CZ393390A3 - Benzopyran compounds and process for preparing thereof - Google Patents

Description

-1-

pv 'zqžt- ŤD Předložený vynález se týká nových bensopyrsnových sloučenin, způsobů jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují jako účinné složky, 7 nedávných letech, při současném přírůstku starší populace byla věnována pozornost hypertenzi, která je pokládána za závažný rizikový zdravotní faktor. Klinicky bylo použito mnoho léčiv různých typů mechanismů účinku jako činidel pro léčení hypertenze. V poslední době je žádoucí vývoj nových léčiv s hypotenzivním účinkem majících aktivující účinnost na draslíkový kanál s výhodným mechanismem působení. Cílem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny, které mají vynikající aktivující účinnost na draslíkový kanál a jsou proto vhodné pro léčení různých chorob.

Autoři vynálezu syntetizovali nové benzopyranové deriváty a studovali jejich aktivující účinnost na draslíkový kanál a zjistili, že benzopyranové sloučeniny následujícího obecného vzorce I mají vynikající aktivační účinnost draslíkového kanálu a vykazují silou aktivitu při snížení krevního tlaku a aktivity bronchodilatační působením takového účinku. Cíl vynálezu může být takto splněn.

Předložený vynález se týká benzopyranových sloučenin obecného vzorce I -2- "Uíjd

-2- R

- C = N - CN i I N - R1

Μ3Γ80 V XI31VKaú jtícT, \ avqn \

kde R^ znamená atom vodíku, _galkylovou skupinu, která může být substituovaná _^alkoxyskupinou, fen.ylovou nebo naftylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C^gelkoxy-karbonylovou skupinou nebo di-C^_galk.ylaminoskupinou, C2_5Qlkenylovou skupinku, C2_galkinylovou skupinu, nebo skupinu vzorce R^-CO-y kde R^ znamená C^_^alky-lovou skupinu, fenylovou skupinu, C^^alkenylovou skupinu, která může b.ýt substituována fenylovou skupinou nebo _^alkoxyskupinu, R^ je atom vodíku, C^_galkylová skupina, která může být substituovaná C^_galkoxyskupinou nebo fenylovou nebo naftylovou skupinou, nebo fenylová skupina, R^ je atom vodíku a R^- je hjklroxylová skupina nebo R^ a R^ tvoří spolu vazbu, 5 6 každý z R a R je methylová skupina a Y je kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupine, C^_galk.ylo-vá skupina, C^^alkinylová skupina, C^slkylkarbonylo-vé skupina, _^alkoxyskupina, di-C^alkylaminokar-bonylová skupina fenylová nebo naftylová skupina, C1 galkoxykarbonylová skupina, karboxylová skupina nebo morfolinokarbonylová skupina a jejich farmaceuticky přijatelných solí. -3-

1) reakci sloučenin obecného vzorce II

H N-R1

(II) 15 6 kde R , R , R a Y mají výše uvedený význam s tou podmín-1 , 7

kou, že R neznamená skupinu R -CO- a Y karboxyiovcu skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III Η*-0=Γ-σΝ (III) 0-Rc 2 p kde R má výše definován;' význam a R je C-^_galkylová sku- , 3 pina, za vzniku .sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku a R^ znamená hydroxylovou skupinu; 2) reakci sloučenin obecného vzorce Ia

R2 - C=N-CN l-R1 (Ia)

kde R1, R2, R5, R6 a Y nají X <7 R neznamená skupinu R'-CO-sloučenlnou obecného vzorce

význam uvedený dříve s tím, že a Y karboxylovou skupinu, se IV (IV)

R9S02X g

gde R? znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu a X znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V R -C=N*C1\ ‘Ň-R1

s následujícím zpracováním sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VI R10CM (VI) kde R^ je alkylová skupina a M je alkalický kov za vzniku f* < sloučeniny obecného vzorce I, kde R*5 a R4 spolu tvoří vazbu 2>*> reakci sloučenin obecného vzorce V s l,8-diazabicyklo/5,4,0/- 3 undecenem za vznil:u sloučenin obecného vzorce I, kde R a R^ spolu tvoří vazbu; 4) Zpracování sloučenin obecného vzorce Ia s hydridem sodným, kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou para-toluen- sulfonovou pro dehydrataci za vzniku sloučenin obecného vzor-3 4

ce I, kde R a R spolu tvoří vazbu, reakci sloučenin obecného vzorce VII

R - C=I\T-CN

(VII) p pr /· kde R , R , R° a Y mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII ' R11—X (VIII) kde R^ je substituovaná nebo nesubstituovaná C-j_galkylová skupila, C2_galkenylová skupina, C2_galkinylová skupina a X je atom halogenu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R^ je substituovaný nebo nesubstituovaný cl-6alky19vá, 3 4 C2^5lkenylovó skupina, C2 gslkinylova skupina a R a R spolu tvoří vazbu;

6) reakci sloučenin obecného vzorce Vil se sloučeninou obecného vzorce IX (IX)

R7-C0-X 7 kde R a X má dříve uvedený význam, za vzniku sloučeniny 17 7 obecného vzorce I, kde R znamená R -CO-skupinu, kde R má Λ yl výše uvedený význam, a R^ a R4 tvoří spolu vazbu;

7) hydrolýzu sloučenin obecného vzorce X

kde r\ R^, R^, R^", R^ a R^ mají dříve definovaný význam, R je C^^alkylová skupina, za vzniku sloučeniny obecné-.hó vzorce I, kde Y znamená karboxylovou skupinu, nebo 8). rekci sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamená karbo-xylovou skupinu s morfolinem nebo dialkylaminem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je morfolinokarbonylová skupina nebo di-C^^alkylaminokarbonylová skupina* Předložený vynález dále poskytuje farmaceutické příprav ky mající aktivizující účinnost draslíkových kanálů, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jako účinnou látku. 7- Předložený vynález se dále týká hypotenzivních nebo antiastmatických léčiv, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jako účinnou složku* Déle se předložený vynález týká C2_galkii)yl-3,4-dihyd-ro-2,2-dimethyl-trans*4-amino-2H-benzo/b/pyran-3-olu jako meziproduktu a jako nové sloučeniny* Přdlcžený vynález bude nyní podrobněji popsán s odkáží»· na - výhodná provedení.

Ve vzorci I reprezentativních benzopyranových sloučenin podle předloženého vynálezu, zahrnuje ^alkylová sku-1 7 pina pro R“, R a Y například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-bu-tylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu* Podobně alkylovú skupina pro R^ nebo R zajíhrnuje například methy-lovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek.butylovou sku- 2 pinu a terc.butylovou skupinu. C^_galkylová skupina pro R zahrnuje například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu a okty-lovou skupinu. C^^alkenýlová skupina pro R* nebo zanr-nuje například allylovou skupinu, methallylovou skupinu, krotylovou skupinu, 1-methylallylovou skupini prenylovou sku- -8- pinu, 3*-2iethyl-3-butenylovou skupinu a 3-pentehylovou skupinu. C^^alkinylová skupina pro R^ nebo Ί zahrnuje například ethinylovou skupinu, propargylovou skupinu, 1-methyl-propar-gylovou skupinu, 2-butinylovou skupinu, 1-methyl-2-butinylΟνου skupinu,3-butinylovou skupinu, 2-pentinylovou skupinu a 7 3-pentinylovou skupinu. C^_galkoxyskupina pro R nebo ? zahrnuje například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupi-nu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentylcxyskupinu a hexyloxyskupinu.

Substituentem substituované Ch ^alkylové skupiny pro R^ muže být C^^alkoxyskupina, arylová skupina, hy~roxylová skupina, C^_galkoxykarbonylová skupina nebo di-C^_galkylamino-skupina. C^^alkosyskupina jako substituent zahrnuje například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, s ek. but oxy s kup inu, terc.butoxy-skupinu pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.^rylegd-jJuhilIH-^ Zflhrnu.lě -Ponylnaaii «Α 11 |i ITIII ) ťiďT I u i twm 1 g tňrpi nn~T| xy lylov-eu" TjkujpóauA| ^alkoxykarbonylová skupina zahrnuje na-, příklad methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, isopropoxy kar bony lovců skupinu, n-butoxykarbonylovou skupinu, sek.butoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, pentyloxykar bony levou· skupinu, C-^^alkylová skupina v fli-C^galkylaminoskupi-ně zahrnuje například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 4 propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou sku- -9- pinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylo-vou skupinu a hexylovou skupinu.

Substituentem C^_galkylové substituované skupiny pro R^ může být C^galkoxyskupina nebo fenylová nebo naftylová skupina. C^_galkoxyskupina jako substituent zahrnuje například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terč.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.

Halogenový atom pro Y zahrnuje například atom chloru, fluoru a jodu. _galkoxykarbonylová skupina zahrnuje například methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbo-nylovou skupinu, n-butoxykerbon.ylovou skupinu, sek.buto-xykarbonylovou skupinu, terč. butoxylcarbonylovou skupinu, pentyloxykarbon.ylovou skupinu a hexyloxykarbonylovou skupinu. _galkylkarbonylová skupina zahrnuje například methylkarbonylovou skupinu, propylkarbon.ylovou skupinu, butylkarbonylovou skupinu, pentylkarbonylovou skupinu a hexylkarbonylovou skupinu. di-C^alkylaminokar-bonylová skupina zahrnuje například dimethylkarbonylovou skupinu a diethylaminokarbonylovou skupinu.

Mimo výše uvedených příkladů je možno uvést jako výhodné následující sloučeniny obecného vzorce I.

Ι ) S-kya.no-2,2-diyethyl-4-/0’ benzo/b/pyran, 2) c-kycno-2,2-cl i-setby 1-4-/ (H· 2H-b enz o /b /py ra n 3) 6-kyano-2,2-diríetbyl-4*-/(1T 27-b er.zo/b /py ran 4) 6-kysnc-2, 2-dimethyl-4-/(I7 anino/-2K-b enzo/b/pyran 5) 6-kysno-2,2-ái.yetbyl-4-/í 12 b en z c /b /py re n 6) S-kysno-2,2-dimethyl-4-/(r 2H-b enzo/b/pyran 7) S-kyano-2,2-či" eťry 1-4-/(17 2H-b enzo /"o / py ran 8) 6-kyano-2,2-dimettiyl-4-/(?I 2H-b enzo/b/pyran S) 6-kyano-2; 2-dimethyl-4-/(Tv amino/-2K-b enzo/b/pyran 1C) 6-kyano-2,2-dirnet!iyl~4-/fr a mi r o /-2 H-b en z o /b /py r an 11) 6-kyano-2,2-dimethyl-4-AT amino/-2K-benzo/b/pyrsn 12) 6-kyano-2 s 2-di^et byl-4-/N arrd.no/-2H-b enzo/b/pyran -kyano-butyrin.icoyl )a mino/-2H- -kyanois obut^r i:r idoyl )a.rr, ino/~ -ky a n o i s o v a 1 e r i nič oy 1) ai n o /- -kya nomet hylethyla c et imiá oy 1) -kysno-o i ve 1 i~ i e oy l)a mino/- 2H· -Kyano-nex? n i- ic o-· i; anin o/ - -kyano-heptanimidoly) srr.ino/- -ky eno-2-f eny la c et i mi coyl) amino/ - -kyano^-fenylpropionimidoyl) -met byl- (H-kyanof orminidoyl) -met hy 1- (I-Γ-kyanopr op ionir.i g oyl) -met hy 1- (Iv-kyanobutyrin;idoyl) os vo rii v o os v o o—.cyano—. 2.2 — d i a 1!’- τ 1—4—/"— -3 a b*r 1 - ( "—'c7a n o b a t - τ r i_ i 5 o y1) anino/-2· ::-b /nso/b/pyran o-^/ano-^ 2,2-di"atr;7l-4“//22-n3tc.7l-'!T-:C/anobanzi:'1i'2o7l) 3:3Íno/-2: ΐ-benzo/b/07 ran 6-kyano-. 2,2-dinethyl-4-</2'T-nth';-l-Cr-'-7/anoforr'.i->i'ioyl) ar:iino/-2I 1-b ens 0 /0 / pyr an á-kyano-2 l, 2-di~3thyl-4-/-*-eth’-l-(r-kyanoacotirlccyl )a:ni n o /-2 H-b ona o /b /o v ran o-k-ano-: 2,2-diaet hy i - 4 - /27- e t hy 1 - (27-ky a n 0 p r 0 c i 0 n i - i d 071) ;~.ino/-k 7-b e n 3 0 / b /py r a n c-kyano-·. I, 2-di~othyl-4-/77-ebhyl-{77-kyanob3ri2:'.GOvl)arai- no/-2H-b; naoo/b/pyran •5-kyano-I i, 2 -d in 01 by 1- 4 -/2*-pr 0 oy 1 - (27-1-/ a nof orní r.i c oyl 5 ani r.o/-2 H-b; moa/b/pyran 6-Iiyano-I :,2-11- 2+ 'v-hL-4 -/'.I-pr opy 1- (F-byanoa c a t lni loyl) anino/-2I i-: anzo/b/pyran i-kyano-i i, 2 -č. i ~.e t hy l-4-/2T-pr 003/·!- (*’-ky anob ansi-idoyl) amin c /—21- í-b on 2 0 /0 /pyre n 5-kyano-2 :, 2-di ·:01hy 1 -4-/(17-ky5n0-2-m01 hoxyacelxnidoy 1) snino/— 2ř -I-b enoo/b/pvran 'f-kyanc-l :, 2-d ir.eth'f 1-4-/( 77-kyano-3 -.0 othoxypropior· inidoyl --1.-:0/-:.- i-b onzc/b/pvran 5-Iv/ano-2 2-lin-thvl-4-/I'-bubyl-'"-hyano^or-iiiaoyl)ani no,·7-//-': - ?-zo/b/pyran S-lcvanc-i 1,2-ci3'.etbvl*4-/'”-but vl-(N-kyanoacot i -2 doyl)ari· no/-2h-b- :/b/ ovran 27) -12- 23) 29) 30) 31) 32) 5- 34) 33) 5— leyano—2,2—li-’ 3tby 1—4—/i'T—b -znaví— (1T—kvanolorniribo''·''!) amino/-2 H-b enz o /b /pyran o-ky ano-2,2-0.111840171-4-/17-5311271-(ΓΤ-Ic/anoacatinidoy 1)a li-no/-2H-b enzo/b/pyran 6- ky ano-2,2-áinethyl-4-/N'-silyl-(2T-kyano'f orninidoyl) anino/-2H-b enzo/b/ pyran β-kyano-2,2 -<3 inet hyl-4-A^llyl- (IT-kvanoac at inidovl)ami- no/-2H-b enzo/b/py.ran o-kyDno-2} 2 -d i r. 9 c hy 1 -4-/’’-2 -met b oxy a t hy 1 - (3T—krr anof orximi-ooyl)a nino/-2H-b ens o/b/pyran z-kyanc-2,2-či~3thyI-4-/2l-2-:£ethc:c/9tbvl-(r%ky9noacet i~.i-doy 1) azíino,' -2>I-b anz o/b/py ran ky ano-2,2-čirethyl-4-/lT-propar^l-(lT-kyano7oraii';ičoyl) amincZ-kZ-banzo/b/pyran o-kyano-2,2 —ii~ = t hyl-4-/(7-propar-yi-(TT-kysno?cet inidoyl) anino/-2H-b-nzo/b/pyran β-nit ro-2,2-di~othy1-4- (N-kyanoacet inidoyl )ainino/-2H-b enzo/b/pyran 5-kyano-3,4-dihydro-2,2-áiaethyl-trans-4~/(ll-kyano-is obutyr i.T.i doyl)a mino/-2'í-b enz o/b/pyra n-3-ol 36) > « / o-i •kvano-3, 4- dihvdro-2,2-dinetayl-irans -4-/(11 rinidoyl)?. nino/-2Z-b ?nzo/b/pyran-3 -0 ± · lr/ano-3, 4- čihydro-2,S-lirothyl-trans -4-/0* byla c,:1t i lov i) anino/-2H-b anzo/b/pvr a n-3 -0 kvano-3, 4- d i bv d r 0 - 2,2 -d i ne t hy 1 -1 r a ns -4-z v-"· .inidoyl) 3rair.c/-2H-b an 2 o/b /?y r a n-3 -o 1 r.ebhvl 33) 13 13 39) 40) 41) 42) 43) 44) 40 ) 4' Ί ‘ť ^ / 47) 4S) 49) kyano-p ropi- Dnir.idoy 1) d *-* P no /-2H -benz i—· / 1·* / -7—, ' ^ vn > y~· '-< / -J 4 Ά j -i- d A » /*> ol β-kyano -3,4-dihydro -2 ,2- dineth 71 -1 r a ns - 4 -/1T- met hvl kyano-b utyr: Lnidoyl) 3 71 i no/- 2K—b sn z o /b / py r a n-3 -ol 6—lepeno -3,4-^ihvdro O di r.eth: yl-tr ans-4-/h- hyl· kyano-b enz i' ddoyl) a “11 no/ -2 H-b enz o/b /oyran-3- ol c-kysno -3,4-dihvdro — cl ) di rneth yl-tr ano-4-A- •eth yl- kvanc- oroii.· ddoyl) a rrl no/ -2. H-b s. nz o A /pyran-3- ol ó-kyeno· -3,4-dihydro -2 » j. neth; —-f n /?T_ Jxi.p — τ / i — ni ,v7 yl — kvéno-a „ ,-L . C9t i ddoyl)a /i:. no/ -2 "-7—"p o no o/b /pyr-.n_2_ oi 6-kyano-3,4-dihydro-2,2 -dir.et hyl-t rans -4-/C^-kyanoh exa noimidoy1)aaino/-2H-b ens o/b /pyran-3 -o 1 5- kyano-3»4-dihydro-2,2-dxrr.et hyl-trans -4-/ C'*-ky anohapt no i nid oyl) a:nino/-2H-benz o/b/py ran-3 -ol o-kyano-3,4-dihyaro-2,2-dimethyl-trans-4-/(',T-kyano-2~ ret boxya c et inidoy 1) a mino/-2H-b enz o/b/pyran-3-ol ó-kyano-3,4-dihydro—2,2-dinethyl-trans-4-/ (N-kyano-3-net hoxypr op i oni ridoy1) a mino/-2H-’o enz o /b/py ran-3 -ol ó-kyano-3,4-dihyčro-2, 2-dinethyl-trans-4-/C”-fcyano-2-t eny la c etieidoyl)amino/-2H-b enzo/b/pyran-3-ol ó-kyano-3, 4-dihycro-2,2-dimethyl-trans-4-/(?T-kyano-3-f enylpropi onir.ido;/l) anino/-2H-b enzo/b/pyran-3 -ol 6- kysno-3,4-dihydro-2,2-cinethvi-tr?n3-4-/7T-methyl-(-<-kyano - ? orninidoyl) a rd.nO/-20I-benoo/b/pyran-2 -ol ó-byano-3,4-di -ydro-2,2-direthvi-trans-4-/2>-rethyi-(l- 30) 51) -14- >2) 3) 4) 5?) 50 6.-xyano-3,4—<3;ih7dr o —2.2 —d ireb hvl—+. ?an3 —4—a t hyl— (N— kyano-propionir.idol) a mino /-2H-b enz o/b / pyran-3 -o I 6-kyano=3,4-dihydro-2,2-direthy1-trans-4-/*T-et by 1- (!T-kyanc-benz i·idoví)3 rino/-2K-b enz o/b/oyran-3-ol 5- kyano-3,4-dihydro-2,2-ci ret hy 1-t ra ns-4 -/?'-pr opy 1- (?T-kyano-f ormiri doví) a mino/-2H-b enz o/b/py ran-3 -ol 6- kyano~3 j 4-dihydro-2, 2-rdiyethvl-trans -4-/H-pr opyl- (T7-kyano-a cetinidoyl) a mino/-2H-b enzo/b/py ran-3 -ol $-kyano-3,4-cihydro-2,2 -di r.et hyi-t rans -4-/H-pr opyl- (!7-kyano -b enz i~ ič oyl) a rino /-2 H-b enz o/b /pyra n-3 -ol 6-kyan0Tr3,4-dihvdro-2,2-dire+/nyl-tr2ns-4-/n-butyl-(n-kyano-.? oraii ni io.yl) am.no/-2H-b enz o/b/07 ran-3 -o 1 5-’cyano-3,4-cihydro-2,2-di~eth.yl-trans-4-/2T-benz:/l-(77-kyano- 0 o ? ni ~ ičo~rl) ~ inc /-2H-b enz o /b/oyra n-3 -ol 30 “ ς *\ 50) 51) 5-:~/ano-3,4-lib"dro-2,2-;:dret hyl-trans-4-/7T-ally 1-(77-kyano-f or-’irido^l)arnino/-2H-b enzo/b/p*rran-3-ol 5-kyano-3,4-dih7Do-2,2 -din et hy i-t rans -4-/H-2 -ret hory · VO Ví e t hy 1 - (ΓΤ-kyano-Torninid 07 l)arino/- 2H-b e nz o A> / py ran-3 -o 1 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-á irethyl-trans -4-/ΪΤ- (2-r.et hoecy-e t Uy 1 - (Γ-lcy ano-a c et iraidoy 1) a mino/-2H-b enz o /b /py r a n-3 -o 1 6-kyar_o-3,4-r1ihydro-2,2 -d ir. et byl -t rans -4-/?7-propar .gy 1-(Γ-ky a no - 2 o mi~ i d oy 1) a ni r o /- 2 H-b enz o /b /py r e n-3 -ol o-kyano-3,4-dihy<iro-2,2-dinethyl-+.ran3-4-A-2-hvárox:rat hyl i 2 ον 1) ? - J r.o /-2 H-b - nz o /h /py ran-3 -ol /?T ^

Cl'-I<yano -?or. ei ".i ne - i-/ •a-° ::r*et· υ-kyano-.?, 4. r.i.—ar·:- :, j-zí-»5 t^x-' hyl— (e -hyeno-' z et i-niloyl) aaino/—2H-b enz o/b / pvran-p -cl -- .0' -1 -, . - ~ -. .. Ί ~ 'moceutinky D~i‘atelné sole, jestliže se to požadováno. Ta kové sole nsp říklea zahrnují so"i s anorganickými jsou sole ei kalických kovu (nepři*:) ?d solné sole, •1- né sole a česné sole), sole kovu alkalickýon cenin (například sole vápenaté a sole horečnaté) a sole amonné: sole s organickými bázemi jako jsou sole organických aminu (například tri e·* hylaminové sále, pyridinové sole, piko línové sole, ethenol'minové sole, tri a thanolaminové sole, čic”klchex/l-aminové sole a *·', (T-cib enz vl e t h vl bni ?:: .ir o v 4 sole); ar.ocganic ké adioni soli s kvsellr.e ui (r.aoř. hvdr:chlorid u '—drcbromi 7 0IOr-L0 — 3f éty); ediční sole s org? *^γί1 κϊ±·3. ν'-τ.ι x/seime mi neoc orsstic χ, mi sul' on o v ί ;cvse________ •η — ν»« plíklad -"o.!íiiiátv, scat (.ty, tri"iuoracet (ty, raleáty, i t.y, ~ ctkansul ^ on sty, b ens ensul 'oné. ty c p-·oluensul"on'ty) ; a sole s bazickými nebo acidickými . ino kyše lina mi ( ns-př. arvinincm, aspartovcu. kyselinou a glut arovou kysel*nou)· Dále sloučenin.” obecného vzorce 1 mají ve svých molekulách asynatrické atom:/ uhlíku v "noha případech. Penzopyrano vé sloučeniny podle předloženého wn 'Ί Λ Ž71 ~7 shrnují takové op tické itonery a jejich snesi# m.o o oi iensoovrencvé sleuč-^ninv obecného vzorce 1 poule prodloženého vynalezu mohou hýt oíioraveny nes ledu : "‘’οί'Ί postupy _ι h_ --pus ob 1 (z pisců “-> 1 ^ V» ·*·' T T f *? | ΛΠ'ιΛίΛ 1 w W W ' * ^ ”* * “* .1 . '0 73-: - >

3 je atom vodíku o 3 · je hvározylová skuoina) Taková sloučeniny vosou Y't získány reakcí sloučenin obecného -zorce II

(III)

0-3° 2 8 kde 3 3 3° mají výše uvedený vyznav» 7'hodnýui významy a pří- 7 o ve sloučeninách -zorcú II a III vi ady 3 , 3“ a 77 jsou ty, které i ^ou p u sloučenin obec- ~j·”' ·λ :re ei r> ^ edv ero 3"" js od 1 do 5 a tonů uhlíku, jako ethvlová a & +· Vrr xova siuoina, lato re·?, .-a :ovoie 'íci rovnici: kci kondenzační, zahrnu-ici odět česní nižního v ^7w ) iev • a i y/ oř ·>Π0 V Π η ? J_ ~ uU· C_|,

1 11 R

:ia) • t 0t O η sz • í3 2 u" ·' "> 50j.ota vynoana oc ' i 1 v t. u ~ ~ O 'Vh ~rr asi t- ^ o ; jeména oči ?G do IpO °C a reakční doba od- ně od asi 30 dinut do 12 hodin, výhodně od 1 do 5 hodin. He-akce může být opověděna za pří+onnosti nebo nepřítomnosti rez-pouětedla, <|ako rozpouštědla no’~ou být například použity natha-$ nol, ethancl, propit, benzen, : oluen, dlne thy 1^o mami d (DIT), dimethylsalf onid (Hol) nebo-ethylacetét„ r)

Způsob 2 (způsob přípravy sloučenin obecního vzorce I, kde a R't spolu tvoří vazbu) iaková sloučenirv nohou být připraven*'· taic, že se alou- čenina obecného vzorce Ta

RÍ-_C=II-C Η i ^5-

\ Ό ' (la) o o kde R~, R , R . R a Y maií dříve uvederr'' vvznam s tím oma- i 7 zením, že R neznamená R -CO-skupinu a J neznamená karborlovou skupinu, podrobí de hydra taonímu zpracování. 'T_p-

(Ib y (Γ/ % i (VI) .1 .1 ΟΟΟΟΩΘΡ.Ο vzorC3

Reakce v prvním studni, kce sloučenina __-T> _ i v R-oO^X reaguje se s louč eninou vzorce la, se or ovádi v rozpouštědle jako je pvričin, chinolin nebo triethvlamin výhodně psi teplotě od -10 do 50 °G, výhodněji od -5 do 10 °C, výhodně po dobu 30 minut až 12 hodin, zvláště výhodně od 1 do 6 hocin0

Ve vzorci 17 3^ je alkylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina a X je atom halogenu. Specifické sloučeniny obecného vzorce 17 zahrnují například methan-sulfonyIchlorid, r.et hans ulf onyibromid, p-toluansulfony1chlo-rid a o-toluensulfonvlbromido neaicce ve srůstem stupni, ve kterém s< získaná sloučenina , -10 vzorce 7 zořecovsva se sloučeninou vzorce 71 j. X- za vzniku Q O T/ di po J_0 U 0 3 rqv q p n p rp / % = 00 1* 7^:.C0 m p jl ρ •p η x 'p-pl -4 Qk rqp nid

Ph^lsul^ovid, aceton itril, o, benzen nebo ~oluen, výhodné phi i sol stě od 0 do 100 u, »»r p 0? —w i j 'mu no té výhodně od 20 do 40 °C, výhodné po dobu od 30 minut do 24 hodin, výhodněji od 3 do 12 hodin.

Spéci .fické sloučeniny představované vzorcem 71 z • například terč. butvrát dra s e Lný, et h:rlát draselný, mot draselný, ethylát sodný a methylát sodný. —ipi es o o 3 :v z pus o ~ puncr avv 3 ‘ sponu tvoru Sloučeniny obecného o sloučeninu vzorce 7 získar diazablc.vklo/p, 4, 0/-?-urd: ke je benzen sloučenin obecného vazbu) •orce ib mcsou h*;+ orce ve výě ss uveder n :.m v or ~3nic:· z í s k é ny reakcí postupu 2, s 1,3-rozpouztědle ja- -T ♦ , , ř u-pusoo 4 Cop ůsob r > **, ·-> n o · r - ^3 i.1. a t x „, tvoři ·? /> r\ e i. íáho vzorce Ib r :.o\ y\ být připraveny de- becn--’io vzorce la 1) reakcí s hybridem LŠtědle jako je + a tra hvdrofuran, 2) re- akcí kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle jako je ethylalkohol , nebo 3) reakcí s p-toluensulfonovou kyselinou v rozpouštědle jako je benzen»

Způsob 5 (z?*3ob p 'íprevy sloučenin obecného vzorce I, kde 3 je substituovaná nebo n-33ubsti!·uovaná CL ^alkylo-

L —G vi skuřina, C. - alkenvl .OVá S.: •.upíná /*» r a η o lová skupina a B 3 s p/ tvoří apelu vazbu) íčenina obecn-ho ’ Γ Τ'. Λ "i Q O 711

.70vat se sloučminou obecného vzorce 711 R“ .1 ..r ) . , -11 ude v a u mi t ědle ;o uverenv v znán, v oryama-c n rozpcus-, rethanol, benzen nebo D· ? za pří- -21- oi-Ou^ťU-ii Τ j , > ή? li___L ^ ^o. ..'^lÍ u.iTS-JLi.n.y j ·_’—L2?— čitsn sodný, trieth-rlanin nebo “eth-/lát sodný, čímž se získá 1 sloučenina, kíe ve vz orci rb znamená R~ substituovanou neoo nesubstituovenou C. .-alkylovou ekuoinu, C„ lkaný lov ou sku-n .-alkinylovou skuoinu. iS~ r.u ne o C-0 r působ 6 (způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R" 7 3 4 oiOUCt ceninou ohe je skupina R'-CO- a R a R spolu tvoří vazbu) ičenina obecnéh^sorce ΥΓΙ se nechá rearovat se slou- ό vzorce r.·. ί rt'

'T'Y V.;o ‘ a li na.]1' :T’íve deí i no van’·· význam, v or •R?.ni 7·': í roz- ΛΛΙ1 é" r\ 2_ λ jako je pyridin nebo tri a th via:in, <7 Γ ^ ’ u 3 i C U— 1 r? ceniny 0 0 ecného vzorce Ib, kde R znamená skupinu R' — w ·-/— · Způsob 7 (zp'sob přípravy/ sloučenin vzorce I, kde Y zn 'Tiená karbccr/lovou. skup i nu) O iou cenina obecného v zorce I, kde Y zna a .ená kar :;--iovo' - -- - -----, hydro!'τou sleučeninv obecného vzor· 1:5

nl2 r % kde Η1, X2, y3 ^4 za bázickýeř i po 3 vínek a 3 ca,ii v ve uveaany vyznám,

Způsob 3 (způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde Γ-: r - Λ o SOV 0 iC’i. ce o. r o v : ie± vj_ 'TI' :ar*' o·'· i i" iu, - vin on. z? o'í :oto st I no oč. -- 7 1 -r :,

t -v..-- - jc '.oi-ro .miuaroonyiova ukuj ·: ••dno*: * rbo η*·Ί o ku p ina. Preclcň-uiý vynález také poskytuje sloučaniny obecného vzorce XI U Su- i KU ^ . ___OH (XI) 1 1—1 H i \ -M— · H5 "'V ' 0 - Rc kde Ϊ1 je C2_5aU kinylová s kupina a R·5 r a 3° mají dříve de nováný J J j. oko výchoz í látku vho<: lnou pro přípravu 3 cenin obecného vzorce I. -23- -23- Sloučenin obecného vzorce XI je nov? sloučenina a mú- o že být například p pravena následující reakcí: 0

(XII)

(XIII) ,,k 2

0

- SH

(XI)

Ve výše uvedených vzorcích je X atom halogenu a Z je alkylovú skupina nebo trialkylsilylová skupina.

Specilichy, se ke sloučenině obecného vzorce XII přidá terciární arln jako je triethylamin, trifenylfosfin, octan paladnatý n^bo chlorid paladnatý a C^galkinová sloučenina nebo trimethylsilylacetylen a nechá se reagovat 'pod proudem dusíku při teplotě od 50 do 150 °G po dobu od 5 do 21 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Sloučenina vzorce XIII se pak rozpustí v alkoholu s obsahem amoniaku a nechá -24- reagovat při teplotě od 5 do 50 °G po dobu 6 ad 43 hodin za vzniku ^alkinyl-3,4-dihydro-2,2-dimeth7l-trans-4-aniino~ 2H-benzo/b/pyran-3-olu obecného vzorce XI*

Benzopjrranová sloučeniny podle předloženého vynálezu mají vynikající aktivační účinek na draslíkový- kanál a zlepšují tak permeabilitu draslíku buněčnými menJ^ána-i hladkých svalů a slouží pro uvolnění různých hladkých svalů* Ošetření chorob látkami takové účinnosti zahrnuje prevenci a léčení např. hypertenze, krátkodobých cerebrálních ischamických ataků, cerebrálních infarktů, cerebr lni arteriosklerozy, angíny pektoris, chronické srdeční insuficience, infarktu myokardu a arytrde. Dále jsou účinné pro uvolnění hladkých svalů průdušnice, měchýře a dělohy. V souladu s tím jsou vhodné pro léčení asthmatu, chorob respiračního systému, gastrointestinálních chorob a chorob dělohy. Dále jsou také vhodné pro léčení intermitujícího kulhání. hájí dále vasodilatační účinnost vyvolanou aktivací účinnosti draslíkových kanálů a jsou potenciálně vhodné jako činidla pronotující růst vlasů. i metodami.

Farmaceutické pčípravky podle předložen-ho vynálezu mohou obsahovat benzopyranové sloučeniny vzorce I samotné. Je nicméně vhodné, aby tyto sloučeniny byly for-ulovany se vhodnými nosiči nebo eccipienty do vhodných přípravků pro orální podání i Nicméně je možno je podávat i jinými zp soby podání jako je neorální podání, například pacientovi se srdečními obtížemi. Lékové přípravky p Ό orální podání zahrnují tablety, kapsle, granule, kapaliny a suspenze. Tyto lékové přípravky mohou být snadno při.praveny běžný -25-

Parmaceuticky vhodné přísady použitelné pro takové lékové přípravky zahrnují například želatinu, laktozu, glukózu, chlorid sodný, škrob, stearát hořecnatý, talek, rostlinný olej jakož i další farmaceutické přísady. Dávka benzopyranové sloučenin podle předloženého vynálezu se mění v závislosti na způsobu podání, typu přípravku, podmínkách a stavu pacienta atd., ale je obvykle v rozmezí od @,002 do 2 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od 0,01 do 0,2 mg/kg tělesné hnotnostio Předložený vynález bude nyní blíže popsán příklady provedení a příklady testů. Uvedené příklady vsak žádný" způsobem předložený vynález neomezují. Příklad 1 Příprava 6-kyano-3.4-dihydro-2,2-dimethy1-trans-4- /(N-kyano-f or mi.mid oy 1) a uino/-2H-b e nzo/b/pyran-3-o iu / K 1,18 g ethyl-N-kyanoformimid/^u, se přidá 2,29 g 6- Ý**' kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo/b/py-ran-3-olu a směs se nechá reayovat za míchání při teplotě od 100 do 120 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí, pro-myje se dvakrát nasyceným roztokem (vodným) chloridu sodného a pak se suší nad oezvodým síranem sodným. Pak se za sníženého tlaku oddestiluje ethylacetát. Zbylá pevná látka se překrystaluje ze směsi methylenchlorid/isopropsnol/petrolet-her, získá se 1,75 g výše uvedené sloučeniny ve forma krystalů. -25-

Teplota tání 155 až 153 °C NIS (CLCLj)^ : l,27(s,3H), 1,43 (s, 3H), 3,56 (q,lH), 5,10 (t,LH), 5,13 (d,lH), 5,20 (d, 1H), 7,23-7,55 (m, 2H), 3,33 (d, 1H), 3,57-3,57 (br,lH). Příklad 2 Příprava 5-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-/(N-kyano-acetimidoy 1)amino/-2H-benzo/b/pyran-3-olu K 1,23 g ethyl-N-kyanoacetimidátu se přidá 2,13 g 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dinethvl-trans-4-anino-2H-benzo/b/py-ran-3-olu a snes se míchá při teplotě od 100 do 120 °G po dobu 2 hodin. Heakční směs se ochladí, pak se rozpustí've 100 ml ethrlacetátu, promy.je se dvakrát vodným nasyceným roz tokem chloridu sočného a ným. Pak se za sr.íěeného pak se sudí nad hezvodým s(raném sod-tlaku oddestilu.je ethylacetét* Zby lá olej ovitá substance se rekrystaluje ze směsi ethylacetát/ n-hexan, získá se 1,75 g výše uvedená sloučeniny ve formě krystalů.

Teplota tání 240 až 243 °C NMR (CDClj) ^ : 1,25 (s,3H), 1,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,70 (q, 1H), 4,35 (d, 1H), 5,12 (t, 1H), 5,35 (d, 1H), 7,32 -7,50 (m, 2H), 8,53 (d, 1H) Příklad 3 Příprava 6-kyar.o-3,4-dihydro-2,2-dim9thyl-trans-4-/(N-kyano-propioninidoyl)anino/-2H-benzo/b/pyran-3-olu -27- se přidá K 1,39 g ethyl-N-kyanopropionimidátu/ 2,17 g 5-kyano-3,4-d i hydro-2,2-dimet hyl-trans-4-amino-2H-benzo/’o/pyran-3-olu a směs se nechá reagovat za míchání při teplotě od 100 do 120 °C po dobu 2 hodin, Reakční směs se ochladí, pak se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, promy.je se dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem sodným, Ethylacetát se potom oddestilu.ie za sníženého tlaku. Zbylá olejovitá látka se čistí sloupcovou chromatogra-íií na silikagelu, získá se 1,48 g výše uvedené sloučeniny ve formě krystalů.

Teplota tání 113 až 115 °C N:.R (CDCIj) í : 1,28 (s, 3H), 1,52 Cs, 3H), 2,70 (q, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,00 (br, 1H), 5,12 (t, 1H), 6,30 (d, 1K), 7,29-7,61· (m, 2H), 7,5-7,5 (br, 1H). Příklad 4 Příprava 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-cimethyl-trans-4-/(N-kya-no-valerimidoyl)amino/-2H-benzo/b/pyran-3-olu

Ke 3,35 g ethyl-N-kyanovalerimidátu se přidá 4,37 g 6-kyano-3,4-dihydro-2,2, dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo/b/-pyran-3-olu a směs se nechá reagovat za míchání při teplotě od 100 do 120 °G po dobu 2 hodin, Reakční směs se ochladí, pak se rozpustí v^ 100 ml ethylacetátu, promy.ie se dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Pak se za snídán·ho tlaku oddesti-luje ethylacetát. Zbylá ole.jovitá substance se čistí sloup elu, získá se 1,25 g výše povité látky. covou chromátosrafií na silikag uvedené sloučeniny ve "ořme ole 23- «* / NMR (CDC13) ^ í 0,95 (t, 3H), 1,27 (3, 3H), 1,50 (3, 3H), 1,13-1,95 (br, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,52 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,50 (s, 1H) Příklad 5 Příprava 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-/(N-kyano-butyrinidoyl)anino/-2H-bepzo/b/pyran-3-olu í

Ke 3*09 g ethyl-N-kyánQbutyrimidátu se přidá 4,33 g 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimati^l-trans-4-anino-2H-benzo/b/- pyran-3-olu a směs se nechá reagovat za míchání při teolotě od 10C do 120 °G po dobu 2 hodin. Heakční snes se ochlddí,oak se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bez vody "i síranem sodným. Za sníženého tlaku se pak oddesti-luje ethylacetát. Zbylá olejovatá substance se čistí sloupcovou chromátográfií na silikagelu, získá se 3,54 g výše ujedené sloučeniny ve formě krystalů. ·

Teplota tání: 138 až 140 °G NIvP (GDCl^š : 1,04 (t, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), l,75(m, 2H),' 2,56 (t, 1H), 3,75 (d, 1H), 5,08 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,32 (d, 1H) Příklad 6 Příprava 6-1c/ano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-/ kyano-b anzinidoyl)amino/-2H-benzo/b/pyran-3-olu -29- 1,39 g ethyl-N-kyanobenzinid 'tu se rozpustí v 5 ml d i -methylformaridu a přidá se 2,15 g 5-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo/b/pyran-3-olu. Směs se nechá reagovat při teplotě od 100 do 120 °C po dobu 2 hodin. Rea&č-ní směs se ochladí, pak se rozpustí ve 100 rul ethylacetátu promyje se čtyřikrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylá olejovitá substance se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, získá se 1,32 g výše uvedené sloučeniny ve formě krystalů.

Teplota tání: 1S4 až 135 °C mm (CDC13) ^ : 1,32 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,65-3,95 (m, 1H), 4,45-4,75 (br, 1H), 5,27 (t, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,57-7,30 (m, 7H), 3,10 (d, 1H) Příklad 7 Příprava 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-/N-methyl-(N-kyano-acetiTiidoyl)anino/-2H-benzo/b/pyran-3-olu

Ke 2,30 g ethyl-N-kyanoacetimidátu se přidá 4,55 g 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-methy lamino-2H-ben-zo/b/pyran-3-olu a směs se nechá reagovat za míchání při teplotě od 100 do 120 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se pak ochladí, pak se rozpustí ve 120 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát nasyceným vodrým roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým sírane- sodným. Ethylacetát se pak oddesiár- -30- i í' luje za sníženého tlaku. Zbylá pavná látka se rekrystalízuje z ethanolu, získá se 2,34 g výše uv děné sloučeniny ve formě krystalů.

Teplota tání; 250 až 251 °C IILáR (CDC13) £ ; 1,2S (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,50-2,91 (mj 6H), 3,53 (q, 1H), 4,83 Cd, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,20 - 7,63 (m, 2H) Příklad 3 Příprava 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-/IT-buty 1-(ΙΊ-kyano-a c et imidoyl) a nino/-2H-b enzo/b/ py ran-3 -o lu K 1,13 g etbyl-K-kyanoacetinidátu se přidá 2,3 g 6-ky-ano-3,4-dihydr o-2,2-dimet hy1 -trans -4-dibuty lamino-2H-b enzo A/-pyran-3-olu a směs se nechá reagovat· za míchání při teplotě od 100 do 120 °C po dobu 2 hodin· Heakční směs se ochladí, pak se rozpustí ve 100 ml ethylácetátu, proayje se dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se pak odstraní za sníženého tlaku. Zbylá pevná látka se čistí sloupcovou chro· matografií na silikagelu, zisku se 1,43 S výše uvedené slou čeniny ve formě krystalů. ^

Teplota tání: 163 -^155 °C γ i'il.2 (CDClj) ^ : 0,91 (t, 3H), 1,15-2,00 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 5,76-7,64 (m, 3H) -31- Příklad 9 Příprava 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-/N-benzyl-(IT-kyano-acetinidoyl)anino/-2H-ben3o/b/pyran-3-olu K 1,54 g ethyl-N-kyanoacetirmidátu se přidá 3,86 g 6-kya· no-3,4-dihydro-2,2-dinethyl-trans-4“benzylamino-2H-benzo/b/-pyran-3-olu a snes se nechá reagovat za nícháni při teplotě od 100 do 120 °C po dobu 2 hodin· Reakční směs se ochladí, pak se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, prorny.je se dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad besvočýn síranem sodným· Sthylacetát se pak oddestiluje za sníženého tlaku· 3’oylá pevná látka se čistí sloupcovou chro-matografií na silikagelu, získá se 1,55 g výše uvedené sloučeniny v. horně krystalů.

Teplota tání: 201 aš 203 °C. / KI-.3 (CDCl^) h ; 1,23 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,60 (d, 3H), 3,70 (br, 1H), 4,45 (s, 2H), 5,00 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,05 -7,55 (m, 7H), Příklad 10 Příprava 6-ethinyl-3,4-dih7dro-2,2-dimethyl-trans-4-/(N-kya-no -a c e t i.~ i d oy 1) a m ino/-2H -b en z o /b /py r a n-3 -o lu

Reakce se provádí za šte.iných podmínek jak je uvedeno v příkladu 1 s tím rozdílem, ze se jako výchozí látka použije 5-ethinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-£rino-2H-ben-zo/b/pyran-3-ol, získá se výře uvedené sloučenina. -32-

Teplota tání: 265 °C (rozklad) mm (DMSO-dg)/ : 1,25 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,26 (a, 1H), 3,53 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,60 - 7,33 (m, 2H), Příklady 11 až 19

Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se mění výchozí materiál, připraví se následující benzopyranové sloučenin:/ podle předloženého vynálezu. Sloučeniny z příkladů 11 až 19 jsou následující: Příklad 11 6-kyano-3,4-dihyčro-2,2 -d i met hyl-t rans-4-/N-ally 1- (ίϊ-ky ano-ac et imidoyl)amino/-2K-benz o/b/pyran-3-ol Příklad 12 6-:yano-3,4-dihydro-2,2-dinethyl-trans-4-/N-propargvl-(N-kyano-acet imidoyl) amin o/-2H-b enzo/b/pyran-3 -ol v Příklad 13 6-fluor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-/(N-kyanoacetimi- doy1)amino/-2H-benzo/b/pyran-3-o1 Příklad 14 6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dlmethyl- trans-4-/(N-kyanoaceti.mi-doy1)amino/-2H-benzo/b/pyran-3-ol Příklad 15 6-methoxy-3,4-cihydro-2,2-dimettyl-trans-4-/(N-kyanoacet- inidoyl)amino/-2H-benzo/b/pyran-3-ol -33- Příklad 1β 5 -a c e ty 1-3,4-d ihy dr o-2,2 -di me t hy 1-t r ans -4-/ (N-kyanoa cet imi- doyl)arr.ino/-2H-benzo/b/pyran-3-ol Příklad 17 6-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4«/(N-kyanoacetir?.i-d oy1)anino/—2H—b enz o/b/pyř an—3-o1 Příklad 13 β-f eoyl-3,4-dibydro-2,2-dimet hyl-trans-4-/(N«kyanoacet imi-doyl) a^nino/-2H-b enz o/b/pyran-3 -ol Příklad 19 S-ethonykarb ony 1-3,4-dihydro-2,2-dinethvl-trans-4-/ (N-kya-noacetimidoyl)a iino/-2H-benzo/b/pyran-3-ol 'Teploty tání a výsledky 2·~Ρ analýz benzopyranových sloučenin získaných v příkladech® až 19 jsou uvedeny v tabulce i. 34 -

Tabulka 1 Příklad č. tenlota kání- (°c> NMJTS (DMSO-d6) ' , ii 109-112 1.25(s,3H), 1.50(s,3H), 2.65(s,3H), 2.66(d,2H), 3.50-3.57(m,3H), 4.72-5.42(m,2H), 5.60(d,lH), 6.87(d,lH), 7.18-7.60(m,2H) 12 124-127 1.30(s,3H), 1.54(s,3H), 2.54(s,lH), 2.72(s,3H), 3.72-4.05(m,1H), 3.90(s,1H), 4.95(d,1H), 5.12(d,lH),. 6.90(d,lH), 7.30-7.65(m,2H) 13 224-226 1.22(s,3Ή), 1.44(s,3H), 2.40(s,3H), 3.64(dd,1H), 5.06(t,lH), 5.28(d,lH), 6.47-7.14(m,3H), 8.90(d,lH) 14 247-250 1.16(s,3H), 1.40(s,3H), 2.36(s,3H), 3.57(dd,1H), 4.98(t,1H), 5.69(d,lH), 6.80(d,1H), 7.04-7.37(m,2H) 9.10(d,lH) 15 207-209 1.13(s,3H), 1.38(s,3H), 2.34(s,3H), 3.57(dd,1H), 3.68(s,3H), 4.95(t,lH), 5.57(d,1H), 6.53-6.96(m,3H), 9.08(d,1H) 16 127-129 1.23(S,3H), 1.50(s,3H), 2.40(s,3H), 2.52(s,3H), 3.67(dd,1H), 5.07(t,lH), 5.72(d,lH), 6.85(d,1H), 7.60-7.97(m,2H), 9.08(d,lH) 17 211-213 1.23(s,3H), 1.46(s,3H), 2.37(s,3H), 3.68(dd,1H), 5.06(t,lH), 5.84(d,lH), 6.97(d,lH), 7.81-8.25(m,2Η)_ 9.l7(d,lH) 18 184-186 1.23(s,3H), 1.43(s,3H),.2.33(s,3H), 3.66(s,3H), 5.16(d,1H), 6.80(d,lH), 7.30-7.53(m,7H) 19 147-149 1.28(s,3K), 1.48(s,3H) , 1.70-2.03(m,4H), 2.95(s,1H), 2.72-3.16(m,4H), 3 .'53 (d, 1H) , 3.93(d,lH), 6.67(d,1H), 7.18(dd,1H), 7.30(s,lH) -3 ο- Příklady 21 as St e invn 0 2 pUS obern se O-''*"’ sví rů uné čeni. áy obecn áko v zoree *r kde : H3 je ci XQ k* ^lo '13. skupí na a každý R5 •nS a R λ λ h O 0 " * 1 - thyl tání a výsle cky 1’ :H analý 2 sloučenin r» r> jsou uv a děny v ta bul ca 2 o slou-a hydro-Teploty 33 b^nzopyranové 1 ' o4 · vodíku, Λ j cvó skupina. ! Píkladů 21 až --3 6-=

Taáulk® 2

Príkl. δ. R1 R2 Y 'toolota tání (°c) NMR v (DMSO—dg) 1.27(s,3H), 1.36(t,3H), 1.5 0(s,3H), 2.7 2 (q, 2 H) , 20 H —E t 6-N02 212-213 3.78(dd,1H), 5.9 0(d,1H), 5.10(t,1H), 7.05(d,1H), 8.0 0(d,1H), 9.23(d,1H) 8.17(dd,1H), 1.05{t,3H), 1.24(s,3H), 1.46(s,3H), 1.81(q,2H), 21 H 6-N02 203-204 2.62(q,2H), 3.70(dd,1H), ir Γ 5.0 3 ( t, 1H) , 5.88(d,1H), 6.97(d,1H), 7.9 4 (d ,.1H) , - 8.07(dd,1H), 9.21(d,1H) 1.15 ( s ,3H), 1.4 0 ( s , 3 H) , 2.3 4(s,3H), 3.57(dd,1H), 22 H -ch3 6-Br 276-277 4.7 0 ( t, 1H)., 5.7 5(d,1H), 6.76(d,1H), 7.20(d,1H), 7.34(dd,1H), 9.16(d,1H) 1.25(s,3H), 1.40(t,3H), 1.48(s,3H), 2.75(m,2H), 23 H -Et 6-C£ 179-180 3.77(m,1H), 5.15(t,1H), 5.21(d,1H), 6.85(m,1H), 7.23(m,2H), 8.9 0(d,1H) 1.15(s,3H), 1.35(t,3H), 24 H /Z P 158-159 1.4o(s,3H), 3.72(dd,2H), £j C 0 Γ 5.07(t,lH), 5.4 2(d,1H), 6.87(m,3H), 8.97(d,1H) 1.14(s,3H), 1.25(t,3H), 1. -3 5 ( s , 3 Η) , , 2.23 ( s , 3H) , 25 H -Et 6-ch3 180-181 2.67(q,2H), 3.66(dd,1H), 5.01(t,lH), 5.61(d,1H), 6.7 3(d,1H), 6.96(d,1H), 7.10(dd,1H), 9.14(d,1H) -37- Tpbulk:^ 2 (pokračovaní11 :ki č.

RJ p2 tpoloto tání (°C) NMR δ (DMSO-dfi) 26

H -Pr 6~CH- 140-141 1.0 5(t,3H), 1.40(s,3H), 2.24(3,3H), 3.6 2(dd,1H), 5.60(d,1H), 6.97(d,1H), 9.14(d,1H) 1.00(s;3H), 1.71(m,2H), 2.6 4 ( t, 2 H) , 5.03(t,1H), 6.74(d,1H), 7.06(dd,1H), 27

H -CH. ;<p> 6-NO- 201-204 1.22(s,3H), 3.72(dd,1H), 4.02(d,1H), 5.9 5(d,1H), 7.23-7.50(m, 7.84(dd,1H), 8.06(dd,1H), 9.55(brd>1H) 1.45(s,3H), 3.92(d,1H), 5.04(m,1H), 7·0 0(d,1H), 5H) , 28

H

To) 6-N02 207-209 1.29(s,3H), 3.85(dd,1H), 6.0 5(d,1H), 7.62(m,3H) 1.50(s,3H), 5.25(t,1H), 6.9 8(d,1H),

H

6-F 200-201 1.2 0 (-s , 3H) , 3.76(dd,1H), 5.87(d,1H), 6.96(d,1H), 7.58(m,3H), 9.40(d,1H) 1.42(s,3H), 5.16(t,1H), 6.78(dd,1H), 6.98(dd,1H), 7.76(dd,2H), 30'

H

H 6-NO. 247.5- 249.5 1.22(s,3H), 3.68(dd,1H), 5.9 3 ( d , 1H )·, 7.9 5(d,1H), 8.70(s,1H), 1.45(s,3H), 5.0 2(d,1H), 6.99(d,1H), 8.10 (ru, 1H) , 9.44(brs,1H) - 3?

Tabulka 2 (oo'<r°xov^ní Ί

Príkl. tPDlot^ δ. R1 R2 V t.nní NMR δ (DMSO-d6) (°C) 1.0 2(d,3H) , 1.0 5 ( d , '3 H) , 1 . 2 2 ( s , 3EI) , 1.4 5 ( s , 3H) , 2.24(m,1H), 2.52(m,2H), 31 H iso-Pen 6-N02 213-215 3.69(d,1H), 5.03(dd/1H), 5.86 (brs-,ΙΗ) , 7.00(d,1H), 7.96(d,1H J, 8.07(dd,1H), 9.21(d,1H) 1.01(d,3H), 1.0 2(d f 3H), 1.20(s,3H), 1.42(s,3H), 2.2 2(m,1H), 2.52(m,2H), 32 H . iso-Pen 6-CN 187-189 3.63(dd,1H), 4.99(dd,lH), 5.7 5(d,1H),, 6.93(d,lH), 7.49(s,lH), 7.59(d,1H), 9.06(d,1H) 1.18(s,3H), 1.30(t,3H), 1.4 0(s,3H), 2.63(q,2H), 33 H —Ξ t (Z v- 192-194 3.60(dd,1H), 4.95(t,1H), 0 L 5.77(m,1H), 6.77(d,1H), 7.15(d,1H), 7.3 4(dd,1H), 9.12(brd,1H) *39* míchání přidá k této směs za chlazení ledovou lázní. Směs se pak nechá reagovat 4 hodiny. P.eadční směs se nalije do ledová vody, vysráží se přitom pevná látka. Tato perná lát ka se odailtrujs a rakrysd a li :u.~ e z ethanolu. líská se 21

J

Prí klad 34 Pří >* JX va 6-kyano-2,2-dim .et hy 1-4-/(h-k-a ncaceti ’’ ič oyl)a mino/— 2H- '0 0;Ί zo/b/pyranu 1) 17,25 g 5-kyanc-3 ,4τΰihydro-2,2- k hv " L-t rans- 4-/(N- kya noa oeti.mid oy 1) a " i: io/- 2H-o enzo/b/pyra r.«3-oiu se ro ze ustí ve 13 0 1 ml pyridinu a o ·* (_Λ 1 ml methansullo ry 1c -.lorid use za -1 o -kyano-3,4-d ihydro-3 -ne t dans^uli' onyIoxy-2,2-č imet hyl -trans-4-/(IT-kyanoacetlmi ioyl)a -ino/-2H-benzo/b/pyránu ve :o?-

Γ splete tání: 2.2 204 °J \ \ . r, 3 - ίΰ j > - ^, -i-jř- h j > - * J, , 4 -i- n j -~t), '2 ' Γ'Ί ^ j v i \ 3, íp it, 3η), 4,--2 (c, Iry, p,4e (o, 1-a), 3, o-· j-u, 7,27-7,31 (η, 3H), v* / a.:cni 3 es se nalij e .:.o 13 0 “1 ledoví vody a pil ne ' ol notu 2 ad 3 z · = d v m on -r rs e 1 i r. z u chlorovcd še s ěs exv r a maje 2 00 ml ethylac etdtu a extrakt promyje nasyc en v : "os · ok3 . chl o vidu sod- 1 ytc, ^ n * 2) Pak se rozpustí 9,3 g terc.butyrdtu draselného v 61 ml dinethylfor.mavidu. Pak se k tomuno roztoku přidá 0,3 g o-kysno-3,4-d ihydr o -3 -m e t ha nsul 7 onyloxy-2,2-dimethyl-trans-4-/(d-kyanoacet imidoyl)am.ino/-2H-benzo/b/pyrar.u získaného ve stupni 1) a směs se míchá pri teplot í místnosti po dobu 4 hodin. I· S e upr:.vi n: novou.' Pak s; se dvakr: no a ca co nv~. 21 hvla cetát -40- se odeeotiluje za Ί J. -L J-d d r*0 — át (1/1) za vzni- krystalu. 3H), 6,23 (s, 1H), 1H), 9,30 (b, 1H) krystaluje z 50 ni směsi banzen/etřylacet ku 1,9 g výše uvedené sloučeniny ve fm.é Teplota tání; 214 až 215 WC (rozklad) o.li (DIvSO-dg) ď : 1,50 (s, 3H), 2,52 (s, 5,27 (d, 1H), 7,43 (dá, 1H), 7,50 (d, Příklady 35 až 40

Stejný'· zp sobe zícli látek, připraví Příklad 35 6-kyano-2,2-d inethyl /b/pyran . jako v příkladu 34 se za zněny výcho-r.ásledujíoí sloučeniny: 4-/(N-kyanoiorniuiaoyl)a~ino/-2H-benzo Příklad 36 S-kyano-2,2-a iue t by 1-4-/( I'I-kyanopr o p i o n i n id oy 1) au ino / -2 H-benzo/b/pyran Příklad 37 S-kyano-2,2-di.T:.etbyl-4—/ (iT-kyanov sler i~ idoyl )asiino/-2/benzo /b/pyran Příklad 33 6-kyano-2,2-dine t hyl-4-/ (27 -kyano-benz inidovl) a ~ino/-2íí-b enz o/b/pyran Příklad 39 5-edlor-2,2-dinetb Ί-4-/(7-kyano acet i -.idoyl)2mino/-2H-ben-zo/b/oyran 41 Pří41ad 43 2H-ben- 6-Pluor-2,2-činet Γ.7Ι-4-/ (2i-4yanoac et ird I0.7I) arr.ino/-zo/b/pyran

Teploty z příňladů 33 ní a 4-0 vvslec4y jsou U7 8 MB (DPSO-dg) eny v tabulce analýz s 3. loučenin 42 -

Tabulka 3 b M klad - · taplot-a ,tání; (°C) NMR {DMSO-d6) δ 35 178-180 1.5 0 ( s , 6H ) , 6.42(:-:, 1H) , 6.83(d,lH), 7.45(dd,1H), 7.65(d,1H), 8.25(d,lH), 9.9 0(br.,1H) 36 162-164 1.10-1.65(m,9H), 2.75(q,4H), 6.13(s,1H), 6.80(d,1H), 7.25-7.55(m,2H), 8.35(br,lH) 37 165-167 0.77-2.00(m,7H), 1.45(s,6H), 2.70(t,2H), 6.02(s,1H), 6.88(d,lH), 7.43-7.67(m,2H), 9.78(br.,lH) 38 .266-267 1.53(s,6H), 6.10(s,lH), 6.86(d,lH), 7.45(dd,1H), 7.65(d,1H), 8.25(d,lH), 9.90(br.,1H) 39 173-174 1.4 2(s,6 H), 2.42(s,?H), 6.06(s,lH), 7.10-7.45(m,2H), 9.95(br.,lH) 40 193-195 1.41(s,6H), 2.4 4(s,3H), 6.04(s,lH), 6.76-7.27(.τι,3H) , 9.95(br.,lH) 43 43 :řipraví benzop.yr enov í spolu vazbu a každý r tání a výsledky ŽÍR jsou uvedeny v ta ulc Příklad:/ 41 a 2 49

Stejr./n způsoben se p vzorce I, kde 3? a R^ tvoř nethylovA skupina. Teploty cenin z příkladů 41 až 49 sloučeniny 3? a R6 je analýz slou· e 4. - 44 -

Tabulka 4 Příklad δ. R1 R2 Y t «nlota tání (“O NMRo (DMSO-d6) 41. H -ch3 6-Br 187-189 1.47(s,6H), 2.54{s,3H), 6.26(s,1H), 6.75( ď, 1H),1 7.24( :,1H), 7.28(dd,1H), 7.50(brs, 1H) 42 H -ch3 6-N02 203-205 1.50(s,6H), 2.48(s,3H), 6.2 0(s,1H), 7·02(d,1H), 8.03-8.15(m,2H), 10 .*14 (brs,1H) 43 H -Et 6-N02 196-197 1.40(t,3H), 1.50(s,6H), 2.82(q,2H), 6.25(s,lH), 6.60(d,1H), 8.17(m,2H), 8.74(s,lH) in CDCé3 44 H -ch3 6-CH3 164-165 1.40 ( s ; ;5H) , 2.25 ( s / 3H) , 2.40 ( s ,’3H) , 6.00 ( s , ÍH'' , 6.75(d,1Ή), 6.95(d,1H), 7.0 5(dd,1H), 9.95(brs,1H) 45 H -Et 6-CH3 157-158 1.4 0(t,3H), 1.44(s,6H), 2.27(s,3H), 2.74(q,2H), 6.17(s,1H), 6.73(d,1H), 6.86(d,1H), 6.97(d,1H), 7.81 ( brs , 1H) , in CDC<?3 46 H H 6-N02 193.5-19 5.0 1.49(s,3H), 1.50(s,3H), 6.0 3,6.47(ss,1H), 7.02,7.03(dd,1H), 8.12(dd,1H), 8.25(d,1H), 8.58,8.75(ss,lH) 45 -

Tabulka 4 (pokračovaní) Příklad č. R1 R2 Y NMR 5 (DMSO-dg) 47 H -Pr 6-N02 203-204 0.86(t,3H), 1.50(s,3H), 1.5 5 í s , 3 H) , *1.58(m;2H) , 2.28(s,3H), 3.06(ddd,1H), 3.98(ddd,1H), 6.2>2 ( s , 1H) , 7 · 08 (d, 1H) , 7.74(d,1H), 8.14(dd,1H) 48 H -ch2^5) 6-N02 195-196 1.51(s,6H), 4.23(s,2H), 6.51(s,1H), 6.66(brs,1H), 6.86(d,lH), 7.28(d,1H), 7.41(d,2H), 7.55(m,3H), 8.04(dd,1H) in CDC£3 49 H H 6-Br 156-158 1.50(s,6H), 5.50,6.48(ss,1H), 6.7 5(dd,1H), 7.32(m,2H), 8.40(m,lH), 8.55(br,1H) in CDC<?3 -4ο- -Tiícxaa po Příprava S-kyano-2,2-aimethyl**4-/(N-kyanoa c etimidoy1)ami-no/-2H-b enz o /b /py r an a 1) K 15 g o-kyano-3,4-dihydro-3-methansul: onylo:c/-2,2-dinethyl-trans-4—/(->-k7anoaceti~idoyl)anino/-2H-banzo/b/py-ranu získaného ve stupni 1) příkladu 34 se přidá 360 ml benzenu a pak 16 g l,Sdiazabicyklo/5,5,0/-7-uňdecenu, směs se nechá reagovat pod řeíluxem 3 hodiny

Heakční směs se och ladí na teplotu místnosti, pa": se zředí ethylacetí.tu a třikrát se promyje vodou to vy extrakt se pak suší nad b e zvodým s přídavkem 2oG ml 9 Benzen/ethylacet Íránem sodným.. Pak á-

se benzen a ethylacetát oddestilu.jí za sní ze: lá pevná látka se rekrystalisuje z etn-nolu, g výše uvedené sloučenin ve formě krystalů. 1/ d n Teplota tání: 2/4 as 2j£ °G .ího tlaku. Zby získá se 9,3 Příklad 51 Příprava β-kysno-2,2-dimethyl-4-/(N-kyanoacetimidoyl)ethoxy karb onylmet hylamino/-2H-benz o/b/pyránu 6, O g o-kr/ano-2,2-dim et hyl-4-/(N-kyanoacet imiícy 1)-amino/-2H-benzo/b/pyranu získaného v příkladu 34 se suspen- duje ve 20C ml acet z nit rilu a ořidi se k němu 5,12 y O uhlí čitanu draselného, 0,75 g jodidu draselného a 7,53 g ethy bromacetátu. Směs se uíráuja pod rofluxe.m po 2 hodiny. Pak se reakční směs ochladí a odřilt u'e se nerozpušišiý uhli draselný. Filt čitan draselný a brom; t se destilací zbav 47- acetonitrilu za sníženého tlaku. Zbytek 3= rozpustí ve· 250 ml ethylacetátu, pranýje se nasyceným vonným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodýn síranem sodným. Za sníženého tlaku se oddes tiluje athylacetát. Zbylá pe-ná látka se rskrystsluje ze směsi ethylacetát/n-hexan, získá se 4,δ g výše uvedené sloučeniny ve formě krystalů. 0 až 132, o o o 1,31 (t, 3H), li ,54 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 4,24 2H), 43 ,70 Od, 1H), 5,03 (Sí 1H), 7,31 (d, 1H), v, ,53 (dd j » 1H) Příklady ?2 až 75

Stejným způsobem se připraví různé benzcpyrsnové slou-ceniny vzorce I, kde R a R spolu tvoří vazbu a každý R^ O — a R je methylová skupina. Teploty tání a výsledky hl.-R analýz sjhoičenin z příkladů 52 až 73 jsou uvedeny v tabulce 5· 48 -

Toulka 5 Příklad δ. R1 R2 Y taolota tání (°C) NMR δ (DMSO-d6) 52 -ch3 -ch3 6-CN 144- 146 1.55(s,3H), 1.58(s,3H), 2.3 4(s,3H), 3.26(s,3H), 5.81(s >1H), 6.98(d,1H), 7.16(d,1H), 7.54(dd,1H) 53 -Et -ch3 6-CN t 165- 167 .1.25 (t, 3H) , 1.55 ( s , 3H) , 1.6 0(s,3H), 2.32(s,3H), 3 - 20(m,1H), 4.17(m,1H), 5.72(s,1H), 6.95(d,1H), 7·15(d,1H), 7.55(dd,1H) 54 -Pr -Cn3 6-CN 227- 230 0.95(t,3H), 1.55(s,3H), 1.60(s,3H), 1.70(m,2H), 2.3 2(s,3H), 3.05(m,1H), 4.07(m,1H), 5.68(s,1H), 6.9 5(d,1H), 7.14(d,1H), 7.55(dd,1H) 55 -Bu -CHj 6-CN 219- 222 0.94(t,3H), 1.34(m,2H), 1.56(s,3H), 1.6 0(s,3H), 1.60(m,2H), 3.07(m,1H), 4.14(m,1H), 5.72(s,lH), 6.96(d,1H), 7.14(d,1H), 7.55(dd,lfc) 56 iso -Pr -ch3 6-CN 184- 186 1,10(d,3 Η), 1.28(d,3H), 1.56(s,3H), 1.60(s,3H), 2.28(s,3H), 4.95(m,1H), 5.67(s,1H), 6.9 5(d,1H), 7.2 0(d,1H), 7.52(d,1H) 57 iso -Bu _Cr*3 6-CN 174- 175 0.97(d,6H), 1.55(s,3H), 1.60(s,3H), 2.02(m,1H), 2.36(s,3H), 2.80(dd,lH), 4.17(dd,1H), 5.72(s,1H), 6.96(d,1H), 7.12(d,1H), 7.5 5(dd,1H) 49 -

Tabulka 5 (pokračovaní ) Příkl, č. R1 R2 Y teplota tání (°C) NMRP(DMSO-d5) 58 -CH2'-CH=CH2 -ch3 6-CN 191- 192 1.55(s,6H) , 2.3 3(s,3H), 3.70(dd,1H), ' 4.79(dd,1H), 5.24(m,2H), 5.70(s,1H), 5.91(m,1H), 6.97(d,1H), 7.19(d,1H), 7·55(dd,1H) 59 -CH2C = CH -ch3 6-CN 191- 192.5 1.56(s,3H), 1.58(s,3H), 2.33(s,4H), 4.18(dd,1H), 4.7 6(dd,1H), 5.89(s,lH), 6.9 5(d,1H), 7·2 2(d,1H), 7.53(dd,1H) 60 -ch2-<Q> -ch3 6-CN 184- 186 1.35(s,3H), 1.45(s/3H), 2.3 4(s,3H), 4.18(d,1H), 5.20(s,1H), 5.50(d,1H), 6.9 2 ( d,1H), 7.08(d,1H), 7.33(br,5H), 7.50(dd,lH) 61 -ch2-ch2-^o) -ch3 6-CN 187- 189 1.4 3 ( s , 3 Η) , 1.45"(s,3H) , 232 ( s , 3H) , 3.05 (m, 2H) , 3.3 0(m,1H), 4.40(m,1H), 5.10(s,1H), 6.91(d,1H), 7.07(d,1H), 7.25(m,5H), 7.50(dd,1H) 62 -CH2·COOC2H5 -ch3 6-CN 180- 182 1.31(t,3H) , 1.54(s,6H), 2.36(s,3H), 3.79(d,1H), 4.24(q,2H), 4.70(d,lH), 6.08(s,1H), 6.94(d,1H), 7.31 ( d, 1H), 7.53(dd,1H) 63 CH3 -CH2-CH2N^ CH3 -ch3 6-CN 192- 194 1.54(s,3H), 1.56(s,3H), 2.23(s,6H), 2.29(s,3H), 2.53(m,2H), 3.44(m,lH), 4.12(m,1H), 5.87(s,1H), 6.93 (d,.Ui) , 7.28 (d, 1H) , 7.52(dd,1H) 50 -

Tabulka 5 (ηο'-τη "ování )

Príkl. č. 1 K“ R2 Y (°C) ' "ŇMRÍ (DMSO-d6) 64 -CH2-CH2OH -ch3 6-CN 219- 220.5 1.47(s,3H), 1.51(s,3H), 2.24(s,3H), 3.23(m;iH), 3.60(m,2H), 4.05(m,lH), 4.75(t,1H), 6.15(s,1H), 7.00(d,1H), 7.56(d,lH), 7 ·. 67 (dd, 1H) 65 -ch3 -ch3 6-N02 153- 156 1.57(s,3H), 1.60(s,3H), 2.35(s,3H), 3.28(s,3H), 5.84(s,lH), 6.99(d,1H), 7.75(d,1H), 8.16(dd,1H) 66 -ch2-ch=ch2 -ch3 6-NC2 157- 158 1.56(s,6H), 2.33(s,3H), 3.72(dd,1H), 4.78(dd,1H), 5.18(dd,1H), 5.27(dd,1H), 5.72(s,lH), 5.9 2 t m ..TH) , 6.97(d,lH), 7.77(d,1H), 8.15(dd,1H) 67 -CH2 · C =CH -ck3 6-NO2 162- 163 1.59(s,3H), 1.61(s,3H), 2.35(s,3H), 4.22(dd,1H), 4.77(dd,1H), 5.95(s,1H), 6.98(d,lH), 7.85(d,1H), 8.16(dd,1H) 68 -CH2-COOC2H5 -ch3 6-NO2 171- 173* 1.31(t,3H), 1.57(s,6H), 2.38(s,3H), 3,81(d,ΊΗ), 4.25(ddq,2H), 4.74(d,lH), 6.13(S,1H), 6.97(d,1H), 7.91(d,1H), 8.16(dd,1H) 51 -

Tabulka 5 (pokračování) Příkl. č. R1 R2 V teplota tání (°C) NMR δ (DMSO-d5) 69 -ch3 H 6-NO;> 187- 189 1.57(s,6H), 3.24(s,3H), 5.80(s,1H), 6.9 9(d,1H), 7.85(d,1H), 8.16(dd,1H), 8.29(s,1H) 70 -ch2-ch2oh -ch3 6-N02 228- 230 1.52(s,3H), 1.54(s,3H), 2.28(s,3H), 3.34(dt,1H), 3.61(m,2H), 4.08(dt,1H), 4.79(t,1H), 6.25(s/1H), 7.06(d,1H), 7.81(d,1H),. 8.13(dd,1H) 71 -Et -CH3 6-N02 192- 193 1.2 3(t,3H), 1.57(s,3H), 1.6 2(s,3H), 2.3 3(£,3 H), 3.24(dt,1H), 4.19(dt,1H), 5.75(s,lH), 6.98(d,1H), 7.76(d,1H), 8.16(dd,1H)' 72 -ch3 -Et 6-N02 155- 156 1.30(t,3H), 1.59(s,3H), 1.63(ξ,3Η)_, 2.19 (m, 2 H) , 3.30(s,3H), 5.95(s,1H), 7.08(d,1H), 7.85(d,1H), 8.25( Id, 1H) in CDC<?3 73 t -ch3 -ch3 6-Br 166- 168 1.50(s,3H), 1.5 3(s,3 H), 2.34(s,3H), 3.25(s,3H), 5.69 ( s:, 1H) , 6.80 ( d, 1H) , 6.94(d,1H), 7.3 5(dd,1H) in CDC<?3 -52- Příklad 74 Příprava 5-kyano-2,2-dimethyl-4-/ý(H-kyanoacetimidoyl)-N acetyl> anino/2H-b en z o/b / pyránu 4,0 g 5-kyano-2,2-dimethyl-4-/(N-ky noacet iridoyl) an.i- :ladu 34 se rozpustí přikape za chlazení směs se míchá 2,5 ho· no/-2H-benzo/b/pyranu získaného v pří v 60 cil pyridinu. K tor.uio roztoku a a ledem 1,77 g acetylchloridu. Reakční diny za chlazení ledem. Pak se k ní přidá 250 ml ledová vady, vysráží se tel: pevná látka. Tato se odfiltruje, promy.je se vodou a suší. Její rekrystali 3,4 g výše uvedené sloučeniny ve Teplota tání 214,5 až 216 °G. 173 (UkSv-d5) á : 1,56 (s, 5H), 6,30 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), ' sací z ethylacetátu se formě krystalů. 2,29 (s, 3H), 5,71 (s, 7,51 (dd, 1H). .srna 1-), Příklady 75 až 31 Stejným způsobem ; vzorce I, kde R^ a R^ e připraví benzopyranové sloučeniny 5 o spolu tvoří vazbu a každý R a R znamená methylovou skupinu:. Teplo tání a výsledky .7 R analýz sloučenin z příkladů 75 až "1 jsou uvedeny v tabulce 6. 53 -

Tabulka β I Prí-k] δ. • R1 R2 v t, ^nlota tání l°C) NMRd (DMSO-dg) 75 . -CO-CH3 -ch3 6-CN 214.5- 216 1.56(s,6H), 2.29(s,3H), 2.91(s,3H), 5.71(S;1H), 6.90(s,1H), 7.03(d,lH), 7.51(dd,lH) 76 -CO-Pr -ch3 6-CN 170.5- 172.5 0.91 ( t, 3H) , 1.556 ( s·, 3H) , 1.563(s,3H), 1.66(m,2H), 2.30(m,lH),’2.64(m,lH), 2.91(s,3H), 5.69(s,1H), 6.9 5(d,1H), 7.01(d,1H), 7.51(dd,1H) 77 -CO-CH=ČH-(q) -CH3 6-CN 229- 231 1.53(s,3H) , 1.58 ( s , 3H)', 2.96(s,3H), 5.74(s,1H), 6.60(d,1H), 6.98(d,lH), 7.11(d,1H), 7.40(m,5H), ' 7.52(dd,1H), 7.87(d,1H) 78 -co<5> -ch3 6-CN 198.5- 200 0.93(s,3H), 1.46(s,3H), 2.85(s,3K), 5.40(s,1H), 6.88(d,1H), 7.27- 7.6 2 (rri, 7H) 79 -CO-OEt -ch3 6-CN 199.5-200.5 1.21(t,3H), 1.51 ( s , 3 H), 1.54(s,3H), 2.97(s,3H), 4.26(q,2H), 5.60(s,lH), 6.9 0(d,1H), 6.97(d,1H), 7.46(dd,1H) 80 -CO-CH3 -ch3 6-NO2 192- 193 1.51(s,3H), 1.52(s,3H), 2.31(s,3H), 2.81(s,3H), 7.07(d,1H), 7.96 (d,lH), 8.11( dd , 1H) ... 81 1 0 0 -ch3 6-no2 188- 189 0.9 4(s,3H), 1.49(s,3H), 2.88(s,3H), 5.46(s,1H), 6.90 ( d, ] rI) , 7.38 (t / 2H) , 7.54(t,1H), 7.63(d,2H), 7.90(d,lH), 8.12(dd,1H) in CDC^3 Příklad 32 Příprava 5-kar'00x7-4-/ (N-kyanoacet i vidoví )a -ino/-2,2-dinethyl 2?>l-benzo/b/pyranu 5 g (15,7 mr.ol) 5-methcxykarbo:^/l-4-/(''!-kyar-oacatiui-doyl)ardr.o/-2,2-diraethy l-2H-l-b enz 0/0/pyranu se rozpustí ve 2 DO ni nethar.olu a pak se rošt ok ochladí na 0 °G. X tonuto roztoku 3e přidá 50 nl nasyceného vodného roztoku hydroxidu lithného a směs se siíc‘"á při teplot í místnost i po dobu 17 hodin. Peakcní snes se pak nalije do 400 nl 25/ vodného oztoku dihvdroren íranu sodného a neutralizuje se, rak 'se extrahuje 1 1 ethylacet "tu. extrakt se posturné oro· nype vouou a nasyceny- voinyr roztoka' .ceněno a pan se suší nad bezvo dýn síranem sodným. Pozpoušt ídlo 3 3 oddestilu'e. Získaný bílý prášek . -y ✓ r»o λίγ·"!-» -'Λ o r» η od J. i .; d 0: ·. c 0 j- Zi — v - '1300— tát/hexan (5/1) a suš í, získá se 4,7 .? (výtšzek 9' '· .) r 0— karbciy -4-/íh-kyanGacetiridoyl)auino/-2,l-dinethyl-lh-i-b enso/b/pyranu.

Teolota tání: 194 az 1S5 °C.

Idií (Dl.SJ-dc) - íl,4'D (5H, s), 2,40 (s, OH), 6,0;' (s, 1H),

O 7,02 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H). *"v V / ' -1 / ·. Λ urixlau ~3 Příprava 5 - (4-r:or*T ol ino) ke r b onyl-4-/ (N-ky anoa c et i židovi )ani-no/-2,2-d in.et hyl-2H-l-b =·η z o/b/py re nu 5, f|gj(19,ó n Ol) 5-karboxy-4-/(H-lc/anoaceti-1100.7-1)azino/ 2,2-dinetryl-2n-l-benzo/b/p;/ranu se rozpustí ve směsi roz- -90- -90- del obsahu. . / / ’1C1 7 .! -r- 7 4- --¾ - »** —( -- -· T kl ,-, “* . 1 _ --- U 3 ±d u a pak s e r oz·· ;ok ochladí na 0 °G. X '•,οτα'· o a četo es toku se přidá 3, 0 £ (39,3 mol) di cykl3 heicylknr b oč ti idu a s r.és A. se ip nmnt míchá. Pak se os i dá 5,35 g (?-,9 mol) raocf o linu a snes se nicka pni teplotš místnosti delší otyli hodiny. Paakční snes se zředí pdu r.l ethyiacetútu a pak se postupně proryje vodou, 3 0¾ vodným v ozoken d ibydr o gen? osío-rečnanu sodného a nasycený" voduýn no zt. oken chlor idu sodného a pak se suli nad bezvoiým sírane" sodným. Pozooustedlo se oddestilupe. lby tel se pak čistí sloupcovou chromá no radií na silikayelu (vyvíj~eí rozpouštědlo: ethylacetát, šili kapel : 110 g), získá se 3,9 g (výtěček 52 ?ó) 6-(4—r.ordoli-no) kare ony 1-4-/ (ir-kyano a c et inidoyl )amino/-2,2-dinethyl-2H-1—benso/b/pyranu .jako bílé o prášku, deplsta tání: 125 ai 12' °C. hnít (IldSJ-d^) v : 1,44 (s, 5H), 2,42 (s, 3H), 3,49 (br s, 4H), 3,od (br s, 4-5), 5,55 (s, 1H), o,S5 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 10,06 (br s, 1I-Í) Příklad 14 Příprava 5- (di et byla mino) ka rbonyI-4-/ (N-kyanoa c et i .iaoyl) ?.m no/-2,2 -d i ne t by 1-2H-1 -b e nz o /b / py r a nu

Stejní ·. způsoben jako v pήíkladu '"3 se pUpraví výše * uvedená s 1 oucer.ina jfreplota tání a I~ o analýza t to slouče-

Teplota i raní : 104 ad 1' C 0 3 ''-s 9 01H (DiSO-d/-o ) ó : 1,15 (t, ÓH), 1,43 (3, ok), 2,34 ís, 3H) 4H), β,ΟΟ (s. 1H), f I 0,3-r (d, 1H), 5,57 (dd, 1H 9 7C > I 1 > (s, • w 1—Í Příklad 05 Příprava 5-r. e t.boxy kar bo nyl- -4-/0 5-kya: :oacet ini; ioyl )a rino/- 2,2-dinet hvl· 2H-l-’oenzo/b/pyr anu

Stoj ny ni způsobem jako v příkladech 15 a 34 se vý c e uvedená sloučenina. Teplota tání a 0 3 analýz uved ony dále. Tepl ota t 'ní/ 193 au 155 °G ' 7 "O 1« .. UA (Dk30-dg) i : 1,45 ís, 6H), 2,54 (s, 3H), 3,-4 ' o p, / - \ o j in), 5,.-.5 íd, l.t), 7,: r i:*., 2.i) Příklad 0 5 Příprava o-et kinyl-3, 4-dihvdro-2,2-dinethy 1-trans-4-arino-2H-benzo/b/p;yran-3-olu (výchozí látka pro příklad 10) 1) 1-5 31 nl triethyla-.inu se přidá 100 mg octar-u palad- natého a 2 JO ng trif onyIfo sf inu. K toru Ό reokční-u roztoku se přidá lu-,0 g o-bron-3,4-eoo:<y-2,2-dimethvl-2H-oenzo/b pyrenu a pak 5,5 g trimethylsilylacetyienu a pak se sr.es ne chá reagovat při teolotk od 70 do 05 °C po dobu 12 hodin.

Re oni snás se oa k zakusil ze o ní i n-ko tlaku a oak se rez pusní 73 3^v ~1 ethylacetítu. Roziok se pak proryie vodou -57- -57- 3. 3 U o 1 na Cl 3 iron er s odn, j — · -j o.;/- O Φ t h CM 3 p pak odčeš til uje za sní žen ého tla ku. Zby te> 3e cis tí chrona tograf ií na sili- elu , z A 13 á se '2 g 6-(2 “''-tri ret hylsil yUathiny 1-3 ,4- epo ky- 2,2 -gí fr ’·^· 71-2 H-b enzo/b/pyr anu jako olej ovité 3U . ostaň o CD • N.-5 (CDG1 3); ř Λ · ; • ^ ,23 (s, 9H), 1,20 (s , 3H), 1,53 (s, 3 b ), 3, 40 Cd, 1H) , 3, 30 (d, 1H), 6 ,33 (d, 1 H), 7,20 (d, 1H), 7, 43 Cd, 1H) , 1 u,0 σ o f í*\ o-^ -tri ret hyls ilyl)e thi nyl-3, 4-eooxy-2 ,2- di- ηΐθΐ nyr 1 -2H -be nzo/' b/py ránu se rozpustí v 5 “1 methanol u na- syc 3Γ Θ ho a ό niah 3". Roz “,ok se nec stát p é i t;; ol ot é C" íst- nosti 7 dnů a pak se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chro~stografií na silikagelu, získá se 5,5 g výše uv< děné sloučeniny. ::: n (cdcl,) (s, 3H), 1, o 0 (s, 3H), 2,23 (oř, 3-1), 2,97 (s, 1I-I), 3,31 (d, 1H), 3,31 (d, lh), 7,13 (dd,.lH), 7,53 (d, 1H). V následujících testových p íklaaech jsou popsány far-rcakolo.cické účinnosti sloučenin coule ohedloSeného vynálezu 'Test-příklad 1 Vliv na aktivaci draslíkových kank Tyjme se a črta samcči krys Vis asi 24-0 g a vytvaruje se na spirál peniu.jí při 0,5 g v roztoku Krebs- ar o tslesnó hro'·;nos ti í vzorky, které 39 sus-enselats (37 °G) nasyce ném plynnou směsí 9^ kyslíku a 5^ oxidu uhličitého. Pak se přidá 20 ml! nebo 50 mli chloridu draselného a měří se kontrakce xaáíxsniai isometrickým měničem (vyrobený Nippon Kodaň K.K.). kdys kontrakce vyvolaná chloridem draselným dosáhne naxi.ia, přidá se najednou sloučenino podle předloženého vynálezu a maří se relaxační reakce. Pělaxační reakce vyvolaná léčivem kýla stanovena .jako relaxační po~ěr vzhledem k maximální kontrakci chloridem draselným. 7--sledíc/ jsou uvedeny v tabule£ - 59 -

Tabulka 7 Vliv na a^tiv^ci draslíkových-kanálů ^Sloučenina č. koncentrace '. . (mol) 'relaxační .i Dověr^ %) .... 20 mM KCé relaxační., .pomi r( %) ' . 6 0 mM Kce 10-8 6.8 0 očí klad i 2 10~7 30.6 0 10 6 95.6 1.0 ΙΟ"5 100 ' 5.6 10-8 28.7 0 10"7 94.3 4.5 Dríklad 34 10“6 100 13.2 10"5 100 21.8 -50- -50-

VI a •'i 0

Vliv na s ní ž en / 1 crevního tla ku Spon t ánre rr /•pert enz ní s — —' ^ krys (5ák) 2 0 4-- '-a - byli / U~lIL3 ten i do klece ? za ' V / ' riv ni v o 'oři ve f Cl n bo:ru na 45 on 3HP za: 'řívar.í 5 ni nut byli d i nov' ni Ό a ne pult a byly při lpoJeny n.anš ety pro ne ření kr ev ní ho staří ocas. Při počátlm stlačování byla měřena rychlost srdce. Po Po uklidnění krys byl zničen maxi~ální krevní tlak.

Sloučeniny podle předloženého -/-/náletu byly rozpuštěny

r.ph O suspendovány v 0,5b rozteku rethylcelulózy a podány orálně. krevní tlak bvl pak néren po 1, 3 a o hodinách po podání. Znána z hodnot urea noconím (n) = krevní tlak před o od '.ním krevní tl ooč':ní x i:o Výsledky krevní tia:< ored oom-ni· Jsou uvedeny v tabulce 3. - 61 -

Tabulka 8 Vliv na snížení krevního tlaku

Sloučenina X V-» · iclávka (mg/kg) ' - ,e (%) zrv-na ' z hodnotv p?f>d ooháním 1 h 3 h· 6 h· · ,r 10 64 61 61 3 60 56 58 .příklad 1 . 42 45 26 2 0.3 26 17 12 0.1 10 5 0 10 64 64 65 , 3 65 63 63 . příklad 1 62 . 60 57 Ί A 0.3 41 45 23 ) °r 0.1 12 5 0 srovnávac í , lóčivo 10 40 9 7 3 20 • 8 0 Nicardipin 9_

"Vliv na relaxaci tracěeálníno hladkého svalu lesnou metodou se extrátu ;e traceální hladký sval sarc morčat Hartley a vertikálně se su.soenduje při 0,3 g ve 2 r.l

Iiěa~nusovv lázně naplněné roztokem Tyrode při 37 °C probublá váným plynnou směsí S5 0 kyslíku a 5 0 oxidu uhličitého. Po uklidnění spontánní tenze se najednou přidají sloučeniny —8 podle předloženého vynálezu od 10 lví (konečná koncentrace) a asi 10 řinut po přidání se pozoruje účinek každá koncentrace. Nakonec se přidá 10”"° g/ml (konečná koncentrace) isoproterenolu pro získání -axima relaxace. Relaxační poměr se pak stanoví podle následujícího vzorce:

Relaxační ooněr (x) = x 100 relaxační délka (cm) při testované sloučenin·; 5c maximální relaxační dálka (cm) při 10-J g/nl isoproterenolu Výsledky jsou uvedeny v tabulce 63 -

Tabulka 9 Vliv na rel»x"ci +.ηη chéélního hladkého svalu h Λ y i y ^louc°r'·'na c. aévkn (mol) Relaxační pomér . (%) 10-7 0 3 x 10“7 0 10"6 20.7 Příklad 3xl0-6 41.6 10"5 67.5 3xl0~5 68.2 10-7 0 3 x 10‘7 10.5 Příklad 34 10-6 52.3 3xl0~6 74.8 10~5 80.2 3xl0-5 82.1 -54-

Test-příklad 3 pstj toxicity

Pro test akutní toxicity byly poutiti .myči sa~ci o té lesné haotr.osti 22 au 25 g v jedné skupině a byla .jim pod.:', na orálně sloučenina podle vynálezu v dávce odpovídající tělesné hmotnosti# Z mortality po 72 hodinách byla vymočte na LD_q plošnou metodou. LD-q sloučenin modle předloženého vynálezu, získaných v příkladech 2 a 34 byla nejvýše 2,000 mg/kg. Dále je uveden příklad přípravku. Příklad přípravku Příprava tablet 2 mg 150 mg 100 mg 3 ng lesným postupe" se ze použití následujících složek připraví tablety, účinná složka (sloučenina podle vynálezu získaná v příkladu 2) laktosa krystalická celulóza stearát horečnatý

Jak bylo výše popsáno, předložený vynález moskytu :e benzopyránové sloučeniny mající vynikající aktivační účine draslíkových kanálů, které jsou vhodné pro léčení různých chorob, způsoby jejich výroby a farmaceutické přímravky, o sáhující taková benzoovranové sloučeniny.

Claims (2)

1 . "D \ -7· ?.t m o Tr 'ť' v i r A J. ώ u j. \j i Δ i'J A Λ S fó-to&č, tet, blougeňlňj ooseneno vzorce i K -C=N-Crí ,1 e atom vodíku, C l-< í \ , /1/ i ':n ? c'-.'·-' íí X \ U-J i t > i i -'.to '. y v : \) -, \ ss Jl \i sxupma, utera muže cy substituovsná C ^ _galkoxyskupinou, Ψ" n ^ary uiy. hydroxylotou skuoinc n r -'i "· i i -o O W o .‘" LI ;j X - — Λ. ^ .-v f r_ zrn i Ut.. / i ·_/ v . \U cuoinou nebe m-u, galxvianinoskupinou, , ^al ker. vřavou sxuoir.u, r —O — 7 :-o Π 9 O O 5 ’ V.JL '0 ί Γ. U V ZOVO θ H 0 ^alkinviovou skuoina n 2-o 7- - Γ' ^ λ I 1 X \ -C0-, kde R znamená C,_. 7 .^1. O i env_u; O — - i -A ^ plnou, . ; z o Λ, r jo C, ^alkoxyskuoinu. R“ ?e atom. vodíku, C, Qalkvlová skuoina, která může bát I— O u ' 1 Si substituovaná C,_galko:c/skupinou něco pylovou oku oinou-1 nebo fenylová skuoina, t>4 · ; Λ.' V R-" ;]e atom vodíku 3 4 R a R tvoří soolu vazbu a ά ‘ p e hy d roxyl o v á s k up i n a. ne o o V každý z ?. a R'" i a methylová skuoina a ϊ je kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina, C, vá skuoina, ^alkinvlová skuoina £ — O vá zv'.ir:in9 , C« -alkoic-skuoi;:? , 51-n v i o v s z u o i n a , taCu. o v r · ’« vá skuoina a - O - í e>a r>~ i "> _l:; h i >· -v-t rtA -r *1 ; Λ \ V4 ř? 1 skuoina. C„ ,-alkvlo-’ 1-0 , C, 'aikylkarb·;nylo- Ni y Zf , * zi j_ v /" J_ ni - - i -L iZ O* -i. cd Z* Í-* 0 *“ i — Z u ^ % , v -ďiiko:cy v^rzonvlová nJ ΓΊ!P "* ^ ί ^ Λ Vo ^ Ί ~ ·> s? 4 . ^ V! % y^V Li^rr *· ^ h o iLcty^y1 • m / y \ Ί/ stsU^ sU-Q 2. ^-oucsnna ooecneno vzorce i T ncrl' a r·. ίο roku 1 , kde ří je atom vodíku, R je hydroxvlová sku s cuo’i.na a o stek.o o s uo s 11 tu en ty npi v1190^/ψΛ3. atou vodíku, k"snos kuřiny a o-zvaco- oa. -ii ο-ιλοπι na obecného vzore· enj vyznač: I oodle národu 1 , kde R“' skupina a Y má výše uve- ostatní srostl tuenty ma- ji vyse uveceny v/znán. 2> k? 4. SloučeeiAe obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ a R^ spolu tvoří vazbu a Ϊ je δ-kyanoskupina a ostatní substituenty mají výše uvedený význam. 2 í*Jt V 7 k? '^-<η· -,0n 5 nároku 1 , kde r. 1 . .v 1 - n x -- - 1 - --i áo ^ i a λ spciu tvoři vázou a í na vy se uve; kva.no 3 kuoinv. stituované G, ,-eIkvlové skuoinv ve významu i — O ' ' 1 q ^ ΐ ř u λ boλ n -í. v o VZOrCG -i. Z O t X ý> Π :u ^0 sCul 1 j Vr[ ^ ’: h ti t * i ^ p t ^ τ * .cuema, nydroxyiova sru 7t 7 A C, ! m vy o θ’"* ino, A ”'/ 7 o ’ l-o ' - ’ - ' - ina, C , -airoxvroroonyiov:? o rutina neoc I _ O - J 1—u. i - o skupina a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, ne: její farmaceuticky přijatelná sul. f ^ v, í 7. Siouč o nitra obecného vzorce I oodle nároku 1 , kde 2 substituentem C, -alkvlová sruoinv ve významu R je C, ^ai- 1-c - - ; ^ l-o koxvlová skupina nebo arylová skupina, ostatní substituenty am, aebo její farmaceuticky ořijatel— / mají výše uvedeny význ né sole. O p ,η. η η n Γ* .•r.;w vzorce i poc.le rorodcu •CU^lOO r:'bO Z ; i kvl ον- 1 , kde ?. ρο atom vodíku, v ^ -y_c ýe atom vodíku a R’ je hydroxvlová skůr Lna, nebo R-' a kýlová $k: ,4 :iu tvoři vázou, cazc.y ~,o a u k^anoskupina neoo ni 1 < rarmscsuticky ořijatelné sole. fa v 'Λ-Iq uč ervms oodlí g r>[ig Q β · ;:ca on- jatelné seli, kterými jsou o-kyano-3,4-lihydro-2, 2-dimethyl- 'ans-4-/ ováno' t iricevl/arino7-2H- b^rz o/o/ovrar — 3—o1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sil, 5-kyano-3,4-dihydro-2,2-dinethyl-tran3-4-/ /N- ky an o - b e n z i n i d o y 1 / am i no 7 -2H-ben-ao/b/p.yran-3-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sil, 6-n i t r o - 3,4 - d i hy d r o - 2,2 - d i r e t h y 1 -1 r a n 3 - 4 - £~ /' T - k 7 a n o - a c e t i irt i -d oy1/amino/-2H-be n z o/b/?yran-3-o1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul, 6-kyano-2,2-dim3thr/l-4-/_/I'I-kyano-acetiini-dcyl/amino_7-2H-benzo/b/pyran nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, o-kyano-2,2-či.methyl-4-/“/lí-kyano-pr opicnimidoyl/ - Ί žamo/aenzo/ 0/ cyran neoc -eno larmaceuticrv sůl, neo trv' -I-/ /h-k'. 7.ci n 7) z Jt - i i * . J ty no/-ca-cenzo/ 0/ 7J- · v _ i. * nr.. - v ouá eniei o Rť tOQ. V OCiíu, r λ , Qa± rysova I —O ι,'ννϋ ν·-:;ί3 υ. nebo far.'/lov4 skulina i ' -· - -+ · je atom v:c:rj. a 1 Λ X" a R" srciu tvoří \r o ' v v - O r - Γ a ?. alfoxvskuřinou aebo ^ρ!>Ίο7ϊ’·'. síurir.ou. * ·-* 7. . :urma a halorer.u, r.i trosku-' i na, C, -alfo - 3 ’ i-o V*/l λ’·4 skuoiaa, C0 ^slkinylovd skulina, 01 Aaikvikárbor.;/1ovs s:.cu- cina, C1 -alkoxvskupir.a, cli-C. -alkylasiinokarbonylová skuli i “ ° “ J pir.a,Krylová skuřina, -alkoxykarconylova sxupma, kar-boxylová skup ir.a nebo n o r f o 1 i no fa r bo ryl o v á skupina, nebo řeřich faroiaceutickv oririatelnvch solí, vyznačující se tím, .. íj ^ i -Λ. ř ; ζρ i/ reakci sloučeniny obscného vzorce II ov /---/ kde R ‘ , R''*, R kou a ř ma.ii vyse definovaný vyznán s tou ooo.nin-1 7 e osou wloučenv R znamená R -Cb- skuoinu a £ znamená xarooxyiovou s supinu, se sloučeninou o sečného vzorce III « — / -i/ cd e -t“ τ '4 výše -:-/0 0-=0./ V-'znr'ini :¾ ít° 4 C . -U ’ '"'U 0 75 o · _g------. - . 7=1 v z ni \U , p ručen i a o ncn '/ΙΡ.Τ’ΛΙ Γ --- - j " ^ .-i k ^ *· ,p - -> ( -a. — - v - -* * ^ “ ! ~ *+ Λ •p Ji | , » .-3 roxvlovó skuni • * ·'* 5 5 2/ reakc loučeninv obecného vzorce la » I zde R , že jsou oina. O 5 Ó R“, R^, R° a vyj. o učeny R Y mají R7-C0- v/še definovaný v/znam s tím, skupina a Y je karboxviová sku- :v 7/ t3 5 ,-\ y « /ví/ kd e R R10 je ai kvlovs skupina a ív* znamená alkalický kov, za vzni- 1 o u č e n i n v o opcí\ / r.c v zoře ^ í, kde RJ a 3^ i-jo i v. f vo ,'í v '.zbu. - J i-

1 i Η' ' tX je substituovaný nebo nesubstit uováný -alkyl, substituer.ty jsou C, ^alkoxyskupina, &* Ί ήΠ0 S ¥ νίονο siuoi.a a, íny! noxy lov v a s -.cit 'ina, C. .-olkoxvkarbcnvlová sxuoina nebo 1 i _ . o >νΊ ^ "· — '-•7 X dále C~ 'Slienvlov' 5 >· cil Λ - η \ t „ 7, ·- V ^ ^ ' 1 - 1 -Λ 1 "ΊΟ ’ l — o : loučeninv :o:-::73 7U7in,v.i a ’-run i no m . - ΑΧ'-·,·'Ί auixnviova saun: Ipo Ti V> Q T/ ^ ; 1 ; u, ’3 1 i" τ y ή jp o •:r'l 37.3U 3 3.7 · n. -3 3 o r — ') £-0 73 3 3U >,1' TM rt^Ml ! ^ /r ·' /?ψ trtfcA -7 ΙΙ- ucemaou ό/ reacci sloučeniny obecného vzorce VIl se .·*· zn ^ n -n *y .'7 η ι^Λ η · Γ _ 7 d ‘ X /iX/ ' r-j -y» r* zn x a-fiao79Π7 v/snaa. e uve·" vy znám, za vzniou 3 : 01 :<de R1 η λ _; y upina «*- C w-, ode R ~i HJ a tvo .i’í sodu J vazbu, V —\ /% »*S V> 'N :Cd0 xt 3 A '3/ O 0“0Γ:5Γ;( t ' Γ* co ό i n ’ 7

hydrol • ?? rma c ey.tich ci í h ^ y y ^ V T! o jící '·:+ lvi tu !ct iva oov/cr. . oanállů, v y r? n 3 é u j 1 Cl 3 e t í i, ú 3 1 o d žru C 3 3 *;t h y, ; p (sloučeni n u obecné ho vzorce I

VIII VIII

/-/ íupmcu, frpyl*yy»u s.cuomou,' y R^ je atom vodíku, galkylová skupina, ^terá nuže 'γ/t ^svý- stituována C, ,-alkoxvlovoi l-o íinou nycroxYiovou sxuomcu , yalkoxvkaroonvlcvou 1-o Λ ,3 11_5 „ .aixe li Ι Ο < o S XUp 1 lÍ -· 0 kuoinu R:-CC-, kle ?. kuoina, O .ar - ^ . - * s ^ ti —O ' ·-*, c, ^ vlovou 3 kuoi n > ^Oa 1 λ ~ 1 -o f e nv1o vo u součinu, o 4 •alkinviovou skuoinu něco skuoina, fenylove s caoma skupinou, n - - '-i } - , c ' - '- ' *- ' » — elkoxyskuoinou nebo D /t alkoxvs kun inu i tu o· i o ’ u a s t ^ o m o z / 'r mj s ’ ' 4 r v l-o ·/o u s cuo i no u. n e oo R je atom vodíku a R je fcynroxvlová souolna, nebo -4 , a R tvoři RJ ooiu vázou, ' o o xaždy z R a R znamená methylovou skupinu a Z e xy a n o s x u o i n a lová skuoine ogenu, nitnoskuolna, alkvlkarbonvlcvá

-IX- 1

2. Hypoten zivn č u j í c í s e t čeninu o b?cnpb o r r -*\ V ·_* Í19 00 í 11, c 9 X i a s tma tle ke léóivo,v y ako účinnou složku 003 .•3a^a= %

Λ .19 StOH V0G1XU, ^-Ikyi0Y3 skupi V +· a r*4 ř4- ' ; stitucvána C ' “ J /^'Y^&THUL' siíZt-r- , -alkoxvskuoinou/^y--jr»vou 3kuoinou, nvar i — O J - ' ! 1-0 -aixv V"'/1 O ΐ f\ ’ i - o skupinou, kuoinou n: >o T*C) — •3 í w r 3 i i£ θ Π7 i O V O U O J p'_pp_ :uDÍnu, C„ -alkir.vlov :-o runina ..cenviovu s cum na ou s cupmu neoc která nuže b /t subst > vana i e.nviovou e mnou, neoo c, -·η koxvs --'mina ’ 1-0 -' -ΐ n o ~ Q- YOěíVU C c. 1_ V-/1 O VO ' kp' “3 . kt'-7"1'^ tuovsna C1 /-alkcxyskuoinou nebo> akrylovou r-kuninoii, nš I “ o ^ fenylei o-' u je sto;: t _i_ O r( ' tTj tvo c , , ^0 -J Λ ,4 u a Λ .]9 nycroxyiova semni, ne ;o olv vazbu. ? ---- J. v v '

V