CZ387899A3

CZ387899A3 - Zabalené cukrovinkové duté těleso a způsob výroby zabaleného cukrovinkového dutého tělesa

Info

Publication number: CZ387899A3
Application number: CZ19993878A
Authority: CZ
Inventors: Pietro Dr. Ferrero
Original assignee: Ferrero Ohg Mbh
Priority date: 1998-11-05
Filing date: 1999-11-01
Publication date: 2000-08-16
Also published as: DE59908189D1; EP1002464B1; PL336404A1; DE19851063A1; TR199902721A3; SK150599A3; AU767567B2; TR199902721A2; EP1002464A3; DK1002464T3; AU5707599A; SK284872B6; EP1002464A2; CZ298592B6; PL193496B1; RU2242881C2; ATE256972T1; HK1025885A1; ES2213960T3

Description

Vynález je zaměřen na nové způsoby syntézy benzo[b]thiofenů, zvláště 2-arylbenzo[b]thiofenů.

Dosavadní stav techniky

Benzo[b]thiofeny se přepravuji řadou rozdílných způsobu syntézy. Jednou z nejrozšířeněji používaných metod je oxidativní cyklizace o-merkaptoskořicových kyselin. Tato cesta je omezena na přípravu benzo[b]thiofen-2-karboxylátů. 2-Fenylbenzo[b]thiofeny jsou připravovány kysele katalyzovanou cyklizací 2-fenylthioacetaldehydových dialkylacetalu. Nesubstituované benzo[b]thiofeny jsou připravovány katalytickou kondenzaci styrenu a síry. 3-Substituované benzo[b]thiofeny jsou připravovány kysele katalyzovanou cyklizací arylthiomethylketonů, avšak tato cesta je omezena na přípravu 3-alkyl benzo[b]thiofenů [viz Campaigne, „Thiophenes and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications , v Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky a Rees, vyd.), svazek IV, část III, 863-934 (1984)]. 3-Chlor-2-fenylbenzo[b]thiofen je připravován reakcí difenylacetylenu s chloridem sirnatým [Barton a Zika, J. Org. Chern., 35, 1729-1733 (1970)]. Benzo[b]thiofeny byly také připraveny pyrolýzou styrylsulfoxidů. Avšak nízké výtěžky a extrémně vysoké teploty zapříčiňují, že tato cesta je nevhodná pro syntézy v průmyslovém měřítku [viz Ando, J. Chern. Soc., Chem. Comm., 704-705 (1975)].

Jeden způsob podle tohoto vynálezu pro přípravu benzo[b] thiofenů vyžaduje intermediární derivát kyseliny sulfenové. Kyseliny sulfenové jsou vyžadovány jako klíčové meziprodukty při různých chemických reakcích, avšak vyskytuje se velmi málo příkladů izolace těchto sloučenin [viz Shelton a Davis, J. Am. Chern. Soc., 89(3), 718-719 (1968) a Davis a kol., J. Am. Chem. Soc., 100, 2844 (1978)]. Kyseliny sulfenové se tvoří in situ a intramolekulárně nebo intermolekulárně cyklizují s olefiny a • acetyleny [viz Mazzanti a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I,

3299-3004 (1944) a Davis a kol., J. Org. Chem., 45, 1650-1653 (1980)]. Veliký počet trimethylsilylarensulfenátů se připravuje z odpovídajících N-benzylidenarensulfinamidů, avšak výtěžek » trimethylsilylesteru je obecně velni nízký [viz Davis a kol.,

J. Org. Chem., £5, 1650-1653 (1980)]. «

Příprava 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) benzo[b]thiofenů je popsána v US patentových spisech č. 4 133 814 a 4 380 635.

. Jedním ze způsobů popsaných v těchto patentech je kysele katalyzovaná intramolekulární cyklizace/přesmyk a-(3methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenonu. Reakce výchozí sloučeniny v čisté polyfosforečné kyselině při teplotě asi 85 až přibližně 90 °C dává směs dvou regioisomerních produktů, 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenů a 4-methoxy-2-(4methoxyfenyl) benzo[b]thiofenů přibližně v poměru 3 : 1. Tyto isomerní benzo[b]thiofeny se koprecipituji z reakční směsi za vzniku směsi obsahující obě sloučeniny. Pro získání jednoho regioisomeru musí být regioisomery odděleny, například pomocí chromatografie nebo frakční krystalizace. Proto v současnosti existuje potřeba účinné a regiospecifické syntézy 2-arylbenzo[b]thiofenů z běžně dostupných výchozích látek.

Podstata vynálezu

Tento vynález je zaměřen na způsoby syntézy benzo[b]thiofenů. Zvláště je tento vynález zaměřen na způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

Rj je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a r₂ je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, který zahrnuje cyklizaci sloučeniny obecného vzorce III

(III) ve kterém

Ri a R₂ mají stejný význam, jak je uveden výše,

R₄ je skupina vzorce OSi (R) 3z NR₅R₆ nebo SRe, kde každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina,

R_c, a R_fi jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina nebo arylová skupina, nebo

R₅ a Rg dohromady s atomem dusíku tvoří kruh vybraný z piperidinu, pyrrolidinu, morfolinu nebo hexamethyleniminu a

Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, v přítomnosti kyselého katalyzátoru.

Jiným aspektem tohoto vynálezu je druhý způsob syntézy benzo[b]thiofenú. Zvláště je tento vynález zaměřen na způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a

R-. je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, který zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce VI

(VI) ve kterém

Ri a R₂ mají stejný význam, jak je uveden výše, v přítomnosti kyselého katalyzátoru.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce VI, stejně jako způsobu jejich přípravy.

Jiným znakem tohoto vynálezu je způsob syntézy sloučeniny obecného vzorce XIII

ve kterém r₉ je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina,

Rio je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina,

Rii a Ri2 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo

R:i a Rij spolu se sousedním atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový a morfolinový kruh a

HX je HC1 nebo HBr, zahrnující kroky:

a) cyklizace sloučeniny obecného vzorce III

ve kterém

Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, r₂ je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a

R₄ je skupina vzorce OSi (R) 3/ NR₅R₆ nebo SR₈, každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina,

R_f?, a R_e jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina nebo

R₆ a R₆ spolu s atomem dusíku tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinový, pyrrolidinový, morfolinový a hexamethyleniminový kruh a

R₈ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina, v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku benzothiofenové I sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

R! a R; mají význam jaký je definován výše,

b) acylace této benzothiofenové sloučeniny acylačním činidlem vzorce XII

ve kterém

R_llz Ri₂ a HX mají význam jaký je definován dříve a

Ri^ je atom chloru, atom bromu nebo hydroxyskupina, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce BX 3, kde X' je atom chloru nebo atom bromu,

c) když Ri a/nebo R₂ je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, dealkylace jedné nebo více fenolových skupin acylačního produktu z kroku b) reakcí s dalším BX'j, kde X' má výzanm jak je definován výše, a

d) izolace sloučeniny obecného vzorce XII.

Pojem „kyselý katalyzátor představuje Lewisovu kyselinu nebo Bronstedovu kyselinu. Reprezentativním příkladem Lewisovy kyseliny jsou chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý. Reprezentativní příklady Bronstedových kyselin zahrnují anorganické kyseliny, jako jsou kyselina sírová a fosforečná; karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová nebo trifluoroctová; sulfonové kyseliny, jako jsou kyselina methansulfonová, benzensulfonová, 1-naftalensulfonová, 1-butansulfonová, ethansulfonová, 4-ethylbenzensulfonová, 1-hexansulfonová, 1,5-naftalendisulfonová, 1oktansulfonová, kafrsulfonová, trifluormethansulfonová a ptoluensulfonová; a polymerni arylsulfonové kyseliny, jako jsou Nafion®, Amberlyst® nebo Amberlite®. Výhodnými kyselinami pro použití ke katalýze při způsobech podle vynálezu jsou kyseliny sulfonové nebo polymerni sulfonové kyseliny. Zvláště výhodně jsou kyselými katalyzátory sulfonové kyseliny, jako jsou methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina. Nejvýhodnějším katalyzátorem je p-toluensulfonová kyselina.

Pojem „alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku představuje skupiny, jako jsou methoxylová, ethoxylová, npropoxylová, isopropoxylová, n-butoxylová, terč.-butoxylová a podobné skupiny. Pojem „atom halogenu představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pojem „alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující jeden až šest atomů uhlíku. Typickými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až atomů uhlíku jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl a podobně. Pojem „alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl a terč.-butyl.

Pojem „aryl představuje skupinu, jako je fenyl a substituovaný fenyl. Pojem „substituovaný feny! představuje fenylovou skupinu substituovanou jednou skupinou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trichlormethylovou a trifluormethylovou skupinu. Příklady substituovaných fenylových skupin zahrnují 4-chlorfenyl, 2,6 dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3-chlor-4fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 2,4díhydroxyfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-propylfenyl, 4n-butylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 3-fluor-2-methylfenyl, 2,3difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6—dimethylfenyl, 2—fluor 5 methylfenyl, 2,4,6—trifluorfenyl, 2—trifluormethylfenyl, 2 chlor-5-trifluormethylfenyl, 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 4-hydroxy 3 methylfenyl, 3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl, 2-methyl-4 nitro fenyl, 4-methoxy-2-nitrofenyl a podobně.

Pojem „aralkyl představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která nese jednu nebo více arylových skupin. Reprezenztativní příklad této skupiny zahrnují benzyl, onitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halogenbenzyl (jako je p10 chlorbenzyl, p-brombenzyl, p-jodbenzyl), 1-fenylethyl, 2fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 2-methyl-2fenylpropyl, (2,6-dichlorfenyl)methyl, bis(2,6-dichlorfenyl) methyl, (4-hydroxyfenyl) methyl, (2,4-dinitrofenyl) methyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, (p-methoxyfenyl)difenylmethyl, bis(p-methoxyfenyl) methyl, bis (2-nitrofenyl) methyl a podobně.

Pojem „arylalkoxyskupina přestavuje alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která nese jednu nebo více arylových skupin. Příklady této skupiny zahrnují benzyloxy lovou, o-nitrobenzyloxylovou, p-nitrobenzyloxylovou, p-halogen benzyloxylovou skupinu (jako je p-chlorbenzyloxy-lová, pbrombenzyloxylová a p-jodbenzyloxylová skupina), 1fenylethoxylovou, 2-fenylethoxylovou, 3-fenylpropoxylovou, 4fenylbutoxylovou, 2-methyl-2-fenylpropoxylovou, (2,6dichlorfenyl)methoxylovou, bis(2,6-dichlorfenyl)methoxylovou, (4-hydroxyfenyl)methoxylovou, (2,4-dinitrofenyl)methoxylovou, difenylmethoxylovou, trifenylmethoxylovou, (p—methoxyfenyl) difenylmethoxylovou, bis(p-methoxyfenyl)methoxylovou, bis (2nitrofenyl)methoxylovou skupinu a podobně.

Pojem „termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části představuje skupinu, která se snadno uvolní ze sulfoxidové skupiny (SO) po zahřátí nebo zpracování s kyselým katalyzátorem. Termolabilní nebo acidolabilní alkylové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce, které mají od dvou do deseti atomů uhlíku a mají alespoň jeden b-vodíkový atom. Reprezentativní příklady termolabilních nebo acidolabilních alkylových skupin obsahujících 2 až 10 atomů uhlíku zahrnují ethyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl, sek.

butyl, terc.-butyl, 1,1-dimethylbutyl, 2-methylbutyl, 3methylbutyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3dimethylbutyl, 2,4-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, n-pentyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, n-hexyl a podobně. Termolabilní nebo acidolabilni alkenylové skupiny obsahující 4 až 10 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené alkenylové řetězce mající od čtyř do deseti atomů uhlíku, alespoň jedno místo nenasycené a buď b-vodíkový nebo dvodíkový atom. Reprezentativní termolabilní nebo acidolabilni alkenylové skupiny obsahující od 4 až do 10 atomů uhlíku zahrnují 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl a podobně. Pojem termolabilní nebo acidolabilni aralkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části představuje termolabilní nebo acidolabilni alkylové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, které dále obsahují jednu nebo více arylových skupin a arylsubstituovaných methylových skupin. Representativní aralkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části zahrnuji benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, p-methoxybenzyl, 2fenylethyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce III existují ve dvou regioisomerních formách, jako E isomer a jako Z isomer. Způsob podle tohoto vynálezu používá sloučeniny obecného vzorce III ve formě E a Z isomerů nebo jejich směsí. Tyto E a Z regioisomery jsou představovány dále uvedenými strukturami:

Jednou skupinou sloučenin, které jsou použitelné při způsobech podle tohoto vynálezu jsou silylestery kyseliny sulfenové. Zejména sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R₄ znamená OSi(R)3 a každý R je nezávisle na sobě alkylova skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina a sloučeniny obecného vzorce IV jsou silylestery kyselin sulfenových. Výhodné silylestery kyselin sulfenových se vyjadřují zkratkami za použití nomenklatury dobře známé v chemickém oboru, jak ukazuje tabulka zařazená dále.

Tabulka 1

Zkratka

Silylová skupina

TMS	trimethylsilyl
TES	triethylsilyl
TIPS	triisopropylsily
DMIPS	dimethylisopropylsilyl
DEIPS	diethylisopropylsilyl
TDS	dimethylhexylsilyl
TBDMS	terc.-butyldimethylsilyl
TBDPS	terc.-butyldifenylsilyl
TBS	tribenzylsilyl
TPS	trifenylsilyl
DPMS	difenylmethylsilyl

TBMPS terč .-butyldi(methoxyfenyl) silyl

Výraz silylačni činidlo představuje sloučeninu nebo kombinaci sloučenin používanou pro konverzi intermediárni sulfenové kyseliny na silylester kyseliny sulfenové. Mezi reprezentativní silylačni činidla se zahrnují bis(trialkylsilyl)močoviny, jako je 1,3-bis(trimethylsilyl)močovina, 1,3bis(triethylsilyl)močovina, 1,3-bis(dimethylisopropylsilyl)močovina, 1,3-bis(triisopropylsilyl)močovina, 1,3bis(diethylisopropylsilyl)močovina, 1,3-bis(dimethylhexylsilyl)močovina a 1,3-bis(terč.-butyldimethylsilyl)močovina, dále bis(triarylsilyl)močoviny, jako je 1,3bis(trifenylsilyl)močovina; bis(diarylalkylsilyl)močoviny, jako je 1,3-bis(difenylmethylsilyl)močovina a 1,3-bis(terč.butyldifenylsilyl)močovina; a hexaalkyldisilylazany, jako je hexamethyldisilylazan; nebo kombinace hexaalkyldisilylazanu a katalytického množství chlortrialkylsilanu, jako je chlortrimethylsílán.

Výchozí sloučeniny pro způsoby podle tohoto vynálezu mohou být připraveny řadou způsobů. Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II je uveden na schématu 1.

Schéma 1

Obecně se sloučenina vzorce VII přeměňuje na styrylsulfid reakcí s merkaptanem obecného vzorce HSR3 v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Sloučenina vzorce VIII je potom oxidována na styrylsulfoxid, sloučeninu vzorce II.

Konkrétně, sloučenina obecného vzorce VII, kde R₄ a R₂mají výše uvedený význam, se zpracovává s Lewisovou kyselinou, jako je chlorid titaničitý. Tato reakce se provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je suchý tetrahydrofuran, při teplotě od asi 0 do přibližně 35 °C. Po asi 15 minutách až asi jedné hodině je reakční směs zpracována aminovou bází a merkaptanem obecného vzorce HSR₃, kde R₃je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části. Výhodně je přidán merkaptan a aminová báze jako roztok v reakčním rozpouštědle. Reprezenativním příkladem aminové báze je triethylamin. Po přídavku merkaptanu a aminové báze se reakční směs obecně zahřívá na teplotu od přibližně 35 do asi 65 C, výhodně na zhruba 50 °C. Produkty této reakce mohou být přečištěny za použití v oblasti chemie dobře známých technik, jako je krystalizace nebo chromatografie.

Sloučenina obecného vzorce VIII, kde Ri, R- a R₃ mají význam jaký je definován výše, je poté oxidována za vzniku sloučenin obecného vzorce II. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a kyselina m-chlorperoxybenzoová, a peroxid vodíku. Tato oxidační reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan. Pokud je jako oxidantu použito peroxykyseliny, je reakce obecně prováděna při teplotě od asi -30 do zhruba 15 °C, výhodně při asi -20 °C. Reakční produkty se snadno přečistí rekrystalizací. Pokud je R₃ terč.-butyl, krystalický produkt tohoto sledu reakcí je E regioisomer obecného vzorce II.

Pokud má R₃ terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, může být Z regoisomer sloučenin obecného vzorce II připraven selektivně druhou cestou uvedenou na schématu 2.

Schéma 2

Obecně se benzylalkohol, sloučenina obecného vzorce IX, podrobí reakci s merkaptanem obecného vzorce R₃SH za vzniku benzylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce X. Tento benzylsulfid se podrobí reakci se silnou bázi tvořící benzylový anion, který je kondenzován s benzaldehydem. Tento kondenzační produkt se podrobí reakci s chloridem kyseliny a výsledný meziprodukt se zpracuje s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce VIIIZ. Styrylsulfid je potom oxidován oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIZ.

Prvním krokem v syntéze Z styrylsulfoxidových sloučenin je konverze benzylalkoholu na benzylsulfid, sloučeninu obecného vzorce X. Reakce sloučeniny obecného vzorce IX, kde R₂ má význam jaký je definován výše, s merkaptanem obecného vzorce R3SH, kde R₃ je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, v přítomnosti Lewisovy kyseliny dává vzniknout benzylsulfidu, sloučenině obecného vzorce X. Vhodnými Lewisovými kyselinami pro tuto transformaci jsou bromid zinečnatý, chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid železitý, chlorid titaničitý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý, výhodně jodid zinečnatý. Reakce se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid. Když se reakce provádí při teplotě místnosti, je dokončena po asi 18 hodinách.

Benzylsulfid se nechá reagovat se silnou bází za vzniku benzylového anionu. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terč.-butoxid draselný; natriumhydrid a alkyllithia, jako je n-butyllithium, terc.butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium. Výhodnou silnou bází pro tuto reakci je n-butyllithium. Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je suchý tetrahydrofuran. Pokud je jako silné báze použito n-butyllithia, reakce se provádí při teplotě asi -35 až přibližně -15 °C.

Benzylový anion je podroben kondenzaci s benzaldehydem za vzniku kondenzačního meziproduktu. Benzaldehyd má obecný vzorec p-Ri(C₆H₄)CHO, ve kterém R₄ je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina. Výhodně je benzylový anion připravován a kondenzační produkt tvořen in situ přídavkem benzaldehydu do chladného roztoku benzylového anionu.

Kondenzační produkt se zpracuje s chloridem kyseliny za vzniku meziproduktu. Jako reprezentativní příklad chloridů kyseliny lze uvést acylchloridy, jako je acetylchlorid a benzoylchlorid; sulfonylchloridy, jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchorid, 1-butansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, isopropylsulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid; alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid; a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,N-dimethylaminokarbonylchlorid; výhodně sulfonylchlorid. S výhodou je přidán methansulfonylchlorid k reakční směsi krátce po vzniku kondenzačního produktu.

Tento meziprodukt se nechá reagovat s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce VIIIZ, ve kterém R_x, R₂ a R₃ mají význam jako je definován výše. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terč.-butoxid draselný; natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou n-butyllithium, terč .-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium; a amidy kovů, jako je natriumamid, magnesium-diisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou silnou bázi pro tuto reakci je terč.-butoxid draselný. Obecně se tato reakce provádí při zhruba 15 °C až asi teplotě místnosti, výhodně při teplotě místnosti.

Styrylsulfid je oxidován za vzniku odpovídajícího styrylsulfoxidu. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a kyselina m chlorperoxybenzoová; organické peroxidy, jako je terc.butylperoxid; a peroxid vodíku. Výhodně je oxidačním činidlem kyselina peroctová. Tato oxidace se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, methanol, ethanol, methylacetát, ethylacetát, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform; výhodně methylenchlorid. Tato oxidace může být prováděna při teplotě od asi -40 do zhruba 0 °C.

Alternativně, pokud R3 má terciární atom uhlíku sousedící

s atomem síry, benzylsulfidový meziprodukt vzorce X) může být použit k výrobě směsi E styrylsulfoxidů, sloučenin obecného vzorce naznačena na schématu 3. Schéma 3 ^R Z\ ^R z ----------► ! ! JK J Z θ R R2^/XZ x XI 0 1 1 /S-R3 ^R XX Z^R;

(sloučenina obecného a Z isomerů II. Tato syntéza je 0 II Za R, ----- ---------->

II

Benzylsulfid, jehož příprava je popsána výše, se oxiduje za vzniku odpovídajícího benzylsulfoxidu. Tento benzylsulfoxid se podrobí reakci se silnou bází a výsledný anion dále kondenzaci s benzaldehydem. Kondenzační produkt se nechá reagovat s chloridem kyseliny a výsledný meziprodukt se nechá reagovat s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfoxidu.

Benzylsulfid, sloučenina obecného vzorce X, ve kterém R₂má význam jako je definován výše a R₃ je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, se oxiduje za vzniku odpovídajícího benzylsulfoxidu, sloučeniny obecného vzorce XI. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a mchlorperoxybenzoová; organické peroxidy, jako je terc.butylperoxid; a peroxid vodíku. Výhodně je oxidačním činidlem kyselina peroctová. Tato oxidace se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, methanol, ethanol, methylacetát, ethylacetát, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform; výhodně při teplotě od přibližně -30 až do asi 5 °C.

Benzylsulfoxid, sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém ^R a R_s mají význam jako je definován výše, se podrobí reakci se silnou bází za vzniku benzylového anionu. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terč.-butoxid draselný; natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou n-butyllithium, terč .-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium; a amidy kovů, jako je natriumamid, magnesiumdiisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou bází pro tuto transformaci je n-butyllithium. Tato deprotonační reakce je prováděna v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotě asi -25 °C.

Benzylový anion se podrobuje bez izolace kondenzační reakci s benzaldehydem obecného vzorce p-Ri (C₆H₄)CHO, ve kterém Ri má význam jako je definován výše. Výhodně je přidán asi jeden ekvivalent benzaldehydu do chladného roztoku připraveného postupem popsaným v předchozím odstavci. Výsledná diastereomerni směs kondenzačních produktů může být izolována nebo výhodně použita v dalším kroku bez izolace.

Kondenzační produkt se nechá reagovat s chloridem kyseliny za vzniku meziproduktu. Tento meziprodukt je popřípadě zpracován bází, jako je n-butyllithium, a podroben reakci s chloridem kyseliny. Reprezentativní příklady chloridů kyselin zahrnují acylchloridy, jako je acetylchlorid a benzoylchlorid; sulfonylchloridy, jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, 1-butansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, isopropylsulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid; alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid; a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,N-dimethylaminokarbonylchlorid; výhodně sulfonylchlorid. Chlorid kyseliny se přidává do chladné reakční směsi a potom se výsledná směs ponechá ohřát na teplotu místnosti. Výhodně je přidán methansulfonylchlorid k reakční směsi krátce po vzniku kondenzačního produktu, což eliminuje potřebu přidávat další bázi.

Výsledný meziprodukt se podrobí reakci s druhou silnou bází za vzniku E a Z styrylsulfoxidů, sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Ri, R₂ a R₃ mají význam jako je definován výše. Reprezentativně příklady druhých silných bází pro tuto eliminační reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terč.-butoxid draselný; natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou n-butyllithium, terč .-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium; a amidy kovů, jako je natriumamid, magnesiumdiisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou bází pro tuto transformaci je terč.-butoxid draselný. Výhodně je druhá báze přidána v asi 20% přebytku, jako je 1,2 ekvivalentu. Obecně se tato reakce provádí při teplotě asi od 15 °C přibližně až do teploty místnosti, výhodně při teplotě místnosti.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce II. Nové silylestery kyseliny sulfenové se připravují, jak je uvedeno na schématu 4.

Schéma 4

IV

Obecně silylestery kyseliny sulfenové, kde Ri, R₂ a R₇mají význam vymezený výše a R₃ je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylo-vé části, se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II se silylačním činidlem. Mezi vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se zahrnuje benzen, toluen, xylen a vysokovroucí halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla, která mají teplotu varu vyšší než 80 C nebo rovnou této teplotě, jako je 1,1,2-trichlorethan. Mezi vhodná silylační činidla se zahrnují bis(trialkylsilyl)močoviny, jako je 1,3-bis(trimethylsilyl)močovina, 1,3-bis22 (triethylsilyl)močovina, 1,3-bis(dimethylisopropylsilyl)močovina, 1,3-bis(terč .-butyldimethylsilyl)močovina, bis(triarylsilyl)močoviny, jako je 1,3-bis(trifenylsilyl)močovina, bis(dialkylaryl-silyl)močoviny, jako je 1,3-bis(difenylmethylsilyl)močovina a hexaalkyldisilylazany, jako je hexamethylendisilylazan nebo kombinace hexaalkyldisilylazanu a katalytického množství chlortrialkylsilanu, jako je chlortrimethylsilan. Pro dosaženi nej lepších výsledků konečná koncentrace, po úplném ukončeni přidávání, sloučeniny obecného vzorce II je přibližně 0,001 až asi 0,5 M. Výhodně se používá slabého přebytku silylačního činidla, jako 10 %. Tato reakce se může provádět za teploty od přibližně 80 do zhruba 140 °C během doby od přibližně 10 minut do zhruba 2 hodin. Protože isomer Z reaguje mnohem rychleji než odpovídající E isomer, použití toliko Z isomeru jako výchozí sloučeniny vyžaduje méně času pro úplné převedení.

Nové sulfenamidy se připravují ze silylesterů kyseliny sulfenové, jak je znázorněno ve schématu 5.

Schéma 5

Obecně silylestery kyseliny sulfenové, kde Ri, R₂ a R?

mají význam vymezený výše, se připravují ze styrylsulfoxidu a výhodně bez izolace nebo čištění se reakční produkt nechá reagovat s aminem obecného vzorce HNR₅R₆, ve kterém R₅ a R₆ mají význam definovaný výše. Obvykle se připraví silylester kyseliny sulfenové, reakčni roztok se ochladí na teplotu asi 0 až asi 50 °C a zpracuje s aminem. Výhodně se používá jednoho až dvou ekvivalentů aminu. Konverze silylesteru kyseliny sulfenové na aulfenamid je běžně ukončena za přibližně 2 až zhruba 8 hodin. Výslední sulfenamidy se mohou čistit za použití normalizovaných postupů organické chemie, jako chromatografií na silikagelu.

Nové disulfidy se připravují ze silylesterů kyseliny sulfenové, jak je znázorněno ve schématu 6.

Schéma 6

Obecně silylestery kyseliny sulfenové, kde Ri, R a R? mají význam vymezený výše, se připravují ze styrylsulfoxidu a výhodně bez izolace nebo čištění se reakčni produkt nechá reagovat s merkaptanem obecného vzorce HSRg, ve kterém R₈ má význam definovaný výše, v přítomnosti aminové báze. Výhodně se připraví silylester kyseliny sulfenové, reakčni roztok se ochladí na teplotu místnosti a reakčni roztok se zpracuje s roztokem, který obsahuje merkaptan a aminovou bázi. Rozpouštědly pro takový roztok obsahující merkaptan a aminovou bázi jsou stejná rozpouštědla, jako rozpouštědla pro směs obsahující silylester kyseliny sulfenové. Mezi reprezentativní aminové báze se zahrnuje triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin, morfolin, N-methylmorfolin a kolidin. Konverze silylesteru kyseliny sulfenové je obvykle ukončena po přibližně jedné až zhruba osmi hodinách. Výsledné disulfidy se mohou čistit za použití standardních organických technik, jako chromatografií na silikagelu.

Intermediární silylestery kyseliny sulfenové, sulfenamidy a disulfidy jsou vhodné pro syntézu 2-arylbenzo[b]thiofenů, jak je znázorněno ve schématu 7.

Schéma 7

Obecně se silylestery, sulfenamidy nebo disulfidy kyseliny sulfenové zpracovávají s kyselými katalyzátory za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Vhodné kyselé katalyzátory pro tuto reakci zahrnují Lewisovy kyseliny nebo Bronstedovy kyseliny. Reprezentativní příklady Lewisových kyselin zahrnují chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý. Jako reprezentativní příklady Bronstedových kyselin lze uvést anorganické kyseliny, jako jsou kyselina sírová a fosforečná; karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová nebo trifluoroctová; sulfonové kyseliny jako jsou kyselina methansulfonová, benzensulfonová, 1-naftalensulfonová, 1 butansulfonová, ethansulfonová, 4-ethylbenzensulfonová, 1 hexansulfonová, 1,5-naftalendisulfonová, 1-oktansulfonová, kafrsulfonová, trifluormethansulfonová a p-toluensulfonová; a polymerní arylsulfonové kyseliny, jako jsou Nafion , Amberlyst nebo Amberlite®. Zvláště výhodnými kyselými katalyzátory jsou kyseliny sulfonové, jako je methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina a ptoluensulfonová kyselina. Nejvýhodnějším katalyzátorem je p toluensulfonová kyselina. Obvykle je roztok kyselého katalyzátoru v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, nebo ve vysokovroucim halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je 1,1,2-trichlorethan, zahříván na teplotu od 80 až do zhruba 140 °C, a zpracován s roztokem silylesteru, sulfenamidu nebo disulfidu kyseliny sulfenové ve stejném rozpouštědle. Je použito přebytku kyselého katalyzátoru, výhodně 2 ekvivalentů kyseliny. Pro nej lepší výsledky, je vhodná konečná koncentrace výchozí sloučeniny asi 0,01 až asi 0,2 M, výhodně 0,05 M. Nejlepších výsledků je dosaženo ještě v případě, že silylester kyseliny sulfenové je pomalu přidáván do zahřátého roztoku kyseliny během asi 15 minut až asi 3 hodin. Za účelem dosažení nejlepších výsledků je voda odstraňována z reakčního roztoku za použití Dean-Starkova odlučovače nebo Soxhletova extraktoru.

Styrylsulfoxidy jsou také vhodné pro přípravu benzothiofenstrylsulfidů, jak je uvedeno na schématu 8.

Schéma 8

Benzothiofenstyrylsulfidy, kde Ri a R₂ mají význam vymezený výše, se připravují ze styrylsulfoxidů. Obecně se styrylsulfoxid, kde Ri a R₂ mají význam vymezený výše a R? je termolabilní nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, přidá k roztoku kyselého katalyzátoru za teploty od přibližně 100 do zhruba 140 °C, přičemž kyselý katalyzátor je definován výše. Koncentrace kyselého katalyzátoru závisí na konečné koncentraci sloučeniny obecného vzorce II a rychlosti přidávání této sloučeniny obecného vzorce II. Pokud konečná koncentrace styrylsulfoxidu je přibližně 0,2 M a přidá se za šest hodin, koncentrace kyseliny činí zhruba 0,002 M. Když styrylsulfoxid má konečnou koncentraci přibližně 0,05 M a je přidán během 30 minut, koncentrace kyseliny je zhruba 0,025 M. Významná množství sloučenin obecného vzorce IV jsou přítomna v reakční směsi po přibližně 1 až 2 hodinách. Delší reakční doby vedou k produkci sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecnho vzorce VI se mohou následně převést na sloučeniny obecného vzorce I zpracováním s další kyselinou, jako přibližně 0,5 až zhruba 3 ekvivalenty, a zahřát na teplotu od asi 100 do zhruba 140 °C. Koncentrace sloučeniny obecného vzorce VI v tomto rozmezí je přibližně 0,01 až zhruba 0,5 M. Mezi vhodná rozpouštědla jak pro přípravu sloučenin obecnéhéo vzorce VI, tak jejich konverzi na sloučeniny obecného vzorce I se zahrnuje toluen, xylen a 1,2-dichlorethan.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jako meziprodukty při syntéze řady 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiofenů. US patentové spisy č. 4 133 814 a 4 418 068, na které se tímto odkazuje jako na literární odkazy, popisují tyto 3-aroyl-2arylbenzo[b]thiofeny, stejně jako způsoby jejich přípravy ze sloučenin obecného vzorce I. Zlepšený způsob syntézy skupiny těchto 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiofenů ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri a R₂ jsou atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, je uveden na schématu 9.

Schéma 9

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R₂ jsou atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, je acylována sloučeninou obecného vzorce XII, ve kterém Rig je atom chloru nebo hydroxyskupina, v přítomnosti chloridu boritého nebo bromidu boritého, přičemž výhodný je chlorid boritý. Reakce může být prováděna v různých organických rozpouštědlech, jako je chloroform, methylen chlorid, 1,2-dichlorethan, 1,2,3-di-chlorpropan, 1,1,2,2tetrachlorethan, 1,2-dichlorbenzen, chlorbenzen a fluorbenzen. Výhodným rozpouštědlem pro tuto syntézu je 1,2-dichlorethan. Reakce se provádí při teplotě asi -10 až asi 25 C, výhodně při 0 °C. Nejlépe se reakce provádí při koncentraci benzothiofenu obecného vzorce I asi 0,2 až asi 1,0 M. Acylační reakce je obecně dokončena po asi 2 až asi 8 hodinách.

Když je Ri a/nebo R₂ alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, acylovaný benzothiofen se přednostně převede na sloučeninu obecného vzorce XII, ve kterém R₅ a/nebo R₆ jsou hydroxyskupiny, bez izolace produktu z acylačni reakce. Tato konverze je prováděna přídavkem dalšího chloridu boritého nebo bromidu boritého a zahřátím reakční směsi. Výhodně jsou přidány do reakční směsi dva až pět molárních ekvivalentů chloridu boritého, nej výhodněji tři molárni ekvivalenty. Tato reakce se provádí při teplotě asi 25 až asi 40 °C, výhodně při 35 °C. Reakce je obecně dokončena po asi 4 až asi 48 hodinách.

Acylačni reakce nebo acylačni/dealkylační reakce se zastavuje alkoholem nebo směsí alkoholů. Vhodné alkoholy pro použití k zastavení reakce zahrnují methanol, ethanol a isopropanol. Výhodně se acylačni/dealkylační reakční směs přidá do směsi ethanolu a methanolu v poměru 95 : 5 (3A ethanol). Tento 3A ethanol může být o teplotě místnosti nebo zahříván k refluxu, výhodně při varu pod zpětným chladičem. Pokud se zastavení provede tímto způsobem, sloučenina obecného vzorce XIII snadno krystalizuje z výsledné směsi alkoholů. Obecně se jako výchozího materiálu používá 1,25 až 3,75 ml alkoholu na milimol benzothiofenu, použitého jako výchozí látka.

Následující příklady provedení dále ilustrují tento vynález. Příklady v žádném případě nemají být pokládány za omezení rozsahu vynálezu a nejsou tak ani sestaveny. Všechny pokusy byly provedeny za přetlaku suchého dusíku. Všechna rozpouštědla a reagenty byly použity tak, jak byly získány. Procenta jsou obecně vztažena na hmotnostní základ (hmotnost/ /hmotnost), s výjimkou roztoků pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), která jsou vztažena na objemový základ (objem/objem). Spektra protonové nukleární magnetické resonance (^:H NMR) a spektra ¹³C nukleární magnetické resonance (¹³C NMR) byla získána na spektrometru Bruker AC-300 FTNMR při 300,135 MHz nebo při 75,469 MHz pro proton a uhlík nebo na spektrometru GE QE-300 při 300,15 MHz. Velmi rychlá chromatografie na silikagelu se provedla, jak popsal Still a kol., za použití silikagelu Silica Gel 60 (230-400 mesh, rozměr částice 0,038 až 0, 066 mm, E. Merck), viz Still a kol., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Elementární analýzy pro uhlík, vodík a dusík byly provedeny na přístroji Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Elementární analýzy pro síru byly provedeny na Brinkmanově kolorimetrickém analyzátoru. Teploty tání byly zjištěny v otevřených skleněných kapilárách na přístroji MelTemp II nebo Mettler FP62 Automatic a nejsou korigované. Desorpční hmotnostní spektra (field desorption mass spectra FDMS) byla získána za použití hmotnostních spektrometrů Varian Instruments VG 70-SE nebo VG ZAB-3F. Vysokorozlišovací hmotnostní spektra s bombardováním rychlými atomy (free atom bombardment mass spectra - FABMS) byla získána za použití hmotnostního spektrometru Varian Instruments VG ZAB-2SE.

Výtěžky 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl) benzo[b]thiofenu in situ byly stanoveny vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) ve srovnání s autentickým vzorkem této sloučeniny připravené publikovanými způsoby syntézy (viz US patent číslo 4 133 814). Obecně byly vzorky reakční směsi zředěny acetonitrilem a zředěný vzorek byl testován HPLC za použití kolony Zorbax^w RX-C8 (4,6 mm x 25 cm) a UV detekce (280 nm) . Pro tuto analýzu bylo použito následujícího rozpouštědlového systému s lineárním gradientem:

Gradientový rozpouštědlový systém

čas (min)	A (%)	B (%)
0	50	50
2	50	50
20	20	80
35	20	80
37	50	50
45	50	50

A: 0,01 M vodný fosforečnan sodný (pH 2,0)

B: acetonitril

Množství (procentické) hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thíofenu v krystalickém materiálu (síla) bylo zjištěno následující metodou. Vzorek krystalické pevné látky (5 mg) byl zvážen v 100 ml odměrné baňce a rozpuštěn v 70/30 (objem/objem) směsi 75 mM pufru na bázi fosfátu draselného (pH 2,0) a acetonitrilu. Alikvotní díl tohoto roztoku (10 μΐ) byl analyzován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií za použití kolony Zorbax® RX-C8 (vnitřní průměr 25 cm x 4,6 mm, 5pm částice) a UV detekce (280 nm). Bylo použito tohoto gradientového rozpouštědlového systému:

Gradientový rozpouštědlový systém (síla)

čas (min)	A (!)	___________B (¾)___________
0	70	30
12	70	30
14	25	75
16	70	30
25	70	30

A: 75 mM KH₂PO₄ pufru (pH 2,0) B: acetonitril

Procentické zastoupení hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofenu ve vzorku bylo vypočteno z plochy píku, sklonu (m) a úseku (b), který vytíná kalibrační křivka, použitím následující rovnice:

plocha píku - b objem vzorku (ml) síla = ------------------— x m hmotnost vzorku (mg)

Množství (procentické) rozpouštědla, jako je 1,2dichlorethan, přítomného v krystalickém materiálu bylo stanoveno plynovou chromatografií. Vzorek krystalické pevné látky (50 mg) byl zvážen v 10 ml odměrné baňce a rozpuštěn v roztoku 2-butanolu (0,025 mg/ml) v dimethylsulfoxidu. Vzorek tohoto roztoku byl analyzován na plynovém chromatografu za použití kolony DB Wax (vnitřní průměr 30 m x 0,53 mm, Ipm částice), s průtokem kolonou 10 ml/min a plamenově ionizační detekcí. Teplota kolony vzrostla po zahřátí z 35 na 230 °C během 12 minut. Množství rozpouštědla bylo určeno porovnáním s vnitřním standardem (2-butanol).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

E-terc.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid

A. Příprava E-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfidu

K roztoku desoxyanisoinu (12,82 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán chlorid titaničitý (10,43 g) . Během přikapávání chloridu titaničitého byla reakční směs chlazena tak, aby se teplota udržovala pod 35 °C. Po dokončení přidávání byla výsledná reakční směs míchána při teplotě 30 °C. Po dalších 30 minutách byl do této směsi přidán roztok 2-methyl-2propanthiolu (6,76 ml) a triethylaminu (16,70 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě 50 °C. Po dvou hodinách byla směs přidána k desetiprocentnímu uhličitanu sodnému (500 ml). Výsledná směs byla podrobena extrakci methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku za vzniku 17,2 g oleje, který krystalizoval po ochlazeni na teplotu místnosti. Tento krystalický materiál byl překrystalizován z horkého ethanolu za vzniku 12,3 g titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá 71 až 73 °C.

Analytické hodnoty vypočtené pro C20H24O2S (%) : C, 73,13;

H, 7,36; S, 9,76. Nalezeno: C, 73,37; H, 7,51; S 9,87.

B. Příprava E-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu

Krystalická sloučenina připravená jak je popsáno v příkladu 1A byla rozpuštěna v toluenu (150 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu asi -20 °C. Chladný roztok byl zpracován kyselinou peroctovou (32 % hmotnostních, ve zředěné kyselině octové, 1,24 g) během deseti minut. Výsledná směs byla extrahována nasyceným roztokem siřičitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl překrystalizován z ethylacetátu a heptanu a tak se dostalo 14,11 g titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá 104 °C (za rozkladu) .

Analytické hodnoty vypočtené pro C20H24O3S (%): C, 69,74; H, 7,02; S, 9,31. Nalezeno: C, 69,47; H, 7,04; S 9,54.

Příklad 2

Z-terč.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid

A. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfidu

Ke směsi 4-methoxybenzylalkoholu (10,13 g) a jodidu zinečnatého (11,7 g) v 1,2-dichlorethanu (120 ml) byl přidán 2methyl-2-propanthiol (9,92 ml) v jedné dávce. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a methylenchloridem (100 ml). Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku za vzniku 14,4 g oleje.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 7,28 (d, 2Η) , 6,85 (d, 2Η) , 3,77 (s, 3Η) , 3, 73 (s, 2Η), 1,36 (s, 9Η) .

¹³C NMR (CDCI3) : δ 130, 114, 56, 35, 32.

Analytické hodnoty vypočtené pro C₁₂Hi₉OS (%): C, 68, 52; H, 8,63. Nalezeno: C, 68,8; H, 8,67.

B. Příprava Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfidu

Roztok sloučeniny připravené jak popsáno v příkladu 2A (2,51 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na teplotu přibližně -20 °C. Tento chladný roztok byl zpracováván s roztokem n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 7,47 ml) po dobu 10 minut. Výsledný roztok byl ponechán ohřát na teplotu přibližně 0 °C během doby 35 minut. Tento chladný roztok byl podroben reakci s p-anisaldehydem (1,46 ml). Po dalších 15 minutách byl k reakčnímu roztoku přidán methansulfonylchlorid (0,95 ml). Výsledná reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti. Po dalších 45 minutách byl k reakční směsi přidán roztok terč.-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu (1,0 M, 12,0 ml). Po ještě dalších 45 minutách byla reakce ukončena přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové (12,0 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena na olej (4,4 g).

³Η NMR (CDCI3) : δ 7,95 (d, Η) , 7,05 (s, Η) , 6,9 (d, Η) , 6,8 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 0,95 (s, 9H) .

¹³C NMR (CDCI3) : δ 153, 139, 137, 114, 56, 32.

C. Příprava Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu

Sloučenina z příkladu 2B byla převedena na titulní sloučeninu způsobem, který je v zásadě popsán v příkladu 1B.

^:Η NMR (CDC1₃) : δ 7,61 (d, Η), 7,56 (d, Η), 7,1 (s, Η), 6,9 (dd, 2Η), 3,83 (s, 3Η), 1,05 (s, 9Η).

¹³C NMR (CDCI3) : δ 142, 132, 5, 131, 118, 117, 56, 24.

Analytické hodnoty vypočtené pro C₂₀H₂4O₃S (%): C, 69,74;

H, 7,02. Nalezeno: C, 69,98; H, 6,94.

Příklad 3

E- a Z-terc.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid

A. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfidu

Ke směsi 4-methoxybenzylalkoholu (10,13 g) a jodidu zinečnatého (11,7 g) v 1,2-dichloroethanu (120 ml) byl přidán 2-methyl-2-propanthiol (9,92 ml) v jedné dávce. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a methylchloridem (100 ml). Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku za vzniku 14,4 g olej e.

'H NMR (CDCI3) : δ 7,28 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).

¹³C NMR (CDCI3) : δ 130, 114, 56, 35, 32.

Analytické hodnoty vypočtené pro Ci₂Hi₈OS (%) : C, 68,52; H, 8,63. Nalezeno: C, 68,80; H, 8,67.

B. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfoxidu

Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 3A (14,4 g) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) byl ochlazen na teplotu asi 5 °C a studený roztok byl zpracováván s kyselinou peroctovou (32 % hmotnostních, ve zředěné kyselině octové, 14,2 ml) po dobu 30 minut. Po dokončení přídavku peroctové kyseliny byla reakčni směs zpracována s roztokem chloridu sodného a hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem hořečna-tým, přefiltrována a odpařena na žlutý precipitát. K tomuto odparku byl přidán hexan (100 ml) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla směs přefiltrována a pevná látka promyta hexanem (100 ml). Pevná látka byla vysušena vakuově za vzniku 14,07 g titulní sloučeniny. Teplota tání činí 124 až 126 °C.

NMR (CDC1₃) : δ 7,26 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 3,79 (d, H) , 3,78 (s, 3H), 3,58 (d, H), 1,3 (s, 9H).

¹³C NMR (CDCI3) : δ 132, 114, 56, 53, 23.

Analytické hodnoty vypočtené pro Ci₂Hi₈O₂S (%): C, 63, 68; H, 8,02. Nalezeno: C, 63,72; H, 7,93.

C. Příprava E- a Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu

Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 3B (10,0 g) v tetrahydrofuranu (140 ml) byl ochlazen na teplotu od asi -30 do až -25 °C (lázeň suchý led/aceton). Do tohoto chladného roztoku bylo přidáváno n-butyllithium v cyklohexanu (1,6 M, 27,65 ml) po dobu 25 minut. Po míchání po dobu 35 minut byl k reakčni směsi přidán p-anisaldehyd (5,4 ml). Lázeň suchý led/aceton byla odstraněna a reakčni směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu asi 20 °C. K této směsi byl přidán methansulfonylchlorid (3,5 ml). Teplota reakčni směsi vzrostla po přidání methan-sulfonylchloridu z asi 20 °C na přibližně 35 °C. Směs byla ochlazena na asi 25 °C a poté byl přidán terc.butoxid draselný v tetrahydrofuranu (1 M, 50,9 ml). Po míchání po dobu dalších 35 minut byla k reakčni směsi přidána 1N kyselina chlorovodíková (51,0 ml). Fáze byly odděleny, organická vrstva byla vysušena síranem horečnatým,

přefiltrována a odpařena na olej (16,67 g). Tato látka byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění. Uhlíková a protonová NMR spektra jsou podobná těm, která byla získána u sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladech 1 a 2.

Příklad 4

E- a Z-Trimethylsilyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfenát

Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 1 (350 mg) a 1,3-bis(trimethylsilyl)močoviny (116 mg) v toluenu (11 ml) byla refluxována a po 90 minutách reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, filtrována a filtrát odpařen za sníženého tlaku. Tak se dostala směs regioisomerů E a Z v poměru 7:1 sloučeniny pojmenované v nadpisu.

FDMS: m/Z - 361 (M+l).

E isomer:

^:H NMR (dg-benzen) : δ 7,39 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 6,68 (d, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 6,57 (d, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 3,17 (s, 3H) , 0,23 (s, 9H).

Z isomer:

NMR (d₆-benzen): δ 7,71 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,85 (d, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H) , 0, 05 (s, 9H) .

Příklad 5

E- a Z-Trimethylsilyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfenát

Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 2 a 1, 3-bis(trimethylsilyl)močoviny v toluenu byla refluxována a po 10 minutách reakční směs byla ponechána ochladnout, filtrována a filtrát odpařen za sníženého tlaku. Tak se dostala směs regioisomerů E a Z v poměru 7:1 sloučeniny pojmenované v nadpisu.

E isomer:

¹³C NMR (d₆-benzen) : δ 160,49, 158,53, 141,54, 131,97, 129, 91, 129,65, 125, 59, 116,41, 114,68, 113,98, 54,56, -0,09.

Příklad 6

E- a Z-N,N-Dimethylsilyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfenamidu

Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 1 (1,74 g) a 1,3-bis(trimethylsilyl)močoviny (578 mg) v toluenu (54 ml) byla refluxována a po 90 minutách reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a poté byla zpracovaná s dimethylaminem (2,80 ml, 2,0 M v tetrahydrofuranu). Po dalších 2 hodinách se reakční roztok odpařil dosucha a byla získána směs regioisomerů E a Z v poměru 7:1 sloučeniny pojmenované v nadpisu. Tato získaná směs byla čištěna velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 9:1. Dostalo se 1,06 g titulní sloučeniny jako směsi regioisomerů E a Z v poměru 8.1.

FDMS: m/Z = 315 (M⁺) .

Analytické hodnoty vypočtené pro Ci₈H₂iNO₂S (%) : C, 68,54, H, 6,71; N, 4,44. Nalezeno: C, 68,40; H, 6,69; N, 4,22.

E isomer:

NMR (d₆-benzen) : δ 7,44 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H) , 6,99 (s, 1H) , 6,71 (d, 2H), 6,56 (d, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2, 66 (s, 6H) .

¹³C NMR (d₆-benzen) : δ 160,00, 158,83, 139, 70, 131,48, 130,78, 130,51, 129,94, 123,77, 114,55, 113,97, 54,63, 54,61, 48,17 .

Z isomer:

¹H NMR (dg-benzen) : δ 7,61 (d, 4H) , 6,82 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,41 (s, 6H).

¹³C NMR (d₆-benzen) : δ 159,89, 159,30, 139, 76, 136,46, 131,94, 131,82, 130,22, 130,20, 113,83, 113,76, 54,81, 54,73, 48,61.

Příklad 7

E- a Z-N-Benzyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfenamid

Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 1 (1,74 g) a 1,3-bis(trimethylsilyl)močoviny (578 mg) v toluenu (54 ml) byla refluxována a po 90 minutách reakční směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti a poté byla zpracována s benzylaminem (0,575 ml). Po dalších 2 hodinách se reakční roztok odpařil dosucha a byla získána směs regioisomerů E a Z v poměru 7:1 sloučeniny pojmenované v nadpisu. Tato získaná směs byla čištěna velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 7:1. Dostalo se 1,06 g titulní sloučeniny jako směsi regioisomerů E a Z v poměru 6:1.

Analytické hodnoty vypočtené pro C23H23NO2S (%): C, 73,18;

H, 6,14; N, 3,71. Nalezeno: C, 73,16; H, 6,18; N, 3,50.

E isomer:

^XH NMR (dg-benzen): δ 7,41 (d, 2H) , 7,13 (d, 2H) , 7,12-7,03 (m, 5H) , 6,87 (s, 1H) , 6,71 (d, 2H) , 6,59 (d, 2H) , 3,89 (d, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,71 (t, 1H).

¹³C NMR (dg-benzen): δ 159, 98, 158,91, 140,53, 139, 77, 131,45, 130,50, 129,87, 128,77, 128,66, 128,59, 127,53, 123,10, 114,74, 114,02, 56,14, 54,69, 54,64.

Z isomer:

^ΧΗ NMR (dg-benzen) : δ 7,59 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,01-6,91 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,82 (t, 1H).

¹³C NMR (dg-benzen): δ 160,05, 159, 14, 140,48, 139,27, 132,50, 131,32, 130,04, 129,86, 128,87, 128,58, 128,46, 127,49, 114,48, 114,00, 56,23, 54,90, 54,78.

Příklad 6

6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl) benzo[b]thiofen

Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (552 mg) byl přidán k toluenu (15 ml) a zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok regioisomerních sloučenin připravený jak je popsáno v příkladu 4 (523 mg) v toluenu (15 ml) byl přidán k refluxovanému roztoku během 15 minut. Po dokončení přídavku byl odebrán alikvot pro analýzu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Tato analýza ukazuje výtěžnost 46,6 % in situ titulní sloučeniny.

Přiklad 9

6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen

Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (1,26 g) v toluenu (20 ml) byl zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok regioisomerních sloučenin připravený jak je popsáno v příkladu 6 (650 mg) v toluenu (9 ml) byl přidán k refluxovanému roztoku kyseliny během 1,8 hodiny. Reakční roztok byl zpracován s ethanolem (10 ml) a výsledná směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Výsledná suspenze se dále míchala za teploty místnosti. Po asi 18 hodinách se směs ochladila na teplotu přibližně 5 °C a filtrována. Dostalo se 290 mg titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá 199 až 200 °C.

NMR (dg-DMSO) : δ 7,67 (d, 1H) , 7,64 (d, 2H) , 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).

Analytické hodnoty vypočtené pro CýgHuChS (%) : C, 71,09; H, 5,22. Nalezeno: C, 71,09; H, 5,27.

Příklad 10

E- a Z-3-(4,4'-Dimethoxystilbenylsulfid)-6-methoxy-2-(4methoxyfenyl) benzo [b]thiofen

Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (552 mg) v toluenu (111 ml) byl zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 1 (10 g) v toluenu (34 ml) byl přidáván do roztoku kyseliny vroucí pod zpětným chladičem během šesti hodin. Po dalších dvou hodinách byla směs ochlazena na 0 °C. Po dalších 18 hodinách byla chladná směs přefiltrována za účelem oddělení vysráženého 6methoxy-2-(4-methoxyfenyl) benzo[b]thiofenu. Filtrát byl extrahován stejným objemem roztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem sodným, přefiltrována a vakuově odpařena za vzniku 4,8 g oranžové olejovité látky. Tento olej byl rozdělen na dva díly a oba byly přečištěny za použití velmi rychlé chromatografie na silikagelu, při eluci systémem hexan/ethylacetát (3,5:1). Frakce obsahující požadované regioizomery byly odpařeny na olej. Tento olej byl zpracován diethyletherem za účelem selektivní krystalizace dříve eluovaného regioizomeru (155 mg). Matečný louh z této krystalizace byl obohacen později eluovaným regioizomerem.

Dříve eluovaný izomer:

NMR (CDC1₃) : δ 7,71 (d, 2H) , 7,64 (d, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,06 (d, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 6,90 (m, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 6,59 (s, 1H) , 6,45 (d, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3, 80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H) .

Vysokorozlišovací FABMS vypočtené pro C32H29O4S2 (MH⁺) 541,1507. Naměřeno: 541,1491.

Později eluovaný izomer:

NMR (CDCI3) : δ 7,90 (d, 1H) , 7,62 (d, 2H) , 7,24 (1H), 7,08 (d, 2H) , 7,02 (dd, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 6,74-6,71 (d, 2H) , 6,70 (d, 2H) , 6,55 (d, 2H) , 6,21 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) 3,76 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).

FDMS: m/z = 54 0 (m⁺) .

Příklad 11

6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen

Sloučenina (dříve eluovaný izomer) připravená jak je popsáno v příkladu 4 (125 mg) byla přidána k roztoku mono ⁴² . : j hydrátu kyseliny p-toluensulfonové (4,2 mg) v toluenu (1,5 ml) vroucímu pod zpětným chladičem. Po šesti hodinách byla k reakčni směsi přidána kyseliny methansulfonová (7,5 μΐ). Po další hodině byla reakčni směs ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Výsledná směs byla zředěna acetonitrilem a analyzována pomocí HPLC, která vykázala in situ 71,1% výtěžek titulní sloučeniny.

Příklad 12

1,2-Dichlorethanový solvát hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]-benzo[b] thiofenu

A. Příprava ethyl—4—(2—piperidinoethoxy)benzoátu

Směs ethyl-4-hydroxybenzoátu (8,31 g), monohydrochloridu 1-(2-chlorethyl)piperidinu (10,13 g), uhličitanu draselného (16,59 g) a methylethylketonu (60 ml) byla zahřáta na 80 C. Po jedné hodině byla směs ochlazena na asi 55 Ca byl přidán další monohydrochlorid 1-(2-chlorethyl)piperidinu (0,92 g). Výsledná směs byla zahřáta na 80 °C. Reakce byla monitorována pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) za použití silika gelových desek a systému ethylacetát/acetonitril/triethylamin (10:6:1, objemové díly). Další dávky monohydrochloridu 1 (2 chlorethyl)piperidinu byly přidávány tak dlouho, dokud nebyl spotřebován výchozí ester kyseliny 4-hydroxybenzoové. Po dokončení reakce byla k reakčni směsi přidána voda (60 ml) a směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Vodná vrstva byla odstraněna a organická vrstva byla vakuově odpařena při 40 °C a tlaku 5,33 kPa (40 mm Hg). Výsledný olej byl použit v následujícím kroku bez dalšího přečištění.

B. Příprava hydrochloridu kyseliny 4-(2-piperidinoethoxy)- benzoové

K roztoku sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 12A (asi 13,87 g) v methanolu (30 ml) byl přidán 5N roztok hydroxidu sodného (15 ml) a zahřát na teplotu 40 C. Po 4,5 hodinách byla přidána voda (40 ml). Výsledná směs byla ochlazena na 5 až 10 °C a pomalu byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (18 ml). Během okyselování krystalovala titulní sloučenina. Krystalický produkt byl oddělen filtraci a vakuově vysušen při teplotě 40 až 50 C, čímž bylo dosaženo 83 o výtěžnosti titulní sloučeniny. Teplota tání činí 270 až 271 C.

C. Příprava hydrochloridu 4-(2-piperidinoethoxy)benzoylchlorIdu

Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v přikladu 12B (30,01 g) a dimethylformamidu (2 ml) v methylenchloridu (500 ml) byl zpracován s oxalylchloridem (10,5 ml) během doby 30 až 35 minut. Po míchání během doby asi 18 hodin byla reakční směs analyzována pomocí HPLC za účelem zjištění, zda je reakce završena. Je-li přítomna výchozí karboxylová kyselina, může být do reakční směsi přidán další oxalylchlorid. Po dokončení byl reakční roztok vakuově odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu (200 ml) a výsledný roztok byl odpařen do sucha. Tato procedura rozpuštění/odpaření byla opakována, aby se dostala titulní sloučenina jako pevná látka.

D. Příprava 1,2-dichlorethanového solvátu hydrochloridu 6-hydroxy-2- (4- hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenů

Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 8 (2,92 g), sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 12C (3,45 g) a 1,2-dichlorethanu (52 ml) byla ochlazena na teplotu asi 0 °C. Plyn chloridu boritého byl kondenzován v chladném odměrném válci (2,8 ml) a přidán do výše uvedené chladné směsi.

⁴⁴ ·’ ·.? * :

Po osmi hodinách při teplotě 0 °C byl do reakčni směsi přidán další chlorid boritý (2,8 ml). Výsledný roztok byl zahřát na teplotu 35 °C. Po 16 hodinách byla reakce dokončena.

Methanol (30 ml) byl smíchán s výše uvedenou reakčni směsí během 20 minut, což způsobilo reflux methanolu. Výsledná kašovitá směs byla míchána při 25 °C. Po jedné hodině byl krystalický produkt odfiltrován, promyt studeným methanolem (8 ml) a vysušen za vakua při 40 °C, čímž bylo získáno 5,14 g titulní sloučeniny. Teplota tání činí 225 C.

Síla (HPLC): 86,8 %

1,2-Dichlorethan (plynová chromatografie) : 6,5 %.

Příklad 13

6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen

Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (1,05 g) v toluenu (20 ml) byl zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok regioisomerní sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 7 (780 mg) v toluenu (9 ml) byl přidán k refluxovanému roztoku kyseliny během deseti minut. Po jedné hodině byl přidán k reakčni roztoku ethanol (10 ml) a výsledná směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Výsledná suspenze byla míchána za teploty místnosti. Po asi 18 hodinách směs byla filtrována a bylo získáno 149 mg titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá 199 až 200 °C.

Analytické hodnoty vypočtené pro Ci₆Hi₄O₂S (%) : C, 71,09; H, 5,22. Nalezeno: C, 71,05; H, 5,22.

Příklad 14

E- a Z-4,4'-dimethoxystilbenylethyldisulfid

Roztok regioisomerních sloučenin připravených jak je popsáno v příkladu 4 (1,83 g) v toluenu (54 ml) byl zpracován s ethanthiolem (0,433 ml) a triethylaminem (0,715 ml). Reakční směs se ponechala po dobu 2,5 hodiny za teploty místnosti a potom byl reakční roztok odpařen dosucha za použití vakua, aby se došlo ke směsi regioisomerů. Odparek byl vyčištěn za použití chromatografie na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 9:1. Dostalo se 1,14 g směsi regioisomerů E a Z v poměru 5,7:1 titulních sloučenin.

Analytické hodnoty vypočtené pro C18H20O2S2 (%) : C, 65,03; H, 6,06. Nalezeno: C, 65,32; H, 6,28.

E isomer:

³Η NMR (d₆-benzen) : δ 7,35 (d, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6,72 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 3,21 (s, 3H) , 3,14 (s, 3H) , 2,39 (q, 2H), 1,09 (t, 3H).

¹³C NMR (d₆-benzen) : δ 160,09, 159, 16, 135, 95, 131,71, 130, 61, 130, 16, 129, 48, 126, 88, 114,54, 113, 99, 54,64, 54,61, 32,29, 14,33.

Z isomer:

NMR (dg-benzen) : δ 7,67 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 6,83 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,28 (s, 3H) , 2,26 (q, 2H), 0,94 (t, 3H).

¹³C NMR (d₆-benzen) : δ 159,98, 159, 53, 137, 58, 134,03, 132,79, 131,69, 130,45, 113,91, 113,87, 54,79, 54,73, 32,61.

Přiklad 15

6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl) benzo[b]thiofen

Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (1,21 g) v toluenu (20 ml) a zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok regioisomerních sloučenin připravený jak je popsáno v příkladu 14 (685 mg, regioisomerní směs v poměru 5,7:1) v toluenu (9 ml) byl přidán k refluxovanému roztoku v průběhu 1,8 hodiny. Alikvot směsi byl podroben analýze vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Tato analýza ukazuje výtěžnost 23,2 % in situ titulní sloučeniny.

Claims

1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

Rj je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a

R> je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce III

O

ve kterém

Ri a R₂ mají stejný význam, jak je uveden výše,

R₄ je skupina vzorce OSi (R) ₃, NR₅Rě nebo SR₈, kde každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina,

R₅ a R₆ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina nebo arylová skupina, nebo

R₅ a R_e, dohromady s atomem dusíku tvoří kruh vybraný z piperidinu, pyrrolidinu, morfolinu nebo hexamethyleniminu a

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že

Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina a

R₂ je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina.

3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že kyselý katalyzátor je zvolen ze souboru, který tvoří kyselina methansulfonová, benzensulfonová, 1-naftalensulfonová, 1-butansulfonová, ethansulfonová, 4—ethylbenzensulfonová, 1 hexansulfonová, 1,5-naftalendisulfonová, 1-oktansulfonová, kafrsulfonová, trifluormethansulfonová, p-toluensulfonová, Nafion®, Amberlyst® a Amberlite®.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že kyselý katalyzátor je zvolen ze souboru, který tvoří kyselina methansulfonová, benzensulfonová, kafrsulfonová, ptoluensulfonová, Nafion®, Amberlyst® a Amberlite .

5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že kyselý katalyzátor je zvolen ze souboru, který tvoři kyselina methansulfonová, p-toluensulfonová, Nation , Amberlyst® a Amberlite®.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že

R₄ je skupina vzorce OSi(R)3 a každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačuj i c i tím, že R₄ je OTMS, OTEŠ, OTIPS, ODMIPS, ODEIPS, OTDS,

OTBDMS, OTBDPS, OTBS, OTPS, ODPMS nebo OTBMPS.

8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že R₄ je OTMS, OTEŠ, ODMIPS, ODEIPS, OTBDMS, OTBS nebo

OTPS .

9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že R₄ je OTMS.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že katalyzátorem je kyselina p-toluensulfonová.

11. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že

R₄ je skupina vzorce NR₅R₆ a

Rs a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina nebo arylová skupina, nebo

R₅ a R₆ dohromady s atomem dusíku tvoří kruh vybraný z piperidinu, pyrrolidinu, morfolinu nebo hexamethyleniminu.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že

R₅ a R₆ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina nebo

R₅ a R₆ dohromady s atomem dusíku tvoří kruh vybraný z piperidinu a pyrrolidinu.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že R₅ a R₆ jsou methylové skupiny nebo R₅ znamená atom vodíku a R₆ je benzylová skupina.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že katalyzátorem je kyselina p-toluensulfonová.

15. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že

R₄ je skupina vzorce SR₈ a

R₈ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že R₈ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu.

17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že katalyzátorem je kyselina p-toluensulfonová.

19. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

Ft je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, vyznačující se tím, že se s kyselinou zpracuje sloučenina obecného vzorce VI

(VI) ve kterém

Ri a R₂ mají stejný význam, jako je uveden výše.

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že

21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že kyselý katalyzátor je zvolen ze souboru, který tvoří kyselina methansulfonová, benzensulfonová, kafrsulfonová, ptoluensulfonová, Nafion®, Amberlyst® a Amberlite®.

22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že Ri a R₂ představuj i alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že katalyzátorem je kyselina p-toluensulfonová.

24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že Ri a R₂představuj i methoxyskupinu.

25. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce XIII

ve kterém

Rg je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskuplna,

Rio je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupína,

Rn a R12 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo

Rn a Rn dohromady se sousedním atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový a morfolinový kruh a

HX je HC1 nebo HBr, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky

a) cyklizace sloučeniny obecného vzorce III

ve kterém

Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,

R. je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a

R₄ je skupina vzorce OSi(R)₃, NR₅R₆ nebo SR₈, každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina,

R₆ a Re jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina nebo

ve kterém

Ri a Re mají význam, jaký je definován výše,

b) acylace této benzothiofenové sloučeniny acylačním činidlem obecného vzorce XII

(XII) ve kterém

R_n, R₁₂ a HX mají význam, jaký je definován dříve a r₁₃ je atom chloru, atom bromu nebo hydroxyskupina, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce BX'₃, kde X' je atom chloru nebo atom bromu, a

c) když Ri a/nebo R₂ je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, dealkylace jedné nebo více fenolových skupin acylačního produktu z kroku b) reakcí s další sloučeninou obecného vzorce BX'₃, kde X' má význam, jako je definován výše.