CZ390197A3 - Volné radikály a kontrastní prostředek - Google Patents
Volné radikály a kontrastní prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ390197A3 CZ390197A3 CZ973901A CZ390197A CZ390197A3 CZ 390197 A3 CZ390197 A3 CZ 390197A3 CZ 973901 A CZ973901 A CZ 973901A CZ 390197 A CZ390197 A CZ 390197A CZ 390197 A3 CZ390197 A3 CZ 390197A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bis
- group
- mmol
- tetramethylbenz
- mono
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 119
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 105
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 21
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 13
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 11
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002496 oximetry Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000001983 electron spin resonance imaging Methods 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 151
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 109
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000047 product Substances 0.000 description 85
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 49
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 42
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 41
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 40
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 26
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 19
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 15
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 9
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2,3-bis(sulfanyl)propoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCOCC(S)CS YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- OHOXMCCFSFSRMD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiole Chemical compound C1OC=CS1 OHOXMCCFSFSRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- HNMZZHZBUORISK-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)CCCCCCCl HNMZZHZBUORISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- KVPDTCNNKWOGMZ-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,4,5-tetrathiol Chemical compound SC1=CC(S)=C(S)C=C1S KVPDTCNNKWOGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 2
- 238000001214 thermospray mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NYDSFSLOHPWVCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COCO1 NYDSFSLOHPWVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMNQUBPZZSXQU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COCO1 BNMNQUBPZZSXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole Chemical compound C1SC=CS1 IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZVFEYCDTGTUDG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromopropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)(Br)C(O)=O TZVFEYCDTGTUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 238000012307 MRI technique Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100027069 Odontogenic ameloblast-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091533 Odontogenic ameloblast-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- TVSPOLBJUVJVCV-UHFFFAOYSA-N benzene;heptane Chemical compound C1=CC=CC=C1.CCCCCCC TVSPOLBJUVJVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003411 electrode reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001362 electron spin resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N lithium aluminate Chemical compound [Li+].[O-][Al]=O YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000005404 magnetometry Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-DYCDLGHISA-N n-deuterio-n-methylacetamide Chemical compound [2H]N(C)C(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002405 nuclear magnetic resonance imaging agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 239000002907 paramagnetic material Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/20—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations containing free radicals, e.g. trityl radical for overhauser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B61/00—Other general methods
- C07B61/02—Generation of organic free radicals; Organic free radicals per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Volné radikály a kontrastní prostředek fé.7) Anotace:
Podstatou řešení jsou volné radikály obecného vzorce .C/ArY, kde Ar1 představuje aromatickou skupinu, případně substituovanou substituenty uvedenými v popisu vynálezu. Tato skupina nových volných radikálů se třemi arylovými skupinami Je vhodná pro zvýšení signálů při magnetické rezonanci. Uvedené látky je tedy možno použít ve formě konstrastních prostředků, které zlepšují zobrazování pomocí magnetické rezonance.
?V
• ♦ • 4 · * · · • · · ···· · • · « · ·
4··· 44 44
Volné radikály a kontrastní prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových volných radikálů se třemi arylovými skupinami a jejich použití jako kontrastních činidel při zobrazování pomocí magnetické resonance. Radikály a jejich prekursory neradikálové povahy je tedy možno použít pro výrobu kontrastních prostředků.
Dosavadní stav techniky
Zobrazování pomocí .magnetické resonance se v poslední době stále více využívá vzhledem k tomu, že běží o neinvasivní postup, který neklade nároky na nemocného a nevystavuje ho škodlivému záření, jako tomu je v případě rtg diagnostiky nebo při použití běžné radiografie.
Uvedený postup má však prozatím vážné nevýhody. Jde například o náklady na zařízení, o poměrně dlouhou dobu zobrazování pro dosažení dostatečně kontrastního obrazu a vůbec o problém dosažení dostatečného kontrastu mezi těmi typy tkání, jejichž parametry jsou velmi blízké.
Náklady na výrobu a provoz příslušného zařízení jsou úzce spojeny s požadovanou silou magnetického pole, jíž má být pomocí primárního magnetu v zařízení dosaženo, aby tak bylo možno získat za přijatelnou dobu dostatečně kontrastní obrazy vyšetřovaných tkání.
Obrazy se při magnetické resonanci vytvářejí manipulací se signály ze vzorku, například lidského nebo živočišného těla, uloženého do magnetického pole a vystaveného pulsům záření o určité frekvenci (typicky radiové frekvenci RF), • * · · ·· · · · · · • ······ · · · ···· · • v · · · fc ··· • · ·· ·· ···· ·· ··
- 2 frekvence se volí tak, aby došlo k vybuzení přechodů magnetické resonance ve zvolených jádrech, jejichž spin je odlišný od nuly (tato jádra se nazývají zobrazovací jádra, jde obvykle o protony vody v tělesných tekutinách).
Amplituda indukovaných signálů magnetické resonance závisí na různých faktorech, například na síle magnetického pole ve vzorku, na teplotě vzorku, na hustotě zobrazovacích jader ve vzorku, na isotopické povaze a chemické povaze okolí zobrazovacích jader a také na místní nehomogenitě magnetického pole, tak jak se jeví při zobrazení pomocí zobrazovacích jader.
Pro zlepšení kvality obrazů, získaných uvedeným způsobem byla navržena řada postupů. Bylo například navrhováno zvýšit amplitudu signálu magnetické resonance nebo zvětšit rozdíl mezi amplitudou signálu magnetické resonance u tkání odlišného typu.
Zobrazovací parametry (hustota jader a Tg) pro příslušné tkáně je možno měnit a byla navržena řada postupů pro uskutečnění těchto změn při podávání kontrastních prostředků nemocným, tyto postupy byly uvedeny například v patentových spisech US-A 4 647 447 (Gries/Schering), US-A 4 925 652 (Gries/Schering) a US-A 4 063 715 (Jacobsen/ /Nycomed). V případě, že kontrastní prostředky pro toto zobrazení jsou paramagnetické, vyvolávají významné snížení hodnoty pro protony vody v oblastech, do nichž jsou podány nebo v nichž se koncentrují. V případě, že jde o ferromagnetické nebo superparamagnetické látky, jak je navrhováno například podle Jacobsena, dojde k významnému snížení hodnoty Tg pro protony vody. V obou případech dojde ke zvýraznění positivního nebo negativního kontrastu při zobrazování magnetickou resonancí v uvedených oblastech.
• ······ · · · ···· · ·· ···· ··· • 4 ·· ·· · · · · · · · ·
- 3 Zvýšení kontrastu, které je dosažitelné těmito látkami při běžném provádění magnetické resonance, je poměrně omezené a obvykle není dostatečné ke snížení doby zobrazování nebo pro možnost snížení síly pole primárního magnetu.
Využití tak zvaného Overhauserova efektu, to znamená dynamické nukleární polarizace, spočívající v přechodných změnách spinu pro zvýšení rozdílu mezi základním a excitovaným stavem spinu zobrazovacích jader u paramagnetických materiálů, přítomných ve vzorku, který je zobrazován, bylo popsáno například v patentovém spisu US-A 4 984 573 (Leunbach/Nycomed Innovation).
Tato nová technika pro tvorbu obrazů vzorku pomocí magnetické resonance se označuje jako Overhauserova technika MRI, OMRI, tento postup spočívá v tom, že se vzorek nejprve podrobí prvnímu ozáření frekvencí, volenou pro excitaci přechodu spinu jader ve zvolených jádrech ve vzorku (zářením je obvykle radiová frekvence a toto záření bude dále pro jednoduchost označováno jako záření RF), mimoto se vzorek vystaví druhému ozáření s frekvencí, která se volí tak, aby došlo k excitaci přechodu spinu elektronů v závislosti na přechodu spinu jader v případě alespoň některých vybraných jader (tímto zářením je obvykle mikrovlnné záření a bude proto dále označeno jako záření MW nebo UHF), obrazy pomocí magnetické resonance jsou pak vytvářeny na základě amplifikovaných signálů magnetické resonance, které jsou vysílány vyšetřovaným vzorkem.
Paramagnetická látka, u níž může dojít k přechodu spinu elektronů (ESR), vázanému na přechod spinu zobrazovacích jader (NMR) může být přirozeně přítomna v zobrazovaném vzorku nebo může být podána jako kontrastní látka prp zobrazení pomocí OMRI.
• ······ · · · · · · · · • · ···· ··· ·· · · · · · ♦ 9 9 9 9 9 9
- 4 Počet volných radikálů s obsahem kyslíku, to znamená radikálů, v nichž nepárový elektron nebo elektrony jsou spojeny s atomem kyslíku je považován za ukazatel, vhodný pro použitelnost jako kontrastní látka při OMRI, může jít například o stálé volné radikály na bázi oxidů dusíku, chloranilsemichinonu nebo Fremyho soli podle US-A-4984573 a také o deuterované stálé volné radikály, zvláště stálé volné radikály na bázi deuterovaných oxidů dusíku podle mezinárodní patentové přihlášky WO-A 90/00904.
Tyto radikály však dosud nejsou pro vedené použití zcela uspokojivé vzhledem k tomu, že při jejich použití se vyskytují problémy se stálostí, toxicitou a také nedostatečnou vazbou přechodů spinu elektronů a spinu jader.
V mezinárodní patentové přihlášce W0-A-91/12024 (Nycomed Innovation AB) se pro uvedené použití navrhují stálé uhlíkové volné radikály, to znamená radikály, v nichž je nepárový elektron nebo v nichž jsou nepárové elektrony především spojeny s uhlíkovými atomy, zejména jde o triarylmethylové radikály.
Nyní bylo zjištěno, že určitá skupina nových triarylmethylových radikálů má některé výhodné vlastnosti, které umožňují použití těchto látek jako kontrastních látek při provádění OMRI.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří volné radikály obecného vzorce I •CtAr1) (I) • · · · • · · · kde
Ar1 stejné nebo různé znamenají aromatickou skupinu, popřípadě substituovanou, s výhodou 5 až 7-Členný uhlíkový nebo heterocyklický aromatický kruh, popřípadě substituovaný a popřípadě nesoucí alespoň jeden kondenzovaný uhlíkový nebo heterocyklický kruh, s výhodou benzylový kruh, přičemž nejméně jedna ze skupin Ar1 „ 3 znamena skupinu Ar vzorce
nebo
kde
X stejné nebo různé znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CO nebo S(0) , kde n znamená celé číslo 1 až 3, za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin X znamená atom síry nebo skupinu S(0) ,
R^· znamená atom vodíku nebo některou ze skupin -Μ, -XM,
2 .
-X-Ar nebo -Ar , kde M znamena skupinu, umožňující 2 rozpustnost ve vodě a Ar znamená 5 až 10-clenny aromatický kruh, popřípadě substituovaný skupinou M a
R stejné nebo různé znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, jako alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl nebo karbamoy1 nebo skupinu M nebo _ _ mohou dve skupiny R tvořit s atomem, na nejz jsou vázány karbonylovou skupinu nebo 5 až 8-člennou cykloalkylidenovou, mono- nebo dioxacykloalkylidenovou, mono- nebo diazacykloalkylidenovou nebo mono- nebo • φ φ φ φ φ · · · ··φ φ • · · · · · · • Φ ·· φφ φφφφ φ· ·Φ dithiacykloalkylidenovou skupinu, přičemž atom uhlíku, jímž je tato skupina napojena na kruh, může být nahrazen atomem křemíku (s výhodou však je v jakékoliv spirostruktuře atom, jímž je skupina vázána na kruh, 7 vázán na nejvýše tri heteroatomy) a v případě, že R má význam, odlišný od atomu vodíku, je tato skupina popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, popřípadě hydroxylovanou acyloxyskupinou, alkylovou skupinou nebo skupinou M, jakož i perdeuterované analogy nebo soli těchto radikálů.
Případně substituovanou aromatickou skupinu Ar1 je možno volit z aromatických skupin, které byly pro triarylmethylové radikály popsány v mezinárodní patentové přihlášce W0-A-91/12024.
Ve strukturách obecného vzorce I, v nichž všechny
13.1 skupiny Ar neznamenají skupiny Ar znamenají skupiny Ar , „ 31' odlišné od skupin Ar , skupiny Ar obecného vzorce kde X, R a R mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že nejméně jedna skupina X znamená atom síry nebo S(0) .
V těchto výhodných skupinách Ar znamená X s výhodou *7 atom kyslíku a R znamená atom vodíku nebo případně hydroxylovanou alkylovou skupinu, s výhodou methyl.
• · • · · ·
Výhodnými radikálovými strukturami obecného vzorce I jsou ty struktury, v nichž každá ze skupin Ar^ znamená aromatickou skupinu, substituovanou solubilizační skupinou M a nesoucí dva kondenzované heterocyklické kruhy, obsahující síru a substituované nejméně jednou, s výhodou dvěma solubilizačními skupinami M.
Zvláště výhodnými radikálovými strukturami jsou struktury obecného vzorce I, v nichž je možno každou ze skupin Ar^ vyjádřit obecným vzorcem
nebo
kde r! znamená skupinu obecného vzorce COOR^ nebo ΟΟΟΜ^, kde r5 a mají svrchu uvedený význam,
R stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek, například alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl nebo karbamoyl a v případě, že
R má význam, odlišný od atomu vodíku, je skupina popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, popřípadě alkoxylovanou nebo hydroxylovanou acyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu a nejmene jedna skupina R na každém kondenzovaném kruhu je solubilizační skupina, to znamená skupina odlišná od atomu vodíku a nesubstituovaného alkylového zbytku, • · • · · · jakož i deuterované analogy, prekurzory nebo soli těchto struktur.
Zvláště výhodné radikály obecného vzorce I podle vynálezu jsou tris(8-karboxy-2,2,6,6-tetrahydroxymethylbenzo/l,2-d:4,5-d'/bis(l,3)-dithiol-4-yl)methyl a jeho soli, například sodná sůl, dále sloučenina vzorce
COONa+
p bis-(8-karboxylát sodný-2,2,56,6-tetrakis-( H^-methyl)benzo/1,2-d:4,5-d'/-bis(1,3)dithiol-4-y1)-mono-(3-karboxylát sodný-2,2,6,6-tetrakis-( H^-methyl)-benzo/1,2-d: :4,5-ď/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)methyl, dále bude tento radikál označován jako perdeuterovaný trityl a radikál vzorce • · · · · · · · · · · • · · · ·· ···· ·· ··
bis-(8-karboxylát sodný.2,2,6,6-tetrakis-(hydroxy- H^-methyl)benzo/1,2-d:4,5-d*/-bis-(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-karboxylát sodný-2,2,6,6-tetramethylbenzo/1,2-d: 4,5-d'/-bis( 1, 3 )dioxol-4-yl)methyl, dále bude tento radikál označován jako deuterovaný hydroxytrityl.
Zvláště výhodné radikálové struktury obecného vzorce I zahrnují takové radikály, v nichž nejméně jedna, s výhodou dvě a nejvýhodněji všechny tři skupiny Ar^ znamena3 1 jí skupiny Ar a jakékoliv zbývající skupiny Ar znamenají skupiny Ar^ .
Zvláště výhodné jsou ty radikály, v nichž v každé ze 31' , „ , skupin Ar nebo Ar jsou oba kondenzované kruhy totožné.
V radikálech obecného vzorce I je možno jako solubilizační skupiny M použít jakékoliv solubilizační skupiny, které se běžně používají při výrobě diagnostických nebo farmaceutických prostředků. Jako zvláště výhodné solubilizační skupiny ve významu M je možno uvést popřípadě hydro- 10 -
xylované, popřípadě alkoxylované alkylové nebo oxoalkylové skupiny a skupiny R5 , COOR5, OCOR5, CHO, CN, CH2S(O)R5, conr52, nr5cor5, nr52, so2nr52, or5, po32, SOR , so2r5, SO^M^, COOM^, kde R5 znamená atom vodíku nebo případně hydroxylovaný, případně aminovaný, případně alkoxylovaný, případně karboxylovaný alkyl, oxoalkyl, alkenyl nebo alkaryl a znamená jeden ekvivalent fyziologicky přijatelného kationtu, například kationtu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, amonného iontu nebo kationtu organického aminu, například megluminu, dále může skupina M znamenat skupinu -(O(CHn) ) OR5, kde n je celé číslo 1 až 3 a m je celé číslo 1 až 5, dále -CX(CHR°)nX nebo CHgR , kde R znamená hydrofilní skupinu R5, dále SR^° nebo SOpR^, kde R^ znaměna skupinu R nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nejméně jednou skupinou, zvláště dvěma nebo třemi skupinami ze skupiny COOR5, OCOR5, CHO, CN, CONR52> NR°COR5, NR52, SO2NR52, OR5, PO32, SOR5, SO2R5, SO^1, COOM1 nebo -(O(CH_) ) OR5.
n m
Zvláště výhodnými solubílizačními skupinami ve významu M jsou skupiny C(H)_ (CH9OH) . R9, COR9, SR9, SOR9, SO2R9, CON(R9)2, NR9 2> NHR9 a CONHR9, kde R9 může znamenat hydroxylovanou alkylovou skupinu, například některou ze skupin
CS20H ch,oh
I
-C-CH20H ,-C-OH
-ch2ch2oh,
-ch2oh
I
- 11 CHjOH CH20H
CH, ί
-CH2CH0HCH20H, -C-OH,
I
COOH
-CHOH
CHOH
-C-OH
-O-CH2CH2OH, -CH2OCH2CHjOH,
CHOH (
CH20H,
CHOH
I
CH20H,
CH,OH
I
-CH
I
CHjOH,
CH,
I
-COH
I
CH,OH,
CH,
-C-OH
I
CH,, nebo
CH2OH
-C-CH,
I ch2oh q
jakákoliv skupina R , vázaná na atom síry, dusíku nebo kyslíku však s výhodou není hydroxylována na atomu uhlíku v poloze alfa, x 12 12 - 12 dále skupiny SO2R nebo SR , v nichž R znamena některou ze skupin CHjCOOR13, CH(COOR13)2> CH2CONHR9, CH2CONR92, CR5(COOR13)2, CH(CN)CO2R13, (CH2)nSO3M1, (CH^COR13, CH(C0R9)CH5C0R9 a CH(R5)COR9, kde η, M1 a R5 mají svrchu uvedený význam a R znamená atom vodíku, alkyl nebo sku1 9 pmu ve významu M nebo R .
• · • · · · · · · · · · · · · ♦
V radikálech obecného vzorce I s výhodou obsahuje jakákoliv alkylová nebo alkenylová skupina až 6 a zvláště až 4 atomy uhlíku. Obvykle je výhodné, aby ve všech třech arylových monomerech byly všechny monomery v triarylové struktuře totožné.
Ve skupině Ar s výhodou znamená skupina ve významu X atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu SOg.
V každé skupině Ar znamenají s výhodou dve a s výhodou zvláště všechny čtyři skupiny ve významu X atomy síry nebo skupiny S(0) , zvláště výhodnými významy jsou atom síry nebo skupina SOg.
Vhodnými skupinami ve významu Ar jsou tedy například takové skupiny, v nichž středový aromatický kruh nese kondenzované kruhy, které je možno vyjádřit následujícími obecnými vzorci
Jako výhodné skupiny Ar je možno uvést
- 14 3
V rámci uvedených výhodných skupin Ar znamená sku- pina R s výhodou atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě hydroxylovanou, s výhodou hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště hydroxymethyl.
V radikálových strukturách obecného vzorce I je možno jako výhodné významy pro skupinu R^ uvést
-H
-SCH2C00-Na+ -SO2R2
-SR2
-SCH2COOCH2CH3
-SO2C (R2) 2CH2CH0HCH20H -so2nr22
-SO2CH2CON(R2)2
-SO2-C- (CH2CH2OH)2
COOCH2CH3
-S02C- (CH2CH2OH)2 ch2oh
-C- (CH2CH2OH) 3
-SO,-C(H) (COOCH2CS2)2
-CH2C0N (CH2CH20H) 2
-COOH
-CO2Me
-co2st kde R znamená atom vodíku nebo alkyl,, popřípadě hydroxylovaný, například některou ze skupin • ······ · · · ··· · · • · ···· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ··
- 15 ch2ch2oh
CH2CH0HCH20H ch3 ch2ch2
CH2(CH0H)4CH20H}
Z výhodných radikálových struktur obecného vzorce I je možno uvést zejména radikálové struktury, vyjádřené obecnými vzorci Ia, Ib, Ic a Id • ·
• · • · kde R11 a R12 se volí ze skupin, které byly svrchu uvedeny jako výhodné skupiny ve významu r\ S výhodou se R^^ a R volí z následujících skupin: H, SCH^, SCH^C^Cř^CHg, SCH2C00H, S02N(CH3)CH2(CH0H)4CH20H, SO2NH2, SO2NCH2CH2OH a S09NCH9CH0HCH90H, ve zvláště výhodných případech jsou 2 2 11 212 - , skupiny R a R totožné.
Svrchu uvedené radikálové struktury obecného vzorce I je možno použít pro výrobu kontrastních prostředků, určených pro použití při provádění OMRI. Při vyšetřování magnetické rezonance určitého vzorku se postupuje tak, že se do vzorku aplikuje inertní volný radikál, pak se vzorek vystaví působení prvního záření s frekvencí, zvolenou tak, aby došlo k vyvolání přechodů spinu elektronů v tomto volném radikálu, vzorek se pak vystaví působení druhého záření s frekvencí, zvolenou tak, aby došlo k vyvolání přechodu spinu jader ve vybraných jádrech vzorku, načež se zaznamenávají indukční signály ze vzorku a popřípadě se z těchto zaznamenaných signálů vytvoří obraz nebo se shromáždí dynamické hodnoty.
Kontrastní prostředek, určený pro zobrazování pomocí magnetické rezonance bude obsahovat radikálovou strukturu obecného vzorce I spolu s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, mimoto může takový prostředek obsahovat běžné pomocné látky. V
V případě zobrazování uvedeným způsobem in vivo by měla být svrchu uvedená radikálová struktura samozřejmě přijatelná z fyziologického hlediska nebo by bylo nezbytné ji podávat ve fyziologicky přijatelné formě, například v zapouzdřené formě.
• · • · • « • ·
• · · · • · · · · • · · « · · ·
Svrchu uvedené nové radikálové struktury je tedy možno využít pro dokonalejší zobrazování pomocí magnetické rezonance. Postupuje se tak, že se do organismu člověka nebo Jiného živočicha, s výhodou savce aplikuje účinné množství látky, která je schopna zvýšit signály, vznikající při magnetické rezonanci, takže vzniká obraz alespoň části organismu uvedeného subjektu. Aplikace radikálových struktur podle vynálezu znamená při zobrazování pomocí magnetické rezonance podstatné zlepšení.
Nové triarylmethylové radikály podle vynálezu mají několik podstatných výhod. Jsou poměrně velmi stálé při fyziologických hodnotách pH, mají poměrně dlouhý poločas, to znamená nejméně jednu minutu a s výhodou nejméně jednu hodinu, mimoto mají dlouhou dobu relaxace a překvapivě dobrou relaxivitu. Zvláště výhodná je skutečnost, že nové radikály podle vynálezu mají překvapivou stálost ve srovnání s příbuznými látkami, které však neobsahují skupiny Ar . Stálost uvedených látek je velmi důležitá při posuzování vhodnosti radikálových struktur pro použití jako kontrastních látek při zobrazování pomocí magnetické rezonance a radikálové struktury podle vynálezu představují podstatný technický pokrok.
Například radikálové struktury obecného vzorce
kde n znamená celé číslo 0, 1, 2 nebo 3 a
R^· znamená atom vodíku, SCHg, SCH^COOCH^CHg nebo sch2cooh jsou nejméně desetkrát stálejší pro každou zvýšenou hodnotu indexu n, to znamená, že radikál, v němž n = 3 je nejméně lOOOx stálejší než radikál, v němž n = 0.
Pro svrchu provedené použití jsou zvláště výhodné jako kontrastní látky při provádění OMRI ty volné radikály, které mají poměrně málo přechodu, například méně než 15 a s výhodou méně než 10 ve spektru ESR a radikály s úzkým rozmezím přechodů ESR, například až 500 mG, s výhodou méně než 150 mG, zvláště méně než 60 mG a nejvýhodněji méně než 25 mG. Pokud jde o rozmezí přechodu, jde o vnitřní rozmezí, to znamená o plnou šířku při polovině maxima v absorpčním spektru při běžných podmínkách.
·· «···
- 20 Pro účinné spojení přechodů typu ESR a NMR se obvykle považuje za vhodné použití nízkého počtu přechodů typu ESR. V poslední době však bylo prokázáno, že překvapivě dobrého spojení těchto dvou jevů a tím i zlepšení signálu magnetické resonance je možno dosáhnout i při použití radikálů, u nichž je nutno předpokládat vysoký počet přechodů typu ESR.
V případě, že radikály obsahují řadu míst pro přechody typu ESR, je konstanta pro velmi jemné štěpení s výhodou velmi malá. V této souvislosti jsou výhodné zejména radikály, které mají co nejnižší počet jader se spinem, odlišným od nuly a to uložených co nejdále od paramagnetického centra.
Triarylmethylové radikály je možno vázat na další molekuly, například na lipofilní skupiny, jako mastné kyseliny s dlouhým řetězcem nebo na makromolekuly, jako polymery, bílkoviny, polysacharidy, například dextrany, polypeptidy a polyethyleniminy. Makromolekulou může být biologická molekula, specifická pro určitou tkáň, jako protilátka nebo může jít o polymer se specifickou kostrou, například o polylysin, schopný vázat řadu nezávislých radikálů, které mohou být mimoto spojeny ještě s další makromolekulou. Vazba na lipofilní molekulu nebo substituce radikálu lipofilními skupinami je zvláště vhodná vzhledem k tomu, že může zvýšit relaxivitu radikálů v některých systémech, například v krvi. Tyto lipofilní a makromolekulární deriváty radikálů obecného vzorce I a jejich solí tvoří rovněž součást řešení.
Vazba sloučenin obecného vzorce I na další molekulu může být uskutečněna běžnými postupy, například při použití karbodiimidu, směsného anhydridu podle publikace Krejcarek a další.Biochemical and Biophysical Research Communications, 77, 581, 1997, při použití cyklického anhydridu podle publikace Hnatowich a další, Science, 220, 613, 1983, • · • · • ·····« · · · ···· · ·· · · · · ··· ·· ·· '·· ···· ·· ··
- 21 konjugací kostry polymeru podle publikace Meares a další, Anal. Biochem., 142, 68, 1984 a Schering, EP-A-331616 a také při použití spojovacích molekul podle US-A-52O8326 (Klaveness/Nycomed).
Vzhledem ke svým výjimečně dobrým vlastnostem je možno nové triarylmethylové radikály podle vynálezu použít jako kontrastní látky pro provádění běžné magnetické rezonance, při provádění ESR i jako značení při zobrazování pomoci ESR nebo při magnetometrii.
Sloučeniny podle vynálezu, zvláště perdeuterované látky, například perdeuterovaný trityl a deuterovaný hydroxytrityl jsou zvláště vhodné ke zvýšení signálu při zobrazování pomocí OMRI, a to při stanovení koncentrace kyslíku (oximetrie) nebo ke značení spinu.
Součást řešení tedy představuje také použití radikálů obecného vzorce I podle vynálezu, zvláště perdeuterovaných materiálů, při provádění oximetrie.
Postup k provádění oximetrie se značením spinu byl popsán v publikaci Lurie a další, SMRM, llth Annual Meeting 1992, Abstract č. 4101, oximetrie na bázi OMRI byla popsána v publikaci Grucker a další, MRM, 34, 219 - 225, 1995.
Radikály obecného vzorce I je možno připravit z jejich prekurzorů neradikálové povahy postupy, které jsou běžně užívány pro tvorbu volných radikálů. Vhodnými neradikálovými prekurzorovými sloučeninami pro toto použití jsou například triarylmethany, triarylmethylhalogenidy a triarylmethanoly a také deriváty triarylmethanolů, například ethery.
- 22 Součást podstaty vynálezu tady tvoří způsob výroby volných radikálových sloučenin obecného vzorce I, tento postup spočívá v tom, že se neradikálový prekurzor těchto látek podrobí stupni, v němž se vytváří radikál, s případnou následnou modifikací substituce na arylových skupinách, například oxidací nebo redukcí. Při této modifikaci je například možno sulfidové substituenty, jako -SCH^ nebo -SCHgCOOEt oxidovat na odpovídající sulfony, čímž je možno vyloučit problémy, které by mohly být před tvorbou radikálů vyvolány přítomností vodíkových atomů kyselé povahy. Podobným způsobem je také možno některé lipofilní substituenty, například -SCHgCOOEt redukovat na odpovídající hydrofilní substituenty, například -SCHgCHgOH.
Prekurzor radikálů podle vynálezu je například možno vyjádřit obecným vzorcem II (Ar1)3CLv (II) kde (Ar^j^C má svrchu uvedený význam a
Lv je odštěpitelná skupina, při jejímž odštěpení vzniká radikál.
Prekurzorové sloučeniny vzorce II jsou například následující látky:
| (Ar^aCOH | (III) |
| (Ar1) jCHal | (IV) |
| (Ar1)3CH | (V) |
| (Ar1)3CCOOH | (VI) |
| (Ar1) 3C. CO. 0.0. CO. C (Ar1) 3 | (VII) |
| (Ar1)3C.NN C(Ar1)3 | (VIII) |
• · · · · • · · · · · · • · · · to· ·· • to
- 23 kde Hal znamená atom halogenu, například Br nebo Cl.
Volné radikály obecného vzorce I je například možno snadno připravit z odpovídajících triarylmethylhalogenidů redukcí v přítomnosti kovového katalyzátoru, například mědi, zinku nebo stříbra, nebo elektrolytickou reakcí na elektrodě nebo fotochemickou reakcí v přítomnosti látky, která váže radikály chloru, například olefinu. Je také možno postupovat tak, že se radikály připravují z odpovídajících triarylmethanů reakcí s baží, například v přítomnosti hydridu sodíku s následnou reakcí s oxidačním činidlem, například jodem v přítomnosti kyslíku nebo chinonem, například chlorinylem, například způsobem podle US-A-3 347 941. Dalším možným způsobem pro přípravu radikálů je reakce triarylmethanů s jiným, méně stálým radikálem, například s ter.butoxylovými radikály. Volné radikály tohoto typu je při tom možno vytvořit in šitu při použití thermolýzy nebo fotolýzy při použití příslušného prekurzoru, kterým může být peroxid nebo azosloučenina. Jako další příklad postupu, jímž je možno připravit volné radikály, je možno uvést reakci odpovídajících triarylmethanolů v přítomnosti kyseliny, čímž vzniká karboniový ion, který se pak redukuje na volný radikál při použití vhodného redukčního činidla, například kovových iontů, jako jsou Cr , Fe nebo elektrochemickou redukcí. Volné radikály na uhlíkovém atomu je také možno vytvořit reakcí mezi kationty a anionty odpovídajících prekurzorů těchto volných radikálů. Při reakci tohoto typu dochází k výměně elektronů mezianiontem a kationtem a současně tedy vzniknou dva radikály. Triarylmethylové radikály je tímto způsobem možno připravit tak, že se smísí kation triarylmethylprekurzoru volného radikálu s odpovídajícím aniontem téže sloučeniny. Triarylmethylové radikály je také možno připravit termolýzou nebo fotolýzou odpovídající dimerní triarylmethylové struktury, například azobistriarylmethyl• · · · « · · · • · • · · • ·
peroxidu nebo peroxidu bistriarylmethylkarboxylové kyseliny. Dalším postupem, jehož je možno využít při přípravě triarylmethylových radikálů je elektrochemická dekarboxylace odpovídajícího triarylmethylkarboxylátu.
Látkami, které jsou zvláště vhodné pro zobrazování in vivo jsou zejména radikály, které mají ve vodných roztocích dlouhý poločas, například nejméně jednu hodinu, s výhodou 10 dnů, zvláště 50 dnů a zvláště výhodně nejméně 1 rok.
Všechny svrchu uvedené neradikálové prekurzory volných radikálů je možno připravit běžnými postupy, řada vhodných postupů byla popsána například v mezinárodní patentové přihlášce W0-A-91/12024.
Z uvedeného důvodu nebudou v této přihlášce zmíněné postupy blíže popisovány.
Je například možno použít reakce, znázorněné v následujících reakčních schématech.
SCHÉMA 1 ♦ ·· ·
HSWX/SH HBEi . Eto
---------->
HS‘
SH Toluen
SCHÉMA 2
| COH /Sa | |||
| x.XE,x 2. (EtOfcCO | - ; | á | v 'S |
| COH 1. n-BuLi e xsΥχ κ | 1. BIS.Efc£> 2. SnOx | s- | J&x |
COOEt
COOEt • ·
SCHÉMA 3
1. n-BuLl
2. (EtO) CO
CO2Ht
1. n-BuLi
2. (EtO)vCO
COOEt
COOEt
- 28 SCHÉMA 4
Ι.η,-BdLi
2.(EtO>CO
CO2Bt
1. a-Buli
2. (EtOJCO
COOEt
1. BFj. EtO
2. Snax Λ
COOEt
COH
C
COOEt
COOEt • ·
SCHÉMA 5
- 29 • to
1. n-BuLi
2. MĚSÍCI
| NÍ^SÍQ N*I | COH | |
| X: | ΰθ< | |
| 1. BF>. EH2 xsnax | -X' 0' | |
| co-»Et |
| COH | |
| L w-BuLi | |
| 2. (EtO^CO | w |
COiEt
COiBt • · · ·
- 30 Perdeuterovaný trityl je možno připravit způsobem, který je popsán pro jeho nedeuterovaný analog dále v příkladech 65 až 70 příkladové části avšak při použití acetonu-dg místo acetonu v počátečním ketalizačním stupni, tak jak bylo uvedeno v příkladu 2 mezinárodní přihlášky W0-A-91/12024. Deuterovaný hydroxytrityl je možno obecně připravit postupně nejprve tvorbou kondenzovaných kruhů a pak redukcí se zavedením deuteria, načež následují stupně, které jsou analogické těm, které jsou popsány pro přípravu nedeuterovaného analogu dále v příkladech 73 až 77 příkladové části přihlášky.
V případě použití k provádění OMRI je možno volné radikály obecného vzorce I zpracovat obvyklým způsobem na kontrastní prostředky spolu s běžně užívanými farmaceutickými nosiči nebo pomocnými látkami. Kontrastní prostředky, získané nebo používané podle vynálezu mohou kromě inertních volných radikálů (nebo neradikálových prekurzorů v případě, že příslušný volný radikál má být vytvořen bezprostředně před podáním prostředku) obsahovat ještě pomocné prostředky, může jít o látky, běžně užívané ve farmaceutických a diagnostických prostředcích v lidském nebo veterinárním lékařství. Nosné prostředí pro účinnou látku může například obsahovat solubilizační činidla, emulgátory, látky pro zvýšení viskozity, pufry a podobně. Prostředí může mít formu, vhodnou pro parenterální, například nitrožilní podání nebo pro enterální, například perorální podání, může však jít také o prostředky, které jsou určeny pro podání přímo do tělesných dutin, propojených vývodem se zevním prostředím, jako je zažívací soustava, močový měchýř a děloha, nebo může také jít o prostředky, které jsou určeny pro injekci nebo infuzi do srdečního a cévního systému. Obvykle běží ve všech případech o roztoky, suspenze nebo disperze radikálů ve fyziologicky přijatelném nosném prostředí.
• · • · • · ···· ···· ···· ···· ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· · · • · · · · · ··· • · ·· ··*··· ·· · ·
- 31 Volné radikály, které jsou poměrně nestálé nebo které jsou nerozpustné v prostředí zkoumaného vzorku, je možno zapouzdřit, mohou například být připraveny kapsle, které jsou nerozpustné v prostředí žaludeční štávy a obsahují prostředí, v němž jsou volné radikály stálé. Je také možno postupovat tak, že radikál je zpracován jako zapouzdřený lyofilizovaný prášek v rozpustné kapsli. Takový prostředek je pak možno rozpustit krátce před podáním in vivo.
Pro použití k zobrazování in vivo k diagnostickým účelům je prostředí, které je nosným prostředím pro účinnou látku, s výhodou v podstatě isotonické. Prostředky se podávají v koncentraci, která je dostatečná pro dosažení koncentrace volného radikálu v zóně, která má být zobrazena v rozmezí 1 mikromol až 10 mM. Přesná koncentrace a celková dávka volného radikálu bude v každém případě záviset na celé řadě různých faktorů, například na toxicitě, na schopnosti kontrastní látky směřovat do cíleného orgánu a zůstávat v tomto orgánu a také na způsobu podání. Optimální koncentrace volného radikálu určitého typu je vždy dosažena jako rovnováha mezi různými faktory. Obecně je možno uvést, že optimální koncentrace volného radikálu bude ve většině případů v rozmezí 0,1 až 100 mM, s výhodou 0,2 až 10 mM a zvláště 0,5 až 5 mM.
Prostředky, které jsou určeny pro nitrožilní podání by měly s výhodou obsahovat volné radikály podle vynálezu v koncentračním rozmezí 10 až 1000 mM, s výhodou 50 až 500 mM. V případě použití iontových materiálů se t>ude koncentrace těchto materiálů zvláště výhodně pohybovat v rozmezí 50 až 200 mM a zvláště 130 až 170 mM, v případě neiontových materiálů se bude koncentrace těchto látek s výhodou pohybovat v rozmezí 200 až 400 mM a zvláště v rozmezí 290 až 330 mM.
• · • · • » · ·
V některých případech, například při zobrazení močových cest nebo žlučových cest může být zapotřebí použít prostředky, v nichž se koncentrace volných radikálů pohybuje například v rozmezí 10 až 100 mM při použití iontových materiálů nebo v rozmezí 20 až 200 mM v případě použití neiontových materiálů.
Mimoto při aplikaci prostředku podle vynálezu ve formě jednorázové injekce se může koncentrace běžně pohybovat v rozmezí 0,1 až 100 mM s výhodou v rozmezí 5 až 25 mM a zvláště v rozmezí 6 až 15 mM.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. V průběhu příkladové části přihlášky jsou všechny uvedené procentuální hodnoty, díly a poměry hmotnostní, není-li výslovně uvedeno jinak a všechny teplotní údaje jsou uvedeny ve °C.
P ř ί k 1 a d y provedení__v_y n á 1 e z u
- 33 Příklad 1
Příprava 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1, 2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)dioxol-4-karboxylové kyseliny
Ve 200,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu bylo v· atmosféře argonu rozpuštěno 10,0 g ( 45,0 mmolu)* 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dioxoluj připraveného.postupem, popsaným v mezinárodní patentové přihlášce WO-91/12024»
Ku vzniklému roztoku, vychlazenému na teplotu minus 20,0°CJ bylo přidáno 20,0 ml (50,0 mmolu) n-butyllithia v hexanu.Poté, co byla tato reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, byla nalita na 150,0 g pevného oxidu uhličitého*t a ponechána stát v klidu přes noc. Poté bylo ku reakční směsi přidáno 200,0 ml vodyj a pH bylo upraveno pomocí 2M vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 10,0.
• Po promytí reakční směsi s etherem, byla vodná fáze okyselena s 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2,OJ a poté byla extrahována 2x se 300,0 ml etheru» Po oddělení vodné a organické fáze byly organické extrakty vysušeny se síranem sodným; a následně byly odpařeny.
• ·
Bylo získáno 10,70 g ( výtěžek 89,0%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny^. ve formě čistého produktu.
delta 6,50 (s.; 1H ); 1,71 ( s.; 12H ).
13C-WR ( CDCl3*.*75rO MHz )s delta 165,10; 140,90; 140,80; 119,S0; 98,90; 97,30; 25,60.
Příklad 2
Příprava methylesteru kyseliny 2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d:
4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4-karboxylové
COOCHs
Ve 100,0 ml vysušeného dimethylformamidu bylo rozpuštěno 10,0 g ( 38,0 mmolu); 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:4,5-d'/bis-(1,34-d±okal-4-karboxylové kyseliny.
Ku vzniklému roztoku bylo poté přidáno 15,20 g ( 110,0 mmolu) uhličitanu draselného; a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 55,O°C po dobu 3θ,0 minut. Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, bylo ku směsi přidáno 15,60 g;( 110'^0 mmolu)7 methyljodiduj a směs byla míchána přes noc.
Vzniklá sraženina byla odfiltrována; a roztok byl odpařen.
• · ··· · · · · · ··· · · ·· · · · · · · · ·· *4 ·· ···· «4 ··
- 35 Zbytek byl rozpuštěn v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a etheru. Po oddělení fází byla vodná vrstva zlikvidována; a organická vrstva byla vysušena se síranem sodným; zfiltrována; a odpařena.
Bylo získáno 9,40 g ( výtěžnost 88,0%) žádané;, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čistého produktu.
1H-NMH (CDC13; 300MHz ):
delta 6,44;(s.; 1H )J 3,85 ( s.; 3H ); 1,65 ( s.; 12H ).
13C-NMR ( CDC13; 75HM5) delta 163,;4o; uo,8o; 140,6o; 119,00; 99,90; 99,40; 51,90; 25,60.
Příklad 3
Příprava bis-(2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:4,5-d'^bis-í1,3)dithiol-4-yl)-mono-(2,2',6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/bis-(1,3-dioxol-4-yl)-methanolu
• · • ·· · · ·· *·
- 36 V 75,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno
2,86 g ( 10,0 mmolu); 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:4,5-d*Zbis-(1,3)-dithiolu; připraveného dle postupu, popsaného v mezinárodní patentové přihlášce WO-91 /12024.
Ku vzniklému roztoku, vychlazenému na teplotu minus 70,0°C ; bylo přidáno 4,40 ml n-butyllithia (2,5M roztok v hexanu). K takto připravené reakční směsi; bylo po jejím vytemperování na teplotu místnosti^přidáno 1,40 g ( 5,0 mmolu)
4-me thoxykarbony1-2,2,6,6-te tramě thylbenz-/1,2-d:4,5-d *)-bi s(1,3)-dioxoluJ ve formě pevné látky.Po uplynutí 1,0 hodiny byla reakční směs smíchána s nasyceným vodným roztokem dihydrogenfosforečňanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva zlikvidována; a organická vrstva byla odpařena. Získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu; vzniklý roztok byl promyt s vodou;a vysušen se síranem sodným.
Poté byl produkt přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití směsi dichlormethan : heptan ( 1 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,80 g ( výtěžek 44,0%), žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě čistého produktu.
1H-NMR ( CDC13; 300 MHz ):
delta 7,10 ( široký s.; 2H; ArH ); 6,39 ( s.; 1H; ArH )J 4,79 ( s.; ih; oh ); 1,82 - 1,56 ( m.; 24,φ; ch3); 1,53 ( s.; óh; ch3); 1,46 ( s.; 6h; ch3).
Příklad 4
Příprava bis-(2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:4,5-d*/-bis-(1,3)di thiol-4-yl) -mono- (2,2,6,6-te tramě thylbenz-/1,2-d: 4,5-d */ bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-methylu • · • ·
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 15,0 mg ( 0,018 mmolu) bÍ3-(2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:4,5-d*/-bis-(1,3)di thiol-4-yl)-mono-(2,2,6,6-te tramě thylbenz-/1,2-d:4,5-d'/bia-(1,3)-dioxol-4-yl)-methanolu; ve 0,80 ml dichlormethanu, bylo přidáno 6,60 /uL (0,054 mmolu) fluoridu boritého.diethyletherátu.
Po několika minutách bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 10,0 mg (0,054 mmolu) chloridu cínatéhoj spolu s 0,40 ml acetonitrilu. PS 5,0 minutách byla tato směs*nalita do 50,0 ml dichlormethanu; a poté byla promyta 2x se 50,0 ml vody. Organická fáze byla následně vysušena se síranem hořečnatým; zfiltrována;a odpařena.
Získaný produkt nebyl přečištován, ale byl analysován pomocí elektronové spinové rezonance (ESR).
Elektronová spinová rezonance ( tetrahydrofuran; 200 G); triplet; - 2,50 OJ Šířka čáry 400,0 mG.
• ·
• · · • ·
- 38 Příklad 5
Příprava bia-(8-ethoxykarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:4,5-d '/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxykarbonylmethylthio-2,2,6,6-te tramě thylbenz-/1,2-d:4,5-d7-bia( 1,3)-dioxol-4-yl)-methanolu
Všechny následující reakční stupně, až po přidání ethylbromacetátu, byly prováděny v atmosféře argonu; a za použití odplyněných rozpouštědel.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,399 g (0,486 mmolů) bis-(2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:4,5-d */-bis-(1,3)-dithiol-
4-yl)-mono-(2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:4,5-d'/-bis-í1,3) dioxol-4-yl)-methanolu; v 9,0 ml vysušeného benzenu, byly přidány 2,0 ml t-butyllithia (1,50 M roztok v pentanu); a poté ještě 0,447 ml ( 3,0 mrnolu) Ν,Ν,Ν'Ν'- te tramě thy le thy lendiaminu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 5,0 minut; a poté byla vystavena po dobu 30,0 minut působení ultrazvuku.
• · ··············· ·· ··*· ··· ···· ·«········
- 39 Po přidání 0,100 g (3,12 mmolu) S8 (?) byla reakční směs vystavena působení ultrazvuku ještě po dobu 2,0 hodin; a poté byla smíchána s 50,0 ml|0|2M vodného roztoku hydroxidu draselného; a vzniklý roztok byl promyt se 40;0 ml benzenu. Po oddělení vodné fáze, bylo přidáno 60,0 ml etheruj a vodná fáze byla okyselena za použití 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Po oddělení byla organická fáze zfiltrována a odpařena. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 40,0 ml odplyněného acetonitrilu; a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,55 ml( 5,0 mmolu) ethylbromacetátu; a 1,0 g ( 7,20 mmolu) uhličitanu draselného. Poté, co byla reakční směs přes noc míchána, byla zfiltrována; a .zahuštěna na objem 10,0 ml. Po přidání směsi 50,0 ml etheru, a 50,0 ml vodného roztoku dihydrogenfosforečňanu sodného,byla organická fáze oddělena; vysušena se síranem hořečnatýmj a poté byla vysušena.
Zbytek byl přečištěn vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 83,20 mg ( výtěžek 15%); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMB (CDC13; 300MHz ): delta 4,71 ( 1H; s. ); 4,09 - 4,20 ( 6H; m.); 3,53 - 3,65(6H; m. )J 1,51 -1,80 ( 36H; m. ); 1,24 - 1,32 ( 9HJ m. );
Příklad 6
Příprava bis-(8-e thoxykarbonylme thylthio-2,2,6,6-1e tramě thylbenz-/1,2-d:4,5-d '/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxykarbony lme thy lthio-2,2,6,6-te tramě thy lbenz-/1 ,2-d:4,5-d*/ bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-methylu « ······ · · • · · » · · ·· · · ·· · ·♦ ·
sch2cooc2h5
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,0 mg (0,013 mmolu) bi 3-(8-e thoxy karbonylme thy11 hi o- 2,2,6,6 -1 e tramě thylb e nz/1,2-d:4,5-d*Z-bia-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxykarbonylme thylthio-2,2,6,6-te tramě thylbenz-/1,2-d:4,5-d '/-bis-(1, 3)-dioxol-4-yl)-methanoluJ v 0,80 ml dichlormethanu^ bylo přidáno 0,80 /ul (0,065 mmolu) fluoridu boritého.diethyletherátu.
Ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno 12,30 mg *(. 0-^065 mmodLu), chloridu cínatéhoj a 0,40 ml acetonitrilu. Po zpracování s vodou a odpaření,byl produkt přečištěn vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií♦ θ ®
COO Ni
- 41 • 44
Ve směsiř připravené smícháním 3,0 mi; 1M vodného roztoku hydroxidu sodného; 1,50 ml vody, a 3,0 ml ethanolu; bylo rozpuštěno 316,0 mg ( 0,275 mmolu) bis-(8-ethoxykarbony1-2,2,
6,6-tetra-( hydroxymethyl)-benz-/1,2-d:4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxy karbony 1-2,2,6, 6-tetramě thylbenz/1r2-d:4,5-d*/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-methylu.
Potér co byla vzniklá reakční aměa míchána při teplotě míatnosti po dobu 15,0 minut,byl ethanol odstraněn odpařením, a získaný zbytek byl míchán při teplotě místnoati po dobu dalších 2,0 hodin. Po odpaření téměř do sucha, bylo izolováno preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií· a následnou lyofilizací, izolováno 240,0 mg ( výtěžek 82,0%); čisté kyseliny.
Kyselina byla poté konvertována na příslušnou sodnou sůl přidáním 50,0 ml vody; a následnou úpravou pH na 7,0; pomocí 1M vodného roztoku hydroxidu sodnéhoJ a lyofilizací.
Elektronová spinová rezonance (3,40 mM ve vodě; 200 G): singlet;. síla čáry 120 mG,
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy( vodný roztok podobně jako je uvedeno výše):
164 při výkonu 5W mikrovlny
Měření stability:
Poločas ve vodě bez eliminace přístupu vzduchu :
120,0 hodin
Výtěžek : 13,0 mg ( 85%)
Elektronová spinová rezonance ( tetrahydrofuran; 2Q0~G')t triplet; aH = 100 mG; síla čáry 73,0 mG.
Zvýšení dle Overhauaerovy nukleární analysy (tetrahydrofuranu 2„1O wMh
195 při výkonu 2,13 V- mikrovlny ^ěření stability :
Poločas v acetonitrilu bez vyloučení vzduchu :
2700 hodin
Příklad 7
Příprava bi s-(8-ma triumkarboxylát-me thylthio-2,2,6,6-te tramě thy lbenz-/1 ř2-d:4t5-d*ú-bia-(1 r3 )-dithiol-4-yl)-mono-8na triumkarboxyla t-me thyl thi o-2,2,6,6-1e tramě thylbenz-/1,2-d *
4,5-d */-bis-(1 ,3)~dioxo1-4-yl)-methylu
SCH2COO Na®
I ©
SCH2COO Na
Θ • · • · ····· · · · ···· · • · · ··· ··· • · · · ·· · ·· · · · · ·
- 43 Ku roztoku^ připravenému rozpuštěním 9,0 mg ( 0,008 mmolu) bia-(8-ethoxykarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetraměthy lbenz-/1,2d:: 4,5-d*/-bÍ3-( 1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxykarbonylme thylthio-2,2,6,6-tetramě thylbenz-/1,2-d:4, 5-d'/-bis-(1,3)dioxol-4-yl)-methylu; ve 25,0 ml ethenoluj bylo přidáno 5,0 ml vody,, a 48,0 uL ( 0,048 mmolu) 1M' roztoku hydroxidu sodného ·
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 35,O°C po dobu 1,0 hodinyJ a poté byla směs odpařena.Získaný produkt byl přečištěn preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf id.
Spojené frakce byly odpařeny; a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a v etheru. Po oddělení,a odpaření etherové vrstvy/ byl zbytek rozpuštěn ve voděj a 24,0 /uL (0,024 mmolu) J 1M roztoku hydroxidu sodného.Poté byl roztok lyofilizován.
Bylo získáno 7,0 mg ( výtěžek 75,0$) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hlektronová spinová rezonance ( voda; 200 G ):
singlet; šířka čáry 73,0 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( voda; 5 mM):
179 při výkonu 1,10 W mikrovlny
Měření stability :
Poločas ve vodě bez eliminace přístupu vzduchu :
60,0 hodin.
Příklad 8 • · · · ...· · · · · · · · · ·
- 44 Příprava bis-( 8-natrium karboxylat-(2H2)-methylthio-2,2,6,6te tramě thy lbe nz-/1,2-d:4,5-d*/-bis-( 1,3)-dithiol-4-yl)-monoo (8-na triům karboxylat- ( )-me thy 1 thio-2,2,6,6-te traměthylttenz/1,2-d:4,.5-d */-bis-(tr3)-dioxol-4-yl)-methyli
Tento radikál byl připraven analogickým po3tupemr popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 7] ze 9,0 mg (0,008 mmolu) J bis-(8-ethoxykarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/-bÍ3-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxykarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethyl-benz-/1,2-d: 4,5-d'/bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-methylu; ve 25,0 ml methanolu-d1J 5,0 ml H^O í a 48,0 yuL (0,048 mmolu) 1M NaOD.
Produkt byl přečištěn preparativní^ vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií\ a získaný přečištěný produkt byl lyofilizován.
Bylo získáno 7,0 mg ( výtěžek 75%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
• ·
Elektronová spinová rezonance (voda7 200 G ): singlet; šířka čáry 86,0 mG
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy (voda):
při výkonu 10 W mikrovlny
Příklad 9
Příprava bis-(8-ethoxykarbonyl-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2d: 4,5-dz/-bis-( 1 ,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxykarbonyl-2,
2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl) methanolu
COOC2H5
COH
COOC2H5 s
···· ···· ···· ···· · · · · · · · • ······ · · · · · · · · ·· · · · · · · · • · ·· ·· *··· · · ··
- 46 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g ( 0,61 mmolu) bi 3-(2,2,6,6-te tramě thylbenz-/1,2-d:4,5-d '/-bi 3-(1,3)-dithi ol-
4-yl)-mono-(2,2,6,6-te tramě thylbenz-/1,2-d:4,5-d '/-bi 3-(1,3)dioxol-4-yl)-methanolu; ve 6,0 ml vysušeného benzenu v atmosféře argonu, byly přidány 2,44 ml t-butyllithia ( 1,5M roztok v pentanu); a 0,545 ml ( 3,66 mmolu) Ν,Ν,Ν^Ν-tetramethylethylendiaminu.
Vzniklá reakční směs byla vystavena po dobu 25,0 minut působení ultrazvuku; a poté byla pomalu přidána ku roztoku ; připravenému ze 7,20 ml ( 59,40 mmolu) diethylkarbonátuj ve 16,0 ml vysušeného benzenu. Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 1,50 hodiny, bylo k ní přidáno 50,0 ml vodného roztoku dihydrogenfosforečňanu sodného.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva oddělena, promyta s vodou, vysušena se síranem sodným, a odpařena. Zbytek byl přečištěn preparativní,vysokovýkonnou kapalinovou chromáto^rafií.
Bylo získáno 130,0 mg ( výtěžek 21,0%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čistého produktu.
1H-NMR (CDC13; 300 MHz ):
delta 4,98 ( s.J 1H ); 4,28 - 4,37 ( m.J 6H ); 1,48 - 1,79 ( m.; 36H ); 1,46 ( t.; 6h; j 7,0 Hz ); 1,38 ( t.; 3h; j-7,0 Hz ).
13C-NMR (CDC13; 75 MHz ):
delta 166,20; 166,00; 162,90; 141,90; 141,60J 141,20J 140,8OJ 140,40; 140,00; 136,60; 134,50; 129,90; 128,50; 128,10; 127,80;
127,20; 120,30; 118,90; 111|9a, 101,10; 80,60; 62,10; 61,00;
60,30; 60,20; 59,80; 59,20; 34,40; 34,30; 33,50; 28,80;
28,10; 27,00; 26,90; 26,50; 25,80.
Příklad 10
Příprava bis-(8-ethoxykarbonyl-2,2,6 ,β-te tramě thylbenz- /1,2d: 4,5-d*/-bÍ3-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxykarbonyl-
2,2.6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4yl)-methylu
COOC2H5
COOC2H5
Ku směsi, připravené smícháním 52O\O mg (0,501 molu) bis-(8-ethoxyka±bonyl-2,2,6 ,.6-tetramethylbenz-/1 ,2-d:4,5-d */bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxykarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-methanolu; rozpuštěného v 15,0 ml vysušeného, odplyněného dichlormethanu; spolu s 95,0 mg ( 0,501 mmolů) chloridu «ínatého;. a 5,0 ml acetonitrilu; bylo přidáno 70,0 ^uL ( 0,557 mmolů) fluoridu boritého^ diethyletherátuj a vzniklý reakční směs byla míchána po dobu 20,0 minut.
Po přidání 80,0 ml dichlormethanu ku směsi; a promytí 3 80,0 ml odplyněné vody, byla organická a vodná fáze odděleny; a organická vrstva byla vysušena se síranem hořečnatým, poté byla zf iltrována,: a odpařena.
Produkt byl přečištěn preparativní vysokovýkonnou kapa• · • ······ · · · ···· · ·· · · · · · · · • · ·· ·· ···· ·· ··
- 48 línovou chromatografií.
Bylo získáno 110,0 mg ( výtěžek 22,0%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Elektronová spinová rezonance (tetrahydrofuranu 200 G ):
singlet; síla čáry 325 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy (tetrahydrofuranJ
2,10 mM):
156 při výkonu 4,0 W mikrovlny
Měření stability :
Poločas v acetonitrilu bez eliminace přístupu vzduchu:
2000,0 hodin
Příklad 11
Příprava bis-( 8- kalium karboxylat-2,2,6,6-tetraměthylbenz/1,2-d: 4,5-ď/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-kalium -karboxy lat-2,;2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dioxol-
4-yl)- methylu
• · • ·
- 49 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 132,0 mg ( 0,129 mmolu) bia-(8-ethoxykarbonyl-2,2l6,6-tetr8methylbenz-/1,2-d:
4,5-d */-bis- (1,3)-dithiol-4-y1)-mono-(8-ethoxykarbony1-2,2,
6,6 - tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)methyluj ve 10,0 ml ethanolu, bylo přidáno 5,0 mi; 1M vodného roztoku hydroxidu draselného; a vzniklá reakční aměa byla míchána při teplotě 50,0°C přea noc.
Po odpaření ethanolu, byla reakční aměa míchána ještě 1,0 hodinu při teplotě 50,0°C; a poté byla okyaelena přidáním 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po vytřepání vodné fáze a etheremr byla organická vratva oddělena; vyaušena ae aíranem hořečnatýmj zfiltrována a náaledně byla odpařena.
Produkt byl přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. Ku získaným frakcím byla po jejich odpaření přidána voda; a vodná fáze byla vytřepána a etherem. Organická vrstva byla poté oddělena; vysušena se síranem hořečnatým; zfiltrována,a odpařena.
Zbytek byl rozpuštěn po přidání vody; a 0,387 ml ( 0,387 mmolu); 1M vodného roztoku hydroxidu draselného). Roztok byl následně lyofilizován.
Bylo získáno 101,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ( výtěžek 75$ ).
Elektronová apinová rezonance ( voda; 200 G ):
singlet; šířka čáry 105 mG.
Zvýšení dle Overhauaerovy nukleární analysy ( voda; 6,90 mM):
219 při výkonu 0,012 W mikrovlny.
Příklad 12 • ·
- 50 Příprava bis-( 8-N,N-dimethylkarboxamid-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-oiono-(8- N,N dimethylkarboxamid- 2,.2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/bis-(1,3)-dioxol-4-yl)- methanolu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 0,292 g ( 0,356 mmolu) bis-(2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/- bis-( 1,3)-dithiol4-yl)-mono-( 2,2,6,6 - tetramethylbenz-/!,2-d: 4,5-d'/-bis( 1,3)-dioxol-4-yl)-methanolu; v atmosféře argonu}, ve 7,0 ml vysušeného benzenu, bylo,přidáno 1,45 mj/íutyllithia ( 1,5 Ϊ roztok v pentanu )} a 0,325 ml (2,18 mmolu) Ν,Ν,Ν,'Ν- tetramethylethylendiaminu.
Vzniklá reakční aměa byla poté vyatavena po dobu 3θ,0 minut působení ultrazvuku. Poté byla aměa ochlazena na teplotu 10,0 C° } 8 takto upravená reakční aměa byla přidána ku směsi; připravené smícháním 1,40 ml ( 15,0 mmolu) N,N-dimethylkarbamoylchloridu} a 0,25 ml T-butyllithia ( 1,5 M roztok v pentanu)} ve 20,0 ml vyaušeného benzenu.
Poté , co byla reakční směs míchána po dobu 17,0 hodin} ·· ·· ·· ·· ·· • · * · · «·«« • 99 · « » ·· *···· C · · <-· » · · ·· · · · · · · ♦ ·« «φ 99 ···· ♦· ··
- 51 byla smíchána s vodným roztokem dihydrogenfosforečňanu sodného. Poté byla organická vrstva oddělena; promyta s vodou, vysušena se síranem sodným;, a následně byla odpařenaJ a zbytek byl přečištěn přeparativní^vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
^lo získáno 10,0 g ( výtěžnost 3,0% ); žádané.,, y nadpise uvedené sloučeniny; ve formě čistého produktu.
1H-NMR ( CDC13; 300 MHz ):
delta 4,80 ( s.J 1H )J 2,97 - 3,12 ( m.J 18H )J 1,44 - 1,80 ( m.J 36H )»
Příklad 13
Příprava bis-(8- dimethylaminokarbonyl-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-dimethylaminokarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1 ,2-d: 4,5-ď/-bis( 1,3)-dioxol-4-yl)-methylu
CONÍCH^
C*
CON(CH3)2 • fc ♦ · • * • r fc · * * · · ♦ to' to · · · ···· « ·· · ··· ··· *· ·· ·· ···· t fc ·ύ
- 52 Ku roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním 3,0 mg;( 0,003 mmolu); bis-(8-dimethylaminokarbonyl)-2,2,6,6tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono( 8-dime thylaminokarbony1- 2,2,6,6-te tramě thylbenz-/1,2-d;
4,5-d'/- bis-( 1,3)-dioxol-4-yl)-methanoluJ ve 2,0 ml odplyněného acetonitrilu, byly přidány 3,0 mg ( 0,016 mmolu) chloridu cínatéhoj a 20,0 /uL fluoridu boritého.diethyletherátu; tak, že přidávání probíhalo postupně.
Vzniklá reakční směs byle míchána po dobu 2,0 minutJ a poté byla převedena do dělící nálevky; obsahující 20,0 ml odplyněného etheru; a 2°,0 ml vody.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; zfiltrována ; a následné byla odpařena. Nebylo prováděno žádné* další čištění získaného produktu.
Výtěžek nebyl uveden.
Elektronová spinová rezonance ( diethyletherj 200 G ): singlet: šíře čáry 525 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( diethylether):
při výkonu 4,0 W mikrovlny.
Příklad 14
Příprava 4-me thoxykarbony1-(2,2,6,6-te tramě thylbenz-/1,2-d:
4,5-d'/- bis-(1,3)-dithiolu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 2,0 g ( 6,98 mmolu))
2,2,6,6-tetramethylbenz-/!, 2-d: 4,5-d'/-bia-(1,3)-dithioluJ v 50,0 ml vysušeného etheru, umístěného ve vysušené, argonem naplněné reakční baňce, bylo přidáno 3,07 ml ( 2,50 M roztok v hexanu) n-butyllithia; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3θ,0 minut*.
Po skončení výše uvedené operace, byla reakční směs nalita na pevný oxid uhličitý; a po následném celonočním míchání, byl ether odfiltrován· Pevný zbytek byl promyt s chloroformem, a poté byl ve vakuu vysušen.
Surový produkt byl smíchán se 0,97 g ( 6,98 mmolu) uhličitanu draselného; ve 20,0 ml vysušeného diemthylformamidu; a tato směs byla mícháha při teplotě 60,0°C po dobu 1,50 hodiny. Poté, co byla směs ochlazena na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno 0,435 ml ( 6,98 mmolu) methyljodidu; a směs byla dále míchána-přes noc. Poté byla směs zfiltrovánaj a po odpaření roztoku byl zbytek rozpuštěn v dichlormethanu, a vodě.
Oddělená organická fáze byla promyta 2x se 30,0 ml vody; vysušena se síranem sodným a odpařena. Zbytek byl dále sušen ve vakuu.
Bylo získáno 1,56 g ( výtěžnost 65,0$) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě svetle zelenožlutě zbarveného, čistého, krystalického produktu.
1H-NMR ( CDC13;· 300 MHz ) : delta 7,14 ( s.; 1H ); 3,94 ( s.; 3H ); 1,85 ( s.J 12 H ).
• · • · *
- 54 13C-NMR ( CDC13; 75,0 MHz ):
delta 140,10* 136,50J 118,20; 118,00; 117,60; 52,4OJ
25,60.
Příklad 15
Příprava bis-( 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/-biabis- (1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 2,2,6,6 - tetraměthylbenz-/1,2d: 4,5-ď/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-methanolu
Ve vysušené ř argonem naplněné reakční nádobě, bylo rozpuštěno ve 40,0 ml předloženého, vysušeného etheruj 5,15 g ( 23,20 mmolu) 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-ď/-bis( 1,3)-dioxolu. Poté, co byl výše uvedený roztok vychlazen na teplotu 0°C, bylo k němu přidáno 9,29 ml n-butyllithia; ve formě 2,50 M roztoku v hexanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána poté při teplotě místuosti po dobu 15,0 minut; a poté, po ochlazení směsi na teplotu • ·
O C° ; byl k ní přidán po částech 4-me thoxykarbony l-( 2,2,
6,6-tetramethylttenz-/1,2-d:: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol, v množství celkovém 4,0 g ( 11,60 mmolu). Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti přes noc.
Vzniklá objemná sraženina byla rozpuštěna po přidání 70,0 ml vody; a 50,0 ml etheru. Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva promyta ještě jednou s větším nožstvím etheru; a organická vrstva byla vysušena se síranem sodným; a po odpaření byl získán zbytek polotuhé konzistence, který byl překrystalizován z acetonitrilu.
Bylo získáno 5,26 g ( výtěžnost 60,0%) žádané, v nadpise uvedané sloučeniny, ve formě čistého produktu.
1H-NMR ( CDCl^; 300 MHz ):
delta 7,06 ( a.J 1H ); 6,30 ( s.J 2H ); 4,48 ( s.; 1HJ OH );
,29 - 1r86 ( m.; 36 H ).
13C-NMR ( CDC13; 75 MHz h delta 140,10; 139,60; 139,40J 136,50J 136,20J 120,20;
118,00 ; 117,60; 82,40; 25,80; 25,60; 25,20;
Hmotnostní spektrometrie ( thermospray) m/z: 756,0 (M+)
Příklad 16
Příprava bis-( 8-ethoxykarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetraměthy1benz-/1,2-d: 4,5-d'/- bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 8-ethoxykarbonylmethyIthio- 2,2,6,6 - tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/bis- (1,3)-dithiol-4-yl)- methanolu • · • · · • 4
COH
SCH2COOC2H5
Ku roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním 0,37 g ( 0,489 mmolu) bis-( 2,276,6-tétraměthylbenz-/1,2-d:
4,5-d'/- bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 2,2,6,6-tetraměthy 1benz-/1,2-d: 4,5-d '/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-methanolu, ve 40,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu; a po jeho vychlazení na teplotu minus 20,0 C°; bylo přidáno 0,78 ml n-butyllithia,. ve formě 2,5M roztoku v hexanu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 1,0 hodiny, a po přidání 0,050 g ( 1,47 mmolu) S8; byla chladící lázeň odstavena ; a reakční směs byla ponechána, aby přes noc vy temperová £l|na teplotu místnosti. Poté byla reakční směs opět ochlazena na teplotu minus 20,0 C°; a následně byla reagována s 2,34 ml n-butyllithia ( ve formě 2,5M roztoku v hexanu ) po dobu 1,0 hodiny. Po následném přidání 0,15 g SQ (4,41 mmolu) byla chládící lázeň odstavena, a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti.
Poté byla reakční směs potřetí ochlazena na teplotu minus 20,0 C°C; bylo přidáno 0,78 ml n-butyllithia ( 1,96 mmolu); a po dalším míchání po dobu 1,0 hodiny bylo přidáno 0,050 g Sq ( 1,47 mmolu). Poté byla chladící lázeň odstavena.
Po dalším míchání po dobu 4,0 hodin byla reakční směs smíchána s odplyněnou směsí etheru a vodného dihydrogenfosforečňanu sodného. Po oddělení organické fáze byla vodná vrstva probyta ještě jednou etherem; a organické fáze byly vysušeny se síranem sodným; a odpařeny, Byl získán polotuhý zbytek, ku kterému bylo přidáno 50,0 ml acetonitrilu; 1,081 g ( 7,82 mmolu) uhličitanu draselného; a 0,868 ml ( 7,82 mmolu) ethylbromacetátu.
Vzniklá směs byla míchána přes noc; a poté byla zfiltrována a odpařena. Zbytek byl zpracován preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 54,30 mg ( výtěžnost 10,0%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čistého produktu.
1H-NMR ( CDC13; 300 MHz ):
delta 4,38 ( s.; 1H; OH ); 4,05 - 4,20 ( m.; 6H ); 3,59 ( a.; 4H ); 3,53 ( s.; 2H ); 1,34 i 1,75 ( m.‘, 36 H); 1,16 - 1,33 ( m.; 9H ).
13C-NMR ( CDC13; 75 MHz ):
delta 168,80; 144,50; 136,20; 135,00J 119,-50; 118,90; 117,70; 110,.00; 97,90; 76,00 ; 61,20; 60,40; 35,5o;
25,50; 14,10.
Příklad 17
Příprava bis-( 8-ethoxykarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetraměthy1benz-/1,2-d: 4,5-d*/- bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 8-ethoxykarbonylmethylthio- 2,2,6,6- tetraměthylbenz-/1,2-d:4,5-d*/bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-methylu • · • · • · · · · « · · « · · · sch2cooc2h5
SCH2COOC2H5
Ku roztoku, připraveném v atmosféře argonu rozpuštěním 12,30 mg ( 0,011 mmolu) bis-( 8-ethoxykarbonylmethylthio-2,2,
6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)mono-( 8-ethoxykarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenz / 1,2-d: 4,5-d*/-bis-( 1,3)-dithiol-4-yl)-methanolu; ve 2,0 ml vysušeného,' odplyněného acetonitrilu, bylo za stálého míchání přidáno 4,70 yuL (0,022 mmolu) fluoridu boritého.diethyl etherátuj a poté 5,0 mg ( 0,022 mmolu) chloridu cínatého a 2,0 mg ( 0,030 mmolu) amalganované formy zinku.
Tato reakční směs byla přidána ku směsij40,0 ml odplyněného dichlormethanu; a 30,0 ml vody. Po oddělení byla organická vrstva vysušena se síranem sodným^ a odpařena. Získaný radikál byl přečištěn preparativníj vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií.
Výtiěék. nebyl stanoven.
Elektronová spinová rezonance ( tetrahydrofuran; 200 G ): singlet; šíře čáry 222,0 mG.
• · · · • ·
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy Ctetrahydrofuran;
5,70 mM 1:
232,0 při výkonu 1,50 W mikrovlny.
Měření stability :
Poločas v acetonitrilu bez eliminace přítomnosti vzduchu:
100,0 hodin
Příklad 18
Příprava bis- (8-natriům karboxylatrnethylthi0-2,2,6,6-tetramě thy lbenz-/1 ,2-d: 4,5-ď/-bÍ3-(t,3)- dioxol-4-yl)-mono-( 8natrium karboxy la trne thy lthio-2,2,6,6-te tramě thy lbenz-/1,2-d:
4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)- methylu © ®
SCH2COO Na
e · • · ····· · * *·«· « « • · · * · · « · · •· ·· ·· ···· ·« ··
- 60 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 9,0 mg ( 0,009 mmolu) bis-( 8-ethoxykarbonylmethylthi0-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 8-ethoxykarbonylmethylthi 0-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol4-yl)-methylu; v 1,50 ml vysušenéhOya odplyněného acetoaitrilu, bylo přidáno 54,0 ^uL ; 1M vodného roztoku hydroxidu draselného·
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny; a poté k ní byly přidány 2,0 ml Tris-pufru ( pH 8,0 ); a směs byla zahuštěna téměř do sucha· QByl připraven vzorek pro Overhauserovu nukleární analysu a elktronovou spinovou rezonanci přidáním Tris pufr^až do celkového objemu 2,0 ml.
Elektronová spinová rezonance ( voda; 0,16 mM; 200 G ): singlet; šířka čáry 236,0 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( voda; 0,159 mM):
130,0 při výkonu 32,40 mW mikrovlny.
Příklad 19
Příprava bis-( 8-karboxy-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d:4,5d*/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 8-karboxy-2,2,6,6-tetramethylhenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-methanolu
COOH
COH
COOH
Ve 12,0 ml vysušeného cyklohexanu bylo při teplotě 0°C rozpuštěno 1,21 ml ( 8,04 mmolu) vysušeného Ν,Ν,Ν,'Ν- tetramethylendiaminuj a 5,36 ml t-butyllithia, ve formě 1,50 M roztoku v pentanu. K tomuto roztoku bylo poté přidáno 0,608 g ( 0,804 mmolu)* ( při teplotě místnosti;. a v pevné formě)* bis-( 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)dioxol-4-yl)-mono-( 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/bis-(1,3)-dithil-4-yl)-methanolu.
Po uplynutí 20 minut byl ku vzniklé reakční směsi přidán pevný oxid uhličitý; a poté 50,0 ml vysušeného etheru. Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 17,0 hodil^byla zfiltrována; a sraženina byla vysušena. Kyselina byla přečištěna pomocí preparativnívysokovýkonné kapalinové chromatografie
Bylo získáno 0,285 g ( výtěžek 40%) žádané; v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR (CDC13; 300 MHz ): delta 1,42 - 1,77 ( m.; 36 H).
• · 13C-N«E ( CD.C13; 7.5,0 MHz ):
delta 165,00; 140,30· 137,80*, 136,10; 119,80; 118,10*,
113,30; 100,20; 25,70.
Příklad 20
Příprava bis-( 8-methoxykarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenz/1,2-d: 4,5-ď7-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 8-methoxykarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1, 2-d:: 4,5-d'/-bis-(1 ,3)-dithi ol-4-y1)-methanolu
COOCH3
COH
Trikarboxylová kyselina byla připravena analogickým postupem,. popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 19; ale po reakci 3 o^áem uhličitým během noci; byla reakční směs ·
- 63 • ······ · · • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 » 4 4 4 · • 44 zfiltrována; a sraženina byla přenesena do reakční baňky; a poté byla rozmíchána s 0,222 g ( 1,61 mmolu) uhličitanu draselného/ v 15,0 ml dimethylformamidu.
Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut; bylo k ní přidáno 0,228 g ( 1,61 mmolu) methyljodiduj a směs byla dále míchána přes noc. Po skončení výše zmíněné operace bylo ku směsi přidáno 45,0 ml 0,25 M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a 45,0 ml etheru.
Po odděleiení etherové fáze byla vodná fáze vytřepána 2 x se 70,0 ml etheru. Spojené organické extrakty byly promyty s mírně okyselenou vodou ( 5 x 60,0 mi; byl přidán 1,0 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové); poté byly vysušeny se síranem sodným/a odpařeny.
Po zpracování přeparativní/vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, bylo získáno 0,22 g ( výtěžek 30% ); žádaného, čistého esteru.
1H-NMR ( CDC13; 300 MHz ): delta 4,62 ( s.; 1H ); 3,94 ( s.; 3H ); 3,89 ( s.; 6H );
1,37 - 1,76 ( m.; 36H ).
13C-NMR ( CDC13; 75,0 MHz ):
delta 166,60; 163,50; 140,30; 137,80*, 136,30; 120,00J
119,50; 118,20*, 113,30; 99,80; 82,40; 52,20; 52,00*,
25,80.
Hmotnostní spektrometrie ť thermospray) m/z:
931 ( M+)
Příklad 21 • · • ······ · · · · · · · · • · ···· ··· • · ·· · · · · · · · · ··
Příprava bis-(8- methoxykarboi^l-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 8-methoxykarbonyl2,2,6,.6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bia-(1,3)-dithiol-4yl)- methanu
CH
COOCH3
Ku roztoku* připravenému v atmosféře Brgonu rozpuštěním 5,0 mg ( 0,005 mmolu); bis-( 8-methoxykarbony1-2,2,6,6-tetramě thylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 8 methoxykarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1 ,2-d: 4,5-d*/-bis ( 1,3)-dithiol-4-yl)-methanolu; ve vysušeném a odplyněném acetonitrilú; byly přidány 2,0 /uL ( 0,011 mmolu) fluoridu boritého.. diethyletherátuj a 3,0 mg ( 0,016 mmolu) chloridu cínatého J spolu a 1 ,0 mtj ( 0,015 mmolu) amalgamováného zinku.
Získaný produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi etheru a heptanu ( 5 : 1),’ jako Ručního činidla ·
Vzhledem k malému množství získané sloučeny^* nebyl výtě žek definován.
• · • · ^H-NMR ( CDClp* 300 MHz ):
delta 5,33 ( a.J 1H )*, 3,92 ( 3.; 6H ); 3,25 ( 3.’, 3H );
1,16-1,37 ( m.J 36 H).
Hmotnostní spektrometrie ( thermospray) m/z : 914,0 (M+)
Příklad 22
Příprava bis-(8- methoxykarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2d: 4,5-d'/-bis-( 1,3)-diozol-4-yl)-mono-( 8-methoxykarbonyl-
2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:: 4,5-d'/-bia-(1 ,3)-dithiol-4yl)- methylu
COOCH3 cooch3
Postup A:
Ku roztoku, připravenému v atmosféře argohu rozpuštěním 5,0 mg ( 0,50 mmolu) bis- ( 8- methoxykarbonyl-2,2,6,6-tetra • ·
- 66methylbenz-/1,2-d:: 4,5-d'/-bis-( 1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 8methoxykarbonyl- 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:: 4,5-d'/-bis· ( 1,3)-dithiol-4-yl)-methanu; ve směsi (1 : 1 vysušeného a odplyněného dimethylsulfoxidu;a|acetonitrilu ( 1,0 ml); bylo přidáno 1,20 mg ( 10,60 mmolu) ť-butoxidu draselného.
Vzniklá reakční směs byla přidána poté ku směsi připravené smícháním 50,0 ml odplyněného etheru; a 40,0 ml vody (pH = 2,0 ). Etherová vrstva byla poté oddělena a odpařena.
Elektronová spinová rezágnce ( acetonitrii; 200 G ):
multiplet; Šířka čáry 65,0 mG^
Zvýšení dle Overhauserovy^v^kleární analysy (acetonitril):
při výkonu 1,10 W mikrovlny.
Postup B:
Ku roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním • 4 ···· ·· 4 · «4 4 • · 4 4 4 ·· 4 · · 4···4 • · 4444444
4 ·4 444444 4444
- 67 30:^0 mg ( 0,032 mmolu)} bia-( 8-methoxykarbony 1-2,2,6,6-tetramě thylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/-bia-X 1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 8methoxykarbony1-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-dV-bis( 1,3)-dithiol-4-yl)-methanolu; ve 2,50 ml vysušeného·^ odplyněného acetonitrilu; předloženého ve vysušené; a argonem naplněné reakční nádobě; bylo přidáno 13,0 ^uL (0,064 mmolu) fluoridu boritého. diethyletherátu.
Vzorek, odebraný ze vzniklé reakční směsi, vykazoval značný Overhauserovův efekt; a tím byla prokázána i tvorba radikálu. Reakční směs byla poté přenesena do dělící nálevky, ve které bylo předloženo 25,0 ml odplyněného dichlormethanu; a 70,0 ml vody. Po oddělení organické a vodné fáze, byla tmavě zeleně zbarvená organická vrstva vysušena se síranem sodným; a následně byla odpařena.
Výtěžnost nebyla stanovena.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( acetonitrii;
12,90 mM):
230,0 při výkonu 9,0 W mikrovlny.
Příklad 23
Příprava bis-kalium-karboxylat-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:
4.5- d'/-bi s-(1,3)-dioxol-4-yl)-mono-(8-kaliumkarboxylat-2,2,
6.6- tetraměthylbenz-/1 ,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dithiol-4-ylimet hýlu θ Θ
COO κ • · · · · · · • · · · · · • 4 · · · ♦ » · • « · · · ·· ···· · · U «
Θ
V nadpise uvedený radikál byl synthetizován analogickým postupem, popsaným v rámci předcházejícího; výše popsaného Příkladu 22 * (Postup B ); za použití 59,20 mg ( 0,067 mmolu) bis-( 8-karboxy-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis( 1,3)-dioxol-4-yl)-mono-( 8-karboxy-2,2,6r6-tetraměthylbenz/1 r2-d: 4,5-d'/-bis-( 1,3)-dithiol-4-yl)-methanolu; a 26,0 yuL fluoridu boritého.diethyletherátu; (0,13 mmolu)*, ve 2,0 ml acetonitrilu;a 0,50 ml dichlormethanu.
Výtěžek nebyl stanoven.
Elektronová spinová rezonance ( voda; 200 G ): singletj šířka čáry 60 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( voda; pufr o pH 9,0 ):
60,0 při výkonu 5,0 V mikrovlny ··
Příklad 24
Příprava 2,2,6,6-tetrakia-(2H3- methyl)-henz-/1,2-d: 4,5-ď/bia-(1„3)-dithiolu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena ze 20,0 g (97,0 mmolu) benzen-1,2,4,5-tetrathiolu; 48,0 ml (0,65 molu) acetonu-dgí a 16,.80 ml kyseliny fluortetraborité ( 54% v etheruj 0,123 molu)’, analogickým postupem, popsaným v mezinárodní patentové přihlášce WO-91/12024, pro přípravu protiotické sloučeniny.
Výtěžek 20,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.Výtěžnost 72,0%).
1H-NME (CHC13; 300 MHz ): delta 7,02 ( a.; 2H ).
Příklad 25
Příprava tris-( 2,2,6,6-tetrakis-( 2H3-methyl)-benz-/1,2-d:
4,5-d '/-bis-( 1 ,3 )-dithiol)-methanacLu »
Ku roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním 19,70 g ( 66,0 mmolů); ž,2,6,6-tetrakia- ( H^-methyD-benz/ 1,2-d: 4,5-d'/-bia-(1,3)-dithiolu; ve 400,0 ml vysušeného diethyletheru, bylo přidáno 41,20 ml n-butyllithia ( 1,60 M roztok v hexanu ).
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.; a poté bylo k ní přidáno po kapkách, během 30,0 minut; 2,40 ml ( 19,80 mmolů) diethylkarbonátu.Po následném celonočním míchání, bylo ku reakční směsi přidáno 200,0 ml etheruj a 100,0 ml nasyceného vodného roztoku dihydrogenfosfórečňanu sodného.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena. Získaný zbytek byl překrystalizován z tetrahydrofuranu; obsahujícího 5% acetonitrilu.
Bylo získáno 10,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. Výtěžek 53%.
1H-NMR (CDC13; 300MHz ): delta 7,17 ( s.; 3H )*, 6,23 ( a.; OH; 1H )*, 13C-NMR ( CDC13; 75,0 MHz J:
delta 138,80; 137,50*, 136,80*, 135,60*, 133,10; 131,70*,
126,60; 124,70; 116,40*, 83,JO*, 64,50; 61,50*, 35,20*,
30,20; 29, 50; 20,70; 12,30.
• ·
Příklad 26
methyl)-benz-/1,2-d: 4,5-d'/-bia-(1,3)-dithiol)-methanoíu
COH
COOC2H5
Ku směai, připravené smícháním 10,80 g ( 11,70 mmolu) tris-( 2,2,6,6-tetrakis- ( ^-methyl)-benz-/1,2-d: 4,5-d'/bis-(1,3)-dithiol)-methanolu; rozpuštěného ve 140,0 ml vysušeného benzenu; a 17,60 ml ( 118,0 mmolu) Ν,Ν,Ν,'Ν. tetramethylendiaminuj; se 79,0 ml. t-butyllithia ( 1,50 M roztok v pentanu );, byla získána reakční směs,, která byla míchána při teplotě místnosti po dobu 35,0 minut.
Téměř homogenní směs byla poté přenesena do 90,0 ml ( 611,0 mmolu) diethylpyrokarbonátu ve 76,0 ml benzenu. Po 2,0 hodinách byl ku výše zmíněné směsi přidán nasycený vodný roztok dihydrogenuhličitanu sodnéhoJ a tato směs byla míchána po dobu 1φ,0 minut. Organická fáze byla vysušena se síranem hořečnatým^ odpařena;a získaný produkt byl překrystalizován z acetonitrilu.
Bylo získáno 5,30 g ( výtěžnost 40,0%) žádané; v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR ( CD.C13; 300 MHz ):
delta 6,78 ( a.; 1H; OH ); 4,43 ( m.J 6HJ CHg); 1,46 ( m.;
9h; ch3 ).
| - 72 - | • * · · • · ♦ · · • · · 99 9 9 | • · · · · · · | ||||
| • · · · • · · • · · · · · | • ····· · • · · • · · « | |||||
| 13c-nmr | ( CDC13; 75,0 | HMz ): | ||||
| delta 166,20; | 141,80; | 140,30; | 139,20; | 134,00; | 121,30; | |
| 84,3o; | 62,30; | 60,90; | 60,80; | 33,80; | 31,80; | 29,20; |
| 28,6o; | 14,30. |
Příklad 27
Příprava tria-(
- benz- /1,2-d:
8-ethoxykarbony1-2,2 ,.β, 6-te trakia- ( Sj-me thyl)
4,5-d'/-bi a-(1,3)-di thi ol)-me thylu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,33 g ( 4,60 mrnolu) tria-( 8-ethoxykarbony1-2,2,6,6-tetrakia- (^H^-methylí-benz/ 1,.2-d: 4,5-ď/- bis-(1,3)-dithiol)-methanolu; ve 40,0 ml dichlormethanu^ byl přidán roztok, připravený amícháním 1,50 ml ( 17,0 mrnolu) kyaeliny trifluormethanaulfonové; a 5,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční aměa byla míchána po dobu 7,0 minut; a poté k ní byl přidán roztok, připravený ze 1,74 g ( 9,20 mrnolu) • · • · chloridu cínatého v 6,0 ml tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla poté míchána po dobu dalších 10,0 minut. Poté, co byl k této směsi přidán nasycený vodný roztok dihydrogenfosforečňanu sodného; a po promíchání směsi během několika minut, byla organická fáze oddělena; vysušena se síranem hoře čnatým; a poté byla odpařena.
Získaný radikál nebyl přečištěn. Pomocí vysokovýkonné kapalinové cnromatografie byla u tohoto produktu zjištěna 80%ní čistota.
Bylo získáno 4,72 g ( výtěžnost 91,0%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Elektronová spinová rezonance ( diethylether; 200 G ): singlet; Šířka čáry 180,0 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy (diethylether ):
192,0 při výkonu 5,0 Ϊ mikrovlny
Měření stability :
Poločas v acetonitrilu bez eliminace přístupu vzduchu :
.000 hodin
Příklad 28
benz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol)-methylu.sodné sole • · • ·
Ku roztoku,; připravenému rozpuštěním 4,72 g ( 4,21 mmolů) tris-( 8-ethoxykarbonyl- 2,2,6,6-tetrakis- ( H^-methyl)-benz/ 1,2-d:: 4,5-d'/-bis-( 1,3)-dithiol)-methyluj ve 82,0 mi; 'dioxanu^.‘:b.ylu< přidáno 4Ί ,;Q .ml;.4M vodného roztoku hydroxidu draselného.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 50,0°C po dobu 2,0 hodin; a poté byla odpařena. Po přidání 50,0 ml vody byla zmíněná směs míchána dále při teplotě 50,0°C ještě 1,0 hodinu. Vodný roztok byl poté okyselen s 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a poté byl vytřepán s 2 x 150,0 ml etheru. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické extrakty vysušeny se síranem hořečnatým; a následně byly odpařeny.
Získaný produkt byl přečištěn preparativní/vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií; a spojené frakce byly poté zahuštěny; a vytřepány mezi diethylether a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické fáze vytřepány s vodou; a bylo přidáno dostatečné množství 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, za účelem rozpuštění produktu ve vodné fázi.
Po lyofilizaci bylo získáno 3,50 g ( výtěžek 80,0%); žádaného, v nadpise uvedeného radikálu, ve formě čisté látky.
Elektronová spinov^ rezonance ( 0,94 mM ve vodě,vypufrováné na pH 7; 200 G :
singlet; šířka čáry 74,0 mG.
• «
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( vodný roztokz podobně jako je už uvedeno výše ):
71, 0 při výkonu 5,0 W mikrovlny.
Měření stability :
Poločas ve vodě bez eliminace přííupu vzduchu :
5400,0 hodin
Příklad 29
Příprava 1,3-dihydroxypropan-2-onu; 1,3-diacetátu
O
V nadpise uvedený 1,3-dihydroxypropan-2-on; 1,3-diacetát byl připraven analogickým postupem, popsaným v odborné literatuře ( Bentley a McCrae; Org.Chem.; 35J 2082 ( 1970).
Ve 200,0 ml pyridinu bylo rozpuštěno 60,0 g 1,3-dihydroxyacetonu. Ku vzniklému roztoku, ochlazenému na teplotu 0°c; bylo přidáno 200,0 ml acetanhydriduj a takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.Poté byly pyridinj kyselina octová; a acetanhydrid za vakua odpařeny.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 400,0 ml ethylacetátu; a potě·' byl promyt 2 x se 100,0 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a se 100,0 ml vody. Poté byl roztok vysušen se síranem • · • ······ · · · ···· · • · ···· ···
- 76 - ** ·' ·· ........
sodným J, a odpařen. Surový produkt byl překrystalizován z ligroinu.
Bylo získáno 63,0 g ( výtěžek 56,0%) žádaného; v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( CDC13; 300 MHz J:
delta 4,75 ( s.; 4He, CH2 ); 2,17 ( s.J 6H; CH3 ).
Příklad 30
Příprava 2,2,6,6-tetra-( acetoxymethyl)-benz-/1,2-d:4,5-d'/bis-(1,3)-dithiolu
CH3COOCH2\/
CHsCOOCHi^
S. ,.CH2OOCCH3 s /X'CH2OOCCH3
Reakce byla provedena v atmosféře argonu, za použití deoxygenovaných rozpouětědel.
byla
Směáy^pripravená smícháním 4,90 g ( 24,0 mmolu) 1,2,4,5benzotetrathioluj a 10,40 g ( 60,0 mmolu) 1,3-dihydroxypropan2-onu. 1,3-diacetátuJ ve 250,0 ml toluenu.
Vzniklá reakční směs byla vychlazena na teplotu 0°C; a bylo k ní přidáno 10,70 ml kyseliny fluortetrahydroborité (54%ní v diethyletheru)} a tato reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 2,0 hodin.
• · · ·
Po skončení výše uvedené operace byl organický roztok dekantován; a získaný zbytek byl vytřepán 3 x se 50,0 ml toluenu. Spojené oťganické extrakty byly odpařeny; a surový produkt byl přečištěn chromatografií; za použití neutrálního oxidu hlinitého; a směsi ethylacetátu a heptánu (1:1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,50 g ( výtěžek 28,0%) , žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( COC13; 300 MHz ): delta 6,93 ( s.J 2H; ArH ); 4,50 ( s.; 8H*, CEp; 2,09 ( s.;
2H· CH3).
Příklad 31
Příprava 2,2,6,6-tetra-( hydroxymethyl)-benz-/1,2-d: 4,5-d'/bis-(1,3)-dithiolu
HOCH2\/
ch2oh ch2oh
Směs, připravená smícháním 1,80 g (3,50 mmolu); 2,2,6,6tetra-( acetoxyme thyl)-benz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dithiolu; a 1,90 g uhličitanu draselného, byla míchána ve 100,0 ml methanolu, při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny. Po odpaření rozpouštědla bylo ku 3měsi přidáno 100,0 ml vody.
• ·
- 78 Poté byla zmíněná směs zneutralizována pomocí 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá sraženina byla izolována.
Bylo získáno 1,20 g ( výtěžek.99,0%) žádaného; v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( DMSO-dgJ 300 MHz ):
delta 7,09 ( s.J 2HJ ArH )J 5,55 ( t.j 4H; J=5,60; OH )J 3,74 ( d.; 8H; J-5,60 Hz; CH2 ).
13C-NMR ( DMSO-dgJ 75 MHz ):
delta 134,40; 116,50; 75,7O; 63,80.
Příklad 32
Příprava 2,2,6,6-tetra-( dimethylhexylsilyloxymethyl)-benz/1,2-d: 4,5-d */-bis-(1,3)-dithiolu
TDSOCH2^/ TDSOCHz^x
CH2OTDS
CH2OTDS
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,80 g ( 2,20 mmolu)
2,2,6,6-tetra-(hydroxymethyl)-benz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)• · • ·
- 79 dithiolu; ve 20,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 1,10 g ( 15,θθ mmolu) imidazoluj a ku vzniklé reakční směsi, ochlazené na teplotu 0°C; bylo přidáno po kapkách, během cca 2,0 minut, 2,80 g ( 15,80 mmolu) dimethylhexylsilylchloridu.
Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin; a poté byla nalita do směsi ledu a vody. Po přidání 100,0 ml dichlormethanu byly organická a vodná fáze odděleny J a organická vrstva byla promvta s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a 3 x se 100,0 ml vody. Poté byl roztok vysušen se síranem sodným; a odpařen.
Získaný produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií; za použití směsi dichlormethanu a heptanu ( 1 : 9); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,10 g ( výtěžek 52,0%) žádaného; v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( CDC13; 300 MHz ): delta 6,84 ( s.J 2H; ArH ); 3,94 ( s.; 8HJ CH2 ); 1,62 (septet; 4H; J 6,80 Hz; CH ); 0,88 ( d.; 24H; J 6,80 Hz; CH3 ); 0,84 ( s.; 24h; ch3 ); o,os ( s.; 24H; sí(ch3)2.
13C-NMR ( CDC13; 75 MHz ):
delta 134,30; 115,80; 74,20; 65,00; 34,20; 25,10; 20,30;
18,60; - 3,60.
Příklad 33
Příprava bis-( 2,2,6,6-tetra-( dimethyIhexylsilyloxymethyl)benz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 2,2,6,6tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-d*/- bis-( 1,3)-dioxol-4-yl ) me thanolu
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 7,0 g ( 7,60 mmolu)
2,2,6 ,.6-te tra- ( dime thylhexylsilyloxyme thyl )-benz-/1,2-d : 4,5d'/-bis-(1,3)-dithiolu; v 50,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 70,0°C; bylo přidáno 5,0 ml n-butyllithia ( 1,60 M roztok v hexanu); a po vytemperování vzniklé reakční směsi na teplotu místnosti; byla směs míchána po dobu 1,0 hodiny.
Poté, co bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua při teplotě místnosti, bylo ku směsi přidáno 20,0 ml diethyletheru; a poté, v jedné dávceJ 0,80 g ( 2,90 mmolu) 4-ethoxykarbonyl-2,2,
6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxolu; a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin· Poté byla směs nalita do roztoku dihydrogenfosforečněnu sodného; a po oddělení vodné a organické fáze byla vodná vrstva vytřepána s 2 x 100,0 ml diethyletheru.
Organické fáze byly vysušeny se síranem sodným;, a odpařeny. Zbytek byl přečištěn preparativní ; vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí.
Bylo získáno 3,70 g ( výtěžnost 62%) žádaného; v nadpise uvedeného produktu» 1H-NMH (CDC13; 300 MHz ):
delta 6,80 ( a.; 2H; ArH ); 6,26 ( a.; 1Ηζ ArH ); 4,95 (3.;
1H; OH ); 3,80 ( Široký m.; 16H; CH2 ); 1,50 ( široký m.;
20h; ch3+ch ); 0,9® ( a.; 48h; ch3 ); 0,70 ( a.; 48h; ch3); 0,20 ( 2a.; 48h; sí (ch3)2).
13C-NMR ( CDC13; 75 MHz ):
delta 141r50, 140,30; 139,80; 139,60; 131,70; 118,60;
17,:107 108,10; 94,40; 80,00; 65,40; 34,10; 25,90;
25,oo; 20,30; 18,70; - 3,30.
Příklad 34
Příprava bia-( 8-ethoxykarbonyl- 2,2,6,6-te tra-(hydroxymethyl )benz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 8-ethoxykarbonyl-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-dV-bia-C1,3)d i ox o 1-4-y 1) -me tha no lu
COOC2H5
COH
CH2OH
CH2OH
COOC2H5 • · • · ····· · · · ···· · ·· ···· ···_ _ 82 - ** ” ** ........
Ku roztoku, připravenému v prostředí argonu rozpuštěním
3.20 g ( 1,54 mmolu) bis-(2,2,6,6-tetra-(dimethylhexylsilyloxymethyl)-benz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono( 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol4-yl))-methanolu} ve 12,80 ml heptanu} a 10,70 ml vysušeného benzenu; spolu se 3,20 ml ( 21,60 mmolu) Ν,Ν,Ν,'ν'- tetremethylendiaminu; a vychlazenému na teplotu minus 22,0°C; bylo přidáno 14,40 ml t-butyllithia ( 1,50 M roztok v pentanu).
Poté, co byle vzniklá reakční směs míchána při teplotě minus 22,0°C po dobu 3,0 hodin; byla přenesena do roztoku 12,80 ml ( 87,0 mmolu) diethylpyrok8rbonatu ve 23,0 ml heptanu; a 23,0 ml vysušeného benzenu, vychlazených předem na teplotu minus 22,0°C. Poté, co byla reakční směs vy temperována na teplotu místnosti, byla míchána ještě další 1,0 hodinu. Po skončení výše popsané operace bylinku reakční směsi přidáno 40,0 ml nasyceného vodného roztoku dihydrogenfosforečňanu sodného; a poté byla směs míchána po dobu 1,0 hodiny.
Poté, co .byla z reakční směsi oddělena otganická fáze, byla promyta 2 x se 100,0 ml vody} a poté ještě 2 x 100,0 ml acetonitrilu. Po odpaření heptan/benzenové fáze * byl·· zbytek rozpuštěn ve 25,0 ml tetrahydrofuranu; a k tomuto roztoku bylo přidáno 20,0 ml ( 20,0 mmolu) tetrabutylamoniumfluoridu (Bu^NF)} v tetrahydrofuranu} a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc. Po odpaření rozpouštědla byl zbylý zbytek vytřepán mezi 300,0 ml vodya 300,0 ml ethylacetátu.
Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta 2 x se 100,0 ml vody} poté byla vysušena se síranem sodným^ a nál^ně byla odpařena*, a zbytek byl přečištěn přepere ti vníy vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 400,;0 mg ( výtěžnost 22%) J žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR. ( CDC13; 300 MHz ):
delta 5,78 - 5,92 ( m.} 6H )} 5,03 - 5,52 ( m.} 24H )} 2,98 -
3.21 ( m.} 12H )} 2,90 ( t.} 6H} J=7,0 Hz )} 2,84 ( t.} 3H} J»6,9O Hz ),.
• · · · ·
Příklad 35
Příprava bia-( 8-ethoxykarbonyl- 2,2,6,6-tetra-( hydroxymethyl) - benz-/ 1,2-d: 4,5-d'/- bis-( 1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 8ethoxykarbonyl- 2,2,6,6- tetraměthylbenz-/1,2-dz 4,5-d'/-bis( 1,3)-dioxol-4-yl))-methylu
Ku roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním 294,0 mg ( 0,25 mmolu) bis-( 8-ethoxykarbonyl)-2,2,6,6-tetra( hydroxymethyl)-benz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)mono-( 8-ethoxykarbonyl)-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:4,5-d/bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-methanolu; v 70,0 ml acetonitrilu; a vychlazenému na teplotu 0°C; bylo přidáno 190,0 /uL kyseliny trifluormethansulfonovéí 2,20 mmolu )..
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 3,0 minut; bylo k ní přidáno 48,0 mg ( 0,25 mmolu) chloridu cínatého, rozpuštěného v 7,0 ml acetonitrilu. Po uplynutí 1,0 minuty byl k takto připravené směsi přidán nasycený vodný roztok dihydrogenfosforečňanu sodného ( 50,0 ml ). Po oddělení byla vodná fáze promyta 2 x se 50,0 ml acetonitrilu; a spojené organické fáze byly vysušeny se síraneqi sodný*f*e následně byly ny.
• ·
• * ·· · · v · · < * * · · · · · ···· · • · · · · · · • · · · · w · · ·· ··
Přečištěním získané látky pomocí přeparativní[vysokovýkonné kapalinové chromatografie, bylo získáno 176,0 mg ( výtěžnost 61,0%),. žádaného; v nadpise uvedeného; čistého produktu.
Elektronová spinová rezonance ( voda; 200 G ):
singlet; šířka čáry 433,0 mG.
Příklad 36
Příprava bis-(8-karboxy- 2,2,6,6-tetra-(hydroxymethyl)-benz/1 ,.2-d:: 4,5-d'/- bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 8-karboxy- 2,2,
6,6- tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl))methylu· sodné sole © e CQQ Na.
Roztok* připravený rozpuštěním 316,0 mg ( 0,275 mmolu ) bis-( 8-ethoxykarbonyl)-2,2,6,6- tetra-(hydroxymethyl)-benz/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(8-ethoxykarbonyl)-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/!,2-d:4,5-d '/-bis-(1,3)-dioxol- 85 4-yl))-methylu; ve směsi 3,0 ml W vodného roztoku hydroxidu sodného; 1,50 ml vody; a 3,0 ml ethanolu; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut.
Po skončení výše uvedené operace byl z reakční směsi odstraněn ethanol odpařením; a zbytek byl míchán při teplotě místnosti ještě další 2,0 hodiny. Po odpaření smési téměř do sucha, bylo pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie; a následnou lyofilizací; izolováno 240,0 mg (82%), čisté kyseliny.
Kyselina byla konvertována na příslušnou sodnou sůl přidáním 50,0 ml vody; a následnpu úpravou pH vzniklého roztoku pomocí 1M'vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 7,0; a poté lyofilizací.
Elektronová spinová rezonance (3,40 mM ve vodě; 200 G ): singlet; šířka čáry 120 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( vodný roztok, jako už uvedeno výše):
164,0 při výkonu 5,0W mikrovlny
Měření stability :
Pgločas ve vodě bez eliminace přístupu vzduchu :
120,0 hodin
Příklad 37
Příprava 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:5,4-d'/-bis-(1,3) oxathiolu • · r · • · • ·
XUy 30,0 ml vysušeného methanolu byl nasuspendován 1,0 g ( 4,40 mmolu) 2,.6-dioxo-benz-/1,2-d:4,5-d'/-bis-( 1 ,3)-oxathiolu;, připraveného analogickým postupem^ popsaným v odborné literatuře ( Fiedler H. J Berichte,95J, 1771 /1962/); a ku vzniklé suspenzi byl přidán během 15,0 minut roztok methoxidu sodného; připravený z 20,0 ml methanolu;a 2r20 mmolu sodíku.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 15,0 minut, byla nalita do 50,0 ml diethyletheru;a 25,0 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva vytřepána 2 x s etherem; a spojené organické fáze byly vysušeny se síranem hořečnatým; a odpařeny.
Zbytek byl rozpuštěn (0,60 g) ve 40,0 ml vysušeného acetonitrilu, obsahujícího 6,0 ml acetonu.Ku vzniklé směsi byly přidány 4,0 ml fluoridu boritého. diethyletherátuj a tato směs byla míchána po dobu 20,0 minut. Po následném přidání 100,0 ml vody; a 50,0 ml dichlormethanu, byla po oddělení vodná fáze vytřepána 2xs dichlormethanem; a spájené organické fáze byly vysušeny se síranem hořečnatým; a poté odpařeny.
Hněáavě zbarvený zbytek byl zpracován na krátkém sloupci oxidu křemičitého; za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu ( 1 : 5); jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,30 g žlutě zbarvené, pevné látky, která byla dále přečištěna preparativníj kapalinovou vysokovýkonnou chroipa tografií»
Bylo získáno 0,25 g ( výtěžek 23%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
• · • · 1H-NMR (CDC13; 300 MHz ):
delta 6,75 ( 3.; ΪΗ ); 6,35 ( 3.; 1H ); 1,80 ( s.J 12H; 0Ηβ)
Příklad 38
Příprava 8-trimethyl3Ílyl-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/!,2-d: 4,5dv/-bÍ3-(1,3)-oxathiolu
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu, a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Ku směsi, připravené smícháním 6,0 g ( 23,60 mmolu) 2,2,
6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d:5,4-dz/-bis-(1,3)-oxathiolu; ve 120,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu; a vychlazené v ledem chlazené lázni, bylo přidáno po kapkách; během 10,0 minut; 10,80 ml n-butyllithia ( 2,5M roztok v hexanu).
Ku vzniklé reakční směsi bylo přidáno po 15,0 minutách, po kapkách; a během 5,0 minut; 6,0 ml chlortrimethylsilanu ( 47„20 mmolu). Po uplynutí dalších 15,0 minut byla reakční směa smíchána se směsí diethyletheru(’a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva vytřepána s etherem; a spojené organické extrakty, byly promyty a vodou; a vysušeny se síranem sodným.
• 9 9
9 9 9
9
9 9 « • 9
- 88 Poté byly organické extrakty odpařeny; a po zpracování zbytku chromatografií na silikagelu, za použití chloroformu jako elučního činidla, byl získán, v podstatě čistý, v nadpise uvedený, žádaný produkt( 6,30 gj výtěžnost 92% ).
1H-NSER. ( CDC13; 300 MHz ):
delta 6,80 ( a.; 1H; ArH );. 1,79 ( s.; 12H; CH-j); 0,28 ( a.;
9h; sích3).
Příklad 39
Příprava tris-( 8-trimethylsilyl- 2,2,6,6 -tetraměthylbenz/1,2-d: 5,4-dV-bis-C1,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu; a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Ku směsi, připravené smícháním 14,20 g ( 43,50 mmolu)
8-trime thylsiIyl-2,2,6,6-te tramě thy l-benz-/1,2-d: 5,4-d '/-bis( 1,3)-oxathiolu; ve 300,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo po vychlazení na minus 70,0°C přidáno po kapkách, během 10,0 • · minut, 59,0 mmolů n-butyllithia ( 2,5M roztok v hexanu ).
Poté, co byla vzniklá reakční směs ponechána, aby během 90 minut vy temperovala na teplotu místnosti, byl k ní během 60,Ό minut přidán po kapkách čistý diethylkarbonát ( 1,75 mi; 14,50 mmolů); a tato směs byla míchána přes noc. Po následném smíchání reakční směsi se směsí diethyletheru a vodného roztoku dihydrogenfosforečňanu sodného, byla oddělená vodná fáze vytřepána s etherem; a spojené organické vrstvy byly promyty 2 x s vodou. Poté byly vysušeny se síranem sodným; odpařeny, a následně byly chromatografovány na silikagelu, zs použití směsi dichlormethanu a heptanu (1 : 2); jako elučního činidla. V konečné fázi byla látka mechanicky zpracována; a vyjmuta s ethanolem.
Bylo získáno 8,40 g ( výtěžnost 58%) žádaného; v nadpise uvedeného, čistého produktu; ve formě bezbarvé,krystalické látky.
1H-NMR ( CDC13; 300 MHz ):
delta 4,43 ( s.J 1HJ OH ); 1,78 - 1,55 t m.J 36HJ CH3); 0,28 ( s.; 27h; sích3 ).
13C-NMR ( CDC13; 75,0 MHz ): delta 158,80; 128,50; 120,70; 119,50*, 116,10; 105,70*, 95,6o; 94,30; 81,50; 30,90; 30,50; 29,10; 28,90;
0,50 >
Hmotnostní spektrometrie _/elektrospray) m/z: 1005(M+H)
Příklad 40
Příprava tris-( 2,2,6,6- tetraměthylbenz -/1,2-d: 5,4-d'/-bis( 1,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu c
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,62 g ( 0,62 mmolu) tris-( 8-trimethylsilyl- 2,2,6,6- tetraměthylbenz-/1,2-d:5,4d*/-bis-( 1^3)-oxathiol-4-yl)-methanolu; ve 150,0 ml acetonitrilu; bylo přidáno v jedné dávce 0,75 g jodidu sodného;(6,0 ffimólul· ; a 0,65 g ( 6,0 mmolu) chlortrimethylsilanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20,0 minut; a poté byla nalita do směsi etheru a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté byla oddělená vodná vrstva vytřepána s etherem; a spojené organické vrstvy byly promyty 2 x s vodou; poté byly vysušeny se síranem sodným; a následně byly odpařeny.
Po zpracování zbytku chromatografií na silikagelu, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a konečným mechanickým zpracováním a vyjmutím s ethylacetátem, bylo získáno 0,44 g ( výtěžnost 87%) žádaného, v nadpise uvedenéh produktu, ve formě slabě hnědě zbarvené, krystalické látky.
1H-NMR ( CDCl-jJ 300 MHz ):
delta 6„42 ( s.; 3H; ArH ); 4,59 ( s.; 1H; OH ); 1,82 - 1,62 ( m.; 36H; CH3 ).
13C-NMB ( CDC13; 75,0 MHz ): delta 154,40; 154„30; 127,10; 121,20; 120,40; 97,10;
• ·
96,βο; 96,oo; 81,1Ο; 3Ο,9Ο; 30,40; 29,10.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) m/z:
788,0 (M+)
Příklad 41
Příprava tris-( 8- e thoxykarbonyl-2,2,6,6-te tramě thylbenz/1,2-d:: 5,4-d'/-yl)-^ethanolu
s.
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu, a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Ku suspenzi,, připravené na suspendováním 0,40 g ( 0,50 mmolu) tris-( 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:-5,4-ď/-bis-(1,3)oxathiol-4-yl)-methanolu; v 80,0 ml etheru, bylo za stálého míchání přidáno po kapkáchj během 10,0 minut; 1,50 ml n-butyllithia ( 2,50 M' roztok v hexanu).
Po uplynutí 10,0 minut, byla teplota vzniklé reakční směsi snížena na minus 78,0°C; a ku směsi bylo přidáno v jedné dávce
5,25 g ( 44,50 mmolu) čistého diethylkarbonátu. Po dalších 10,0 minutách byla chladící lázeň odstavena; a po dalších 90,0 mi• · · · ·
- 92 nutách byla reakční směs nalita do směsi diethyletheruja vodného roztoku dihydrogenfosforečňanu sodného.
Po oddělení byla vodná fáze vytřepána a etherem; a spojené organické vrstvy byly promyty 2 x s vodou; poté byihy vysušeny se síranem sodným; a následně byly odpařeny.
Výsledná, žlutě zbarvená pevná látka, byla přečištěna pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromátografie. Bylo získáno 0,20 g ( výtěžek 39%); žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( CD.C13; 300 MHz ):
delta 4,76 ( s.; 1H; OH ); 4,86 ( d.k.; 6H; CH^; 1,85 - 1,65 ( m., 36H; CH3 ); 1,37 ( s.; 6h; ch3).
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) m/z: 1004 (M+)
Příklad 42
Příprava tria-( 8- ethoxykarbonyl- 2,2,6,6-tetraměthylbenz/1,2-d: 5,4-d*/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methylu
• · · · · · · ♦ ···· • · · · ·· · · · · · • ······ · · · ·♦· · · ·· · · ·_. · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··
- 93 Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu;
a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Směs, připravená rozpuštěním 0,10 g ( 0,10 mmolu) tris( 8 -ethoxykarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 5,4-d'/bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu; ve 20,0 ml dichlormethanu, byla po přidání 0,10 ml ( 0,80 mmolu) fluoridu boritého. diethyletherátu; míchána po dobu 48,0 minut.
Poté, co byl ku vzniklé reakční směsi přidán roztok,připravený ze 32,0 mg ( 0,17 mmolu) chloridu cínatého, ve 4,0 ml tetrahydrofuranu; byla směs po uplynutí 3,0 minut nalita do směsi vody a dichlormethanu.
Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena se síranem sodným; a odpařena. Přečištěním zbytku pomocí preparativní(vysokovýkonné kapalinové chromátografie bylo získáno 50,0 mg ( výtěžnost 50%); čistého radikálu.
Elektronová spinová rezonance ( diethylether; 200 G ):
ekvidistantních linií; a^ = 85,0 mg; šířka Čáry 40,0 mG.
Měření stability :
Poločas v acetonitrilu bez eliminace přístupu vzduchu :
5800 hodin.
Příklad 43
Příprava tris-(8- ethoxykarbonyl-3,3,5,5- tetraoxo-2,2,6,βίο tramě thy lbe nz-/1 ,2-d: 5,4-d'/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl ) me thylu • ·
Směs, připravená rozpuštěním 0,050 g ( 0,050 mmolu) tris( 8-ethoxykarbony1-2,2,6,6- tetraměthylbenz-/1,2-d: 5,4-d'/bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methylu, ve předem připravené aměai 3,0 ml kyseliny trifluoroctové; 3,0 ml kyseliny octové; 3,0 ml acetanhydridu;, a 1 ,0 ml peroxidu vodíku ( 35%ní vodný roztok); byla ponechána stát v klidu v atmosféře argonujpo dobu 80,0 hodin*
Poté byla reakční směs nalita do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného; a dichlormethanu. Po odělení organické a vodné fáze,byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a odpařena.
Po následném zpracování preparativní,vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, bylo získáno 0,008 g ( výtěžek 16,0%), čistého radikálu.
Hmotnostní spektroskopie ( elektrospray) m/z:
1202 (M+Na)+; 1180 (m+H)+
Elektronová spinová rezonance ( voda; 200 G ): singlet; šířka čáry 120,0 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( voda):
221,0 při výkonu 10,0 W mikrovlny
Měření stability :
Poločas v acetonitrilu bez eliminace přístupu vzduchu :
800,0 hodin
Příklad' 44
Příprava tris-( 8-karboxy-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d:
5,4-d */—bia—(1,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu
COH
COOH
Dále popisovaná reakce byls prováděna v atmosféře argonu; a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 5,45 g ( 53,50 mmolu) tris-( 2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1 ,2-d: 5,4-ď/-bia( 1 ,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu; d.o 800,0 ml vysušeného diethyletheru; bylo za stálého míchání přidáno po kapkách, během 1D A τη·ΐη·π+.·Ί7 ‘íO ml η—Ήτι+.-νΙ 1 i tlri a ( 2 5Γ) M tr hdYann).
• · · φ · · • · · · · φφφφ ·· · · * · · • φ φ φ φ φ φ φ φ φ ···· ♦ • · φ · · · ··· φ· · φ φ« φφφφ ·· · ·
- 96 Poté byla reakční směs ponechána samovolně vytemperovat na teplotu místnosti; a následně byla nalita do.vody. Po následném odstranění a likvidaci organické vrstvy; byla vodná vrstva okyselena na pH 0; a poté byla vytřepána 3xa etherem. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným; a poté byly odpařeny. Výsledná, žlutě zbarvená pevná látka, byla přečištěna preparativníj vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 2,60 g ( výtěžek 42,0%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMB ( dimethylformamid-dgj 75,0 MHz ):
delta 4,71 X 3^? IH; .OH )? 1,85 - 1,69 ( ur.; 36H; CH-j ).
1^C-NMR ( dimethylformamid-dgJ 75,0 MHz ):
delta 205,30; 152,10; 122,00? 121,40; 105,50; 98,00;
97,,2O; 81,00; 30,50; 29,80; 28,30? 28ř20.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) m/z: 943,O(M+Na)
Příklad 45
Příprava tris-( 8-chlorkarbonyl-2,2,6,6-tstramethylbenz-/1,2d: 5,4-d*/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu
COC1
- 97 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,92 g ( 1,0 mmolů) tris-( 8-karboxy- 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 5,4-ď/ bis-( 1r3)-oxathiol-4-yl)-methanolu; v 8,0 ml thionylchloridu, byla přidána jedna kapka dimethylformamidu.
Po uplynutí 1,0 hodiny; byla vzniklá reakční směs předložena do rotační odparky; a poté byla postupně odpařována s 5 x 10,0 ml benzenu.
Byl docílen téměř kvantitativní výtěžek oranžové zbarvené, krystalické látky, která už nebyla dále čištěna.
1H-NMR ( CDClp 300 MHz ): delta 4,70 ( s.; 1H; OH ); 1,86 - 1,67 ( m.J 36HJ CH^).
13C-NMR ( CDC13; 75,0 MHz ): delta 162,30; 151,40; 151,30*, 122,10*, 122,00J 109,00; 99,50; 98,50; 81,oo; 31,oo; 30,50; 29,20; 29,10.
Příklad 46
Příprava tris-((8-( 2,2,-dimethyl-1,3-dioxiran-4-yl)-karbony1) - 2,2,6,6- tetraměthylbenz-/1,2-d: 5,4-d*/-bis-(1,3)-oxathiol4-yl)-methanolu
Příslušný strukturní vzorec uveden na další straně
4* • ·
Směsr připravená smícháním ( za stálého míchání ) 400,0 mg kovového sodíku s 5,0 ml 1,2-0-isopropylidenglycerinem; během 2,0 hodin'J\/obsahující značný přebytek alkoholátu sodného, byla dekantována z nereagovaného sodíku; a poté byla smíchána s roztokem, připraveným z 0,10 g ( 0,10 mmolu) tris-( 8-chlorkarbonyl-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d :5,4-d z/-bis-(1 ,3 )-oxathiol-4-yl)-methanoluJ v 5,0 ml 1,2-0-isopropyldii^englycerinu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 5,0 hodin; byla nalita do směsi dichlormethanu a vody; a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným^ a
Následným přečištěním zbytku preparativní/vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií byl získán triester; ve formě slahě žlutě zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( CDC13; 300 MHz ):
delta 4,79 ( s.; 1H )J 4,42 - 3,90 ( m.; 15H ); 1,85 - 1,65 ( m.; 36H ); 1,56 - 1,38 ( m.; 18H ).
- 99 Hmotnostní spektrometrie (elektrospray), m/z:
1285 (M+Na)
Příklad 47
Příprava tri s-((8-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-karbonyl)-2,2,6,6tetra-methylbenz-/1,2-d: 5,4-ď/-bis-( 1,3)-oxathmol-4-yl )methanolu
Roztok 1,2-0-isopropylidenglyceridu sodné sole; připravený z 0,28 g kovového sodílu;a 5,0 ml 1,2-0-isopropylidenglycerolu analogickým postupem; popsaným už výše v rámci Příkladu 46 ; byl míchán přes noc spolu s roztokem, připraveným z 0,88 g ( 0,88 mmolu) tris-( 8-chlorkarbony1-2,2,6,6-tetramě thylbenz-/1 ,2-d: 5,4-ď/-bis-(1 ,3)-oxathiol-4-yl)-methanolujv 5,0 ml 1,2-0-isopropylidenglycerolu.
Výsledný surový ketal byl poté míchán se 100,0 ml acetonitrilu; smíchaného se 25,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
• · • ······ · · · · · · · · • · ···· ··· • ·~ > · ·· ···· «· · ·
- 100 Po uplynutí 2,0 hodin byla reakční směs přenesena do dělící nálevky; a byly odděleny 2 vrstvy. Obě vrstvy byly vytřepány 3x mezi, dichlormethan a vodu. Po oddělení byla vodná vrstva ,resp.vrstvy·, zlikvidovány; a spojené organické vrstvy byly vysušeny se síranem sodným; a následně byly odpařeny.
Přečištěním zbytku pomocí preparativní/vysokovýkonné kapalinové chromátografie^ bylo získáno;0,75 g ( výtěžek 75%)/ čistého triesteru.
1H-NMR ( CnCl3; 300 MHz ): delta 4,85 ( s.*, 1H ); 4,54 - 3,70 ( m.; 17H ); 1,85 - 1,65 ( m.; 36H ).
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) m/z: 1143 (M+Na)
Příklad 48
Příprava tris-(( 8-( 2,3-dihydroxy-1-propyloxy)-karbonyl)-2,2,
6,6-tetra-methylbenz-/1,2-d: 5,4-d'/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)me thy lu
OH « ·
9 · · 9 · ♦ · « • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ·
- 101 Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu; a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Roztok, připravený rozpuštěním 0,053 g ( 0,046 mmolů) tris-((8-( 2,3-dihydroxy-1-propyl)-2,2,6,6-te traměthylbenz/1,2-d: 5,4-d'/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu; ve 6,0 ml dichlormethanu, byl míchán po dobu 10,0 minut s 0,053 ml ( 0,42 mmolů) fluoridu boritého.diethyletherátu.
Ku vzniklé reakční směsi bylo přidáno 25,0 mg ( 0,13 mmolů) chloridu cínatého, ve 2,0 ml tetrahydrofuranu; a po uplynutí 10,0 minut byla tato reakční směs nalita do směsi vody; a dichlormethanu. Oddělená organická vrstva byla vysušena se síranem sodným; a poté byla odpařena.
Následným přečištěním pomocí preparativn^ vysokovýkonné kapalinové chromatografie ; bylo získáno 22,0 mg ( výtěžnost 42% ); čistého radikálu.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) m/z: 1142 (M+H)
Elektronová spinální rezonance (voda; 200 G ):
singlet; šířka čáry 300 mG.
Zvýšení dle Overljauserovy nukleární analysy ( voda) :
při výkonu 10,0 W mikrovlny.
Měření stability :
Poločas v acetonitrilu : vodě (1:1); bez eliminace přítomnosti vzduchu :
250,0 hodin.
Příklad 49
Příprava tris-(8-di-( 2-hydroxyethyl)-aminokarbonyl-2,2,6,6 te tramě thylbenz-/!,2-d: 5,4-ď/-bis-( 1,3)-oxathiol-4-yl)me thanolu
- 102 • · · * 0 ·'·
O^N(CH2CH2OH)2
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,80 g ( 0,80 mmolu) tris-( 8- chlorkarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 5,4-d /bia-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu; ve 200,0 ml benzenu, byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 8,0 g ( 48,0 mmolu); bi3( 2-hydroxyethyl)-aminu ve 200,0 ml vody; a vzniklá reakční směs byla intenzivně míchána přes noc; a poté byla přenesena do dělící nálevky.
Po odstranění vodné vrstvy, byla zbývající pevná látka spolu 3 benzenovou vrstvou odpařena; rozpuštěna v methanolu; a zpracována na krátkém sloupci s neutrálním oxidem hlinitým. Po elucí nežádoucího materiálu 3 acetonitrilem, byl žádaný amid eluován s methanolem. Po odpaření byl produkt míchán se 50,0 ml vody při teplotě 40,0°C po dobu 2,0 hodin; a poté byl izolován pomocí filtrace; a vysušen.
Bylo získáno 0,60 g ( výtěžek 60%)^čistého amidu.
’η-ΝΜΗ ((CD3)2CO; 300 MHz ): delta 3,80 - 2,80 ( m.; 16H ); i,85 - 1,65 ( m.; 36H ).
Hmotnostní spektrometrie( elektrospray) m/z: 1182 (m+H ).
··«· · · · · · · · · ···· · · · ···· • ······ · · * · · · · · * · ···· ··· • · ·« ·· ···· · · · ·
- 103 Příklad. 50
Příprava tris-( 8-di-( 2-hydroxyethyl)-aminokarbony1-2,2,6,6tetraměthylbenz-/!,2-d: 5,4-d'/-bis-('1,3)-oxathiol-4-yl)-methylu
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu; a ta použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,032 g ( 0,027 mmolu) tris-( 8-di-( 2-hydroxyethyl)-amino-karbonyl-2,2,6,6-tetramě thylbenz-/! ,2-d:. 5,4-d*/-bis-(1 ,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu; ve 40,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,15 ml ( 1,19 mmolu); fluoridu boritého. diethyletherátu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 20,0 minut, byl k ní přidán roztok, připravený z 15,0 mg ( 0,079 mmolu) chloridu cínatého; v 10,0 ml tetrahydrofuranu. Po dalším míchání po dobu 5,0 minut; byla tato směs nalita do směsi nasyceného vodného roztoku chloridu sodného;a dichlormethanu. Po oddělení byla organická vrstva vysušena se síranem sodným; a odpařena.
Přečištěním pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromátografie zbytku^bylo získáno 22,0 mg ( výtěžnost 69% )j čistého radikálu.
Elektronová spinová rezonance ( voda; 200 G ): singlet; šířka čáry 600 mG.
104
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( voda):
124,0 při výkonu 10,0 W mikrovlny.
Hmotnostní spektroskopie (elektrospray) m/z: 1164 (M+)
Příklad 51
Příprava tris-( 8-dimethylaminokarbonyl)-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 5,4-d'/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu
COH
O^N(CH3)i
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g ( 0,50 mmolu) tris-(8-chlorkarbonyl-2,2,6,6-tetraměthy lbenz-/1 ,2-d:5,4-d'/bis-( 1 ,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu; ve 20,0 ml benzenu, byl přidán roztok, připravený ze 3,0 g ( 67,0 mmolu) dimethylaminu^ ve 20,0 ml vody.
Vzniklá reakční směs byla vystavena po dobu 1,0 hodiny působení ultrazvuku*, a poté byla přenesena do dělící nálevky. Po oddělení byla vodná vrstva vytřepána s benzenem; a spojené organické vrstvy byly vysušeny se síranem sodným ; a odpařeny.
• · • · · · · · · • · · • · ·e · · ···· ·· ··
- 105 Bylo získáno 0,52 g ( výtěžnost 100%); žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( (CD3)2CO; 300 MHz )4 delta 4,63 ( s.; 1H; OH ); 3,10 - 2,90 ( m.J 18H; Ν0Ηβ); 1,81
-1,61 ( m.J 36H; CH3).
Příklad 52
Příprava tris-( 8- dimethylaminokarbonyl-2,2,6,6-tetraměthy1benz-/1,2-d: 5,4-dz/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methylu
O^NCCHsh
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu; a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,039 g ( 0,039 mrnolu) tris-( 8-dimethylaminokarbonyl-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d:
5,4-dz/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methanoluJ v 10,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,050 ml ( 0,57 mrnolu) kyseliny trifluormethansulfonové; a po uplyntí 5 minut; ještě roztok, připravený • « • ······ · · · ···· « ·· ···· ··· • · · · · · · · · * · · ··
- 106 z 15,0 mg (0,079 mmolu) chloridu eínatého] v 10,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána ještě dalších 7 minut; byla nalita do směsi vody a dichlormethanu. Poté^ po oddělení, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným; a odpařena.
Následným přečištěním zbytku pomocí přeparativnízvysokovýkonné kapalinové chromátografie^bylo získáno 20,0 mg ( výtěžnost 49%); Čistého radikálu.
Elektronová spinová rezonance ( acetonitrii; 200 G ): single tj, šířka čáry 580,0 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy (acetonitril): 120,0 při výkonu 10,0 W mikrovlny.
Hmotnostní spektrometrie ( elektrospray) m/z: 985 (M+H)
Měření stability :
Poločas v acetonitrilu bez eliminace přítomnosti vzduchu:
26,0 hodin.
Příklad 53
Příprava tris-( 8-dimethylaminokarbonyl-3,3,5,5-tetraoxo-2,2,
6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 5,4-dx/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl )methylu
107
O^N(CH3)2
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu, a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,020 g ( 0,021 mmolu) tris-( 8-dimethylaminokarbonvl-2,2,6,6-tetraměthyToen.z~ / 1,2-dz 5,4-d*/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methylu;ve 2,0 ml kyseliny trifluoroctové, byly přidány 0,40 ml peroxidu vodíku, ( 35%ní koncentrace ve vodě ).
Poté, co byla reakční směs míchána přes noc, byla nalita do směsi nasyceného vodného roztoku chloridu sodného; a dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze^byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a následně byla odpařena.
Následným přečištěním pomocí přeparativníjvysokovýkonné kapalinové chromatografie, bylo získáno 0,005 g ( výtěžnost 25%), čistého radikálu.
Elektronová spinová rezonance (voda; 200 G ):
singlet; šířka čáry 47O,OxmG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( voda):
185 při výkonu 10 W mikrovlny.
Htaotnpstní so.ektrpmetrie (elektrospray )m/z: 1199 (M+Na); 1177 ( M+H ).
• · • · • ·
Měření stability :
Poločas v acetonitrilU bez eliminace přístupu vzduchu :
26,0 hodin
- 108 Příklad 54
Příprava tris-( 8- ethoxykarbonylmethylthio- 2,2,6,6- tetramethylbenz-/1,2-d: 5,4-d*/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methanolu
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu; a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g ( 1,24 mmolu); tris-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d: 5,4-d */-bis-(1,3)-oxathiol4-yl)-methanolu; ve 25,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 70,0°C[bylo přidáno po kapkách,, během 5,0 minut; 5,80 ml n-butyllithia ( 1,60M roztok v hexanu).
Poté co byla chladící lázeň odstavena, byla reakční směs vytemperována během 30,ζΓ minut na teplotu místnosti; a poté ppopětovnénr vychlazení na teplotu minus 78,0°C; bylo ku směsi přidáno 0,24 g ( 7r5O mmolu) síry. Po odstavení chladící lázně • ·
- 109 byla reakční směs vystavena po dobu 5,0 minut působení ultrazvuku; a poté byla ponechána v klidu po dobu 1,0 hodiny.
Poté bylo ku směsi přidáno 10,0 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného; a následně ještě 20,0 ml vody; a po promytí s diethyletherem; a okyselení s 4M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, byla směs vytřepána s diethyletherem.Po vysušení se síranem sodným; a odpaření, b.yl získaný surový thiol rozpuštěn ve $00,0 acetonitriluj a po přídéní 1,25 ml bromethylacetátu; a 3,0 g uhličitanu draselného, byle tato směs přes noc míchána.
Po odpaření, a následném přidání dichlormethanu, byla směs promyta 2 x s vodou; vysušena se síranem sodným; a odpařena.
Přečištěním zbytku pomocí preparativní^ vysokovýkonné kapalinové chromátografie bylo získáno 0,60 g ( výtěžnost 42%)/ triesteru.
^H-NMR ( dimethylformemid-dgJ 300 HMz ): delta 4,63 ( s.J 1HJ OH ); 4,11 ( k.; 6Η; CH2); 3,61 ( d.;
6h; ch2); 1,85 - 1,69 ( m.; 36h; ch3 ); 1,26 ( t.; 9h; ch3).
Příklad 55
Příprava tri.s-( 8- ethoxykarbonylmethylthio- 2,2,6,6- tetramě thylbenz-/1 ,2-d: 5,4-d'/-bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methylu
Příslušný strukturní vzorec uveden na další straně • · • · • ·
- 110 -
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu; a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,080 g ( 0,070 mmolu) tris-(ethoxykarbonylmethylthio- 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2d: 5,4-d'/-bis-(1,3)-oxathiol—4-yl)-methanolu; v 10,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,140 ml ( 1,11 mmolu) fluoridu boritého. dimethyletherátu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10,0 minut..
Poté, co bylo ku směsi přidáno 40,0 mg ( 0,22 mmolu) chloridu cínatého; ve 4,0 ml tetrahydrofuranu; a po uplynutí:..1,0 hodiny; byla zmíněná směs nalita do směsi vody, a dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; vysušena se síranem sodným’, a následně byla /pdoařena.
Přečištěním zbytku pomocí preparativnízvysokovýkonné kapalinové chromátografie^ bylo získáno 26,0 mg ( výtěžnost 33%); čistého radikálu»
Elektronová spinová rezonance ( acetonitrii; 200 G ): singlet; šířka čáry 269 mG.
Hmotnostní spektroskopie ( elektrospray) m/z: 1125 (M+) • ·
Příklad 56
Příprava tris-( 8-karboxymethylthio-2,2,6,6-tetraměthylbenz/1,2-d:: 5 ,4-d'/- bis-(1,3)-oxathiol-4-yl)-methylu
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu; a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Směs, připravená smícháním 0,032 g ( 0,028 mmolu) tris( ethoxykarbonylmethylthio-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:
5,4-d'/-bis-( 1,3)-oxathiol-4-yl)-methylu; a 3,0 ml methanolu; a 1,0 ml| 1%ního vodného roztoku hydroxidu draselného, byla ponechána vzájemně reagovat v klidUjpo dobu 30,0 minut.
Poté byla reakční směs nalita do směsi 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva zlikvidována, a vodná vrstva byla opatrně okyselena, a následně byla vytrepána s dichlormethanem. Oddělená organická vrstva byla promyta s vodou; vysušena se síranem sodným; a následně byla odpařena.
Přečištěním zbytku pomocí preparativní,vysokovýkonné kapalinové chromátografie, bylo získáno 0,020 g ( výtěžnost 60% )J radikálu trojsytné kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie ( elektrospray) m/z:
1041 (m+H) • · · · • ·
112 • · • · · · · ·
Elektronová spinóvá rezonance ( voda; 200 G ): singlet; šířka čáry 196,0 mG
Zvýšení dle Overhauaerovy nukleární analysy ( voda; 1,10 mM):
156 při výkonu 1,10 «V mikrovlny.
Příklad 57
Příprava 2,.2,6,6-tetra-(ethoxykarbonylOi*benz-/1,2-d:5,4-d*/bia-(1,3)-dithiolu
EtO2C
EtO2C
\.CO2Eí /CO2Et
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu; a za použití deoxygenovaných rozpouštědel.
Ku směsi, připravené smícháním 1,50 g 1,2,4,5-benzotetrathiolu ( 7,30 mmolu); a 4,0 g úhličitanu draselného; se 70,0 ml vysušeného dimethyIformamidu, byl p/^idán roztok, připravený rozpuštěním 4,26 g ( 14,60 mmolu) dibromdiethylmelonátu^ve 15,0 ml dimethylformamidu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 60,0°C po dobu 65,0 teplotytno^ody. .
následně byla vytřepána 2 x se 100,0 ml dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze/byly spojené organické vrstvy promyty 4 x s 50,0 ml vody; vysušeny se síranem sodným, a následně byly odpařeny.
• · · · · · • · · ;««·« · ·· · · · · ···
9 99 99 9999 9 9 9 9
- 113 kýlo získáno 3,32 g ( výtěžnost 88% ) žádanéhor v nadpise uvedeného produktu.
( CDC13):
delta 6,97 ( s.; 2H;. ); 4,29 ( k.; J = 7,20 Ηζζ 8H ); 1,28 ( t.;, J = 7r2O Hz ); 12 H K
Příklad 58
Příprava 2r2T6,6-tetra-( methoxykarbonyl)-4,8-dibroinbenz-/1,2d; 4,5-d'/- bis-(1,3)-dithiolu
\/CO2Et /^CO2Et
Výtěžek 72%, t.j 10,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
^-NMR ( dimethylsulfoxid-dg):
delta 4,28 ( k.; J = 7,20 Hz*, 8H )J 1,21 ( t.J J = 7,20 HzJ 12 H. ).
• 4 • 9
- 114 Příklad 59
Příprava 4,8-dibrombenz-/1,2-d: 4,5-dz/-bia-( 1,3)-dithiol-
2,6-dispiro-( 4,4-dime thyl)-3,5-dioxanu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,76 g ( 10,00 mmolu)
2,2,6,6-tetra-( methoxykarbonyl)-4,8-dibrombenz-/1,2-d:4,5-d'/bia-( 1,3)-dithiolu; ve vysušeném tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu 0°C; byl přidán po kapkách roztok 17,80 ml ( 100,0 mmolu) diisobutylaluminiumhydridu ( DIBAL ).
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodinj a poté, co byla ochlazena na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno po kapkách 20,0 ml methanolu, a poté ještě 60,0 ml vody; a pH směsi bylo upraveno pomocí 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, na pH 2,0.
Poté byla rozpouštědla, kromě vody, odpařena; a sraženina byla izolována pomocí filtrace. Produkt byl postupně promyt s vodou a s acetonitrilem, vysušen,a poté byl nasuspendován do 600,0 ml vysušeného acetonu. Po přidání 2,52 ml fluoridu boritého. diethyletherátu ku směsi ( 20,0 mmolu); byla směs míchána po dobu 20,0 minut. Poté bylo ku směsi přidáno 6,0 g pevného uhličitanu draselného; a směs byla mícháha po dobu dalších 5 minut.
Po následné filtraci přes krátkou vrstvu oxidu hlinitého, byla rozpouštědla odstraněna odpařením; a zbytek byl mechanicky zpracován, a vyjmut s dichlormethanem; a poté vysušen.
115 • · • 9 • · · · •· • · •· •· * ·
Bylo získáno 1,12 g ( výtěžnost 19%) žádaného; v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( dimethylsulfoxid-dgJ:
delta 4,15 ( s.j 8H ); 1,37 ( s.; 12H ).
Příklad 60
Příprava 4-brombenz-/1,2-d:4,5-dz(-bis-(1,3)-dithiol-2,6-dispiro-( 4,4-dimethyl-3,5-dioxanu )·
Ku roztoku,připravenému rozpuštěním 1,14 g ( 1,94 mmolů) 4,8-dibrombenz-/1,2-d: 3,5-dz/-bis-(1,3)-dithiol-2,6-dispiro( 4,4-dimethyl-3,5-dioxanu); ve 270,0 ml vyaušeného tetrahydrofuranu; v atmoafeře argonu;, a po vychlazení roztoku na teplotu minus 45,O°C; byl přidán po kapkách roztok n-butyllithia (2,50 M v hexanu; 2,02 mmolů).
Poté, co byla vzniklá reakční aměa míchána po dobu 5,0 minut, byl k ní přidán methanol ( 3,0 ml); a po vytemperování směsi na teplotu místnosti, byla rozpouštědla odpařena. Produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu; za použití směsi dichlormethanu a methanolu ( 99,5 : 0,5); .jako elučního činidla.
§ylo získáno 0,70 g ( výtěžnost 71%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
• · · · • ·
116 ^H-NMB ( CDClj):
delta 6,80 ( a.; 1H )} 4,15 ( s.} 8H )} 1,47 ( a.} 12H ).
Příklad 61
Příprava tris-( benz-/1,2-d:4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl-
2,6-dispiro-( 4,4-dimethyl-3,5-dioxan)- methanolu
COH
Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 0,99 g( 1,94 mmolu) 4-brombenz-/1,,2-d:4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-2,6-dispiro-(4,4dimethyl-3,5-dioaxanu)} db 28,0 ml vysušeného diethyletheru v atmosféře argonu, byl přidán po kapkách roztok n-butyllithia ( 2,50 M v hexanu} 1,94 mmolu); a poté, po uplynutí 5 minut, byl přidán pomalu roztok, připravený rozpuštěním 0,078 ml ( 0,64 mmolu) diethylkarbonátu; ve 3,0 ml diethyletheru.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 18,0 hodin, bylo k ní přidáno 5,0 ml ethanolu; a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením.
Produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylacetátu ( 20 : 1)} jako_elučního činidla.
Bylo získáno 0,65 g ( výtěžnost 76%); žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Λ • 4 • ·
117 1H-NMR ( £DC13):
delta 7,16 ( a.; 3H 6,01 ( a.*, 1H )*, 3,86 - 4,22 ( m.;
24h; 1,43; i,41; 1,37; 1,32; ( 43.; 36H ).
Příklad 62
Příprava tria-( 8-ethoxykarbonylbenz-/1,2-d:4,5-dz/-bia-(1,3)dithiol-4-yl-2,6-diapiro-( 4,4-dimethyl-3,5-dioxan)-methanolu
COH
CO2Et
Ku roztoku, připravenému v atmoafeře argonu rozpuštěním 0,205 g ( 0,156 mmolů) tria-( benz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)di thiol-4-yl-2,6-dispiro- ( 4,4-dime thyl-3,5-dioxan)-me thanolu; ve 12,0 ml benzenu, obsahujícího 0,33 ml ( 2,18 mmolů) N,N, N*,N*- tetraměthylendiaminu, byl přidán roztok n-butyllithia ( 1,50 M v pentanuj 2,18 mmolů )* (. po kapkách ).
Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 40,0minut* a poté byla přenesena do jiné reakční baňky, vychlazené na teplotu 0°C; se které bylo předloženo 1,30 ml ( 8,82 mmolů) di4 ethylpyrokarbonátu; a 6,0 ml benzenu. Poté, co byla tato reakční směs míchána po dobu 45,0 minut; hyl k ní přidán vodný pufr^ připravený z dihydrogenfosforečňanu sodného.
• ·
Po oddělení byla organická fáze promyta a vodou; a odpařena. Produkt byl přečištěn preparativní,vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 55,0 mg ( výtěžek 23%) žádaného; v nadpise uvedeného produktu.
- 118 1H-NMR ( CDC13): 6,68 ( s.; 1H ); 4,41 - 4,52 ( m.; 6H ); 3,86
- 4,21 ( m.; 24H ); 1,22 - 1,60 ( m.\ 45H ),
Příklad 63
Příprava tris-( 8-ežhoxykarbonyl-2,2,6,6-tetrahydroxymethylbenz/1,2-d: 4,5-dv/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-methanolu
Směs, připravená smícháním 55,0 mg ( 0,0359 mmolu) tris( 8-ethoxykarbonylbenz-/1,2-d:4,5-d'/-bis-( 1,3)-dithiol-4-yl-
2,6-dispiro-(4,4-dimethyl-3,5-dioxan)-methanolu; a směsi, připravené ze 20,0 ml ledové kyseliny octové; a 5,0 ml vody; byla míchána při teplotě místnosti po dobu 42,0 hodin.
• · · · · · • · · • · · ·
Poté byla rozpouštědla odstraněna odpařením; a stopy kyseliny byly odstraněny přídavkem benzenu; a následným odpařením.
Analysou, provedenou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografiejbyla zjištěna u získaného produktu 98%ní čistota.
Bylo získáno 42,40 mg ( výtěžek 91%); žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Hmostnosti spektrometrie ( ESP“ · m/e :
z
1293 ( M+; 68% ); 1291 (/M-2/“; 100% ).
119
Příklad 64
Příprava tris-( 8-karboxy-2,2,6, 6-te trahydroxyme thy lbenz-/1,2d; 4,5-d*/-bis-( 1,3)-dithiol-4-yl)-methylu. sodné sole
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,40 mg ( 0,0026 mmolu) tris-( 8-ethoxykarbonyl-2,2.6,6-te trahydroxyme thy lbenz/ 1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-methanolu; ve 2,0 ml acetonitrilu; a vychlazenému na teplotu 0°C; bylo přidáno 0,017 ml kyseliny trifluormethansulfonové; a po uplynutí • · • · · ·
9 · ·
- 120 15 minut, byl přidán ještě roztok 0,40 mg chloridu cínatého; v 1,0 ml acetonitrilu. Po uplynutí dalších 15,0 minut, byl ku reakční směsi přidán vodný pufr, připravený z dihydrogenfosf0rečňanu sodného; a rozpouštědla byla odstraněna odpařením.
Zbytek byl nasuspendován do vody; a pH bylo upraveno pomocí 1M vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 12,0.. Poté, co byla následně reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny; byla zneutralizována s 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové ; a rozpouštědlo bylo odtraněno odpařením.
Produkt byl přečištěn pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromátografi·.
Bylo získáno 2,0 mg ( výtěžek 60%); žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Elektronová spinová rezonance ( 1,50 mM ve vodě; 100 G ): singlet; šířka čáry 100 mG.
Příklad 65
Příprava 2,2,6,6-tetramethylbenz-/!,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)dioxol-4-karboxylové kyseliny
COOH
122
Ve 200,,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu bylo v atmosféře argonu rozpuštěno 10,0 g ( 45,00 mmolu) ; 2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d:4,5-ď/-bis-( 1,3)-dioxolu; připraveného analogickým postupem,, popsaným v mezinárodní patentové přihlášce W091/ 12024. Ky vzniklému roztoku, vychlazenému na teplotu minus 20,0°C,; bylo přidáno 20,0 ml roztoku n-butyllithia v hexanu ( 50,0 mmolu).Po vytemperování vzniklé reakční směsi na teplotu místnosti, byla směs přenesena na 150,0 g pevného oxidu uhličitého; a ponechána stát v klidu přes noc.
Po nás^ném přidání 200,0 ml vod^ bylo pH směsi upraveno pomocí 2M vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 10,0; a po promytí s etherem, byla vodná fáze okyselena s 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2,0; a poté byla vytřepána 2 x se 300,0 ml etheru. Spojené organické fáze byly vysušeny se síranem sodným; a následně byly odpařeny.
Bylo získáno 10,70 g ( výtěžnost 89%) žádaného, v nadpise uvedeného, čistého produktu.
1H-NME ( CDC13; 300 MHz ): delta 6,50; (s.*, 1H )*, 1,71 ( s.*, 12H );
13C-NMR ( CDC13; 75 MHz ):
delta 165,10; 140,90*, 119,80*, 98,90*, 97,30*, 25,60.
Příklad 66
Příprava 2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d:4,5-d'/-bis-( 1,3)dioxol-4-karboxylové kyseliny; methylesteru
123
2,2,6jb-tetřemethylbenz-/1,2-d:4,5-d / kyselínyy boxylové/^e 100,0 ml dimethylformamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,0 g (38,0 mmolu) -bis-(1,3)-dioxol-4-kar; bylo přidáno 15,20 g ( 110,00 mmolu) uhličitanu draselného; a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 55,O°C po dobu 30,0 minut.
Po ochlazení směsi na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno 15,60 g ( 110,0 mmolu) methyljodidu; a tato reakční směs byla míchána přes noc. Vzniklá sraženina byla odfiltrována; a roztok byl odpařen. Zbylý zbytek byl rozpuštěn v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a etheru. Po oddělení vodná” a organické fáze, byle vodná vrstva zlikvidována, a organická vrstva byla vysušena se síranem sodným; zfiltrována,* a odpařena.
Bylo získáno 9,40 g ( výtěžnost 88%) žádaného; v nadpise uvedeného; čistého produktu.
1H-NMR( CDC13; 300 MHz ): delta 6,44 ( s.*, 1H )J 3,85 ( s.*, 3ffi )*, 1,65 ( s.J 12H ).
13C-NMR ( cnci3; 75 MHz ):
delta 163,40; 140,80*, 140,60*, 119,00; 99,90*, 99,40;
51,90*, 25,60.
Příklad 67 • · • · · · ·· · «··· • ······ · 9 « ···· · ·· · · · · ·«» • ·. ·· · » ·»·· · · ·»
Příprava bis-(2,2,6,6 - tetraměthylbenz-/!,2-d: 4,5-d'/-bis( 1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:
4,5-d'/- bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-methanolu
- 124 -
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 2,86 g ( 10,0 mmolu) 2,2,6„6-tetramethylbenz-/1 ,.2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiolu; připravenému analogickým postupem^ popsaným v mezinárodní patentové přihlášce; WO-91/12024; ve 75,0 ml bezvodého tetrahydrofuranuy a vychlazenému na minus 7O’,O°C, bylo přidáno 4,40 ml roztoku n-butyllithia v hexanu ( 2,5M roztok).
Vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti; a bylo k ní přidáno 1,40” g ( 5,00 mmolu);4-methoxykarbonyl-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d:4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxolu; ve formě pevné látky. Po uplyhutí 1,0 hodiny byla reakční směs smíchána s nasyceným vodným roztokem dihydrogenfosťorečňanu sodného; a po oddělené vodné a organické fázej byla vodná vrstva zlikvidována; a organická vrstva byla odpařena.
Získaný zbytek byl po rozpuštění v dichlormethanu promyt s vodou; a vysušen se síranem sodným. Zbylý produkt byl přečištěn sloupcovou·.'.chromátografií, za použití směsi dichlormethanu a heptanu; ( 1 ; 1); jako elučního činidla.
• · • · · ···· · ·· ·«·· * · · ·· ·· ·· ·»·· ·· ··
- 125 §ylo získáno 1,80 g ( výtěžnost 44%) žádaného; v nadpise uvedeného, čistého produktu.
1H-NMR ( CDC13;, 300 MHz ):
delta 7,20 ( široký s.; 2Η; ArH ); 6,39 ( 3.; 1H; ArH ); 4,79 ( s.; ih; oh ); 1,82 - 1,56 ( m.; 24h; ch3); 1,.53 ( s.; 6h; cpf3 ); 1,46 ( s.; 6h; ch3 ).
Příklad 68
Příprava bis-( 8- e thoxy karbony 1-2,2,6,6-te tramě thylbenz-/1,2d: 4,5-dM/-bÍ3-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono- ( 8- ethoxykarbony 1-
2,2,.6,.6- tetraměthylbenz-/1 ,2-d:: 4,5-d /-bis-(1,3)-dioxol-4yl)- methanolu
cooc2hs
126
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním(v atmosféře argonu )’ 0,50 g ( 0,61 mmolu);bis-( 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d:
4,5-d'/-bis-(1 ,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 2,2,6,6-tetramethylbenz/ 1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-methanolu; v 0,80 ml vysušeného benzenu, bylo přidáno 2,44 ml roztoku n-butyllithia v pentanu ( 1,50 M roztok); a 0,545 ml ( 3,66 mmolu) Ν,Ν,Ν*,řítě tramě thylendiaminu .
Vzniklá reakční směs byla vystavena po dobu 25,0 minut působení ultrazvuku; a poté byla pomalu přidána ku roztoku, připravenému rozpuštěním 7^20 ml ( 59,40 mmolu) diethylkarbonátUjV 16,0 ml vysušeného benzenu. Poté, co byla tato reakční směs míchána po dobu 1,50 hodiny; bylo k ní přidáno 50,0 ml vodného roztoku dihydrogenfosforečňanu sodného.
Oddělená organická vrstva byla promyta s vodou; vysušena se síranem sodným a následně byla odpařena. Zbytek byl přečištěn preparativníjvysokovýkonnou kapalinovou chromátografií.
Bylo získáno 130,0 mg ( výtěžnost 21%) žádaného; v nadpise uvedeného produktu]v čisté formě.
1H-NMR ( CDC13; 300 MHz ):
delta 4,98 ( s.; 1H ); 4,28 - 4,37 ( m.; 6H ); 1,48 - 1,79 ( m.J 36H ); 1,46 ( t., 6HJ J 7,00 Hz ); 1,38 ( t.J 3HJ J 7,0 Hz ) .
| 13h-nmr ( | cdci3; | 75 MHz ): | |||||
| delta 166 | ,20; 166,oo; 162 | ,90; 141 | ,90; 141 | ,60; | 141 | 20* | |
| 140,8o; | 140,40; | 140,00; | 136,60; | 134,50; | 129, | 90; | 128,50; |
| 128,1 o; | 127,80; | 127,20; | 120,30; | 118,90; | 111, | 90; | 101,10; |
| 80,60; | 62,10; | 61,00; | 60,30; | 60,20; | 59, | 80; | 59,20; |
| 34,40; | 34,30; | 33,50; | 28,80; | 28,10; | 27, | OO; | 26,90; |
| 26,50; | 25,80. |
Příklad 69
Příprava bia- ( 8- ethoxykarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2d: 4,5-d'/-bis-( 1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 8-ethoxykarbonyl2,2,6r6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4- yl)me thylu
127
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 520,0 mg ( 0,501 mmolu); bia-( 8-e thoxy karbony 1-2,2,6 ,6-te tramě thy lbenz-/1,2-d::
4,5-d/-bis-( 1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 8-ethoxykarbonyl)2,2T
6,6 - tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)methanoiuý v 15,0 ml vysušeného a odplyněného dichlormethanu; spolu s přidanými 95,0 mg ( 0,501 mmolu) chloridu cínatého; a 5,0 ml acetonitrilu; bylo přidáno 70,0 /UL ( 0,557 mmolu) fluoridu boritého. diethyletherátu; a vzniklá reakční směs by la míchána po dobu 20,0 minut»
Poté, co bylo ku směsi přidáno 80,0 ml dichlormethanu;
byla směs promyta s 80,0 ml odplyněné vody.
byla poté oddělena; vysušena se síranem hořečnatým)Y§ odpařena. Zbylý produkt byl přečištěn preparativní^ vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
• · • ·
- 128 -
bylo získáno 110,0 mg ( výtěžnost 22%) Žádaného; v nadpise uvedeného produktu.
Elektronová spinová rezonance ( tetrahydrofuran; 200 G ): singlet; šířka čáry 325,.0 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( tetrahydrofuran; 2,10 mM’):
156 při výkonu 4,0 W mikrovlny.
Měření stability :
Poločas v acetonitrilú bez eliminace přístupu vzduchu:
2000 hodin.
Příklad 70 příprava bis- (8- kalium-karboxylat- 2,2,6,6-tetramethylbenz/1 ,2-d: 4,5-d'/-bis-( 1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 8- kalium karboxylat - 2,2,6,6- tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis ( 1,3)- dioxol- 4-yl)- methylu
- 129 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 132,0 mg (0,129 mmolu) bis-( 8- ethoxykarbony1-2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2d: 4,5-d*/- bis- (1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 8- ethoxykarbonyl-
2,2,6 ,.6-te tramě thy lbenz-/1,2-d:: 4,5-d*/ -bis-( 1,3)- dioxol-4yl)- methylu; v 10,0 ml ethanolur bylo přidáno 5,0 ml ( 1,0 M) vodného roztoku hydroxidu draselného, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 50,0°C přes noc.
Pír následném opjiaření ethanoluř byla směs míchána ještě T,0 hodinu při teplotě 50,0°C ; a poté byla okyselena pomocí 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze byla vytřepána s etri^emj a organická fáze byla po oddělení vysušena se síranem horečnatým; zfiltrována a následně byla odpařena. Produkt byl přečištěn preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií; a jednotlivé frakce byly odpařeny, a ku zbytku byla přidána voda. Vodná vrstva byla vytřepána s etherem, a po oddělení byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým , zfiltrována a odpařena.Produkt byl rozpuštěn přidáním vody, a 0,387 ml ( 0,387 mmolu) 1M vodného roztoku hydroxidu draselného»- Vzniklý roztok byl lyofilizován.
Bylo získáno 101,0 mg ( výtěžek 75%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Elektronová spinová rezonance ( voda; 200 G ): singlet; šířka čáry 105 mG.
Zvýšení dle Overhauaerovy nukleární analysy ( zvýšení; 6,90 mM):
219 při výkonu 0,012 W mikrovlny.
Příklad 71 e · • ······ · · · ·· · · · · ··· ·· ·· »· ··«· ·· ··
- 130 Příprava tetraethylesteru kyseliny benz-/1,2-d:4,5-d7- bis— ( 1,3)-dithiol-2,2,6,6-tetrakarboxylové
EtO2C
EtO2C
Ku roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním 1,30 g ( 7,28 mmolů) 1,2,4,5-benzentetrathiolu;. ve 55,0 ml vysušeného dimethylformamidu; bylo přidáno 4,0 g uhličitanu draselného; ápolu s 4,26 g ( 14,60 mmolů) 2,2-dibrommalonátu ethylesteru.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a poté při teplotě 60,0°C po dobu dalších 5,0 hodin. Poté byla směs nalita do směsi ledu a vody ( 200 g - 200,0 ml ); a vytřepána 2 x s 250,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické fáze promyty 4 x se 100,0 ml vody; vysušeny se síranem sodným; a odpařeny.
Zbylý surový produkt byl promyt až do dostatečně přijatelné čistoty tak, aby mohl být použit v dalším stupni bez jakéhokoliv čištění.
Bylo získáno 3,05 g ( výtěžek 80%) žádaného; v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( 300 MHz; CDCl-j):
delta 6,91 ( s.; 2H ); 4,29 ( k.*, J = 7,20 Hz*, 8H ); 1,28 ( t.; J = 7,20 Hz; 12H ).
131
Příklad 72
Příprava 2,2,6,6-tetra-( hydroxymethyl-d2)-benz-/1,2-d:4,5d'/-bis-( 1,3)- dithiolu hod2c
HOD2C
\/,cd2oh ' cd2oh
Do horního oddílu vysušeného Soxlethova přístroje bylo předloženo 5,0 g ( 9,65 mmolu) tetraethylesteru kyseliny benz/ 1,2-d: 4,.5-d'/-bis-( 1,3 )-dithiol-2,2,6,6-tetrakarboxylové kyseliny; a dolní části, reakční baňce s kulatým dnem, bylo předloženo 1,62 g ( 38,60 mmolu) deuteridu hlinitanu lithného; a 300,0 ml diethyletheru.
Ether byl zahříván za refluxu pod zpěřným chladičem po dobu 20,0 hodin; a poté byla reakční směs ochlazena. Po přidání ( po kapkách) 150,0 ml methanolu; a 50,0 ml vody, byla směs okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou ( 20,0 ml); a objem byl odpařením rozpouštědla za vakua snížen na 50,0 ml. Bíle zbarvená pevná látka byla odfiltrována; promyta 2 x se 25,0 ml vodyý a vysušena.
Bylo získáno 3,15 g ( výtěžnost 91%); žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
^H-NMR ( 300 MHz; dimethylsulfoxid-dg): delta 7,06 ( 2,2OH ); 5,45 ( š.s.; 4H ).
Příklad 73
Příprava 2,2,6r6-tetra-( dimethylhexylsilyloxymethyl)-benz/-1,2d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dithiolu
·♦ ·· • · · ·
132 tdsoch2. tdsoch2ch2otds ch2otds
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu.
Ku roztoku,připravenému rozpuštěním 0,80 g ( 2,20 mmolu) 2,2,6,:6-tetra-( hydroxymethyl)-benz-/1,2-d: 4,5-dz/-bis-(1,3)dithioluj ve 20,0 ml dimethylformamidu*, bylo přidáno 1 ,t0 g imidazolu (15,80 mmolu);(a vychozenému na teplotu O°c;)bylo dále přidáno po kapkách, během 2,0 minut} 2,80 g ( 15,80 mmolu) dimethyl hěxylsilylchloridu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin; a poté byla nalita do směsi ledu a vody. PH přidání 100,0 ml dichlormethanu byly organická a vodná fáze odděleny; a organická vrstva byla promyta s 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové; a 3 x se 100,0 ml vody.Po vysušení se síranem sodným byla organická fáze odpařena; a zbylý produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití směsi dichlormethanu a heptanu ,( 1 : 9); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,10 g ( výtěžnost 52%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMB ( CDC13; 300 MHz ):
delta 6,84 ( s.; 2H; ArH); 3,94 ( s.J 8H; CH3); 1,62 (septet; 4H; J = 6,80 Hz; CH ); O,88 ( d.; 24H; J = 6,80 Hz); 0,84 • « • 4
Λ · • ·
- 133 (a.; 24Η; Sí(CH3)2.
13C-NMR ( CDC13; 75,0 MHz ):
delta 134,30; 115,80; 74,20; 65,00; 34,20; 25,10; 20,30;
18,60;. -3,60.
Příklad 74
Příprava bis-( 2,2,6,6-tetra-( dimethylhexylsilyloxymethyl)benz-/1,2-d: 4,5-dV-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-(2,2,6,6 tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-dz/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)-methanolu
Dále popisovaná reakce byla prováděna v atmosféře argonu.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 7,0 g ( 7,60 mrnolu)
2,2,6,6-tetra-( dimethylhexylailyloxymethyl)-benz-/1,2-d:4,5dz/-bis-(1,3)-dithiolu; ve 50,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 70,0°C; bylo přidáno 5,0 • ·
- 134 • ·····♦ · · · ·· • · · · · · c · ·· ·· «··· · · ·· ml roztoku n-butyllithia v hexanu ( 1,60M roztok); a vzniklá reakční směs byla po vytemperování na teplotu místnosti míchána po dobu 1,0 hodiny.
Poté bylo odpařeno ze směsi za vakua při teplotě místnosti rozpouštědlo; a ku směsi bylo přidáno 20,0 ml diethyletheru ; a poté v jedné dávce 0,80 g ( 2,90 mmolu) 4-ethoxykarbonyl-2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-ď/-bis-(1,3)dioxolu. Poté byla tato reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin; a následně byla nalita do roztoku dihydrogenfosforečňanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze vytřepána 2 x se 100,0 ml diethyletheru. Organické fáze byly poté vysušeny se síranem sodným; a odpařeny. Zbytek byl přečištěn pomocí preparativní/vysokovýkonné kapalinové chromatografie.
Bylo získáno 3,70 g ( výtěžek 62%) žádaného; v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( CDC13; 300 MHz ); delta 6,80 ( s.; 2H; ArH ); 6,26 ( s.J 1H; ArH ); 4,95 ( s.; ih; oh ); 3,80 ( š.m.; ióh, ch2 ); 1,50 ( š.m.; 2oh; ch3 + ch); 0,90 ( d.; 48h; ch3); 0,70 ( s.; 4sh; ch3 ); 0,20 ( 2s.; ash; sí ( ch3)2).
13C-NMR ( CDC13;, 75,0 MHz );:
| delta 141 | ,50; | 140,30; | 139,60; | 131,70; | 118,60; | 117,10; |
| io8rio; | 94,40; | 80,00; | 65,40; | 34,10; | 25,90; | 25,00; |
| 20,30; | 18,70; | -3,30. |
Příklad • · • ······ · * · ···· · • · ···· ··· ... «· c · ·· ···· «· *»
- 135 Příprava bis-( 8- ethoxykarbony1- 2,2,6,6-tetra-( hydroxymethyl)-benz-/1,2-d: 4,5-d'/- bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono( 8- ethoxykarhonyl- 2,2,6,6-tetraměthylftenz-/1,2-d:4,5-d'/bis-( 1 ,.3)- dioxol-4—yl)—methanolu
Ku roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním 3,20 g ( 1,54cmmolu) bis-( 2,2,6,6-tetra-( dimethylhexylsilyloxymethyl)-benz-/1,2-d:4,5-d '/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono ( 2,2,6,6-tetramethylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4yl)- methanolu* ve 12,80 ml heptanu; a 10,70 ml vyaušeného benzenu, spolu se 3,20 ml ( 21,60 mmolu) Ν,Ν,Ν,'Ν'- tetraměthylendianu; a vychlazenému na teplotu minus 22,0°C; bylo přidáno 14y40 ml roztoku n-butyllithia v pentanu ( 1,50M roztok).
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 22,0°C po dobu 3,0 hodin; a poté byla přenesena do roztoku, připraveného ze 12,80 ml ( 87,0 mmolu) diethylpyrokarbonatu; ve 23,0 ml heptánu]a 23,0 ml vysušeného benzenu; udržovaného stále na teplotě minus 22,O°C.
• · ········ ······<
»· · · · · ··· • · · · ·· · · · · »· · ·
- 136 Poté, co byla reakční směs vy temperována na teplotu míat-r nosti, byla míchána po dobu další 1,0 hodiny; a následně bylo k ní přidáno 40,0 ml nasyceného vodného roztoku dihydrogenfosforečňanu sodného.
Poté byla reakční směs míchána po dobu další 1,0 hodiny, a po oddělení,orgahická fáze byla promyta 2 x se 100,0 ml vody; a 2 x se 100,0 ml acetonitrilu. Poté byla byla heptan-benzenová fáze odpařena·, a zbytek byl rozpuštěn ve 25,0 ml tetrahydrofuranu. Po přidání 20,0 ml roztoku tgtrabutylamoniumfluoridu ve 20,0 ml tetrahydrofuranu ( 20,0 mmolu); byla směs míchána přes noc.
Po odpaření rozpouštědla, byl zbytek vytřepán mezi 300,0 ml vody;, a 300,0 ml ethylacetátu; a po oddělení obou fází, byla organická fáze promyta se- 2 x 100,0 ml vody*, poté byla vysušena se síranem sodným; a odpařena.
Zbytek byl přečištěn preparativní/ vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 400,0 mg ( výtěžnost 22%); žádaného; v nadpise uvedenéh produktu.
1H-NMR (CDC13; 300MHz ): delta 5,78 - 5,92 ( m.; 6H ); 5,03 - 5,52 ( m.; 24H ); 2,98 -
3,21 ( m.; 12F ); 2,90 ( t.J 6H; J = 7,00 Hz ); 2,84 ( t.; 3H; J = 6,90 Hz ).
Příklad 76
Příprava bis-( 8- ethoxykarbony1-2,2,6,6-tetra-( hydroxymethyl)benz-/1,2-d: 4,5-d*/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 8-ethoxykarbonyl- 2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1 ,2-dr 4,5-rd*/-bis-( 1,3) — di oxol-4-y1)-me thylu
- 137 -
COOCjHj
Kg roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním 294,0 mg ( 0,25 mmolu) bis-( 8-ethoxykarbonyl-2,2,6,6tetra-( hydroxymethyl)-benz-/1,2-d:: 4,5-d'/-bis-( 1,3)-dithiol4-yl)-mono-( 8-ethoxykarbony1- 2,2,6,6- tetraměthylbenz-/1,2 d: 4,5-d*/-bis-(l,3)-dioxol-4-yl)-methanolu; ve 70,0 ml acetonitrilu, a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno 190,0 ^uL ( 2,20 mmolu) kyseliny trifluormethanové.
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3,0 minut; a poté k ní bylo přidáno 48,0 mg ( 0,25 mmolu) chloridu cínatého; rozpuštěného v 7,0 ml acetonitrilu. Po uplynutí 1,0 minuty, bylo ku směsi přidáno 50,0 ml nasyceného vodného roztoku dihydrigenfosforečňanu sodného. Po oddělení byla vodná fáze promyta 2 x se 50,0 ml acetonitrilu; a spojené organické fáze byly vysušeny se síranem sodným; a následně byly od pářeny. Zbytek byl přečištěn přeparativní/vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 176,0 mg ( výtěžek 61%); žádaného; v nadpise uvedeného produktu.
Elektronová spinová rezonance ( voda; 200 G ):
singlet; šířka čáry 433,0 mG.
138 '· .· ·
Příklad 77
Příprava bis-( 8-karboxy-2,2,6,6-tetra-( hydroxymethyl—benz/1 ,.2-d: 4,5-dv/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 8- karboxy-2,2,
6,6-tetramethylbenz-(1,2-d: 4,5-<3 */-bis-(1,3)-dioxol-4-yl) )methylu, sodné sole
COO Ni
Θ
Roz.tok, připravený rozpuštěním 316,0 mg ( 0,275 mmolu) bis-( 8- ethoxykarbonyl)- 2,2,6,6-tetra-( hydroxymethyl)-benz/1,2-d: 4,5-ď/-bis-(1,3)-dithiol-4-yl)-mono-( 8-ethoxykarbonyl-
2,2,6,6-tetraměthylbenz-/1,2-d: 4,5-d'/-bis-(1,3)-dioxol-4-yl)4methylu; ve směsi 3,0 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného;. 1,50 ml vody; a 3,0 ml ethanolu^ byl míchán .při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut·
Poté, co byl ezhanol odstraněn odpařením, byl zbytek míchán při teplotě místnosti ještá (falší 2,0 hodiny. Pq, odpaření téměř do sucha, byla čistá kyselina ( 240,0 mg; výtěžek 82%); izolována preparativní^vysokovýkonnou kapalinovou chromatógrafií; a následnou lyoťilizací.
Kyselina byla konvertována na sodnou sůl přidáním 50,0 ml vody, a následnou úpíavou pH na pH 7,0 pomocí 1M vodného roz• ·
- 139 toku hydroxidu sodného; a lyofilizací.
Elektronová spinová rezonance ( 3,4OM ve vodě; 200 G ): singlet; šířka čáry 120 mG.
Zvýšení dle Overhauserovy nukleární analysy ( vodný roztoky podobně jako je uvedeno výše ) :
164,0 při výkonu 5,0W mikrovlny
Měření stability:
Poločas ve vodě bez eliminace přístupu vzduchu :
120,0 hodin.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.ce I- 140 -Volné radikály s vysokou stálostí obecného vzor•C(Ar1)3 (I) kdeAr1, stejné nebo různé, znamenají aromatickou skupinu, popřípadě substituovanou, přičemž nejméně jedna ze sku1 3 pin Ar znamena skupinu Ar vzorce kdeX stejné nebo různé znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CO nebo S(0) , kde n znamená celé Číslo 1 až 3, za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin X znamená atom síry nebo skupinu S(0) ,R1 znamená atom vodíku nebo některou ze skupin -M, -KM,
- 2 2 - -X-Ar nebo -Ar , kde M znamena skupinu, umožňující 2 rozpustnost ve vodě a Ar znamena 5 az 10-clenny aromatický kruh, popřípadě substituovaný skupinou M aR stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo zbytek uhlovodíku nebo solubilizační skupinu M nebo tvoří dvě skupiny R spolu s atomem, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu nebo 5 až 8-člennou cykloalkylidenovou, mono- nebo dioxacykloalkylidenovou, mononebo diazacykloalkylidenovou nebo mono- nebo dithiacykloalkylidenovou skupinu, přičemž atom uhlíku, na nějž je skupina vázána, může být nahrazen atomem kře 7 míku a v případě, že R má význam, odlišný od atomu vodíku, může být tato skupina substituována hydroxyskupinou, popřípadě alkoxylovanou, popřípadě hydroxy lovanou acyloxyskupinou nebo alkylovou skupinou nebo solubilizační skupinou M, jakož i analogy nebo soli těchto látek.• C ( z,2. Volné radikály podle nároku 1, v nichž každá ze skupin Ar''’ nezávisle znamená popřípadě substituovaný 5až 7-členný uhlíkový nebo heterocyklický aromatický kruh, popřípadě nesoucí nejméně jeden kondenzovaný uhlíkový nebo heterocyklický kruh.
- 3. Volné radikály podle nároku1 3 skupin Ar , odlišných od Ar znamena1, v nichž každá ze skupinu Ar^ vzorce nebo kdeX, stejné nebo různé znamenají 0, S, CO nebo S(0) a1 7 η , R a R mají význam, uvedený v nároku 1.- 142
- 4. Volné radikály podle nároku 3, v nichž v každé 1 7 ze skupin Ar znamená skupina X atom kyslíku a R znamená atom vodíku nebo alkyl, popřípadě hydroxylovaný.
- 5. Volné radikály podle nároku 1, v nichž skupina Ar je tvořena aromatickým kruhem, nesoucím kondenzované kruhy ze skupinyX^SO r7 (r7X.,,XV r7 r7 kde R znamená atom vodíku nebo alkyl, popřípadě hydroxylovaný .
- 6. Volné radikály podle nároku 1, obsahující nejméně jednu skupinu Ar ze skupiny- 143 « · · · • · ···· ·· · · • ······ · · · ···· · • · · · · · · · · ··. · · ·· ···· ·· ··- 144 kdeR znamená atom vodíku nebo alkyl, popřípadě hydroxylovaný a r1 má význam, uvedený v nároku 1.
- 7. Volné radikály podle nároku 6, v nichž R^ znamená atom vodíku nebo některou z následujících skupin-SCH2C00-Na+-S02R2-SR2-SCH2COOCH2CH3-SO2C (R2) 2C3jCH0HCH20H-so2nr2 2-SO2CHjC0N(R2)2-SO2-C- (CH2CH2OH)2 cooch2ch3-S02C- (CH2CH2OH}2 ch2oh-C- (CH2CH20H)3-SO2-C(H) (COOCHjCH3)2-CH2C0N(CH2CH20H) 2-COOH-CO2Me-CO2SC kde R znamená atom vodíku nebo alkyl, popřípadě hydroxylovaný.
- 8. Volné radikály podle nároku 1, vzorce Ia, lb, Ic nebo Id • · · · ·- 145 - • · · • · • ·- 146 kde R11 a R12 jsou skupiny, uvedené ve významu R1 v nároku 1, jakož i soli těchto látek.
- 9. Volné radikály podle nároku 8, v nichž a v12 případě přítomnosti i R se volí ze skupiny atom vodíku, SCH3, SCH2C02CH2CH3, SCH2C00H, S02N(CH3)CH2(CH0H)4CH20H, SO2NH2, SO2NCH2CH2OH a S02NCH2CH0HCH20H.
- 10. Kontrastní prostředek pro zobrazování magnetickou rezonancí, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku fyziologicky přijatelný volný radikál podle nároku 1, spolu s nejméně jedním farmakologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
- 11. Způsob zobrazování magnetickou rezonancí, při němž se do organismu člověka nebo jiného živočicha aplikuje činidlo pro zvýraznění signálu magnetické rezonance za vzniku obrazu alespoň části tohoto subjektu, vyznačující se t í m , že se jako činidlo pro zvýraznění signálu aplikuje volný radikál obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho sůl.
- 12. Kontrastní prostředek pro zobrazování pomocí ESR, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku fyziologicky přijatelný volný radikál podle nároku 1 spolu s nejméně jedním farmakologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
- 13. Způsob zobrazování pomocí ESR, při němž se do organismu člověka nebo jiného živočicha aplikuje činidlo pro zvýraznění ESR-signálu za vzniku obrazu alespoň části tohoto subjektu, vyznačující se tím, že se • · · · · • · ···· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ··- 147 jako činidlo pro zvýraznění signálu aplikuje volný radikál obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho sůl.
- 14. Volný radikál podle nároku 1, v němž každá ze skupin Ar^ znamená aromatickou skupinu, substituovanou solubilizační skupinou M a nesoucí dva kondenzované heterocyklické kruhy s obsahem síry, z nichž každý je substituován nejméně jednou solubilizační skupinou M.
- 15. Volné radikály podle nároku 14, v nichž každou ze skupin Ar^ je možno vyjádřit vzorcem kde znamená skupinu COOR^ nebo COOm\ kde r5 znamená vodík nebo popřípadě hydroxylovaný, popřípadě aminovaný, popřípadě alkoxylovaný, popřípadě karboxylovaný alkyl, oxoalkyl, alkenyl nebo alkaryl a znamená ekvivalent fyziologicky přijatelného kationtu,R stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo zbytek uhlovodíku, jako alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl,7 alkoxykarbonyl nebo karbamoyl a v případě, že R má význam, odlišný od atomu vodíku, znamená skupinu, ······· ·····»·· ······ ··· ·· ·· ·9 ···· ·· ··- 148 popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, popřípadě alkoxylovanou, popřípadě hydroxylovanou acyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu a současně nejméně jedna skupina R na každém kondenzovaném kruhu znamená solubilizační skupinu, zlepšující rozpustnost ve vodě, to znamená skupinu, odlišnou od atomu vodíku a nesubstituované alkylové skupiny, jakož i deuterované analogy, prekurzory nebo soli těchto látek.
- 16. Volné radikály podle nároku 1, tris(8-karboxy-2,2,6,6-tetrahydroxymethylbenzo/1,2-d:4,5-d /bis(1,3)dithiol-4-yl)methyl, bis-(8-karboxylát sodný-2,2,6,6-tetrakis-( Ηθ-methyl)benzo/1,2-d:4,5-d'/-bis(1,3)dithiol-4-yl)-mono-(8-karboxylát sodný-2,2,6,6-tetrakis-( rtg-methyl)benzo/l,2-d:4,5-d /bis(1,3)dioxol-4-yl)methyl nebo bis-(8-karboxylát sodný-2,2,6,6-tetrakis-(hydroxy- E^-methyl)-benzo/1,2-d:4,5-d'/-bis-(1,3)dithiol-4-yl)mono-(8-karboxylát sodný-2,2,6,6-tetramethylbenzo/1,2-d:4,5-ď/-bis(1,3)-dioxol-4-yl)methyl.
- 17. Použití volných radikálů podle nároku 1 k provádění oximetrie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/467,273 US5728370A (en) | 1993-04-02 | 1995-06-06 | Free Radicals |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ390197A3 true CZ390197A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=23855069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973901A CZ390197A3 (cs) | 1995-06-06 | 1995-09-08 | Volné radikály a kontrastní prostředek |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728370A (cs) |
| EP (1) | EP0832054B1 (cs) |
| JP (1) | JP4054376B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990022477A (cs) |
| CN (1) | CN1193952A (cs) |
| AT (1) | ATE198313T1 (cs) |
| AU (1) | AU709532B2 (cs) |
| CA (1) | CA2222331A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ390197A3 (cs) |
| DE (1) | DE69519752T2 (cs) |
| ES (1) | ES2153046T3 (cs) |
| HU (1) | HUT78020A (cs) |
| NO (1) | NO975758L (cs) |
| NZ (1) | NZ292582A (cs) |
| PL (1) | PL323919A1 (cs) |
| WO (1) | WO1996039367A1 (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063360A (en) * | 1993-04-02 | 2000-05-16 | Nycomed Imaging A/S | Free radicals comprising benzodithiole derivatives |
| GB9704669D0 (en) * | 1997-03-06 | 1997-04-23 | Nycomed Imaging As | Free radicals |
| ES2201462T3 (es) * | 1997-03-06 | 2004-03-16 | Amersham Health As | Radicales libres de triarilmetilo como agentes mejoradores de la imagen. |
| US7122736B2 (en) * | 2001-08-16 | 2006-10-17 | Midwest Research Institute | Method and apparatus for fabricating a thin-film solar cell utilizing a hot wire chemical vapor deposition technique |
| US7351402B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-04-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Polarizing agents for dynamic nuclear polarization |
| NZ552898A (en) * | 2004-07-30 | 2011-02-25 | Ge Healthcare As | Method of producing a composition, composition and its use |
| ES2545377T3 (es) * | 2004-07-30 | 2015-09-10 | Ge Healthcare As | Radicales y su uso como agentes paramagnéticos en un proceso de polarización nuclear dinámica |
| JP5475995B2 (ja) | 2005-12-01 | 2014-04-16 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 動的核分極（ｄｎｐ）法 |
| CN101325977A (zh) | 2005-12-08 | 2008-12-17 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 使用Overhauser增强的NMR监测体内药物释放的系统和方法 |
| PL1962912T3 (pl) * | 2005-12-16 | 2013-03-29 | Ge Healthcare As | Sposób wytwarzania hiperpolaryzowanych karboksylanów amin organicznych |
| EP2018545A4 (en) | 2006-05-12 | 2011-03-09 | Massachusetts Inst Technology | BIRDICAL POLARIZATION AGENTS FOR DYNAMIC NUCLEAR POLARIZATION APPLICATIONS |
| KR20140144312A (ko) | 2006-08-30 | 2014-12-18 | 지이 헬스케어 에이에스 | 동적 핵 분극화 방법 및 이러한 방법에서 사용되는 화합물 및 조성물 |
| EP2072061A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-24 | GE Healthcare Limited | Composition and method for generating a metabolic profile using 13C-MR detection |
| US8697034B2 (en) | 2008-10-10 | 2014-04-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Hyperpolarized 89-yttrium and methods relating thereto |
| US8968703B2 (en) | 2009-09-10 | 2015-03-03 | Ge Healthcare Limited | 13C-MR detection using hyperpolarised 13C-fructose |
| JP5758982B2 (ja) | 2010-04-08 | 2015-08-05 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニＢｒａｃｃｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓ．Ｐ．Ａ． | 過分極基質の製造方法およびｍｒｉのための方法 |
| FR2967158A1 (fr) | 2010-11-08 | 2012-05-11 | Phosphoenix Sarl | Nouveaux radicaux triarylmethyle: leur preparation et application |
| EP2726458B1 (en) * | 2011-06-30 | 2017-01-04 | Godavari Biorefineries Ltd. | Synthesis of cleistanthin a and derivatives thereof |
| WO2013053839A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of hyperpolarized derivatives for use in mri analysis |
| US9693828B2 (en) | 2011-12-05 | 2017-07-04 | Bracco Imaging S.P.A. | Composition comprising acetic anhydride and a gadolinium complex, and method for the use in hyperpolarisation in MRI analysis |
| US8715621B2 (en) | 2012-03-15 | 2014-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Radical polarizing agents for dynamic nuclear polarization |
| WO2013149935A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Bracco Imaging Spa | Hyperpolarized amino acids |
| US9381257B2 (en) | 2012-07-13 | 2016-07-05 | Bracco Imaging S.P.A. | Triarylmethyl radicals |
| WO2014192894A1 (ja) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | 国立大学法人九州大学 | 生体における酸化還元反応を検出する方法 |
| CN103951613A (zh) * | 2014-04-21 | 2014-07-30 | 南开大学 | 用于蛋白质顺磁标记的dtpa类似物的设计与合成 |
| CN104610138A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-05-13 | 南开大学 | 用于蛋白质顺磁标记的乙二胺四乙酸类探针的合成方法 |
| WO2019018655A1 (en) * | 2017-07-19 | 2019-01-24 | West Virginia University | SYNTHESIS OF BIOCOMPATIBLE TRITYLE RADICALS FOR APPLICATIONS AS HYPERPOLARIZATION AGENTS |
| DE102017122275B4 (de) * | 2017-09-26 | 2021-03-11 | Universität Potsdam | Fluoreszenzfarbstoffe basierend auf Benzo[1,2-d:4,5- d']bis([1,3]dithiol) |
| DE102018126261A1 (de) | 2018-10-22 | 2020-04-23 | Universität Bielefeld | Tritylverbindungen vom Finland-Typ |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3175940B2 (ja) * | 1990-02-12 | 2001-06-11 | ニコムド イノベーション アーベー | トリアリールメチルラジカルおよび磁気共鳴造影法における不活性炭素フリーラジカルの用途 |
| CA2102605A1 (en) * | 1991-05-23 | 1992-11-24 | Evan C. Unger | Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging |
| AU668691B2 (en) * | 1991-08-09 | 1996-05-16 | Nycomed Innovation Ab | Use of persistent free-radicals in magnetic resonance imaging |
| GB9117258D0 (en) * | 1991-08-09 | 1991-09-25 | Hafslund Nycomed Innovation | Use of radicals |
| GB9307027D0 (en) * | 1993-04-02 | 1993-05-26 | Nycomed Innovation Ab | Free radicals |
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,273 patent/US5728370A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 PL PL95323919A patent/PL323919A1/xx unknown
- 1995-09-08 WO PCT/GB1995/002151 patent/WO1996039367A1/en not_active Ceased
- 1995-09-08 JP JP51933896A patent/JP4054376B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 AU AU34790/95A patent/AU709532B2/en not_active Ceased
- 1995-09-08 CA CA002222331A patent/CA2222331A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-08 AT AT95931302T patent/ATE198313T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 ES ES95931302T patent/ES2153046T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 EP EP95931302A patent/EP0832054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 NZ NZ292582A patent/NZ292582A/xx unknown
- 1995-09-08 KR KR1019970708958A patent/KR19990022477A/ko not_active Withdrawn
- 1995-09-08 DE DE69519752T patent/DE69519752T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 HU HU9802729A patent/HUT78020A/hu unknown
- 1995-09-08 CZ CZ973901A patent/CZ390197A3/cs unknown
-
1996
- 1996-09-08 CN CN95197926A patent/CN1193952A/zh active Pending
-
1997
- 1997-12-05 NO NO975758A patent/NO975758L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL323919A1 (en) | 1998-04-27 |
| ATE198313T1 (de) | 2001-01-15 |
| CA2222331A1 (en) | 1996-12-12 |
| EP0832054B1 (en) | 2000-12-27 |
| EP0832054A1 (en) | 1998-04-01 |
| AU3479095A (en) | 1996-12-24 |
| JPH11505510A (ja) | 1999-05-21 |
| NZ292582A (en) | 1998-12-23 |
| JP4054376B2 (ja) | 2008-02-27 |
| HUT78020A (hu) | 1999-05-28 |
| CN1193952A (zh) | 1998-09-23 |
| DE69519752T2 (de) | 2001-08-02 |
| NO975758D0 (no) | 1997-12-05 |
| DE69519752D1 (de) | 2001-02-01 |
| US5728370A (en) | 1998-03-17 |
| ES2153046T3 (es) | 2001-02-16 |
| AU709532B2 (en) | 1999-09-02 |
| KR19990022477A (ko) | 1999-03-25 |
| NO975758L (no) | 1997-12-05 |
| WO1996039367A1 (en) | 1996-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ390197A3 (cs) | Volné radikály a kontrastní prostředek | |
| EP0515458B1 (en) | Triarylmethyl radicals and the use of inert carbon free radicals in mri | |
| US5417959A (en) | Functionalized aza-crytand ligands for diagnostic imaging applications | |
| US5242681A (en) | Lipophilic contrast agents for diagnostic image analysis | |
| US5154914A (en) | Methods of diagnostic image analysis using lipophilic contrast agents | |
| US5405601A (en) | Functionalized tripodal ligands for imaging applications | |
| US5530140A (en) | Free radicals | |
| EP0966414B1 (en) | Triarylmethyl free radicals as image enhancing agents | |
| KR20190091441A (ko) | 다이머 조영제 | |
| US5765562A (en) | Method for determining oxygen concentration using magnetic resonance imaging | |
| WO1997009633A1 (en) | A method of determining oxygen concentration in a sample | |
| US6063360A (en) | Free radicals comprising benzodithiole derivatives | |
| US6013810A (en) | Free radicals | |
| KR20010006210A (ko) | 킬레이트화제 | |
| CA2271735C (en) | Magnetic resonance blood pool agents | |
| WO1993002710A2 (en) | Use of persistent free radicals in magnetic resonance imaging | |
| CN118834263B (zh) | 含短氨基醇链的化合物及其金属络合物和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |