CZ398391A3

CZ398391A3 - 4-amino=3=acylquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Info

Publication number: CZ398391A3
Application number: CS913983A
Authority: CZ
Inventors: Robert John Ife; Thomas Henry Brown; Colin Andrew Leach
Original assignee: Smithkline Beckman Intercredit
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1994-05-18
Also published as: GB8804444D0; EP0330485B1; HU208814B; US5089504A; FI93952B; JPH02503318A; CN1027368C; CN1035501A; NZ228098A; ZW1989A1; ZA891402B; KR900700457A; DK528889A; FI93952C; AU606508B2; DK166623B1; KR0159083B1; JPH0774204B2; PT89789A; FI895048A0

Description

Oblast techniky .

Vynález se vztahuje na nové substituované cninolinová deriváty, způsoby jejich přípravy, meziprodukty pro jejích přípravu, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a jejich použití v terapii.

Oosavadní stav techniky

Substituované chinolinové deriváty, které inhibují sekreci žaludeční kyseliny jsou v oboru známé. Například U.S. patent č. 4 343 804 a EP patent č. 259174-A popisují sérii 4-fenylaminochinolinových sloučenin, ve kterých chinolinový kruh je substituovaný mimo jiné jedním nebo více alkylovými skupinami, fenylovými skupinami, alkoxyskupinami, alkylthioskupinami nebo halogenovými skupinami.

Podstata vynálezu

Tento vynález se vztahuje na substituované chinolinové deriváty s novým rozsahem substituentů na chinolinovém kruhu. Tyto deriváty rovněž způsobují inhibici sekrece žaludeční kyseliny.

Podstatu vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I

¢1) kde

R¹ je vodík, alkyl nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé části, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s cykloalkylovou částí se 3 až 6 atomy uhlíku a alkylovou Částí s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, fenylalkyl, kde alkyl má 1 až 6 | atomů uhlíku, fenylové skupiny jsou popřípadě substi- Ϊ tuovány,

R je vodík, alkyl nebo alkoxyl vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylthioskupina s 1 až fi atomy uhlíku v alkylové části, halogenovaná skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina,karbamoylová skupina, karboxyskupina,

-alkaη a y-1— s—1—a ž—a t o my-uhTÍ ku“neb o trifluormethyl, m je 1, 2 nebo 3, p je 0 až 4,

R³ je hydroxyalkyl nebo polyhydroxyalkyl s 1 až fi atomy uhlíku v alkylových částech, alkoxyalkyl v obou částech s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina v alkoxylové části s 1 až 6 atomy uhlíku, polyhydroxyalkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxyskupina v obou částech s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech a *

R⁴ je vodík, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich soli.

Výhodně R^ je vodík, alkyl nebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, v obou částech, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, fenylové skupiny jsou popřípadě substituované. Výhodně r! je alkyl nebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cyklo- “ alkylalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy χ-ή uhlíku v alkylové části. Nejvýhodněji R¹ je alkyl s 1 až 6- atomy uhlíku, zejména ethyl, isopropyl nebo n-propyl.

....... ....... ... '...... . .<

Λ 7

Výhodně R* je vodík, alkyl nebo alkoxyskupina vždy s 1 ^; Mg až 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, karbamoylová skupina, karboxyskupina, alka2 ’ noyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl. Výhodně R je jediný substituent odlišný od atomu vodíku v poloze 2 fenylového kruhu nebo dva substituenty odlišné od atomu vodíku v poloze 2. a 4. fenylového kruhu. Mnohem výhodněji R je alkyl nebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylová nebo methoxyskupina v poloze 2 kruhu nebo alkyl nebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v poloze 2 v kombinaci s halogenovým substituentem zejména fluorem poloze 2 kruhu.

Vhodně znamená na 1, 2 nebo 3, výhodně na 1 nebo 2. Vhodně p je 0, 1, 2, 3 nebo 4, výhodně p je 0 nebo 1, nejvýhodněji je p 0.

Výhodně je fP v poloze 8 chinolinového kruhu.

Vhodně iP je hydroxyalkyl nebo polyhydroxyalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl v obou skupinách o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkoxyskupina nebo polyhydroxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupinš, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxylových částech, nebo hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkoxyskupina s 1 až £> atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku obou částech, nejvýhodněji R je hydroxyalkoxyskupina nebo alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových Částech, zejména hydroxyethoxyskupina nebo methoxyethoxyskupina.

Δ

Vhodně R je vodík, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v obou částech, výhodně R^ je vodík.

Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (buS samotné nebo jako část jiné skupiny) mohou být přímé nebo větvené.

Fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují například benzyl, fenylethyl, fenylpropyl a fenylbutyl a skupiny ve kterých alkylová Část je větvená, například 1-methylfbenzyl.

Substituované fenylové a fenylalkylové skupiny fP s 1 až atomy uhlíku v alkylové části zahrnují například fenylové skupiny, substituované 1 až 3 substituenty jak bylo předtím 2 popsáno pro R .

Hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují například hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl a skupiny, ve kterých hydroxyskupina je jiná než na konci řetězce, například 1-hydroxyethyl.

Polyhydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou alkylové skupiny, které jsou substituovány více než jednou hydroxyskupinou, například 2,3-dihydroxypropyl nebo 2,3-dihydroxybutyl.

Alkoxyalkyl (s 1 až 6 atomy uhlíku v obou částech) zahrnuje například methoxymethyl a methoxyethyl.

Hydroxyalkoxyskupiny(s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy) zahrnují například 2-hydroxypropyloxyskupiny struktury -och₂čh(oh)ch₃.

Polyhydroxyalkoxyskupiny (s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy) zahrnují alkoxyskupiny, které jsou substituovány více než jednou hydroxykupinou, například 1,3-dihydroxybutyl- ; oxyskupina struktury OCH₂CH(OH)CH₂CHOH.

AlkDxyalkoxyskupiny (s 1 až 6 atomy uhlíku v obou) zahrnují zejména methoxyethoxyskupinu.

Hydroxyalkoxyalkoxy skupiny (s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxy) zahrnují například 2-hydroxyethoxyethoxyskupiny.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více skupin R až R je alkyl se 3 až 6 atomy uhlíku (bud samotná nebo jako část jiné skupiny například benzylové nebo fenethylové skupiny) mohou obsahovat asymetrické centrum v důsledku přítomnosti alkylového zbytku se 3 až 6 atomy uhlíku. Podobně sloučeniny vzorce I, ve kterých R^ je sekundární hydroxyskupina, jako -0CH₂CH(0H)CH₃ skupina, budou také obsahovat asymetrické centrum. Takové sloučeniny budou existovat jako optické isomery (enanciomery). Jak čisté enanciomery, racemické směsi (50 % každého enanciomeru) tak směsi o nestejných dílech dvou enanciomerů jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu. Dále všechny diastereometrické možné formy (čisté enanciomery a jejich směsi) jsou v rozsahu vynálezu.

Sloučeniny vzorce I mohou tvořit soli, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, s vhodnou organickou a/nebo anorganickou kyselinou, jejichž povaha bude odborníkům zřejmá. Například farmaceuticky přijatelné soli mohou být vytvořeny reakcí s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, alifatickými, aromatickými nebo heterocyklickými sulfonovými nebo karboxylovými kyselinami, jako jsou například kyselina citrónová, maleinová nebo fumarová.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby sloučeniny vzorce I, který spočívá v tom, že se

a) nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III

(II)

ve kterých R^, R^, r\ map mají význam uvedený ve vzorci I, R³ je popřípadě chráněná skupina R³ a X je skupina nahraditelná aminem.7

b) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých p je 1 až do reakce sloučenina vzorce IV se sloučeninou se uvede vzorce V

(IV) (V) ve kterých R^, R^a a m mají význam uvedený ve vzorci I, r3 má význam ze vzorce II, p’ je 1 až 4 a je odštěpitelná skupina, nebo se

c) redukuje sloučenina vzorce VI:

(VI)

4 ve které R , R , m, p a R nají význam ze vzorce I, R má význam ze vzorce II a R⁵ je atom vodíku nebo ochranná skupina na atomu dusíku, nebo se

d) alkyluje sloučenina vzorce VII

2 4 ve které R , R , m, p a R mají význam uvedený ve R má význam uvedený ve vzorci VI_Z vzorci I a

e) pro sloučeniny vzorce I ve které R¹ má odlišný význam od alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, se oxiduje sloučenina vzorce VIII

QH (VIII)

Λ Λ ve které R , m, p a R* mají význam uvedený pro vzorec I, ΐΛ je skupina odlišná od alkoxyskupiny s I až 6 atomy uhlíku a íP a r5 mají význam uvedený pro vzorec VI, a pak se popřípadě

- odstraní jakákoliv ochranná skupina,

- přemění skupina R^ na jinou skupinu R^,

- přemění jedna skupina na jinou skupinu íP,

- vytvoří sůl.

Vhodné skupiny X nahraditelné aminem zahrnují například atom halogenu, aryl nebo alkylsulfonáty například toluen-p-sulfonát nebo methansulfonát, alkylthioskupinu, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu. Výhodně X je atom halogenu, například chloru nebo bromu nebo aryloxyskupina, jako je fenoxyskupina.

i

Vhodné odštěpitelné skupiny X budou zřejmé odborníkům a zahrnují například atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu.

Vhodné ochranné skupiny R^ pro atom dusíku a k ochraně hydroxyskupiny (skupin) v R^ budou zřejmé odborníkům například, ' _: jak popsáno v Protective Groups in Organíc Synthesis T.W.

Greene, 1991 (Wiley).

Vhodné chráněné skupiny R^ jsou ty, ve kterých hydroxyskupina (skupiny) jsou v chráněné formě. Takové skupiny budou zřejmé odborníkům jak popsána ve svrchu zmíněném odkazu, jde například o acylované skupiny, jako je acetyl nebo benzyl nebo je-lí to vhodné, o acetonidy.

J

Reakce mezi sloučeninami vzorce II a vzorce III je provedena v organickém rozpouštědle při teplotě mezi teplotou místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Vhodná rozpouštědla zahrnují například tetrahydrofuran, dioxan nebo anisol. Výhodně je reakce provedena pod zpětným chladičem v dioxanu užitímjako rozpouštědlo.

- 10 Reakce mezi sloučeninami vzorce IV a vzorce V je provedena v inertním organickém rozpouštědle za teploty mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, výhodně je v přítomnosti silné zásady. Vhodná rozpouštědla zahrnují například dimethylsulfoxid nebo tetrahydrofuran. Vhodné zásady zahrnují například lithiumdiisopropylamid nebo dimsyl sodný (sodná sůl dimethylsulfoxidu) .

Redukce sloučeniny vzorce VI se provádí například hydrogenací při použití ušlechtilého kovu jako katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle.

Vhodně je reakce realizována při použití paladia na aktivním uhlí v ethanolu užitím jako rozpouštědlo.

Sloučeniny vzorce VI mohou být vyrobeny z odpovídajících sloučenin vzorce IX

ve kterém R^^-, R², r\ r\ r\ m, p, a n mají svrchu uvedený význam, reakcí například s oxychloridem fosforečným

Alkylace sloučeniny vzorce VII se provádí v přítomností alkylačního Činidla ve vhodném organickém rozpouštědle výhodně při teplotě varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem v přítomnosti silné zásady.

Vhodná alkylační činidla zahrnují například epoxid, například epichlorhydrin, chlorhydroxyalkan nebo alkoxyalkylbenzensulfonát. Vhodné silné zásady a rozpouštědla jsou například, t-butoxid draselný v tetrahydrofuranu nebo uhličitan draselný v acetonu.

Oxidace sloučeniny vzorce VIII se provádí ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti oxidačního činidla. Vhodné oxidační činidla zahrnují například oxid manganičitý nebo oxid chromový.

Vhodné vzájemné přeměny skupin fA budou zřejmé odborníkům, například sloučeniny vzorce I, ve kterých R^3, je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo popřípadě substituovaný furylalkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části mohou být vyrobeny alkylaci následující sloučeniny vzorce IA

ve kterém R², R³, R⁴, m, a ρ mají význam uvedený ve vzorci I a R³ má význam uvedený pro vzorec IV.

Alkylace sloučenin vzorce IA se provádí v přítomnosti alkylačního činidla ve vhodném organickém rozpouštědle mezi okolní a teplotou varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem v přítomnosti silné zásady. Vhodná alkylační činidla zahrnují například alkylhalogenidy nebo aralkylhalogenidy jako je methyljodid nebo benzyljodid a dialkylsulfáty, jako je dimethylsulfát nebo diethylsulfát. Vhodné silné zásady zahrnují například hydrid sodný, diisopropylamid lithný nebo dímsyl sodný (sodná sůl dimethylsulfoxidu). Následné odstranění jakékoliv přítomné ochranné skupiny umožňuje vznik žádané sloučeniny vzorce I. Meziprodukty vzorce II, IV, VI,

VII, VIII a IX se mohou připravitstandardními postupy.

Meziprodukty vzorce III a V jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit standardními postupy.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují antisekretorický účinek inhibici gastrointustinální H⁺K⁺ATPaázy (Fellenins, E, Berglindh T.,Sachs G,

Olke L., Elander 8., Sjostrand S. E., a Wallmark Β., 1981, Mature 290, 159 - 161.

V dalším provedení vynález poskytuje sloučeniny vzorce I a jejich farmceuticky přijatelné soli pro použití v terapii. Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli inhibují exogenně a endogenně stimulovanou sekreci žaludeční k y_5.eliny_a—jso u-už-i-t e č n é-p ř -i—1-é č en í—g a s tTO'i'n’ťestlháTtTí ČTT“onemocnění u savců, zejména u lidí. Takové nemoci například zahrnují, žaludeční a duodenální vředy, aspirační pneumonií a Zollinger-Ellisonův syndrom.

Dále je sloučeniny vzorce I možno užít v léčení ostatních nemocí, u nichž je žádoucí antisekreční účinek, například u pacientů s gastritidou, NSAIO vyvolanou gastritidou, akutním horním intestinálním krvácením, u pacientů s historií chronické a nadměrné konsumace alkoholu a u pacientů s gastrooesofageální refluxní chorobou (GERO).

V terapeutickém použití se sloučeniny podle vynálezu obvykle aplikují v standardních farmaceutických přípravcích. Vynález proto poskytuje v dalším provedení farmaceutické přípravky tvoření sloučeninou vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí a farmaceuticky přijatelným nosičem.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou účinné při orálním podávání mohou být připraveny jako tekutiny, například sirupy, suspenze nebo emulze, tablety, kapsle a kosočtverečné pastilky.

Tekutý přípravek bude obecně vytvořen ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli ve vhodnémtekutém nosiči (nosičích), jako je například ethanol, glycerol, nevodné rozpouštědlo, například polyethylenglykol, oleje, neoo voda.se suspendujícím činidlem, ochranným činidlem, aromatizujícím nebo barvícím činidlem.

Přípravky ve formě tablet se mohou připravit s použitím jekéhokoliv vhodného farmaceutickéhonosiče (nosičů) běžně použitých pro výrobu pevných přípravků. Příklady takových nosičů zahrnují stearan hořečnatý, škrob, laktosu, sacharosu a celulosu.

Přípravky ve formě kapslí se mohou připravit použitím běžných enkupentačních postupů. Například pelety obsahující aktivní složku se mohou připravit s použitím standardních nosičů a pak se naplní do tvrdých želatinových kapslí, je také možno připravit disperzi nebo suspenzi s užitím jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče (nosičů), například vodné pryže, celulosy, silikátů nebo oleje; a disperze nebo suspenze se pak naplní do měkkých želatinových kapslí.

Typické parenterální přípravky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, lecithinu, arašídovém nebo sezamovém oleji, roztok je možno lyofilizovat a pak rekonstituovat vhodným rozpouštědlem bezprostředně před aplikací.

Typický čípkový přípravek obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je účinná při aplikaci touto cestou, s vazným a/nebo kluzným činidlem jako jsou polymerní glykoly, želatiny nebo kakaové máslo nebo jiné rostlinné nebo syntetické vosky nebo tuky s nízkou teplotou tání. Výhodněji je přípravek v jednotkové dávkové formě jako tableta nebo kapsle.

Každá dávková jednotka pro perorální aplikaci obsahuje výhodně od 1 do 250 mg (a pro parenterální aplikaci obsahuje výhodně od 0,1 do 25 mg) sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vypočteno jako volné baze.

Tento vynález také poskytuje způsob inhibice sekrece žaludeční kyseliny, při němž. se podává savcům, kteří to potřebují, účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a způsob léčení nemocí žaludku ne? bo střev založených na zvýšené sekreci kyseliny, tak, že se aplikuje účinné množství sloučeniny vzorce X nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Farmaceuticky přijatelné sloučeniny podle vynálezu budou normálně aplikovány osobám k léčení gastro-intestinálních nemocí a ostatních stavů způsobových nebo exacerbovanýcn překyselení žaludku. Denní dávkovači režim pro dospělého pacienta může být například orální dávka mezi 1 mg až 250 mg, nebo intravenosní, podkožní nebo intramuskulární dávka mezi 0,1 mg až 100 mg, výhodně mezi 0,1 mg až 25 mg sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli vypočteno jako volné baze, sloučenina je aplikována 1 až 4-krát denně. Vhodně budou sloučeniny aplikovány jako kontinuální terapie, například týden nebo déle.

Nadto mohou být sloučeniny podle vynálezu spolupodávány s dalšími aktivními látkami, jako jsou antacida (například uhličitan nebo hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý) nesteroidní protizánětlivé léky (například indomethacin, aspirin nebo naproxen), steroidy nebo látky vážící dusitany (například kyselina askorbová nebo aminosulfonová) nebo ostatními léky užívanými v léčbě žaludečních vředů (například pirenzipin, prostanoidy, například 16,16-dimethyl PgE2) nebo histamin H2~ antigonisty (například cimatidin).

Vynález ilustrují následující příklady. Teploty jsou zaznamenány ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 ž ¹

Výroba 3-butyry1-4-(2-methylfurylamino)-8-(hydroxymethyl)chinolin

'......... ............

-Jt.

A. Výroba 2-butyryl-3-(2-(hydroxymethyl)fenyl)aminó)akrylátu,

Směs 23,5 g, 0,11 mol ethyl 2-butyryl_3-ethoxyakrylátu a 12,3 g, 0,1 mol 2-aminobenzylalkoholu byla 10 minut zahřívána na 100 °C, potom zředěna petroletherem. Po zchlazení, krystalizovalo 24,9 g, 35 % ethyl 2-butyryl-3-(2-(hydroxymethyl)fenylamino)akrylátu jako směs E/Z isomerů a produkt byl přefiltrován a promyt petroletherem.

B. Výroba ethyl 2-butyryl-3-(2-(4-methoxybenzoyloxymethyl)~ fenylamino)akrylátu

14,6 g, 50 mmol ethyl 2-butyryl-3-(2-hydroxymethyl)fenylamino)akrylátu bylo rozpuštěno v 50 ml pyridinu, chlazeno, v ledu, a pak bylo po kapkách přidáno 12,8 g, 75 mmol p-anisoylchloridu. Směs byla 16 hodin míchána při zahřáví na teplotu místnosti, pak odpařena, odparek byl rozpuštěn v.dičhlormethanu, promyt vodným hydrogenuhličitanem sodným, roztok byl vysušen a odpařen. Krystalizace z etheru poskytla 12,3 g, 58 % ethyl 2-butyryl-3-(2-(4-methoxybenzoyloxymethyl)fenylamino)akrylátu.

C. Výroba 3-butyryl-B-(4-methoxybenzoyloxymethyl)-4(lH)-chinolinu

12,2 g, 20,7 mmol ethyl 2-butyryl-3-(2-(4-methoxybenzoyloxymethyl)fenylamino)akrylátu bylo po .částech přidáno k 200 ml vroucího difenyletheru, pak byla směs zahřívána 30 minut pod zpětným chladičem. Většina difenyletheru byla oddestilována ve vakuu a zbytek rozetřen s etherem, čímž bylo získáno 5,85 g, 54 % 3-butyryl-8-(4-methoxybenzoyloxymethyl)-4(lH)chinolinu, teploty tání 156 až 162 °G.

D. Výroba 3-butyryl-4-chlor-3-(4-methoxybenzoyloxymethyl)chinolinu

Roztok 5,75 g, 15,1 mmol 3-butyryl-8-(4-methoxybenzoyloxymethyl)-4(lH)-chinolinu v 75 ml oxychloridu fosforečného byl 30 minut zahříván pod zpětným chladičem, oxychlorid fosforečný byl odpařen ve vakuu,.zbytek byl vlit na led, neutralizován hydrogenuhličitanem sodným a extrahován do dichlormethanu. Sušení, odpaření a rozetřeni s etherem poskytlo surový 3’^rSíTtyryl- 4-chlor-8-(4-me thoxy benzoyloxymethyl) chinolinu, který byl užit bez dalšího čištění.

E. Výroba 3-butyryl-4'-(2-methylf enylamino-8-(4-methoxybenzoyloxymethyl)chinolinu

Roztok 3,3 g, 8,3 mmol 3-butyryl-4-chlor-8-(4-methoxYbenzoylmethyl)chinolinu a 1,33 ml, 12,4 mmol 2-methylanilinu v 30 ml 1,4-dioxanu, byl dvě hodiny zahříván pod zpětným .- 17 'chladičem, pak byl díaxan odpařen a produkt přeměněn na volnou bázi. Rekrystalizace z ethanolu poskytla 3,5 g, 90 %

3_butyryl-4-(2-methylfenylamino-8-C4-methoxybenzoyloxymethyl)chinolinu, teplota tání 135 až 137 °C.

F, Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(hydroxymethyl)chinolinu

Roztok 3,44 g, 7,3 mmol 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino-8-(4-methoxybenzoyloxymethyl)chinolinu a 0,56 g, 10 mmol hydroxidu draselného ve 100 ml ethanolu byl zahříván 30 minut pod zpětným chladičem, pak bylo rozpouštědlo odpařeno, přidána voda, a produkt extrahován do dichlormethanu. Chroraatografie (silikagel, 1-2¾ methanol v dichlormethanu) a rekrystalizace z methanolu poskytla 0,48 g, 20 % 3-butyryl-4-(2-methyl-^;;fenylamino)-8-(hydroxymethyl)chinolinu, teplota tání 148 až 150 °C.

Analýza pro ^C21^H22^řl2°2 vypočteno C 75,42, H 6,63,-N 3,38%- - .

nalezeno C 75,40, H 6,73, N 8,42 %.

Příklad 2

Výroba 3-butyry1-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methoxyethoxy)chinolinu

A. Výroba 3-butyryl-4-chlor-8-hydroxychinolinu

26,3 g, 0,1 mol 3-butyryl-4-chlor-8-methoxychinolinu ve 250 ml dichlormethanu bYlo chlazeno na -78 °C pod dusíkem, a bylo pomalu přidáno 75 g, 0,3 mol bromidu boritého.

Roztok byl přes noc míchá, zahříván postupně na teplotu místnosti, potom zchlazen vodou. Organický roztok byl oddělen a odpařen, čímž byl získán surový produkt, který byl bezprostředně použit bez dalšího čištění.

B. Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu

V 250 ml dioxanu byl rozpuštěn produkt z předchozího stupně, bylo přidáno 10,7 ml (0,15 mol) 2-methylanilinu a roztok byl jednu hodinu zahříván pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek rozpuštěn v dichlormethanu, promyt vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušen a odpařen. Rekrystalizace z methanolu poskytla 20,9 g 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-3-hydroxychinolinu, teplota tání 113-115 °C

C. Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methoxyethoxy) r

chinolinu

Roztok 3,20 g, 10 mmol 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu a 1,47 9, 12 mmol terč.butoxidu draselného ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl 5 minut zahříván pod zpětným chladičem, pak bylo přidáno 4,33 g, 20 mmol 2-methoxyethylbenzensulfonátu a zahřívání pokračovalo 18 hodin Odpaření rozpouštědla, chromatografie (silikagel, 1-2¾ metha nol vdichlormethanu) a rekrystalizace z ethylacetátu poskytla 1,42 g, 38 % 3-butyryl-4-(2-raethylfenylamino)-8-(2-methoxyethoxy)chinolinu, teplota tání 75 až 77 °C.

Analýza pro ^C23^H26^M2^Q3 * ^{0,1 H}2° vypočteno C 72,64, H 6,94, N 7,37 % nalezeno C 72,55, H 6,82, N 7,33 *«.

Příklad 3

Výroba hydrochloridu 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-8-(hydroxymethyl)chinolinu

A. Výroba 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-8- (4-methoxybenzoyloxymethyl)chinolinu

Roztok 2,56 g, 6,4 mmol. 3-butyryl-4-chlor-8-(4-methoxybenzoyloxymethyl)chinolinu a 1,18 g, 9,6 mmol 4-amina-3T

-methylf enolu ve 30 ml 1,4-dioxanu byl dvě hodiny zahříván pod zpětným chladičem, potom odpařen. Chromatografie (silikagel, 1¾ methanol v dichlormethanu) a rekrystalizace z ethanolu poskytla 2,36 g, 76 % 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamina)-8-(4-methoxybenzoylaxymethy1)chinelinu, teplota tání 171 až 175 °C . :

3. Výroba hydrochloridu 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-8-(hydroxymethyl)chinolinu

Roztok 2,34 g, 4,8 mmol 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-8-(4-méthoxybenzoyloxymethyl)chinolinu a 0,38 g,

9,6 mmol hydroxidu sodného v 50 ml methanolu bylo 30 minut zahříván pod zpětným chladičem, potom zředěn vodou a neutralizován zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka byla^ odfiltrována a promyta vodou, pak přeměněna na hydrochlorid. Rekrystalizace z uvedeného ethanolu poskytla 1,16 g, 62 % hydrochloridu 3-butyry1-4-(4-hydroxy-2-methy1fenylamino)-3-(hydroxymsthyDchinolinu, teplota tání 167 až 171 °C.

Analýza pro · 0,5 ^0 vypočteno C 63,71, H 6,11, N 7,03, Cl 8,95 ¾ nalezeno C 63,60, H 5,36, N 7,00; Cl 8,69 °'S.

Příklad 4

Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino )-8-(l-hydroxyethyl)chinolinu .

A. Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-chinolin-8-karbaldenydu

18,22 g, 0,144 mol oxalylchloridu ve 180 ml dichlormethanu (sušeného pomocí molekulového síta), byl zchlazen na -7Q °C a pak byl přidán po kapkách roztok 13,08 g, 0,163 mol dimethylsulfoxidu ve 20 ml bezvodého dichlormethanu pod dusíkem při míchání a udržování teploty pod -60 °C. Po 30 minutách byl přidán po kapkách p'ri teplotě pod -60 °C roztok 40 g, 0,12 mol 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-hydroxymethylchinolinu v 70Q ml bezvodého dichlormethanu.. Po dalších 30 minutách bylo přidáno po kapkách 102 ml triethylaminu a směs se nechala zteplat na teplotu místnosti, byla promyta vodou a vysušena (ítójSO^). Filtrovaný roztok byl odpařen na žlutý olej, který krystalizoval po rozetření s etherem za vzniku 33,02 g výsledné sloučeniny, teplota tání 142 až 144 °C.

8. Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(l-hydroxyethyl)chinolinu

Roztok 2,0 g, 6 mmol 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)chinolin-8-karbaldehydu ve 100 ml dichlormethanu, byl při 0 - 5°C míchán, pak byl přidán roztok methylmagnesiumjodidu v etheru tak dlouho, dokud chromatografie na tenké vrstvě (2¾ methanol v dichlormethanu) neukázala, že se vytvořila většina nového produktu. Směs byla promyta chloridem amonným, sušena a odpařena. Chromatografie (silikagel, 0,5¾ methanol v dichlormethanu) poskytla 0,23 g požadovaného 3-butyryl-4-(2-methylfenylamíno)-8-(1-hydroxyethyl)chinolinu jako žluté krystalky, teplota tání 140 až 142 °C.

Analýza pro ^C22^H24^N2°2 vypočteno C 75,83, H 6,94, H 8,04 ¾___ nalezeno C 75,81, H 7,04, N 8,01

Příklad 5

Výroba 3-butyry1-4-(2-methylfenylamino )-6^(hydroxymethy1)chinolinu

A. Výroba ethyl 2-butyryl-3-(4-hydroxymethylfsnylamino)akrylátu

25,0 g 4-aminobenzylalkoholu a 61,0 g ethyl 2-butyryl-3-ethoxyakrylátu byly spolu zahřívány 30 minut na rotačním odpařovacím přístroji, teplota lázně 10Q°C. Ethyl-2-butyryl-3-(4-hydroxymethylfenylamino)akrylát, 49,5 g, 84 %, krystalizoval stáním, byl odfiltrován, promyt malým množstvím petroletheru a sušen ve vakuu, teplota tání 44 až 46 °C.

3. Výroba ethyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloxymethylfenylamino)akrylátu

Roztok 49,5 g, 0,17 mmol ethyl 2-butyryl-3-(4-hydroxymethylfenylamino)akrylátu a 50 ml pyridinu ve 250 ml chloroformu byl míchán při 0 až 5 °C (ledová lázeh). Po kapkách bylo přidáno 22 ml, 0,19 mol benzoylchloridu ve 250 ml chloroformu při udržování reakční teploty pod 10°C. Chlazení bylo odstraněno a směs byla přeš noc míchána za teploty místnosti. Směs byla promyta 2M HCl, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (bezvodý MgSO^), zfiltrována a odpařena na olej, který krystalizoval při stání. Produkt byl rozmíchán s petroletherem, odfiltrován a promyt petroletherem, čímž bylo získáno 61,8 g, 92 % ethyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloxyméthylfenylamino)akrylátu ve formě'bílých krystalků, teplota tání 73 až 75 °C.

C. Výroba 3-butyryl-6-(benzoyloxymethyl)-4(lH)-chinolinu g ethyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloxymethylfenylamino)akrylátu bylo přidáno po částech k vařícím se 500 ml difenyl22 etheru a zahřívání pokračovalo 30 minut pod zpětným chladičem. Po chlazení, se začaly objevovat krystaly a směs byla zředěna petroletherem, čímž bylo získáno 39,7 g, 96 % 3-butyryl-6-(benzqýloxymethyl)-4(lH)-chinolinu ve formě světle hnědých krystalků, teplota tání 220 až 223 °C.

0. Výroba 3-butyryl-4-chlor-6-(bsnzoyloxymethy Dcninolinu g 3-butyryl-6-(benzoyloxymethyl-4(lH)-chinolinu bylo 30 minut zahříváno pod zpětným chladičem ve 200 ml oxychloridu fosforečného. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozdělen mezi dichlormethan a roztok amoniaku. Organická vrstva byla postupně promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 50¾ nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (bezvodý MgSO*), zfiltrována a odpařena na olejovitou pevnou látku, která krystalizovala po trituraci s petroletherem, čímž bylo získáno 21,2 g, 67 % 3-butyryl-4-chlor-6-(benzyloxymethyl)chínolinu, teplota tání 85 až 86°C.

E. Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-6-benzoyloxymethylchinolinu g, 30 mmol 3-butyryl-4-chlor-6-benzoylóxymethylchinolinu a 3,7 ml, 35 mmol o-toluidinu bylo spolu zahříváno pod zpětným chladičem ve 150 ml 1,4-dioxanu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozpuštěn v -Chl.o.r.o.f.ormu-Í—oromyt— '2M“HCI, dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen, zfiltrován a odpařen na olej, který ihned krystalizoval, čímž bylo získáno -8,6 g, 66 % 3-butyryl-4-(2-methyIfenylamino)-6-benzoyloxymethylehinolinu, teplota tání 142 až 144 °C.

F. Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-6-hydroxymethylchinolinu

3,0 g, 6,8 mmol 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-6-benzoyloxymethylchinolinu bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu a bylo přidáno 50 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Směs byla 45 minut zahřívána pod zpětným chladičem dokud nebyl získán čirý roztok. Směs byla rozdělena mezi chloroform a vodu, vodná vrstva byla znovu extrahována chloroformem a smíšení organické roztoyk byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny, zfiltrovány a odpařeny. Krystalizace z etheru poskytla 1,9 g, 83 % 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-6-hydroxymethylchinolinu, teplota tání 139 až 141°C.

Analýza pro ^C21^H22^N2°2 vypočteno C 75,42; H 6,63, N 8,36 % nalezeno C 75,32, H 6,52, N 8,37

Příklad 6

Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-7-(hydroxymethyl)chinolinu

A. Výroba ethýl-2-butyryl-3-(3-hydroxymethylfenylamino)akrylátu

24,63 g, 0,2 mol 3-aminobenzylalkoholu a 53,56 g, 0,2 mol ethylbutyrylacetátu bylo zahříváno na 150 °C dvě hodiny, pak byla směs zchlazena, zředěna petroletherem, teplota varu 60 až 80 °C a nechala se při 0 °C krystalizovat. Filtrace a promytí poskytly 58,27 g výsledné sloučeniny jako směs Z a E isomerů.

- 24 B. Výroba ethyl-2-butyryl-3-(3-benzoyloxymethylfenylamino)akrylátu

K míchanému a chlazenému (ledová lázeň) roztoku 29,13 g, 0,1 mol ethyl-2-butyryl-3-(3-hydroxymethylfenylamino)akrylátu v pyridinu bylo po kapkách přidáno 21,09 g, 0,15 mol benzoyl chloridu. Ledová lázeň byla odstraněna a směs se nechala 16 hodin stát, pak se odpařila, po přidání 200 ml chloroformu byla promyta 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml vody a 2 x 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Po sušení (Na₂S0^) a míchání s aktivním uhlím, byl roztok zfiltrován a odpařen na olej, který pomalu krystalizoval v petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C k poskytnutí 34,5 g výsledné sloučeniny, teplota tání 59 až 63 °C.

C. Výroba 3-butyryl-7-benzaylaxymethyl-4-(lH)-chinolinu

34,37 g, 86,9 mmol ethyl-2-butyryl-3-(3-benzoyloxymethyl fenylamino)akrylátu bylo po částech přidáno ke 300 ml difenyl etheru zahřívaného pod zpětným chladičem a pak byla směs zahřívána pod zpětným chladičem jednu hodinu. Po zchlazení byl přidán petrolether, teplota varu 40 až 60 °C a precipitovaná pevná látka byla odfiltrována. Přečištění chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (methanol, chloroform) poskytlo výslednou sloučeninu jako pevnou látku (10,52 g), teplota tání 22B až 231 °C z dichlormethanu.

D. Výroba 3-butyryl-4-chlor-7-benzoyloxymethylchinolinu

10,42 g, 29,8 mmol 3-butyryl-7-benzoyloxymethyl-4(lH)chinolinu a 60 ml oxychloridu fosforečného bylo zahříváno jednu hodinu pod zpětným chladičem a zbytek byl vlit za míchá ní na 300 g ledu.

Po neutralizaci koncentrovaným amoniakem, byl produkt extrahován do chloroformu a roztok sušen (NazSO^) a odpařen na pevnou látku. Triturace s etherem poskytla 9,76 g výsledné sloučeniny, teplota tání 66 až 68 °C.

E. Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-7-benzoyloxymethylchinolinu

Směs 3,68 g, 10 mmol 3-butyryl-4-chlor-7-benzoyloxymethylchinolinu a 1,61 g, 15 mmol o-toluidinu ve 100 ml dioxanu byla 2,5 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem, pak ponechána zchladnout a stát 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a produkt přeměněn na volnou bázi a rekrystalizován z ethanolu, čímž bylo získáno 1,8 g výsledné sloučeniny, teplota tání 110 až 112 °C.

F. Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-7-hydroxymethylchinolinu

K promíchávané suspenzi 2,74 g, 6,25 mmol 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-7-benzoylmethylchinolinu ve 25 ml methanolu bylo přidáno 6,24 ml 2N hydroxidu sodného. Míchání pokračovalo 18 hodin, pak bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu, ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována chloroformem. Sloučené extrakty byly sušeny (t^SOp a odpařeny na pevnou látku, která byla přečištěna chromarografií ve sloupci oxidu křemičitého, (chloroform-methanol), čímž bylo získáno 1,31 g výsledné sloučeniny, teplota tání 176 až 178 °C z methanolu.

Ih

Analýza pro ^22^H22^N2°3 vypočteno: C 75,42, H 6,63, N 8,‘38 % nalezeno: C 75,17, H 6,56, N 8,31 %.

Příklad 7

Výroba 3-ixobutyryl-4-(2-methylfenylamino )-8-(hydroxymethy1)chinolinu

A. Výroba ethyl-2-isobutyryl-3-ethoxyakrylátu

Směs 60,5 g, 0,38 mol isobutyrylacetátu, 126 ml, 0,76 mol triethylorthomravenčanu a 36 ml, 0,38 mol anhydridu kyseliny octové byla zahřívána 24 hodin pod zpětným chladičem, jak byly těkavé složky odstraněny ve vakuu, nakonec při 100°C/66 Pa. Zbytek byl tvořen hlavně ethyl 2-isobutyryl-3-ethoxyakrylátem jako směsi E/Z isomerů a byl použit bez dalšího čištění.

8. Výroba ethyl-2-isobutyryl-3-(2-(hydroxymethyl)fenylamino)akrylátu

12,32 g, 0,1 mol 2-aminobenzylalkoholu bylo rozpuštěno ve 23,57 g, 0,11 mol ethyl 2~isobutyryl-3-ethoxyakrylátu, směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti a pak krátce zahřáta k varu. Zchlazení a triturace s petroletherem poskytla 22,29 g, 77 % ethyl-2-isobutyryl-3-(2-\hydroxymethyl)fenylamino)akrylátu jako směs E/Z isomerů, teplota tání 72 až 84 °C.

C. Výroba ethyl-2-isobutyryl-3-(2-(benzoyloxymethyl)fenyl-am-i-no-)akTyl'á'tlJ

22,14 g, 76 mmol ethyl 2-isobutyryl-3-(2-(hydroxymethyl)fenylamino)akrylátu bylo rozpuštěno ve 150 ml pyridinu, chlazeno v ledu, bylo přidáno 13,9 ml, 120 mmol benzylchloridu a směs byla pres noc míchána. Pyridin byl odpařen, byl přidán vodný hydrogenuhličitan sodný, produkt byl extrahován dichlarmethanem, sušen, odpařen a krystalizován z methanolu,

Čímž bylo získáno 29,40 g, 93 % ethyl-2-isobutyryl-3-(2(benzoyloxymethyl)fenylamino)akrylátu, teplota tání 76-84 °C.

D. Výroba 3-isobutyryl-8-(benzyloxymethyl)-4(lH)-chinolinu

v.

500 ml difenyletheru bylo zahříváno pod zpětným chladičem, bylo přidáno 29,3 g, 74,1 mmol ethyl 2-isobutyry1-3-(2-(benzoyloxymethyl)fenylamino)akrylátu a zahřívání pokračovalo po 15 minut. Většina difenyletheru byla odstraněna destilací ve vakuu a zbytek chromatografován (silikagel,

- 2,5 % methanol v dichlormethanu) a rekrystalizován z ětnyiacexátu, -čxiíiž bylo získáno-11,9-g, 46; 3-isobutyryl-8-(benzoyloxymethyl)-4(lH)-chinolinu, teplota tání 158 až 160 °C.

E. Výroba 3-isobutyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyl)chinolinu

Roztok 11,81 g, 29,9 mmol 3-isobutyryl-3-(benzoyloxymethyl)-4(lH)-chinolinu ve 100 ml oxychloridu fosforečného byl 2,5 hodiny zahříván pod zpětným chladičem, potom byl přebytek oxychloridu fosforečného odpařen. Byla přidána voda a produkt byl extrahován do směsi dichlormethanu a isopropylalkoholu. Sušení a odpaření organické vrstvy poskytlo 12,0 g' surového 3-isobutyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyl)chinolinů kontaminované isopropylalkoholem. Produkt byl užit bez dalšího čištění.

F. Výroba 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(hydraxymethyl)chinolinu

Roztok 3,68 g, 10 mmol 3-isobutyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyl)chinolinu a 2,13 ml, 20 mmol 2-methylanilinu v 50 ml dioxanu byl dvě hodiny zahříván pod zpětným chladičem, potom odpařen, rozpuštěn v dichlormethanu, promyt vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen a odpařen na olej. Ten byl rozpuštěn ve 100 ml 1% methanolového roztoku hydroxidu sodného a silně míchán jednu hodinu. Methanol byl odpařen, byla přidána voda a dichlormethan, vodná fáze byla upravena na pH 10 a extrahována dichlormethanem. Organické extrakty byly sušeny, odpařeny a chromatografovány (silikagel, 1-2¾ methanol v dichlormethanu). Triturace frakcí produktu s etherem následovaná rekrystalizací z vodného methanolu poskytla 1,46 g, 44 % 3-isobutyry1-4-(2-methylfenylamino )-8-(hydroxymethyl)chinolinu, teplota tání 116 až 118 °C.

Analýza pro ^C21^H22^N2°2 vypočteno C 75,42, H 6,63, N 8,38 nalezeno C 75,31, H 6,53, N 8,40

Příklad 85

Výroba 3-ísobutyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(hydroxymethylJchinolinu

Roztok 1,84 g, 5 mmol 3-isobutyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyDchinolinu a 0,78 ml, 7 mmol 4-fluor-2-methylanolinu ve 25 ml dioxanu byl dvě hodiny zahříván pod zpětným chladičem pak bylo rozpouštědlo odpařeno. Byl přidán roztok 0,8 g, 20 mmol hydroxidu sodného v 50 ml methanolu a směs míchána při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Výsledný precipitát byl odfiltro ván a rekrystalizován z methanolu, čímž bylo získáno 0,48 g, % výsledné sloučeniny, teplota tání 139 až 140 °C.

Analýza pro ^C21^H20^FH2°2 v-y-poč-teno-G—7i_T57—H-67OI—N7795^_% nalezeno C 71,24, H 5,99, N 7,84

Příklad 9

Výroba 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(hydroxymethyl)chinolinu

A. Výroba ethyl-2-butyryl-3-(2-(benzoyloxymethyl)fenylamino)akrylátu

Roztok 51,1 g, 0,175 mol ethyl 2-butyryl-3-(2-(hydroxymethyl)fenylamino)akrylátu ve 400 ml pyridinu byl chlazen v ledu, bylo přidáno 29 ml, 0,25 mol benzoylchloridu a směs i

míchána dva dny při teplotě místnosti. Pyridin byl odpařen, byl přidán vodný hydrogenuhličitan sodný, směs byla extrahována dichlormethanem a organické vrstvy sušeny a odpařeny. Triturace s petroletherem a promytí studeným methanolem poskytlo 60,8 g, 83 % ethyl 2-butyryl-3-(2-(benzoyloxymethyl)íenylamincQakrylátu. _teolota tání 78_až 82^0. _

B. Výroba 3-butyryl-8-(benzoyloxymethyl)-4(lH)-chinolinu

500 ml difenyletheru bylo zahráto k varu, bylo přidáno 60,5 g, 0,15 mmol ethyl 2-butyryl-3-(2-(benzoyloxymethyl)fenylamino)akrylátu a zahřívání pokračovalo pod zpětným chla-·* dičem 25 minut. Většina difenyletheru byla odstraněna destilací ve vakuu. Chromatografie (silikagel, 0-3¾ methanol v dichlormethanu) a rekrystalizace z methanolu poskytla 24,1 g, ¾ 3-butyryl-8-(benzoyloxymethyl)-4(lH)-chinolinu, teplota tání 115 až 117 °C. ’ .......... - -...... í v;.· i?;

C. Výroba 3-butyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyl)chinolinu

Roztok 17,39 g 3-butyryl-8-(benzoyloxymethyl)-4(lH)chinolinu ve 150 ml oxychloridu fosforečného byl 1,5 hodiny zahříván pod zpoětným chladičem, pak byl přebytek oxychloridu fosforečného odpařen. Zbytek byl vlit na led, extrahován dichlormethanem, sušena a odpařena, čímž bylo získáno 3-butyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyl)chinolinu. Surový produkt byl užit bez dalšího Čištění.

0. Výroba 3-butyryl-4-(2-methyl-4-fluorfenylamino)-8-(hydroxy methyl)chinolinu

Roztok 3,68 g, 10 mmol 3-butyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyl)chinolinu a 1,67 ml, 15 mmol 4-fluor-2-methylamilinu ve 40 ml dioxanu byl zahříván 3 hodiny pod zpětným chladičem^ zchlazen, zfiltrován a pevná látka byla odložena. Roztok byl odpařen a zbytek rozpuštěn ve 100 ml 1¾ methanolového roztoku hydroxidu sodného a roztok byl dvě hodiny míchán při teplotě . místnosti. Pevná látka byla odfiltrována a rekrystalizována z methanolu k poskytnutí 1,56 g, 44 % 3-butyrYl-4-(2-methy1-4-fluorfenylamino)-8-(hydroxymethyl)chinolinu, teplota tání 168 až 170 °C.

Analýza pro ^C21^H21^FfJ2°2 vypočteno C 71,57, H 6,01, N 7,95 \ nalezeno C 71,40, H 5,78, N 7,80 %.

Příklad 10

Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethQxy)chinoli nu

3,2 g, 10 mmol 3-butyryl-4-(2-methylfenylaminb)-8-hydroxychinolinu bylo rozpuštěno ve 150 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 1,83 g, 15 mmol terč.butoxidu draselného, mícháno do rozpuštění, pak bylo přidáno 1,3 ml, 20 mmol 2-chlorethanolu a směs byla zahřívána přes noc pod zpětným chladičem. Byl přidán další díl 1,83 g terč.butoxidu draselného a 1,3 ml 2-chlor ethanolu a zahřívání pokračovalo dva dny. Tetrahydrofuran byl odpařen, zbytek rozpuštěn v dichlormethanu, roztok byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen a odpařen___

Rekrystalizace z ethylacetátu/petroletheru poskytla 1,18 g, % 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu, teplota tání 125 až 127 °C.

Analýza pro ^C22^H24^N2°3 vypočteno C 72,50, H 6,64, N 7,69 % nalezeno C72,23, H 6,61, N 7,52

Příklad 11

Výroba 3-butyry1-4-(2-methy1fenylamino)-8-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)chinolinu ,2,40 g, 7,5 mmol 2-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-3-hydroxychinolinu a 1,22 g, 10 mmol terc.butoxidu draselného bylo rozpuštěno ve 43 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 1,53 ml

15' mm oi z - ς ž - ui ι ϊ u v c t hoxy) e-tha“.sl u a - cmS-s í 2 ah í £ y á n a*· 1.3 -hod i n pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, roztok promýt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen a odpařen. Chromatografie (silikagel, 3 - 5 % methanol v dichlormethanu) a rekrystalizace z ethylacetátu poskytla 1,77 g, 60 % 3-butyryl-4-(2-methylfenyl amino)-8-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)chinolinu, teplota tání 144 až 146 °C.

Analýza pro ^C24^28^N2°4 vypočteno C 70,57, H 6,91, H 6,86 % nalezeno C 70,51, H. 6,72, N. 6,72 ............

Příklad 12

Výroba 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)chinolinu

Směs 2,40 g, 7,5 mmol 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-3-hydroxychinolinu, 1,22 g, 10 mmol terc.butoxidu draselného a 2,18 ml, 15 mmol 2-(2-(2-(chlorethoxy)ethaxy)ethanolu ve 40 ml·tetrahydrofuranu byla tři dny zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek rozpuštěn v dichlormethanu, promýt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen a odpařen. Chromatografie (silikagel, 0 - 10 % methanol v ethylacetátu) a krystalizace z etheru poskytla 2,32 g, 68 % 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-(2-(2- 32 -hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)chinolinu jako hygroskopické pevné látky, teplota tání 102 až 104 °C.

Analýza pro ^C26^H32^N2°5 * θ»^{1 H}2^Q vypočteno C 68,73, H 7,14, N 6,17 % nalezeno C 68,61, H 7,17, N 6,04 %.

Příklad 13

Výroba 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)chinolinu

A. Výroba 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-3-hydroxychinolinu

Roztok 131,9 g, 0,5 mol 3-butyryl-4-chlor-8-methoxychinolinu v 1 litru dichlormethanu byl chlazen na -78 °C, pak bylo přidáno pomalu za déle než 10 minut 142 ml, 1,5 mol bromidu boritého. Směs byla pomalu zahřáta na 0 °C, míchána dvě hodiny, pak ponechána zteplat na teplotu místnosti přes noc. Po znovuzchlazení v ledu byla reakční směs opatrně zředěna vodou, potom byla výsledná pevná látka idfiltrována a usušena. Produkt byl ještě kontaminován nečistotami s obsahem boru, ale byl užit bez přečištění. 64 g surového 3-butyryl-4-chlor-8-hydroxychinolinu a 16,7 ml, 0,15 mol 4-fluor-2-methylanilinu bylo rozpuštěno ve 300 ml dioxánu, zahříváno dvě hodiny na parní lázni, pak ponecháno stát přes noc. Dioxan byl odpař-eo.. byl^-pTicTán dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný, směs míchána dokud se všechna pevná látka nerozpustila, pak byla j

organická vrstva sušena a odpařena. Rekrystalizace z methanolu poskytla 37 g 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu, teplota tání 121 až 122 °C.

8. Výroba 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)chinolinu

Roztok 3,2 g, 10 mmol 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu a 1,83 g, 15 mmol terč.butoxidu draselného v 70 ml tetrahydrofuranu byl zahříván pod zpětným chladičem, bylo přidáno 2,11 ml, 20 mmol 2-chlorethoxyethanolu a zahřívání pokračovalo 17 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařena, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen a odpařen. Chromatograf ie (silikagel, J - 6 íi methanol v dichlormethanu), po eluci velkých množství nezměněného výchozího materiálu poskytla frakce produktu, které byly rekrystálizdvány z methanolu, čímž bylo získáno 0,38 g, 9 % 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino )-8-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)chinolinu, teplota tání 144 až 145 °C.

Analýza pro

Vypočteno C 67,59, H 6,38, N 6,57 V nalezeno C 67,68, H 6,43, N 6,59 ^¼.

Příklad 14

Výroba 3-butyry1-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu

Roztok 3,2 g, 9,4 mmol 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu a 1,83 g, 15 mmol terč.butoxidu draselného v 75 ml tetrahydrofuranu byl zahříván pod zpětným chladičem, bylo přidáno 1,3 ml, 20 mmol 2-chlorethai nolu a zahřívání pokračovalo dva dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen a odpařen. Chromatografie (silikagel, 5¾ methanol v dichlormethanu) poskytla z počátku nezreagovaný výchozí materiál, následovaný frakcemi produktu, které byly rekristalizovány z ethylacetátu/petroletheru, potom z methanolu, čímž bylo získáno 0,82 g, 23 %

3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu jako hygroskopické pevné látky, teplota tání 130-133°C.

Analýza pro ^C22^H23^FN2⁹3* ^{0,9 H}2° vypočteno C 66,58, H 6,25, N 7,06 % nalezeno C 66,69, H 6,20, N 7,07 %.

Příklad 15

Výroba 3-butyry1-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-3-(1-hydroxyethyDchinolinu

A. Výroba 2-(l-hydroxyethyl)anilinu g, 1 mol hydroborátu sodného bylo po dílech přidáno k promíchávanému roztoku 80 g o-aminoacetofenonu v 800 ml methanolu při 0 °C, před každým přidáním je nutno vyčkat až se přestane vyvíjet plyn. Chlazení bylo odstraněno a směs byla zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem k dokončení reakce. Po zchlazení bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organický roztok byl promyt postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen (bezvodý MgSOp, zfiltrován a odpařen na světle žlutý olej, který krystalizoval z lakového benzinu(40 až 60 °C), Čímž bylo získána 52 g, 64 % bílých krystalů, teplota tání 50 až 52 °C.

B. Výroba ethyl 2-butyryl-3-(2-(l-hydroxyethyl)fenylamino)akrylátu g, 0,32 mol 2-(l-hydroxyethyl)anilinu a 47,3 g, 0,22 mol ethyl 2-butyryl-3-ethoxyakrylátu bylo společně zahřívána na rotačním odpařovacím přístroji (teplota lázně 10Q°C) jednu hodinu, čímž byl získán ethyl 2-butyryl-3-(2-(l-hydroxyethyl)fenylamino)akrylát jako 65 g, 96 % olej.

C. Výroba ethyl 2-butyryl-3-(2-(l-benzoyloxyethyl)fenylamino)akrylátu

Roztok 63 g, 0,2 mol ethyl-2-butyryl-3-(2-(l-hydroxyethy1)fenylamino)akrylátu a 50 ml pyridinu ve 400 ml dichlormethanu byl míchán při 0 °C, pak bylo přidáno 50 ml benzylchloridu ve 100 ml dichlormethanu takovou rYchlostí, aby se teplota reakce udržela pod 10 °C. Chladící lázeň byla odstraněna a směs_ byla míchána dvě..hodiny při teplotě místnosti. Roztok byl dvakrát promyt 2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen (bezvodý MgSO^), zfiltrován a odpařen na oranžový olej (70 g, 83 £).

0. Výroba 3-butyryl-8-vinyl-4(lH)-chinolinu g, 0,16 mol ethyl-2-butyryl-3-(2-Cl-benzoyloxyethyl)fenylamino)akrylátu bylo přidáno po kapkách k 700 ml vařícího se difenyletheru při udržování reakční teploty nad 240 °C.

Směs bylá zahřívána pod zpětným chladičem jednu hodinu a pak ' rychle zchlazena. Směs byla chromatografována (silikagel, dichlormethan + methanol 2-4 %), čímž bylo získáno 23,2 gj 56 % výsledné sloučeninyjako světlé pevné látky, teplota tání 206 až 208 °C.

E. Výroba 3-butyryl-4-chlor-8-vinylchinolinu g, 95 mmol 3-butyryl-8-vinylchinolinu se zahřívá 45 minut pod zpětným chladičem ve směsi 100 ml oxYchloridu fosforečného a 100 ml chloroformu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se smísí s ledem, neutralizuje se roztokem amoniaku a extrahuje se do dichlormethanu. Organický roztok se postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (bezvodý MgSO^) filtruje se a odpaří. Cromatografié (silikagel, 2¾ methanol v dichlormethanu) poskytla 9,5 g, 30,5 % 3-butyryl-4-chlor-8-vinylchinolinu jako hnědého oleje.

F. Výroba 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-8-vinylchinolinu

20,0 g, 77 mmol ^-butyryl-4-chlor-8-vinylchinolinu a 9,5 g, 77 mmol 4-amino-m-kresolu se společně zahřívá 2,5 hodiny pod zpětným chladičem ve 150 ml 1,4-dioxanu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se suší (bezvodý MgSO^), zfiltruje a odpaří se na olej, který se chromatografuje (silikagel, 1% methanol v dichlormethanu), čímž vznikne 9,0 g, 32 % 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-8-vinylchinolin jako oranžové krystaly.

G. Výroba 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)chinolin-8-karbaldehydu

5,0 .g, 14,4 mmol 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-8-vinylchinolinu se míchá při -60 °C ve směsi 100 ml methanolu a 200 ml dichlormethanu a při 15 minutovém probublávání ozonem. Ozonová směs byla odstraněna z reakční směsi dusíkem. Přidá se 2,5 ml dimethylsulfidu a směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti, ftozpoušt.ědl,o_se-o.doař.ía zbytek se chromatografuje (silikagel, 1% methanol v dichlor methanu), čímž vznikne 2,1 g, 42 % 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)chinolin-3-karbaldehydu jako oleje.

H. Výroba 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-8-(l-hydroxyethy1)chinolinu

2,0 g, 6 mmol 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)chinalin-3-karbaldehydú se míchá ve 200 ml bezvodého tetra hydrofuranu při -30 °C a působí se na něj roztokem methylmagnesiumjodidu v etheru. Chlazení se odstraní a směs se ponechá zahřát na teplotu místnosti. Směs se dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy se suší a odpaří se, čímž se získá olej, který se chromatografuje (silikagel, 1¾ methanol v dichlormethanu), isoluje se 0,16 g aldehydového výchozího materiálu a 0,45 g, 21,5 ¾ 3-butyryl-4-(4-hydroxy-Jýmethylfenylaminoí-S-G-hydroxyethyOchinolinu jako žluté krystalky po překrystalování ze směsi etheru a benzinu, těplota tání 182 až 134 °Č.

Analýza pro ^C22^H24^N2°3 ' ^{0,i5 H}2° vypočteno C 71,97, H 6,67, N 7,63 \ nalezeno C 72,00, H 6,71, H 7,48

Příklad 16

Výroba 3-isobutyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-8-(hydroxymethyl)chinolinhydrpchloridu

Roztok 3,63 g, 10 mmol 3-isobutyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyUchinolinu a 1,35 g, 11 mmol 4-hydroxy-2-methylanilinu v 50 ml dioxanu se dvě hodiny zahřívá pod zpětným chladičem, pak se dioxan odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml 1¾ methanolového roztoku hydroxidu sodného a míchá se 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Methanol se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 7,0 a pevná látka se odfiltruje. Ta se přemění na sůl ethanolovým roztokem chlorovodíku, pak se rekrystalizujs z vodného ethanolu, čímž vznikne 1,15 g, 30 % 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(hydroxymethyl)chinolinhydrochloridu, teplota tání 225 až 255 °C (dec,). Analýza pro ^Ε21^Η22^Ν2θ3 * vypočteno C 65,19, H 5,99, N 7,24, Cl 9,16 % nalezeno C 65,19, H 5,98, N 7,24, Cl 8,77 %.

Příklad 17

Výroba 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino )-8-(2-methoxyethoxy)chinolinu

Roztok 3,38 g, 10 mmol 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-3-hydroxychinolinu a 1,68 g, 15 mmol terc.butoxidu draselného v 75 ml tetrahydrofuranu se ohřeje blízko k teplotě varu, přidá se 1,83 ml, 20 mmol chlorethylmethyletheru a směs se zahřívá 3 dny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, pak se produkt rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří. Chromatografie (silikagel, ethylacetát/2% kyselina octová/0-5¾ methanol) a rekrystalizace z ethylacetátu/petroletheru poskytne 0,41 g 3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylámino)-8-(2-methoxyethoxy)chinolinu, teplota tání 124 až 125 °C.

Analýza pro ^C23^H25^FN2°2 vypočteno C 69,68, H 6,36, N 7,07 % nalezeno C 69,71, H 6,52, N 7,02 K,

Přiklad 13

Výroba 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu

A. Výroba 3-isobutyryl-4-chlor-8-methoxychinoliny___

39,4 g, 0,16 mol 3-isobutyryl-8-methoxy-4(lH)-chinolinu a 315 ml oxychloridu fosforečného se míchá při teplotě mistr nosti 10 minut, pak se přidá 700 ml etheru. Po dalších 16 hodinách se odfiltruje žlutý precipitát, promyje se etherem a za míchání se přidá k drcenému ledu. Směs se neutralizuje 10¾ vodným roztokem uhličitanu sodného a produkt se extrahuje do 3 x 250 ml dichlormethanu, suší se a odpaří se na olej. Působením petroletheru (60 - 80 °C) se získá 34,8 g 3-isobutyryl-4-chlar-8-methaxychinolinu jako bílá krystalická látka, teplota tání 90 až 92 °C.

8. Výroba 3-isobutyryl-4-chlor-8-hydroxychinolinu

Roztok 21,2 g, 80 mmol 3-isobutyryl-4-chlor-8-methoxychinolinu ve 320 ml dichlormethanu se chladí na -10 °C a po kapkách se přidá 60,13 g, 240 mmol bromidu boritého pod dusíkem. Rozok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a po 16 hodinách se vlije na 500 g drceného ledu. Vrstvy se oddělí, a vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem. Sloučené extrakty se .promy.ií.nasyceným ^roztokem chloridu.,sodného. suší se a odpaří se na žlutou pevnou látku (29,75 g). Tento komplex 3-isobutyryl-4-chlor-8-hydroxychinolinu byl užit bez dalšího čištění.

C. Výroba 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu

14,88 g komplexu 3-isobutyryl-4-chlor-B-hydroxychinolinu a 6,43 g, 60 mmol 2-methylanilinu ve 250 ml dioxanu se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a na 'zbytek se působí 'vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-' ného a extrahuje se do dichlormethanu. Sloučené extrakty se suší (f^SO^) a odpaří se na pevnou látku, která se vaří s methanolem, chladí, se, zfiltruje a promyje methanolem a suší za vzniku 8,72 g 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu, teplota tání 131 - 133 °C.

0. Výroba 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu

K roztoku 5 g, 15,6 mmol 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-hydroxychinalinu ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 2,63 g, 23,4 mmol terč.butoxidu draselného, pak se přidá 3,9 g, 31,2 mmol 2-bromethanolu. Míchaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem 16 hodin, pak se přidá další množství 2,63 g, 23,4 mmol terč.butoxidu draselného a 3,9 g, 31,2 mmol

2-bromethanolu a v zahřívání se pokračuje dva dny. Rozpouštědlo se odpaří, a na zbytek se působí vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se do dichlormethanu. Extrakty se suší a odpaří se na,olej, dkterý se přečistí rychlou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol) a rekrystaluje ze 40 až 60 °C petroletheru, čímž vznikne 2,25 g 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-9-(2-hydroxyethaxy)chinolinu, teplota tání 154 až 156 °C.

Analýza pro ^C22^H24^M2^Q3 ’ ^{0,4 H}2^Q ’ °*^{06 CH}2^C12 vypočteno C 60,33, H 6,67, N 7,44 % nalezeno C 70,55, H 6,61, N 7,31

Příklad 19

Výroba 3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu

A. Výroba 3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu

14,88 g komplexu 3-isobutyryl-4-chlor-8-hydroxychinolinu a 7,53 g, 60 mmol 4-fluor-2-methylanilinu ve 250 ml dioxanu sa zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a na zbytek se působí vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Sloučené extrakty se suší a odpaří se na pevnou látku, která se vaří s methanolem, ponechá se zchladnout, odfiltruje se, promyje se methanolem a suší se, čímž se získá 9,07 g 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu, teplota tání 133 až 140 °C.

3. Výroba 3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu

K roztoku 5- g, 14,8 mmol 2-isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 2,49 g, 22,2 mmol terc.butoxidu draselného, a potom 3,69 g, 29,6 mmol 2-bromethanolu. Míchaná směs se 16 hodin zahřívá pod zpětným chladičem, pak se přidá další množství 2,49 g, 22,2 mmol terc.butoxidu draselného a 3,69 g, 29,6 mmol 2-bromethanolu a v zahřívání se pokračuje po dva dny. Rozpouštědlo se odpaří, na zbytek se působí vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se do dichlormethanu. Extrakty se suší a odpaří se na ⁷oiéj7“ktěrý Sě přečistí rychlou“chromatógrafií (silikagel, dicnlormethan/methanol), rekrystalisací z etheru se získá 1,97 g 3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-9-(2-hydroxyethoxy)chinolinu, teplota tání 183 až 135 ^QC.

Analýza pro ^C22^H23^FfJ2°3’ 0,07 H₂0 . 0,04 Et₂0 vypočteno C 68,79, H 6,11, N 7,27 % nalezeno C 68,59, H 5,96, N 7,14 %.

Příklad 20

Výroba 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-3-(2-methoxyethoxyJchinolinu

Směs 5,0 g, 15,6 mmol 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu, 2,63, 23,4 mmol terc.butoxidu draselného a 2,85 ml, 31,2 mmol 2-chlorethylmethyletheru ve 250 ml tetrahydrofuranu se tři dny zahřívá pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří. Přidá se voda, produkt se extrahuje do dichlormethanu a organické extrakty se suší a odpaří. Chromatografie (silikagel, ethylacetát/2% kyselina octová/ /0-5% methanol) odstraní nezměněný výchozí materiál, potom další chromatografie (silikagel, 1-1,5% methanol v dichlormethanu) a krystalizace z petroletheru (40 - 60) poskytne 0,67 g 3-isobutyryl-4-(2-methylfenylamina)-8-(2-methoxyethoxy) chinolinů, teplota tání 68 až 70 °c.

Analýza pro ^C23^H26^N2°3 vypočteno C 72,99, H 6,92, N 7,40 % nalezeno C 73,10, H 6,97, fl 7,23

Příklad 21

Výroba 3-propanovl-4-(2-methy1fenylanino)-3-(2-hydroxyetnoxy)chinolinu

A. Výroba methyl 2-propanoyl-3-methoxyakrylátu

Směs 112,2 g, 0,86 mmol methyl propionylacetátu, 133 ml, 1,72 mol trimethylorthomravenčanu a 81 ml, 0,86 mol anhydridu kyseliny octové se zahřívá 17 hodin pod zpětným chladičem, potom se těkavý materiál odstraní ve vakuu, nakonec při 70 °C/ /44 Pa. Zbytek je převážně methyl 2-propanoyl-3-methoxyakrylát a užije se bez dalšího přečištění.

3. Výroba methyl 2-propanoyl-3-(3-methoxyfenylamino)akrylátu

Směs 70 g 2-propanoyl-3-methoxyakrylátu a 45 ml 2-methoxyanilinu se zahřívá na parní lázni 30 minut, pak se zředí petroletherem a ponechá se krystalizovat. Filtrace a promytí etherem poskytne 73,2 g methyl 2-propanoyl-3-(2-methoxyfenylamino)akrylátu jako směs E/Z isomerů.

C. Výroba 3-propanoyl-3-methoxy-4(lH)-chinolinu

77,7 g, 0,29 mol methyl 2-propanoyl-3-(2-methoxyfenylamino)akryiátu se přidá k vařícímu se 500 ml difenyletheru, pak se zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem. Roztok se částečně zchladí a vlije se do silně se vařícího petroletheru, potom se pevná látka odfiltruje a promyje se petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C), čímž vznikne 35,6 g, 52 %

3-propanoyl-8-methoxy-4(lH)-chinolinu, teplota tání 260 až

263 ^QC.

D. Výroba 3-propanoyl-4-chlor-8-methoxychinolinu

35,4 g, 0,15 mol 3-propanoyl-8-methoxy-4(lH)-chinolinu se rozpustí ve 400 ml oxychloridu fosforečného a zahřívá se jednu hodinu pod zpětným chladičem, potom se přebytek oxychloridu fosforečného_odpaří. _Zbv.tek. se„smísí₌s_ledem_:^ootom zředí vodou a extrahuje se do dichlormethanu. Sušením a odpařením se získá 39,7 g 3-propanoyl-4-chlor-8-methoxychindlinu jako tmavého oleje, který se užije bez dalšího čištění.

E. Výroba 3-propanoyl-4-chlor-8-hydroxychinolinu

Ss v Jt g 3-propanoyl-4-chlor-8-methaxychinolinu se rozpustí ' ve 250 ml dichlormethanu, zchladí se na -78°C a pomalu se ’^;r přidá 37 ml bromidu boritého. Roztok se nechá přes noc pomalu ohřát na teplotu místnosti, potom se znovu ochladí v ledu a opatrně se přidá voda. Výsledná pevná látka se odfiltruje á......

promyje se vodou, čímž vznikne zhruba 115 g surového 3-propa-. noyl-4-chlor-8-hydroxychinolinu, který se užije bez dalšího Čištění.

F. Výroba 3-propanoyl-4-(2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu g nečistého 3-propanoyl-4-chlor-8-hydroxychinolinu a 10,7 ml 2-methylanilinu ve 200 ml dioxanu se zahřívá nad parní lázní 30 minut, potom se nechá stát přes noc. Po odpaření dioxanu se přidá dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný, organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se na žlutou pevnou látku. Rekrystalizace z methanolu poskytne 11,6 g 3-propanoyl-4-(2-methylfenylamina)-8-hydroxychinolinu, teplota tání 125 až 128 °C.

G. Výroba 3-propanoyl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu

Roztok 3,06 g, 10 mmol 3-propanoyl-4-(2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu a 1,63 g, 15 mmol terč.butoxidu draselného v 50 ml diglyme se zahřívá na 150 °C, po kapkách se přidá roztok 0,35 ml, 12 mmol 2-bromethanolu ve 25 ml diglyme, pak se směs za silného míchání uvede na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po jedné hodině se přidá další podíl 0,85 ml 2-bromethanolu a zahřívání pod zpětným chladičem pokračuje dvě hodiny. Diglyme se odpaří, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří. Chromatografií (silikagel, ethylacetát/ /2% kyselina octová/2 - 5¾ methanol) a rekrystalizací z vodného isobutylalkoholu se získá 0,48 g 3-propanoyl-4-(2-methylfenylamino)-3-(2-hydroxyethoxy)chinolinu, teplota tání 174 až 176 °C.

Analýza pro ^C21^H22^N2°3 vypočteno C 71,93, H 6,33, N 7,99 % nalezeno C 71,92, H 6,20, H 7,33 .

Příklad 22

Výroba 3-propanoyl-4-(4-fluor-2-methyIfenylamino)-3-(2-hydroxyethoxy)chinolinu

A. Výroba 3-propanoyl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-hydroxychinolinu g nečistého 3-propanol-4-chlor-8-hydroxychinolinu a 3,1 ml 2-methylanilinu ve 100 ml dioxanu se zahřívá nad parní lázní 30 minut, pak se ponechá přes noc stát. Po odpaření dioxanu, se přidají dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný, organická vrstva se promyje vodoua nasyceným roztokem cnloridu sodného, suší se a odpaří se na žlutou pevnou látku. Rekrystalizace z methanolu poskytne 4,0 g 3-propanoyl-4-(445

-fluor-2-methylfenylamino)-B-hydroxychinolinu, teplota tání 143 až 146 °C.

8. Výroba 3-propanoyl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolinu

Roztok 5,75 ml, 42 mmol 2-bromethanalu ve 25 ml acetonu se po kapkách přidá ke směsi zahřívané pod zpětným chladičem za'silného’mí cháni :Ί, 62 g, 5 mmol 3-propanoý1-4-(4-f luor-2-metnylfenylamino)-3-hydroxychinolinu, 6,9 g, 50 mmol bezvodého uhličitanu draselného a 25 ml acetonu. V zahřívání se pokračuje 18 hodin, pak se přidá voda, produkt se extrahuje do dichlormethanu, suší se a odpaří. Chromatografií (silikagel, 2 - 5¾ methanol v dichlormethanu) a rekrystalizací z methanolu se získá 0,09 g 3-propanoyl-4-(4-fluor-2-methylfeny-lamino)-8-(2-hýdroxyethoxy)chinolinu, teplota tání 170 až 172 °C.

Analýza pro ^C21^H21^frW2°3 vypočtena C 63,46, H'5,75, 'Ν'7,60 Λ..........

nalezeno C 68,32, H 5,90, N 7,37 h.

Příklad A

Tableta pro orální aplikaci se připraví smísením následujících složek:

sloučenina vzorce I mg/tableta íoolaktosa

153 škrob zesítěný pólyvinylpyrrolidon mikrokrystalická celulosa stearan hořečnatý

330 mg do 9 mm' tablety.

Příklad Β

Injekce pro parenterální směsi složek:

clniiňoniri-j u 7 r» η p α T ^Λυυϋί>ιιχιία v £, U i, U C ±

IM kyselina citrónová hydroxid sodný (q.s.) voda pro injekční podání aplikaci se připraví z následuj .r % hinotnostní: hmotnosti , >u ό 1 ihtu vi »05 I · uu j cm j % (objem:objem) na pH 3,2

EP do 100 ml

J?l

Sloučenina vzorce I se rozpustí v kyselině citronov pH se pomalu upraví na pH 3,2 roztokem hydroxidu sodného Roztok se pak doplní na 100 ml vodou, sterilizuje filtra a naplní do ampulí a lahviček vhodné velikosti.

8iologické údaje

A. H⁺ K⁺ - ATPásová aktivita

8yl stanoven účinek jedné vysoké koncentrace (lOO^uM) sloučeniny vzorce I na K-stimulovanou ATPásovou aktivitu u lyofilizovaných žaludečních vesiklů. Vybrané sloučeniny vzor ce I byly rovněž testovány v rozsahu koncentrací k určení hodnot IC^g.

ΙΐιΡί·ί?γ>· .Vt.·

i) Příprava lyofilizovaných žaludečních vesiklů (H/K-ATPáza)

Lyofilisované žaludeční vesikly jsou připraveny z mutázy prasečího fundu podle metody Keelinga a dalších, Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1905.

ii) K⁺ - stimulované ATPásová aktivita

K⁺-stimulovaná ATPásová aktivita byla určena při 37 °C v přítomnosti následující směsi: 10 mM Pipes/Tris pufr pH 7,0,

2 mM MgSo^, 1 mM KC1, 2 mM t^ATP a 3 - 6^ug proteinu/ml lyofilizovaných žaludečních věsiklú. Po 30 minutové inkubaci, byl stanoven anorganický fosfát hydrolyzovaný z ATP metodou Yoda a Hokina, Biochem, Siophys. Res. Conun., 40, 860, 1970.

Sloučeniny vzorce I byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu, který až do nejvyšší užité koncentrace neměl žádný účinek na í<⁺-stimulovanou ATPásovou aktivitu.

Byl také určen účinek nejvyšších koncentrací každé sloučeniny vzorce I na izolaci standardního množství anorganického fosfátu.

Získané hodnoty IC^g ukazuje následující tabulka:

sloučenina

ÍC^C/uM)

7 9 9

17

0,04

2,50

0,18

0,36

4,40 % £ 100

0,82

2,10

2,20

2,40

2,10

2,40.

4,00

2,70

0,06

0,04

3,50

3. Perfundované lumen krysího žaludku (pentagastrinum stimulované sekrece žaludeční kyseliny)

S použitím modifikovaného postupu popsaného Ghoshem a Schildem (9r. 3. Pharmacology, 13, 54, 1953), sloučeniny z následujících příkladů působily po i.v. aplikaci v koncentraci 10/Umol/kg inhibici pentagastrinsm stimulované sekrece kyseliny jak níže uvedeno:

Příklad č. % inhibice

7 3 9

55 63

57 49 79 70 91

Zastupuje:

i>rf-y rr

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 4-amino-3-acylchinplinové deriváty obecného vzorce I (Ό ;;.jd λΛ3Γ00V ' λ23ΐν.··4

I ^α”^νϊ^ _

Γ“~~......'* s 5 il '3 o <

J ířH^f !

R znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v obou částech, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenylalkýl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny jsou popřípadě substituované, ?

R znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, karbamoylová skupina, karboxyskupina, alkanoyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trífluormethyl, m znamená 1, 2 nobo 3, ρ znamená 0 až 4,

R^ znamená hydroxyalkyl nebo polyhydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v obou částech, hydroxyalkoxyskupina nebo polyhydroxyalkoxyskupina s 1 až í atomy uhlíku· v alkoxy lové části, alkoxyalkaxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v obou částech, nebo hydroxyalkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkoxyskupinách,

R, znamená vodík, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejtíisůl.
2. Derivát padle nároku 1, ve kterém m je 1 a skupina

R je v poloze 2 kruhu.
3. Derivát podle nároku 1, ve kterém m je 2 a dvě sku2 piny R jsou v polohách 2 a 4 kruhu.
4. Derivát podle kteréhokoliv nároku 2 nebo 3, ve kterém skupina R^ je v poloze 3 cninolinového kruhu.
5. Derivát podle nároku 4, ve kterém skupina R^ je hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v obou částech.
6. Sloučenina podle nároku 1, kteréwje

3^b.U-ty_r-yl^_4^.(.2-me.tb7_l.fe.n-y2.a.mi.n.o.)j=.3=-(fiy.dr-o^-y-me.th.y.l-).c.h.i.n.o-l.i.n.,3-butyryl-4-(2-methylfeny lamíno)-3-(2-methoxyethoxy)chinolin, . J ...

3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methoxyethoxy)chinolin,

3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methy1fenylamino )-8-(hydroxymethyl) chinolinnydrochlorid,

3-butyry1-4-(2-methylfenylamino)-3-(1-hydroxyethyl)chinolin,

3-butyry1-4-(2-raethylfenylamino)-6-(hydroxyethylichinolin,

3-butyry1-4-(2-methylfenylamino)-7-(hydroxymethyl)cninolin,

3-isobutyry1-4-(2-methy1 fenylamino)-3-(hydroxymethyl)chinolin,

3-isobutyry1-4-(4-fluor-2-methy1 feny lamí no )-3-(hydroxymethyDchinolin,

3-butyry1-4-(4-fluor²2-methy1 fenylamino )-3-( hydroxyměthyi )chinolin,

3-butyry1-4-(2-methy1fenylamino )-3-(2-hydroxyethoxy)chinolin,

3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)chinolin,

3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxyietnoxy)chinolin,

3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino )-8-(2-(2-hydroxyetnoxyiethoxyJchinolin,. . ........ .. . ......

3-butyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-3-(2-hydroxyethoxyichinolin,

3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylfenylamina)-3-(l-hydroxyethyl)chinolin,

3-isobutyryl-4-(4-hydroxy-2-methy1feny lamino)-3-(hydroxyy methyDchinolin hydrochlorid,

3-butyry1-4-(4-fluor-2-methy1 feny lamino)-8-(2-methoxyethoxy) chinolin,

3-i sobutyryl-4-(2-methylfenylamino)-3-(2-hydroxyethoxy)chinolin,

I

3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy ichinolin,

3-isobutyry1-4-(2-methylfenylamino)-3-(2-methoxyethoxy)chinolin,

3-propanoyl-4-(2-methylf eny lamino)-8-(2-hydroxy ethoxy)chinolin nebo

3-pr opanoy1-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-8-(2-hydroxy. ethoxyJchinolin, nebo jejich sůl.
7. Farmaceutické prostředky k innibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nářoků 1 až jv—y-·a S u j -f· o f—9—e—t~í m použitá v terapii.
9. Sloučenina podle nároku 1 až 6 pro použití k inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
10. Způsob výroby 4-amiró043-acylchinolinových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1, vyznačující se tím, že se-uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II kde r! a R⁴ mají význam, uvedený ve vzorci I, r3 znamená skupinu r\ popřípadě chráněnou a X znamená skupinu, nahraditelnou aminem, se sloučeninou· obecného vzorce III (III) kde R , rn a p mají význam, uvedený ve vzorci I, načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, skupina R^ se převede na jinou skupinu r\ skupina R³se převede na jinou skupinu R³ nebo se získaný volný produkt převede na sůl.
11. Způsob výroby 4-amino-3-acylchinolinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž p znamená číslo 1 až 4, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV v němž

R^ á R⁴ mají význam, uvedený ve vzorci I, R³ má význam, uvedený ve vzorci II, se sloučeninou obecného vzorce V v němž 2

R a im mají význam, uvedený ve vzorci I, p^z znamená číslo 1 až 4 a

X¹ znamená snadno odštěpitelnou skupinu, načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, skupina R¹ se převede na jinou skupinu R*, skupina R³ se ' 3 převede na jinou skupinu R nebo se získaný volný proudkt převede na sůl.
12. Způsob výroby 4-amino-3-acylcninolinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se redukuje sloučenina obecného vzorce VI kde

12. 4

R , R , m, p a ň* mají význam, uvedený v obecném vzorci I,

R^ má význam, uvedený v obecném vzorci II a

R^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku, načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, skupina R^ se převede na jinou skupinu r\ skupina R^ se převede na jinou skupinu R^ nebo se získaný volný produkt převede na sůl.
13. Způsob výroby 4-amino-3-acylchinolinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce VII kde

X 2 4

R\ R , m, p a R⁴ mají význam, popsaný ve vzorci I a 5

R má význam, popsaný u obecného vzorce VI, načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, skupina R* se převede na jinou skupinu R^, skupina R^ se převede na jinou skupinu R^ nebo se získaný volný produkt převede na sůl.
14.. Způsob výroby 4-amino-3-acylchinolinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R¹ má význam, odlišný od alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech.uhlíku, vyznáSující se t í ra , že se oxiduje sloučenina obecného vzorce VIII (VIII) v němž R^, m, p a R⁴ mají význam, uvedený v obecném vzorci I, znamená skupinu R^, odlišnou od alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku a.

r3 a r5 mají význam, uvedený v obecném vzorci VI, načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, skupina se převede na jinou skupinu r\ skupina R³ se převede na jinou skupinu R^ nebo se získaný volný produkt převede na sul.
15. Sloučenina obecného vzorce II kde 1 4

R a R mají význam, uvedený v obecném vzorci X,

R^ znamená skupinu r\ popřípadě chráněnou a

X znamená skupinu, nahraditelnou aminem, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

kde fil a mají význam, uvedený ve vzorci I,

R⁵ má význam, uvedený ve vzorci II, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
17. Sloučenina obecného vzorce VI

Cl (VI) kde r1, íR ra, p a R^ mají význam, uvedený ve vzorci I, r3 má význam, uvedený ve vzorci II a 5

R znaraená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atom dusíku, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I. j
18. Sloučenina obecného vzorce VII kde

4

R , m, p a R mají význam, uvedený ve vzorci I, a má význam, uvedený ve vzorci VI, ”jako meziprodulTt pro výfobu sloučenin obecného vztrrxre^-Γ7
19. Sloučenina obecného vzorce VIII kde

4

R , m, p a R mají význam, uvedený ve vzorci I, r! znamená skupinu rA odlišnou od alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku a j R^ a ir mají význam, uvedený ve vzorci VI v nároku 17, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin'obecného vzorce I.

advukátka

- 60/ '

Anotace PV