · » · · fl fl* · flfl· flfl · flfl·· flfl flfl· · fl · fl·· flfl· ···.«·· · · ••flfl flí flfl ··· ·· ··

Ar’NHNH₂ (^ra) kde ' Ar¹ je definovaný výše, nebo její adiční sůl s kyselinou, a popřípadě po krocích (a) až (d) příprava farmaceuticky akceptovatelného derivátu.

f » •Τ' _ » τ» _____ rtcaitcc Jíiuz-C ujt piuvcutna-o-pvu τ 4*»rt /4-rt AU r\

Z-iLllJl·-' V iiVUUVílV idukčního. činidla, například hnran tetrahydrofuranového komplexů za podmínek zpětného toku. Reakce (b) a © mohou být prováděny s použitím vhodného oxidačního činidla, jako je brom a kyselina octová, při zvýšené teplotě, například kolem 80 °C. Reakce (d) se vhodně provádí zpětným tokem v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. xylenu).

Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje atom vodíku, mohou být připraveny hydrolýzou z odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, za podmínek, které jsou odborníkovi v tomto, oboru dobře, známé.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jsou buď známy ze Synthetic Communications, 24, 273 (1994) nebo mohou být připraveny analogicky metodami popisovanými zde ze sloučeniny obecného vzorce IV:

kde

R^2a a X jsou definovány výše.

Φ Φ· ΦΦ « Φ Φ · Φ Φ

Φ ΦΦΦ·

Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

Φ Φ Φ

ΦΦΦ · Φ « Φ φφφφ ·· φ V Φ Φ · · φφφ Φ ΦI φ φ φφφ φ * · φ φ φ β 04 4 9ί ··

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R^2a představuje alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, mohou být připraveny hydrolýzou ze sloučeniny obecného vzorce V:

kde ^τ R'a R^2b představují alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a . X je definováno výše, například pod zpětným tokem v přítomnosti báze (např. hydroxid sodný) ve a vhodném organickém rozpouštědle (např. v ethanolu). -----Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VI:

kde

X představuje (CH₂)„ a R je definované výše, se sloučeninou obecného vzorce VII:

R^2bHal (VII) kde

Hal představuje atom halogenu a

R^2b je definované výše, například pň pokojové teplotě v přítomnosti báze (např_; hydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (např. tetrahydrofuranu).

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou vznikat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, kde R^2a představuje atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce VIII:

NCCO₂R‘ (VIII)

00 ·♦ ♦

0 0 · 0 00

00 0 0« • 0 0 · · 0 ·

0*0 « · 0

090 00 4 ·♦ kde

R' je definované výše, například při pokojové teplotě nebo. nižší, v přítomnosti vhodné báze (např. hydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (např. hexamethylfosforamidu).

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R^2a představuje atom vodíku, jsou známy z íiteratury (např. Synthetic Communications, 24, 273 (1994); J. Chem. Soc. Perkin I (1984) 2297; J.

I- ‘

Med. Chem, (1991) 34, 2736; a J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1992) 31), nebo mohou být připraveny analogicky metodami zde popisovanými.

Sloučeniny obecných vzorců III, VII a VIII jsou buď komerčně dostupné, dobře známé z literatury nebo mohou být připraveny vhodně užitými známými technikami.

Odborník v tomto oboru si bude vědom toho, že v procesu popisovaném výše, funkční skupiny meziproduktů může být potřeba chránit chránícími skupinami.

Funkční skupiny, které je vhodné chránit zahrnují hydroxyskupinu, aminoskupinu a zbytek., kyseliny karboxylové. Vhodné chránící skupiny pro hydroxyskupinu obsahují organosilylskupinu (např. terc.butyldimethylsilyl, terc.butyldifenylsilyl nebo trimethylsilyl), benzylskupinu a tetrahydropyranyl. Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu zahrnují terc.butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonylskupinu, Vhodné chránící skupiny pro zbytek karboxylové kyseliny zahrnují alkýlskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylester. Chránící funkční skupiny nebo skupiny jsou zavedeny před nebo po reakčním stupni.

Použití chránících skupin je plně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry“, vydané J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973), a „Protective Groups in Organic Sythesis“, druhé vydání, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).

φ

9··· * * φ φφφφ fe φ φ * φ φ φφ φφφ φφφ φφφφφφ φ φ ^Γ ’ . «ΦΦΦΦΦ „·♦·!· ΦΦΦΦ

Při vynálezu je dále umožněno sloučeniny podle vynálezu použít k léčení jako léčivé přípravky. Jednotlivé sloučeniny podle vynálezu mají antialergické a protizánětlivé aktivity, například jak je ukázáno v testech popsaných níže.

Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy indikovány pro použití k léčení alergických a zánětlivých onemocnění dýchacích cest jako astma (např. bronchiální astma, alergické astma, vnitřní astma, vnější astma, prachové astma), zvláště chronické a inverterátní astma (např. pozdní astma a hypercitlivost dýchacích cest), bronchitida a tak podobně.

Další sloučeniny vynálezu jsou indikovány k léčení onemocnění zahrnující záněty/alergie jako je rinitida, zahrnující všechny stavy charakterizované záněty nosní slizovité membrány, jako například akutní rinitida, alergická rinitida, atrofická rinitida, chronická rinitida obsahující rinitidovou kaseózu, hypertrofická rinitida, hnisavá rinitida a vysoušeči rinitida, medikamentózní rinitida, membránová rinitida obsahující krup, fibrinová apseudomembránová rinitida, scrofóžní rinitida, rinitida ročního období zahrnující působení na nervy (senná rýma) a vasomotorická rinitida.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také indikovány k. použití k léčení chronických alergických poruch, atopických dermatitid, kožních eosiiiofilií, eosinofilních fascitid, hyper IgE syndromu, vemální konjuktivitidy, systematických erytemató žních chronických onemocněni kůže s tvorbou vředů, tyroiditid, leprómových leprozit, sezarového syndromu, chronických štěpů verzus hostitelských onemocnění, svalových ochablostí, idiopatické krvácivosti při nedostatku krevních destiček v periferní krvi apod.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít také aktivitu jak v profylaktických, tak v terapeutických léčeních získaného imunodeficitního syndromu (AIDS), preventivní chronické rejekci aloimplantátu zprostředkovaného humorální imunitou, a k léčení autoimumtních onemocnění jako mnohočetné sklerózy a revmatické artritidy.

V detailním zájmu mezi výše uvedenými indikacemi je použití sloučenin podle vynálezu u astma, obzvláště prevence astma, a u rinitidy, nejpřesněji alergické rinitidy a rinitidy v určitém ročním období zahrnující nervovou rinitidu (senná rýma).

• · φ * φ φφφ φ · * ' φ • ΦΦ φφ φ φφφφ * φ φφφ' φ φ φφφφ φφφ φφφφφφ φ · φφφφ φφ φφ φφφ «φ φφ

Podle dalších aspektů prezentovaného vynálezu jsou umožněny metody léčení nebo prevence alergických nebo zánětlivých poruch, které zahrnují metodu aplikace terapeuticky efektivního množství sloučeniny obecného vzorce I jako bylo definováno dříve, nebo jejího farmaceuticky akceptovatelného derivátu, pro osobu trpící nebo náchylnou k takové nemoci. * .

í«f^! i

Vynález dále poskytuje k použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky , ¥ t akceptovatelného derivátu k výrobě léčiva k léčení nebo prevenci výše uvedených poruch, zvláště astma a rinitidy. , ;

' ·, *

Aplikace sloučenin podle vynálezu může být topická (například inhalace plícemi).

Sloučeniny podle vynálezu mohou být inhalovány jako suchý prášek, který může být.

. ·. * tlakový nebo netlakový. - · '

I' * '* >

V netlakové práškové kompozici účinná složka v jemně dělené formě, může být použita s příměsí s farmaceuticky akceptovatelným inertním nosičem vetší velikosti.

·♦

Kompozice může být alternativně tlaková a obsahovat stlačený plyn, např. dusík, nebozkapalněnou plynnou pohonnou látku: V takových tlakových kompozicích je účinná složka ' s výhodou jemně rozdělena. Tlaková kompozice může také obsahovat povrchově aktivní činidlo. Tlakové kompozice mohou bý připraveny konvenčními metodami.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány systematicky (například orálním podáváním trávícím traktem). Účinná látka může být formulována spolu se známými pomocnými látkami, ředícími látkami nebo nosiči za použití konvenčníc metody k výrobě, tablet nebo kapslí k orálnímu podávání trávícím traktem.

Příklady vhodných pomocných látek, ředících látek nebo nosičů k orálnímu podávání ve formě tablet, kapslí a dražé zahrnují mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, křemelinu, cukr jako je laktóza, dextróza nebo mantel,. mastek, silnou kyselinu, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/nebo želatinu.

»» *·

V · «· • ♦

9*9 9 · * 9 • 9 9*9*

9 9 999 9«9

9 9 9

999 99 99

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytovány farmaceutické kompozice zahrnující sloučeninu obecného vzorce I jak byla definována dříve nebo její farmaceuticky akceptovatelný derivát, ve spojení farmaceuticky akceptovatelnou pomocnou látkou, ředící látkou nebo nosičem. _ť

Vhodné dávky pro topickou aplikaci nebo orální podávání se pohybují v rozmezí od 0,01 do 30 mg.kg'¹ za den, například 0,3 mg.kg'¹ za den.

Odborník v tomto oboru zajisté porozumí, že určité funkční skupiny v sloučeninách vynálezu mohou být chráněny použitím vhodné chránící skupiny zá vzniku „chránícího derivátu“ sloučenin podle vynálezu. Bude také zapotřebí uvědomit si, že ačkoli takové chránící deriváty nemusí mít farmakologickou aktivitu jako takové, mohou být aplikovány a potom tělem metabolízovány za vzniku sloučeniny podle vynálezu, která je farmaceuticky aktivní. Takové deriváty mohou být tedy popsány jako prekurzory léčiva (dále „prodrugy“). Všechny chránící deriváty a „prodrugy“ sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Vynález je ilustrován následujícími příklady.

• · * ♦ · ♦ ·· < ·· · > « φ·φφφφ · • φφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ • · · »· · • »· · · ·

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

4,4a,5,6- Tetrahydro -2- (4- methylfenyl) pyrido [3,4-h] cinnolin -3(2H) -on

Methyl 5,6,7,8- tetrahydro -5- oxoisochinolin -6- acetáthydrobromid (i,2 g) (Wu a kol., Synthetic Communications 24, 273 (1994)) 4- tolylhydrazin (0,5 g) a 4tolylhydrazinhydrochlorid (0,19 g) v xylenu (20 ml) byly zahřívány pod zpětným tokem po 3 hodiny. Reakční. směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a těkavé látky byly odstraněny. Reziduum bylo rozpuštěno v dichlormethanu a methanolu, promyto dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla usušena, zfitaována a zkoncentrována na tmavý olej. Surový produkt byl | „ · ’ adsorbován na silikagelu a chromatograficky eluován s dichlormethanem : ethylacetátu v poměru 7.3. Výsledný olej byl rozetřen s etherem a rekrystalizován z isopropanólu za vzniku titulované sloučeniny (0,3 g).

Teplota tání je 152-153 °C.

M7 291 (El).

Ή NMR (CDCb) Ó: 1,70 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 2,50 (t, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,90 (d, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,50 (s, IH).

Příklad 2

2- (4- Chlorfenyl) -4,4a,5,6- tetrahydropyrido [3,4-h] cinnolin -3(2H) -on .

Příprava byla provedena podle metody popsané v Příkladu 1 z methyl 5,6,7,8- tetrahydro 5- oxochinolin -6- acetáthydrobromidu a 4-chlorfenylhydrazinu.

Teplota tání je 103-104 °C.

(M+H)⁺ 312/314 (ESI).

^ίΗ NMR (CDCb) δ: 1,72 (dt, 1H); 2,36 (dt, 1H); 2,51 (t, 1H); 2,85 (dt, 1H); 2,95 (dd, 1H); 3,05 (m, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,92 (d, 1H); 8,50 (dd, 1H); 8,53 (d, 1H).

• · · «··« ·* • ft * · · • · · • ftft · · a

Příklad 3

2- (4- Chlorfenyl) -2,4,4a,5,6,7- hexahydropyrido [4', 3':6,7] cyklohepta [1,2-c] pyridazin -3 -on

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 1 z 9- oxo -6,7,8,9- tetrahydro -5H- cyklohepta [c] pyridin -8- kyseliny octové (připravené hydrolýzou z odpovídajícího ketalu, který byl připraven z 5,6,7,8- tetrahydrocyklohepta [c] pyridin -9 -on (Hicks a kol.,

J. Chem. Soc. Perkin I (1984) 2297) podle metody Wu a kol. supra) a 4chlorfenylhydrazin.

Teplota tání je 133-134 °C.

M+ 325/327 (El).

Ή NMR (dš- DMSO) 5: 1,48 (d, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,90 (m, 1H); 2_;49-2,94 (m, 4H);

3,21 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,62 (d, 2H); 8,52 (d, 1H); 8,70 (s, 1H).

Příklad 4

2- (3,4- Dichlorfenyl) -2,4,4a,5,6,7- hexahydropyrido [4',3':6,7] cyklohepta [1,2^-cjpyridazin -3 -onhydrochlorid

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 1 z 9- oxo -6,7,8,9- tetrahydro -5H- cyklohepta [c] pyridin -8- kyseliny octové a 4- chlorfenylhydrazinu. Sloučenina byla rozpuštěna v etheru a byl přidán chlorovodík v dioxanu k vysrážení hydrochloridové soli. Teplota tání je 197-202 °C.

M⁺ 359/361/363 (El).

^lH NMR (DMSO): δ 1,50 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,78 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 3,30 (m, 1H); 7,68 (m, 3H); 7,93 (d, 1H); 8,73 (d, 1H); 8,89 (s, 1H).

Příklad 5

2- (3- Chlorfenyl) -4,4a,5,6- tetrahydropyrido [3,4-c] cinnolin -3(2H) -on «· ·» ·· • 4 · ♦ 4 4 • 4· 4 4

4 4 4 4 4 • 4 4 4 ·

SS9Q 9 0 04

44

4444

4 4 4 4

4 444 44*

4 4

444 55 : 55

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 1 z methyl-5,6,7,8- tetrahydřo 5- oxoisochinolin -6- acetáthydrobromidu a 3- chlorfenylhydrazinu. ’

Teplota tání je 153-153(5 °C.

M 311/313 (El).

Ή NMR (DMSO δ-6) δ 1,61 (qd, 1H); 2.21 (m, 1H); 2,62-2,75 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H); 2,95 (dt, 1H); 3,17 (m, 1H); 7,39 (dt, IH); 7,49 (t, 1H); 7,57 (dt, IH); 7,66 (t, 1H); 7,87 ; (d, IH); 8,47 (d, IH); 8,55 (s, IH).

Příklad 6 ,

4,4a,5,6- Tetrahydřo -2- (4- trifluormethylfenyl) pyrido [3,4-h] cinnolin -3(2H) -on

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu I z methyl-5,6,7,8- tetrahydřo 5- oxoisochinolin -6- acetáthydrobromidu a 4- trifluormethylfenylhydrazinu.

Teplota tání je 144-147 °C.

’ (M+H)⁺ 346 (ESI).

Ή NMR (CDCb) δ; 1,7 (dq, 1H); 2,4 (m, 1H); 2,5 (t, IH); 2,8-3,1 (m, 4H); 7,7 (m, 4H); 8,0 (d, 1H); 8,5 (m, 2H).

Příklad 7

2- (4- Chlorfenyl) -4,4a,5,6- tetrahydopyrido [2,3-h] cinnolin -3(2H) -on

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 1 z methyl-5,6,7,8- tetrahydřo 5- oxoisochinolin -6- acetátu (připraven z 7,8- dihydrochinolín -5(6H) -onu (J. Med. Chem. (1991) 34, 2736) )podle metody z Wu a kol., cit. výše) a 4- chlorfenylhydrazinu. Teplota tání je 178-180 °C.

M⁺311/313 (El).

Ή NMR (CDCb) 5? 1,80 (dq, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,51 (t, 1H); 2,9-3,1 (m, 3H>; 3,20 (dt, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 8,41 (d,lH);8i55(d,lH)..

. Příklad 8 ·· *4

4 4 4 « 4 4 4

4 444 444 * 4 5 ' 4Λ ·· *β ♦ » • 4 4 »

44

4 4 4

4 4

9944 «4

O * 4 • ·

4 • ·

9fi

2- (4- Chlorfenyl) -4,4a,5,6- tetrahydropyrido [4,3-h] cinnolin -3(2H) -on

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 1 z methyl-5,6,7,8- tetrahydro 8- oxoisochinolin -7- acetátu (přípraven z 5,6- dihydrochinolin — 8(7H) -onu (Boyd a kol., J. Chem. Soč., Perkin Trans. I (1992) 31) podle metody zWu a kol, cit. výše) a 4chlorfenylhydrazinu. ·

Teplota tání 166-168 °C.

(M+Hf 312/314(ESI). . /

Ή NMR (CDCb) δ: 1,75 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,50 (t, 1H); 2,90-3,05 (m, 4H); 7,10 (d,

1H); 7,40 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 8,50 (d, 1H); 9,33 (s, 1H):

¹ * . ¹

Příklad 9

2- (4- Chlorfenyl) -4,4a,5,6- tetrahydropyrido [3,2-h] cinnolin -3(2H) -on

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu l z methyl-5,6,7,8- tetrahydro 8- oxochinolin -7- acetátu (připraven z 6,7- dihydrochinolin -8(5H) -onu podle metody z Wu a kol., ciť. výše) a 4- chlorfenylhydrazinu.

Teplota tání je 174-175 °C.

NT 311/313 (El).

‘H NMR (CDCb) δ: 1,75 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,55 (t, 1H); 2,90 (dd, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 7,25 (1H); 7,40 (dd, 2H); 7,55 (m, 3H); 8,65 (d, 1H).

Příklad 10

2- (4- Chlorfenyl) -2,4,4a,5,6,7- hexahydropyrido [3', 2 :6,7] cyklohepta [1,2-c] pyridazin -3 -on

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 1 z 9- oxo -6,7,8,9 tetrahydro 5H- cyklohepta [c] pyridin -9- octové kyseliny (připraven hydrolýzou z odpovídajícího ketalu, který byl známý z odkazu Wu a kol., cit. výše) a 4- chlorfenylhydrazinu.

• φ φ · φφφφ φ . φ φ φφφ β >

► φ φφφ

Teplota tání je 167-168 °C.

(M+H)’ 326/328 (ESI).

*H NMR (DMSO) 6: 1,60 (m, 1H); 1,80 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,80 (m^ 3H); 3,15 (m, 2H); 7,39 (m, IH); 7,47 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,49 (d, 1H).

Příklad 11 ^r

2,3,4,4a,5,6- Hexahydro -2- (4- methylfenyl) pyrido [3,4-h] cinnolin

ΙΓ

4,4a,5,6- Tetrahydro -2-(4- methylfenyl) pyrido [3,4-h] cinnolin -3(2H) -on (0,14 g; z příkladu 1 uvedeného výše) byl umístěn v baňce pod dusíkem. Boran-tetrahydrofuranový komplex (1,0 M, 2,4 ml) byl přidán a roztok byl zahříván po .dobu 3,5 hodiny na teplotu ,, místnosti. Byl přidán methanol (5 ml). Byla přidána voda a vodný roztok byl extrahován třikrát ethylacetátem. Organické roztoky byly promývány hydrogenuhličitanem sodným (saturovaným roztokem) a roztokem chloridu sodného, potom sušeny, filtrovány a zkoncentrovány za vzniku žluté pevné látky. Pevná látka byla adsorbována.na silikagel, potom chromatograficky eluována s prvním roztokem dichlormethan : ethylacetát v poměru 7:3 a potom s ethylacetátem za vzniku žluté pevné látky. Rekrystalizací z ethyl acetátu/ hexanu vznikla titulovaná sloučenina (30 mg), ,

Teplota tání je 158-159 °C.

\T 277 (El).

‘HNMR (CDCh) 6: 1,55 (td, 1H); 1,75 (m, 1H); 2,20 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,45 (m, IH); 2,90 (m, 2H); 3,50 (td, 1H); 4,05 (m, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,90 (d, IH); 8,37 (d, 2H). * . '

Příklad 12

2- (3-Chlorfenyl) -2,3,4,4a,5,6- hexahydropyrido [3,4-h] cinnolin

F· * • *

2- (3-Chlorfenyl) -4,4a,5,6- tetrahydropyndo [3,4-h] cinnolin. -3(2H) -on (z přikladu 5 uvedeného výše; 66 mg) byl umístěn v baňce pod dusíkem, Boran-tetrahydrofuranový komplex (1,0 M v THF; 3 ml) byl přidán a roztok míchán po dobu 16 hodin pri okolní ·'. : τΛ. *· ·** .·* *· β 9 9 ··

- <··- * 9 Q ' ai 9 9 9 9' · 9 9 9 > .Τ# 9/,99 9 «.9 9 9 9 9.

A/ ',. 9 » * * 4 9 9, 9 9 9 9 9 9 9'

9999*9 * 9 . * t 5 9 5 S S 7' & 5 i »)♦ *4 teplotě. Směs byla za míchání přidána k methanolu (3 ml) a potom byla koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) opatrně přidána. Směs byla zahřívána pod zpětným tokem po dobu 30 minut, potom byla ochlazena na okolní teplotu a těkavé látky byly odstraněny na rotační odparce. Výsledný produkt byt rozdělen mezi NaHCCh (vodný) a ethylacetát. Vodná fáze byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy byly promyty roztokem chloridu sodného, sušeny, filtrovány a zkoncentrovány za • vzniku pevné látky, která byla chromatograficky eluována ethylacetátem za vzniku pevné -látky, která byla rekrystalizována z isopropanolu s výtěžkem titulované sloučeniny jako žluté krystaly (14 mg).

Teplota tání je 152-155 °C. . .

MS (ESI) 298/300 (M+H).

Ή NMR (DMSO d-6) δ 1,44 (qd, 1H); 1,63 (qd, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,77-2,90 (m, 2H); 3,47 (td, 1H); 4,10 (m, IH); 6,93 (m, IH);.7,30-7,33 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,40 (s, IH).

Příklad 13

2- (4- Chlorfenyl)-2,3,4,4a, 5,6- hexahydropyrido [3,4-h] cinnolin '

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 12 z 2- (4- chlorfenyl) 4,4a,5,6- tetrahydropyrido [3,4-h] cinnolin -3(2H) -onu (z příkladu 2 uvedeného výše). Teplota tání je 190-191 °C.

(M+H)⁺292/300 (ESI).

Ή NMR (DMSO) 5: 1,40 (dq, IH); 1,80 (dq, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,20 (m, IH); 2,80 (m, 2H); 3,45 (dt, 1H); 4,07 (d,lH); 7,36 (q, 4H); 7,85 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,38 (s, 1H).

Příklad 14 \

2- (3,4- Dichlorfenyl) -2,4,4a,5,6,7- hexahydro -2H-pyrido [4 ,3 :6,7] cyklohepta [1,2-cj pyridazin « · ·*

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 12 z 2- (3,4-dichlorfenyí) 2,4,4a,5,6,7- hexahydro -pyrido [4',3':6,7] cyklohepta [1,2-c] -pyridazin -3 -onu (příklad 4 uvedený výše).

Teplota tání je 156-157 °C.

(M+H)⁺ 346/348/350 (ESI).

Ή NMR (CDCb) δ: 1,70 (m, IH); 1,87 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,13 (m, IH); 2,59 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,94 (m, 1H); 3,52 (m, lH); 3,78 (m,’ lH); 7,04 (d, IH); 7,16 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 8,41 (d, 1H); 8,85 (s, 1H).

Příklad 15

2- (4- Chlorfenyl) -2,4,4a,5,6,7- hexahydro- 2H- pyrido [4',3':6,7] cyklohepta [1,2-c] pyridazin Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 12 z 2- (4- chlorfenyl) — 2,4,4a,5,6,7- hexahydro- pyrido [4',3';6,7] cyklohepta [122-c] -pyndazin -3 -onu (z příkladu 3 uvedeného, výše).

Teplota tání je 135-136 °C.

(M+H)⁺ 312/314 (ESI).

Ή NMR (de-DMSO) 6: 1,61 (m, IH); 1,75-1,88 (m, 4H); 2,03 (m, 1H); 2,64 (m, lH); 2,76 (m, IH); 2,96 (m, IH); 3,52 (m, IH); 3,84 (m, IH); 7,19 (d, lH); 7,31 (s, 4H); 8,36 (d, IH); 8,73 (s, IH).

Příklad 16

2-(4-Chlorfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydropyrido [2,3-h] cinnolin . .

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 12 z 2- (4- chlorfenyl) 4,4a,5,6- tetrahydropyrido [2,3-h] cinnolin -3(2H) -onu (z příkladu 7 uvedeného výše). Teplota tání je 142-143 °C.

Nf 297/299 (El).

fl «

·« ·

4 ¹ NMR (DMSO) 5; 1,55 (dq, 1H); 1,65 (dq, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,40 (dt, 1H); 4,07 (d, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,30 (q, 4H); 8,33 (d, 1H); 8,38 (d, IH).

Příklad 17 ' 2- (4- Chlorfenyl) -2,3,4,4a,5,6- hexahydropyrido [4,3-h] cinnolin

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 12 z 2- (4-chlorfenyl) -4,4a,5,6tetrahydropyrido [4,3-h] cinnolin -3(2H) -onu (z příkladu 8 uvedeného výše).

Teplota tání 170-172 °C.

NT 297/299 (El). ,.. ' ^lH NMR (CDCb) δ: 1,55 (m, IH); 1,80 (m, IH); 2,20 (m, IH); 2,25 (m, 1H); 2,45 (m, t · · · . ¹

1H); 2,90 (m, 2H); 3,50 (m, 1H); 4,00 (m, IH); 7,00 (d, 1H); 7,26 (br s, 4H); 8J0 (d, IH); 9,30 (s, 1H).

Příklad 18

5,6- Dihydro -2- (4- methylfenyl) pyrido [3,4-h] cinnolin -3(2H) -on

4,4a,5,6- Tetrahydro -2- (4- methylfenyl) pyrido [3,4-h]cinnolin -3(2H) -on (0,14 g; z příkladu 1 uvedeného výše) byl rozpuštěn v kyselině octové.(2ml) a byl zahříván k 80 °C. Po kapkách byl přidán brom (0,027 ml) a roztok byl míchán po dobu 16 hodin. Reakční směs byla chlazena k teplotě místnosti, byl přilit k vodnému hydrogenuhličitanů sodnému a extrahován třikrát dichlormethanem. Organická fáze byla promyta roztokem thiosíranu sodného a roztokem chlondu sodného, sušena, filtrována a zkoncentrována. Produkt byl adsorbován na silikagel, potom byl chromatograficky eluován s dichlormethanem ; ethylacetátem v poměru 1:1, potom byl dvakrát rekrystalizován z isopropanolu za vzniku titulované sloučeniny (3,5 mg).

Teplota tání je 188-189 °C.

(M+H)⁺ 290 (ESI).

‘H NMR (CDCh) δ: 2,40 (s, 3H); 3,00 (s, 4H); 6,90 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,55 (d, 2H) 7,88 (d, 1H); 8,55 (d^ 2H). ' ^;

Příklad 19

2- (4- Chlorfenyl) -5,6- dihydropyrido [2,3-h] cinnolin -3(2H) -on

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 18 z 2- (4- chlorfenyl) 4,4a,5,6- tetrahydropyndo [2,3-h] cinnolin -3(2H) -onu (z příkladu 7 uvedeného výše). Teplota tání je 166-167 °C.

M+309/311 (El).

¹NMR (CDCh) δ: 3,04 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 6,92 (s, 1tí); 7,30 (dd, 1H); .7;46.(d, 2H); 7,65 (d, 2H); 8,33 (d, 1H); 8,60 (d, ltí). ' '

Z této reakční směsi byl také izolován 2- (4- chlorfenyl) pyrido [2,3-h] cinnolin -3(2H) on, produkt další oxidace.

Příklad 20 '

2- (4- Chlorfenyl) -5,6- dihydropyrido [4,3-h] cinnolin -3(2H) -on

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 18 z 2- (4- chlorfenyl) 4,4a,5,6- tetrahydropyndo [4,3-h] cinnolin -3(2H) -onu (z příkladu 8 uvedeného výše). Teplota tání je 166-168 °C.

(M+H)⁺ 310/312 (ESI).

'HNMRtCDCh) δ: 3.00 (br s, 4H); 6.90 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 8.55 (d, 1H); 9.23 (s, 1H).

Ir

Z této reakční směsi byl také izolován 2- (4- chlorfenyl) pyrido [4,3-h] cinnolin -3(2H) on, produkt další oxidace.

« • 0 ·* ·.

fl 0 0 * « • 0 0 » 0 ·0 0«0 » 0 0 0 0 0 fr 0 «0 000 « 0 0 0 « í« 5 5 3 0 6-40

Příklad 21

2- (4- Chlorfenyl) -5,6- dihydropyrido [3,2-h] cinnolin -3(2H) -on

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 18 z 2- (4- chlorfenyl) 4,4a,5,6- tetrahydropyrido [3,2-h] cinnolin -3(2H) -onu (z příkladu 9 uvedeného výše). Teplota tání je 174-176 °C.

NT 309/311 (El).

Ή NMR (CDC1₃) S: 2,98-3,04 (m, 4H); 6,92 (s, 1H); 7,30 (td, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,65 (m, 3H); 8,70 (dd, 1H).

Příklad 22

2- (4- Chlorfenyl) -2,5,6,7- tetrahydropyrido [4',3':6,7] cyklohepta [1,2-c] pyridazin -3 on

Příprava byla provedena podle metody popsané v příkladu 18 z 2- (4- chlorfenyl) 2,4,4a,5,6,7- hexahydropyrido [4',3':6,7] cyklohepta [1,2-c],pyridazin -3 -onu (z příkladu 3 uvedeného výše).

Teplota tání je 172-174 °C.

NT 323/325 (El).

Ή NMR (de-DMSO) 5: 2,11 (q, 2H); 2,46 (t, 2H); 2,71 (t, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 8,59 (d, 1H); 8,69 (s).

Příklad 23

2- (4- Chlorfenyl) pyrido [2,3-h] cinnolin -3(2H) -on

Vedlejší produkt z přikladu 19 byl dále Čištěn a byl charakterizován. Teplota tání je 283-285 °C.

ΓνΓ 307/309 (El).

Ή NMR (DMSO) δ: 7,55 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,68 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,85 (d, 2H); 8,83 (dd, 1H); 8,90 (dd, lH).

Příklad 24

I

2- (4- Chlorfenyl) pyrido [4,3-h] cinnolin -3(2H) -on

Vedlejší produkt z příkladu 20 byl dále čištěn a byl charakterizován.

Teplota tání je 259-265 °C.

(M+H)⁺308/310 (ESI).

Ή NMR ( CDCh) δ: 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,80 (dd, 2H); 8,80 (dd, 1H); 9,80 (s, 1H). .

Příklad 25 „ ’ ' ' ' „ *

4,4a,5,6- Tetrahydro -2- (4- trifluormethylfenyi) -2H- pyrido [4,3-h] cinnolin ~3 -on

Methyl 5,6,7,8- tetrahydro -8- oxoisochinolin ' -7-acetát (1,0 g), 4trifluormethylfenylhydrazin (1,6 g) a para-toluensulfonová kyselina (0,25 g) byly zahřívány pod zpětným tokem v xylenu (20 ml) po dobu 4 hodiny. Zchlazená reakční směs byla čištěna v 2M roztoku hydroxidu sodného a extrahována ethylacetátem, který byl potom promyt roztokem chloridu sodného, sušen a odpařen na na gumovou látku, Gumová látka byla chromatografována na silikagelu, eluována ethylacetátem s isohexanem v poměru 1.1, s poskytnutím pevné látky, která byla krystalizována z isopropanolu - isohexanu s výtěžkem titulované, sloučeniny (0,25 g).

Teplota tání je 141-142 °C.

MS APCI (+ve) 346 (M+l) 'HNMR (CDCh) δ: 1,73 (dt, lH); 2,3 (m, lH); 2,55 (t, J= 15.9Hz,. 1H); 2,9-3,05 (tn, 4H);

7,14 (d, 1H); 7,69 (ď 2H); 7,81 (d, 2H); 8,51 (d, lH); 9,63 (s, 1H). .

Přiklad 26

2- (4- Chlorfenyl) -2,3,4,4a,5,6- hexahydro -9- oxidopyrido [4,3-h] cinnolin • 4 <·ν , ·» ·· ·»*·· « · · · »¥,.>* · · · · ·-/'· · ♦ · «4«α β a sb ·τ a « * • - φ a * φ φ · φ • φφφ φ·> ♦ * , Μ ΐ *

Kyselina 3- chlorperoxybenzoová (60%) (35 mg) byla přidána k roztoku 2- (4- chlorfenyl) -2,3,4,4a,5,6- hexahydropyrido [4,3-h] cinnolinu (příklad 17; 25 mg) v dichlormethanu (5 ml) při teplotě 25 °C. Po 4 hodinách byla reakční směs zředěna dichlormethanem a následně promyta vodným roztokem disiřičinu sodného, nasyceným . roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, sušena a byla odpařena. Čištění chromatograficky, při eluci ethylacetátem/methanolem v poměru 4:1 poskytlo titulovanou sloučeninu (19 mg).

Teplota tání je 216 °G (rozklad).

MS APCI (+ve) 314/316 (M+l). ' ^[H NMR (DMSO) δ: 1,42 (dq, 1H); 1,63 (dq, 1H); 2,12 (d, IH); 2,24 (d, IH); 2,7-2,9 (m, 3H); 3,45 (dt, 1H); 4,08 (dd, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,35 (s, 4H); 7,99 (d, 1H); 8,44 (s, IH).'

Příklad 27

2- (4- Chlorfenyl) -2,3,4,4a,5,6- hexahydro -7- oxidopyrido [2,3-h] cinnolin

Kyselina 3- chlorperoxybenzoová (60%; 35 mg) byla přidána k roztoku 2- (4- chlorfenyl) 2,3,4,4a,5,6- hexahydropyrido [2,3-h] cinnolinu (příklad 16, 25 mg) v dichlormethanu (5 ml) při teplotě 25 °C. Po 4 hodinách byla reakční směs zředěna dichlormethanem a následně promyta vodným roztokem disiřičinu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, sušena a byla odpařena. Čištění chromatograficky při eluci ethylacetátem/methanolem v poměru 4:1. poskytlo titulovanou sloučeninu (17 mg).

Teplota tání je 202 °C (rozklad).

MS APCI (+ve) 314/316 (M+l).

Ή NMR (DMSO) δ: l,44 (dq, 1H); 1,64 (dq, 1H); 2,20 (m, H); 2,7-2,9 (m, 3H); 3,41 (dt, IH); 4,08 (dt, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,34 (q, 4H); 7,89 (d, 1H); 8,21 (d, 1H). 3 protony nebyly zřejmé, deformace na okraji DMSO a H₂O signálů připomínaly jejich polohu.

toto toto ·· * toto ·· • to · · · # · · · » · · v toto ·· · »·· . · •to#··· · · ··♦ *«· *··«·· · · se a* · ·· # · to os a a

Farmakologické údaje

Test A - Test chronický štěp-versus-hostitel

Farmakologická aktivita sloučenin podle vynálezu může být demonstrována použitím metody, kterou popsal J. M. Doutrelepont a kol. (Clin, Exp. Immunol., 1991, 83, 133^; 136; Inhibition of chronic graft-versus-host (c-GVH) disease in the mouše). Testovaná sloučenina byla aplikována podkožně myším jako suspenze ve fyziologickém roztoku s TWEEN-80 každý den po dobu 21 dnů.

/

Bylo nalezeno, že 2- (4-chlorfenyl) -4,4a,5,6- tetrahydropyrido [4,3-hJ cinnolin -3(2H) on inhibuje IgE produkci z 45 % pri jednotlivém podávání dávky 10 nig.kg'¹ a 2-(4-chlorfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydropyrido[2,3-h]cinnolin inhibuje IgE produkcí z 58 % pri jednotlivém podávání dávky 10mg.kg'^[.

Test B -Eozinofilní inhibice

Účinky sloučenin podle vynálezu na zánětlivých buňkách v myších plících byly posuzovány podle metoda upravené od, Brusselle a kol., Clin. Exp. Allergy 1994, 24, 73-80. Měření eozinofilní peroxidázy jako markera pro počty eozinogilních leukocitů byly upraveny od Cheng a kol., J. Pharmakol. Exp. Ther., 1993, 264, 922-929.

Myší samci kmene Balb/c byli senzitivizováni na směs vaječného albuminu/A1(OH)₃. Čtrnáctý den po senzitivizaci bylo zahájeno podávaní sloučeniny. Sloučenina byla podávána denně buď orálně nebo podkožně jako suspenze nebo roztok (v závislosti na dávce a rozpustnosti sloučeniny) v 5% Tween 80.

Sedmnáctý den po senzitivizaci a jednu hodinu po čtvrté podané dávce sloučeniny, byly myši umístěny do komory z plexiskla, v které byl nebulizován roztok vaječného albuminu (2% hmotn./obj.). Myši byly ponechány inhalovat vaječný albumin po dobu 30 až 40 minut. ,1

Toto vyvolávání reakce bylo opakováno denně ve stejnou dobu další 3 nebo 7 dní.

ft · ť-V·' ·· • >·>· · « '/.·* ·< · ftftft» ftft « · » « ft ft ftft ftft* ftft • · « ft • ftft · ftftft «·· • ft ·» ftft

V tomto případě reakce byla vyvolávána po 4 dny, poslední den podávání byla vyvolána reakce podáním dodatečné dávky vaječného albuminu o 4 hodiny později něž první dávka.

Následující den byla zvířata usmrcena a byla měřena inhibice následujících parametrů ve srovnání s kontrolními zvířaty: , . . A.', I (1) Růst počtu zánětlivých buněk při bronchoalvéolárním výplachu, zvláště eozinofilních leukocitech (po 4. dnu podávání dávky). .

(2) ¹ _f Akumulace eozinofilních leukocitů uvnitř plicní tkáně jako měřítko _z zvýšení aktivity eozinofilní peroxidázy v homogenizovaných plicních tkáních * (po 8. dnu podávání dávky).

J ' ί , , (3) Zvýšení titru protilátek (IgE, IgGl a IgG2a) přítomných v seru získaného

- z plné krve (po 8. dnu podávání dávky). ' ' I. ' < . I

Jisté sloučeniny podle tohoto vynálezu ukazují aktivitu v testu chronického štěpu versus hostitele a testu eozinofilní inhibice s ED₅o v rozmezí 0,1 až 10 mg/kg.

•φ φ« ·· φφφφ · > φφ · φ φ φφ· φφφφ

Φ«Φ» φφ - φφ

Claims

Patentové nároky

1. Sloučenina obecného vzorce I φ · φ ΦΦ« <jvj ^v i πα (I) kde

J I

X představuje (CH₂)_n nebo CH=CH, n představuje 1, 2 nebo 3,

Y představuje CH₂ nebo C=O,

R¹ představuje atom vodíku nebo dohromady s R² znamená vazbu,

3 . ' I

R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo dohromady s R znamená vazbu a

Ar¹ představuje thiazolylskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, 2benzothiazolylskupinu, 2- nebo 3-chinolylskupinu nebo 2-chinoxalinylskupinu ( každá ze skupin je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru obsahující halogenskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenylskupinu, fenylsulfonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, COOH, COO(alkylskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy), CONH₂, alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovaný fenylskupinou nebo fenylskupinu, ve které jakákoli alkylskupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina a alkylsulfínylskupina může být popřípadě substituovaná jedním nebo více fluorovými atomy, za předpokladu, že když Y je CH₂, R¹ a R² společně nepředstavují vazbu;

a farmaceuticky akceptovatelné deriváty, které jí obsahují.

fl* flfl ·· · flfl ·· · · · · · · · flfl·* • flfl · · · · · · flfl ··« « fl ·«···· flfl···· fl ·

Ϊ135 05 53 Ϊ33 - - Sfl - flfl
2, Sloučenina podle nároku I, ve které X představuje (CH2X
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které Y představuje C=O.

„ 4. Sloučenina podle jakéhokoliv nároku 1 až 3, ve které R¹ představuje atom vodíku.

i

5. Sloučenina podle jakéhokoliv nároku 1 až 4, ve které R² představuje atom vodíku.

6. Sloučenina podle jakéhokoliv nároku 1 až 5, ve které Ar' představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru obsahující alkylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenskupinu, nitroskupinu, kyanoskupiriu nebo CF3.

l·

7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
4,4a, 5,6-tetrahydro-2-(4-methylfenyl) pyrido [3,4- h]ciňnolin- 3 (2H)-on,

2-(4-chlorfenyl)-4,4a, 5,6-tetrahydropyndo [3,4-h] cinnolin-3 (2H)-on,

2-(4-chlorfenyl)-2,4,4a, 5,6,7-hexahydropyrido[4 ',3': 6,7]cyklohepta[ 1,2-c] pyridazin-3 -on,

X ll

2-(3,4-dichlorfenyl)-2,4,4a,5,6,7-hexahydropyndo[4',3':6,7]cyklohepta[l,2-c]pyridazin-3on,,

2-(3-chlorfenyl)-4,4a,5,6-tetrahydropyrido[3,4-h]cinnolin-3(2H)-on,

4,4a,5,6-tetrahydro-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrido(3,4-h]cinnolÍn-3(2H)-on,

2-(4-chlorfenyl)-4,4a,5,6-tetrahydropyrido[2,3-h]cinnolin-3(2H)-on,

2-(4-chlorfenyl)M,4a,5,6-tetrahydropyrido[4,3-h]cinnolin-3(2H)-on,

2-(4-chlorfenyl)-4,4a,5,6-tetrahydropyrido[3,2-h]cinnolin-3(2H)-on,

2-(4-chlorfenyI)2,4,4a, 5,6,7-hexahydropyrido[3 \2': 6,7] cy klohepta [ 1,2-c] pyridazin-3-on,

2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-2-(4- methylfenyl)pyrido [3,4-h]cinnolin,

2-(3-chlorfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydropyrido[3,4-h]cinnolin,

2-(4-chlorfenyI)-2,3,4,4a,5,6’hexahydropyndo[3,4-h]cinnolin,

2-(3,4-dichlorfenyl)-2,4,4a,5,6,7-hexahydro-2H-pyrido[4',3':6,7]cyklohepta[l,2-c]pyridazin, «φ ·« φ φ

ΦΦΦ φ · φφ • Β Φ *

Φ Φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦΦ • Φ »0 - Φβ

2-(4-chlorfenyl)-2,4,4a,5,6,7-hexahydro-2H-pyrido[4',3':6,7]cykIohepta[l,2-c] pyridazin, 2-(4-chl ο rfenyl)-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro pyrido [2,3-h] cinnolin, 2-(4-chlorfenyl)-2,3,4_>4a,5,6-hexahydropyrido[4,3-h]cinnolin,
5,
6-dihydro-2-(methylfenyl)pyrido[3,4-h]cinnolin-3(2H)-on, 2-(4-chlorfenyí)-5,6-dihydropyrido[2,3-hJcinnoliii-3(2H)-on,

2-(4-chlorfeny 1)--5,6-dihydro pyrido [4,3-h]cinnolin-3 (2H)-on, 2-{4-chiorfenyl)-5,6-dihydropyridoÍ3,2-h]cinnolin-3(2H)-on,

2-(4-chl orfenyl)-2,5,6,
7-tetrahydropyndo [4 ,3 :6,7] cyklopenta[ 1,2-c]pyridazin-3 - on, . 2-(4-chlorfenyl)pyndo[2,3 -h]cinnolin-3 (2H)-on,

2-(4-chlorfenyl)pyrido[4,3 -h] cinnolin-3 (2H)-on,

4,4a,5,6-tetrahydro-2-(4-trifIuormethylfenyl)~2H-pyrido[4,3-h]cinnolin-3-on, 2-(4-chlorfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-9-oxidopyrido[4,3]cinholin, 2-(4-chlorfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-7-oxidopyrido[2,3]cínnolin, a jejich farmaceuticky akceptovatelné deriváty.
8. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelný derivát definovaný v jakémkoliv nároku 1 až 7 pro použití při léčení.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující sě tím, že obsahuje sloučeninu t obecného· vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelný derivát definovaný vjakémkoliv nároku 1 až 7 ve spojení s farmaceuticky akceptovatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je CH₂, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je C=0, R¹ je atom vodíku a R² je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, • · : ^; · · > -7 * * « ·.'¹ · - « ía e β ββ

-·* . ·· ·<*·· · · ί · « φ # ··♦ ν·· φ φ _ . ·» Φί (b) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je C=0, X je (CH2)_n a R¹ a R³ společně představují vazbu, oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ a R²představují atom vodíku, (c) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je C=O, X je CH=CH a R¹ a R² společně představují vazbu, oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde X je (CH?)?, (d) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je C=O, X je (CH₃)_n, R¹ je atom vodíku a R² je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, reakcí sloučeniny obecného vzorce II:

(II) kde ·,

R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, R^la je atom vodíku,

R'³ je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a X představuje (CH₃)_n, * nebo její adiční soli s kyselinou, s hydrazinem obecného vzorce III:

Αγ'ΝΗΝΙΤ ~ (III) kde

Ar^! je definovaný výše, nebo její adiční solí s kyselinou, a popřípadě po kroku (a) až (d) se vytvoří farmaceuticky akceptovatelný derivát.