CZ401098A3 - Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ401098A3
CZ401098A3 CZ984010A CZ401098A CZ401098A3 CZ 401098 A3 CZ401098 A3 CZ 401098A3 CZ 984010 A CZ984010 A CZ 984010A CZ 401098 A CZ401098 A CZ 401098A CZ 401098 A3 CZ401098 A3 CZ 401098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
colchicine
derivatives
preparation
methyl
Prior art date
Application number
CZ984010A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294365B6 (cs
Inventor
Ezio Bombardelli
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of CZ401098A3 publication Critical patent/CZ401098A3/cs
Publication of CZ294365B6 publication Critical patent/CZ294365B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká kolchicinových derivátů s antiproliferativním, antineoplastickým a protizánětlivým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Kolchicin je známý pseudoalkaloid, široce užívaný velmi dlouhou dobu při léčení dny, při tomto použití působí velmi rychle a specificky, nemůže však být používán po delší dobu vzhledem ke své toxicitě. Kolchicinový derivát thiokolchikosid se široce užívá při léčení kontraktur a zánětlivých stavů kosterních svalů. Mimoto je kolchicin velmi. účinná protinádorová látka, která působí blokováním tvorby mitotického vřetena v průběhu dělení buněk. Toto hledisko bylo podrobeno podrobným zkouškám, byla zkoumána antineoplastická účinnost příbuzných látek a k uvedenému účelu bylá připravena velká řada kolchicinových derivátů. Kolchicin jako takový a řada jeho derivátů nemohou být užívány klinicky vzhledem k vysoké toxicitě a tím příliš vysokému riziku ve srovnání s příznivým účinkem. Pouze jeden kolchicinový derivát demekolcin se v některých případech užívá k léčení určitých forem leukemie.
Bylo by zapotřebí mít k dispozici antineoplastické látky, u nichž by bylo sníženo riziko ve srovnání s příznivým účinkem, to znamená,že by antineoplastické látky měly mít vysokou léčebnou účinnost a malé nebo žádné vedlejší úc inky,
- 2 Další problém, spojený s používáním antineoplastických látek spočívá v odolnosti k použitému derivátu u specifických fenotypů.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že některé kolchicinové deriváty mají vysokou cytotoxickou účinnost jak na nádorové buňky, tak na odpovídající odolný fenotyp MDR.
Bylo zjištěno, že tyto látky účinně indukují apoptosu, přičemž jejich účinek je významně vyšší než účinek známých látek. Vzhledem k jejich lipofilním vlastnostem jsou uvedené látky zvláště dobře biologicky dostupné po perorálním podání, je však možno je podávat také parenterálně i místně.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří deriváty kolchicinu obecnéhovzorce I
kde
R znamená methoxyskupinu nebo methylthioskupinu a
R^ znamená alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alicyklickou nebo heterocyklickou skupinu, zbytek nasycené nebo nenasycené mono- nebo dikarboxylové kyseliny nebo
- 3 aminokyseliny nebo zbytek beta-D-glukosy nebo
6-deoxygalaktosy. W
Jako příklad alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, neopentyl a hexyl. j
Á
Z alkenylových skupin je možno uvést propenyl, 1-bu- ; tenyl, 2-butenyl a 1-pentenyl.
Příkladem alicyklických skupin mohou být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Jako příklad heterocyklických skupin je možno uvést benzotriažolyl a methyltetrazolyl.
Acylovým zbytkem je například ximenoyl, zbytek kyseliny jantarové nebo asparagové.
Deriváty obecného vzorce I je možno připravit tak, že se vychází z přírodních látek kolchicinu nebo thlokolchicinu nebo z jejich C3-derivátů, běžně dodávaných nebo získatelných postupy, uvedenými v literatuře. Jak je v literatuře popsáno, je možno C3-deriváty připravit tak, že se 3-0-dimethylderivát nechá reagovat s alkyl- nebo acylhalogenidem. Hydrolýza těchto sloučenin působením vodných roztoků silných anorganických kyselin dovoluje selektivně připravit změnami teploty a reakční doby odpovídající N-deacetylové deriváty. Deacetylaci thiokolchicinu nebo jeho C3-derivátu je možno uskutečnit tak, že se na výchozí látku působí kyselinou, v případě thiokolchicinu je možno hydrolýzou s použitím halogenovaných kyselin nebo s výhodou působením 20% roztoku kyseliny sírové na 120 hodin získat N-deacetylthiokolchicin a 3-demethyl-N-deacetylthiokolchicin v téměř kvatitatviním výtěžku.
- 4 N-deacetylové deriváty je možno nechat reagovat s 4-formyl-l-methylpyridinium-p-toluensulfonátem a 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enem DBU, čímž se získají deriváty obecného vzorce I.
V případě, že se N-deacetylové deriváty nechají reagovat s 2,3-ditercbutyl-l,2-benzochinonem, získají se sloučeniny obecného vzorce II
ř.i* ·** 3 ΐ
R kde R a R^ mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Deriváty podle vynálezu mají význačný antineoplastický účinek in vitřo i in vivo.
V následující tabulce je shrnuta antimitotická účinnost derivátů podle vynálezu na pěstovaných explantátech nádoru mléčné žlázy, a to normálních (MCF-7) nebo resistentních na adriamycin i vnblastin (MCF-7-ADR), účinnost je srovnána s účinností kolchicinu a taxolu.
- 5 •44· * · · 4 · • · ♦ 4 · • · · ·
TABULKA sloučenina 1C5O (nM)
MCF7-ADE MCF-7 MCF7-ADR/MC
Kclchicin' 12,000 1.8 6,600
sloučenina Ia 15 6.2 2.4
sloučenina Ib 40 23 1.7
sloučenina Ha 52 17 3.0
Taxo! 2,400 2.3 1,043
Z tabulky je zřejmé, že deriváty podle vynálezu jsou významně výhodnější u resistentních buněčných linií, které jsou v současné době hlavním terčem působení cytotoxických ' ..farmaceutických prostředků.
Mimoto mají deriváty podle vynálezu protizánetlivé a antiarthritické účinky, a to i v případě degenerativní rheumatoidní arthritidy a podobných stavů a je možno je zařadit do farmaceutických prostředků pro léčení uvedených chorob. Běžným způsobem je možno připravit prostředky pro nitrožilní, perorální, transdermální a epikutánní podání.
Z pomocných látek, vhodných pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem derivátu podle vynálezu jsou zvláště vhodné přírodní a syntetické fosfolipidy při přípravě
liposomových forem, určených pro parenterální a/nebo místní podání. Prostředky jsou účinné například při místním léčení kožních epitheliomů a u jiných hyperproliferativních stavů pokožky, například při lupence. V případě, že je požadován specifický antineoplastický účinek, je možno použít kromě fosfolipidů, které umožní podávání derivátů ve formě liposomů také smáčedlo, například polyethoxylovaný ricinový olej nebo polysorbáty, působící synergicky s účinnou složkou. Účinná látka se s výhodou mikronizuje ke snadnějšímu rozpuštění ve vodě. Překvapivě účinnou a velmi vhodnou formou je komplex derivátu podle vynálezu s cyklodextrinem.
Při onkologických indikacích se deriváty podle vy2 nálezu užívají v dávkách 1 až 100 mg/m .
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají v žádném směru sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava thlokolchikonu z N-deacetylthiokolchicinu (Ia; R = SMe, R^ = Me)
100 ml methylenchloridu a 30 ml DMF se smísí pod dusíkem a pak se přidají 4 g, 10,7 mmol deacetylthíokolchicinu s molekulovou hmotností 373 a 24,2 g, 15 mmol 4-formyl-l-methylpyridinium-p-toluensulfonátu s molekulovou hmotností 279 a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem nebo se vaří tak dlouho, až dojde ke spotřebování aminu. Pak se roztok zchladí na 0 °C a po kapkách se přidá 1,94 g, 12,8 mmol * · · · » • · ·
DBU s molekulovou hmotností 152, Čímž se harva roztoku změní na tmavěčervenou. Po 15 minutách se přidá ještě 150 ml vodného roztoku kyseliny štavelové, směs se nechá reagovat přes noc a pak se opakovaně extrahuje methylenchloridem, extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Odparek se nechá krystalizovat z ethylacetátu, výtěžek je 78 %. Thiokolchikon má teplotu tání 212 °C a následující fyzikálně-chemické a spektroskopické vlastnosti.
MS (E.I. ): 372 m/z (35% ) - 344 (55%) - 329 (6%) - 311
(13%) - 301 (4% 5 - 287 ( 3%) - 267 (4%) - 243 (4%) - 215
(4%) - 84 (64%) - 49 (100%).
1H-NMR (300 MHz, , cdci3)'
ppm melt int ty? J (Hz ) J(Hz) J(Hz)
2.45 s 3H SMÍ
2.68 ddd 1H H-5eq. 13.4 4.8 1.9
2.81 ddd 1H H-6ax 16.5 13.4 4.S
2.95 ddd 1H H-6eq 16.6 5 . 5 1.9
3.11 ddd=td 1H H-5ax 13.1 13.5 5.6
3.57 s 3H OMe
3.38 s 3H OMe
3.90 s 3H OMe
6.56 s 1H H-4'
5.96 s 1H H-3
7.07 A3 1H H-ll 10 . 2
7.27 AB 1H H-12 10.2
• · · · *···
• ··· ·· ·· • · · * · * ·* · «·t • · 13Č-NMH (300 MHz, CDC13):
15.S ppm (SMe) - 30.0 (C-5) - 48.0 (C-6) - 55.7 (OMe-3) -51.3 (OMe-2) - 61.3 (OMe-1) - 107.8 (C-4) - 125.3 (C12b) - 127.0 (C-ll) - 130.7 (C-3) - 134.4 (C-4a) - 136.1 (C-12a) - 136.5 (C-12) - 142.3 (C-2) - 150.4 (C-l) 152.6 (C-7a) - 154.6 (C-3) - 160.7 (C-10) - 122.9 (C-9)
- 205.2 {C-7 ) .
Příklad 2
Příprava kolchikonu z N-deacetylkolchicinu (Ib: R = OMe, Ρχ = Me)
3,58 g N-deacetylkolchicinu se zpracovává způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 2,6 g kolchikonu s následujícími fyzikálně-chemickými a spektroskopickými vlastnostmi.
MS (E.I.): 356 m/z (100%) - 328 (95%) - 313 (25%) - 300
(22%) - 285 (18%) - 271 (26%) - 253 (13%) - 238 (8%) -
227 (1 3%) - 199 (16%) - 171 (11%) •
kH-NMR (300 MHz , cdci3)
ppm molt int typ J(Hz) J £ Hz) J(Hz )
2.67 ddd IH H-50 13.7 5.0 2.2
2.32 ddd IH H-6Í3 16.6 13.6 5.0
2.95 ddd IH H-6a 16.6 5.4 2.2
3.11 ddd IH H-5a 13.7 13.6 5.4
3.55 Ξ 3H OMe-1
3.86 S 3H OMe-2
3.87 s 3H OMe-3
4.00 s 3K OMe-10
6.54 s 1H H-4’
6.85 d 1H H-ll 10.7
7.12 s 1H K-8
7.24 d 1H H-12 10.7
13C-NMR ( 300 MHZ, CDC13) :
29.27 ppm (C-5) - 43.33 (C-6) - - 55.96 (OMe-10) - 56.44
(CMs-2 ) - 61.07 (OMe-2) - 61.12 (OMe-1) - 106.96 (C-4) -
112.40 (C-ll) - 124.50 (C-12b) - 132.00 (C-4a) - 132.80
(C-8) - 135.30 (C-12) - 136.15 (C-12a) - 141.80 ÍC-2) -
150.16 (C-l) - 151.33 (C-7a) - 1 53.70 (C -3) - 164.10 (C-
Příklad 3
Příprava kondenzačního produktu thiokolchicinu a 3,5-ditercbutyl-l,2-benzochinonu (Ha: R = SMe, Rx = Me)
500 mg, 1,34 mmol deacetylthiokolchicinu s molekulovou hmotností 373 a 590 mg, 2,69 mmol 3,5-diterc.butyl-1,2-benzochinonu s molekulovou hmotností 220 se rozpustí v 50 ml methanolu za atmosférických podmínek.
Reakce se sleduje pomocí TLC při použití směsi methylenchloridu a acetonu 30 : 1, přibližně po 18 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.
Teplý surový produkt se rozpustí v jednom objemu ethylacetátu, přidá se 1 až 1,5 objemu hexanu a směs se ·· • ·ι ··'.
• 9 * i
9 4 • 9» ···. ··.
• . 9 ·'. « • 9 9 9 9 9 v
9 9« zchladí v ledu. Produkt se oddělí filtrací, výtěžek je 70 %. Výsledný derivát má teplotu tání 238 °C za rozkladu a následující fyzikálně-chemické a spektroskopické charakteristiky.
MS (Ξ. 1.): 573 m/z (33%) - 553 (1%) - 545 (100%) - 530
(9%) - 514 (7%) - 314 (4%) - 301 (4%) - 265 (7%) - 249
(7¾) .
-H-NM2 (300 MHz , cdci3)
ppm mol z int typ· J (Hz) J(Hz)
1.30 s 9H tBu
1.40 s 9H tBu
2.45 s 3H SMe
3.05 dd 1H ' H-5 14.0 4 . 0
3 . 30 dd 1H H-5 14.0 4.0
3.55 s 3H OMe
3.83 s 3H OMe
3.37 s 3 Η OMe
3.86 ΐ. 1H H-5 4.0 -
6.6 5· s 1H H-4
7.03 d 1H H-ll 11.0
7 . 20 w 1H H-5 ' 2.0
7,25 d 1H K-3' 2.0
7.23 d 1H H-12 11.0
7 .33 s 1H H-S
13C-NMR (300 MHz, CDC13):
15.71 ppm (SMe) - 30.33 (CKH313) - 31.95 (CLC^313) -
34.96 ((círs3_i 3) - 35.25 (CLCh-h) - 36.60 (C-5) - 56.41
124.61 (C-3')
125.75 (OMe-3) - 61.81 (OMe-1) - 61.64 (OMe-2) - 76.47 (C-6) 109.80 (C-4) - 123.56 (C-5' ) - 11 (C-12b) - 125.80 (C-ll) - 132.28 (C-4') - 133.58 (C-6')
- 135.13 (C-3) - 135.47 (C-4a) - 135.10 (C-12) - 137.01
- (C-12a) - 142.35 (C-2) - 143.21 (C-7a) - 144.88 (C2'}- 147.19 (C-l1) - 152.06 (C-l) - 153.73 (C-3) 159.85 (C-10) - 164.68 (C-7) - 182-26 (C-9).
Příklad 4
Příprava tablet s obsahem derivátu vzorce Ia složka množství v mg derivát Ia 25 laktosa 47 mikrokrystalická celulosa 20 zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulosy 5 koloidní oxid křemičitý 1 mastek 1 stearan hořečnatý 1
Příklad 5
Příprava krému, obsahujícího liposomy s obsahem derivátu vzorce Ila složka množství v g
L - ' - - % - — sloučenina Ila 0,20 fosfatidylcholin 20,00 cholesterol
0,50 • 9 · 9*9*
- 12 butylhydroxytoluen 0,01
95% ethanol 8,00 hydrogenedetát sodný 0,15 imičazolidinyl močovina 0,30 dehydroacetát sodný 0,20 hydroxyethylcelulosa (Natrosol 250 HHX-Aqualon) 2,00 destilovaná voda 67,75
Příklad 6
Příprava injekčního roztoku s obsahem derivátu Ia
sloučenina Ia 15 mg
PEG-660~12-hydroxystearát 2500 mg
propylenglykol 1000 mg
alkohol do 5 ml.
Zastupuje:

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ ' NÁROKY
    1. Deriváty kolchicinu obecného vzorce I kde
    R znamená methoxyskupinu nebo methylthioskupinu a
    R znamená alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alicyklickou nebo heterocyklickou skupinu, zbytek nasycené nebo nenasycené mono- nebo dikarboxylové kyseliny nebo aminokyseliny nebo zbytek beta-D-glukosy nebo 6-deoxygalaktosy za předpokladu, že v případě, že R znamená methoxyskupinu, má R^ význam, odlišný od methylové nebo acetylové skupiny.
  2. 2. Deriváty kolchicinu podle nároku 1, v nichž R . znamená methoxyskupinu.
  3. 3. Deriváty kolchicinu podle nároku 1, v nichž R znamená methylthioskupinu.
  4. 4. Deriváty kolchicinu podle nároku 2, v nichž R^ znamená methyl.
    ·· ··' 44 • · * «444 • * · · v 4 • · » »4« 444 • * ♦ · ···· 4« ··
    - 14 5. Deriváty kolchicinu podle nároku 3, v nichž R^ znamená methyl.
    kde R a R^ mají význam, uvedený v nároku 1.
  5. 7. Deriváty podle nároku 6, v nichž R znamená methoxyskupinu.
  6. 8. Deriváty podle nároku 6, v nichž R znamená methylthioskupinu.
  7. 9. Deriváty podle nároku 8, v nichž R^ znamená methyl.
  8. 10. Způsob výroby derivátů kolchicinu podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se nechá· reagovat N-deacetylkolchicin nebo N-deacetylthiokolchicin se 4-formyl-l-methylpyrldinium-p-toluensulfonátem a 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enem.
    • 4 • · • 4 *4 444* • · 4 • * · • 4
  9. 11. Způsob výroby derivátů podle nároků 6 až 9, vyznačující s e tím, že se nechá reagovat N-deacetylkolchicin nebo N-deacetylthiokolchicin s 3,5-diterc.butyl-1,2-benzochinonem,
  10. 12. Použití derivátů podle nároků 1 až 9 k léčebným účelům.
  11. 13. Použití derivátů podle nároků 1 až 9 pro výrobu farmaceutického prostředku s antineoplastickým nebo antíproliferativním účinkem.
  12. 14. Použití derivátu podle nároků 1 až 9 pro výrobu farmaceutického prostředku s protizánětlivým a antiarthritickým účinkem.
  13. 15. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako účinnou složku obsahuje derivát podle některého z nároků 1 až 9.
  14. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že je upraven pro parenterální podání.
  15. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že má formu, vhodnou pro enterální podání.
  16. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že má formu, vhodnou pro místní podání.
  17. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 nebo 18, vyznačující se tím, že je zpracován na formu liposomů.
    • ·
    - 16
  18. 20. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 15 až 19,vyznačující se tím, že jako pomocnou látku obsahuje smáčedla, například polyethoxylovaný ricinový olej nebo polysorbitan,
  19. 21. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 15 až 19,vyznačující se tím, že obsahuje účinnou složku ve formě jejího komplexu s cyklodextrinem.
CZ19984010A 1996-06-07 1997-05-21 Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ294365B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96MI001168A IT1283110B1 (it) 1996-06-07 1996-06-07 Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ401098A3 true CZ401098A3 (cs) 1999-05-12
CZ294365B6 CZ294365B6 (cs) 2004-12-15

Family

ID=11374396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19984010A CZ294365B6 (cs) 1996-06-07 1997-05-21 Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6080739A (cs)
EP (1) EP0906262B1 (cs)
JP (1) JP3285361B2 (cs)
KR (1) KR100306430B1 (cs)
CN (1) CN1122657C (cs)
AT (1) ATE222228T1 (cs)
AU (1) AU723752B2 (cs)
CZ (1) CZ294365B6 (cs)
DE (1) DE69714735T2 (cs)
DK (1) DK0906262T3 (cs)
ES (1) ES2182084T3 (cs)
HU (1) HUP0001827A3 (cs)
IT (1) IT1283110B1 (cs)
NO (1) NO311252B1 (cs)
PL (1) PL187528B1 (cs)
PT (1) PT906262E (cs)
RU (1) RU2181354C2 (cs)
SK (2) SK283736B6 (cs)
WO (1) WO1997047577A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
FR2774290B1 (fr) * 1998-02-05 2000-06-16 Synthelabo Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de thiocolchicoside
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
IT1318401B1 (it) * 2000-03-17 2003-08-25 Indena Spa Derivati di n-desacetiltiocolchicina e composizioni farmaceutiche cheli contengono.
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US6825236B2 (en) 2003-04-14 2004-11-30 California Pacific Medical Center Colchicine derivatives
ITMI20040164A1 (it) * 2004-02-03 2004-05-03 Indena Spa Derivati di n.deacetiltiocolchicina loro uso e formulazioni farmaceutiche che li contengono
EP1830836B1 (de) * 2004-12-22 2010-11-24 Mestex AG Mischung eines vanilloidrezeptoragonisten mit einer nervenregenerationshemmenden substanz, ihre verwendung für die herstellung eines schmerzmittels und verfahren zur applikation dieses mittels
ITRM20070088A1 (it) 2007-02-19 2008-08-20 Francesco Fringuelli Composti derivati della colchicina, procedimento per la loro preparazione e usi in campo medico.
US20110178180A1 (en) * 2010-01-18 2011-07-21 Kurt Nielsen Deuterium-enriched colchicine, thiocolchicine, and derivatives thereof; methods of preparation; and use thereof
KR101343443B1 (ko) * 2010-02-18 2013-12-19 재단법인 아산사회복지재단 콜키친 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101130754B1 (ko) * 2010-06-25 2012-03-28 제일약품주식회사 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL279678A (cs) * 1961-06-14
US3442953A (en) * 1963-06-19 1969-05-06 Roussel Uclaf Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds
FR3032M (fr) * 1963-06-19 1964-12-28 Roussel Uclaf Nouveaux médicaments doués notamment d'activité antimitotique.
US4349548A (en) * 1981-11-20 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Octahydrobenzo[6,7]cyclohept[1,2-b]-1,4-oxazines, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001827A2 (hu) 2001-05-28
CN1122657C (zh) 2003-10-01
SK167998A3 (en) 1999-07-12
ITMI961168A0 (it) 1996-06-07
KR100306430B1 (ko) 2001-11-30
PL187528B1 (pl) 2004-07-30
ITMI961168A1 (it) 1997-12-07
ES2182084T3 (es) 2003-03-01
NO985676D0 (no) 1998-12-04
SK283736B6 (sk) 2003-12-02
EP0906262B1 (en) 2002-08-14
KR20000016387A (ko) 2000-03-25
PL330284A1 (en) 1999-05-10
AU723752B2 (en) 2000-09-07
DE69714735T2 (de) 2003-04-24
ATE222228T1 (de) 2002-08-15
RU2181354C2 (ru) 2002-04-20
CN1219924A (zh) 1999-06-16
US6080739A (en) 2000-06-27
SK283737B6 (sk) 2003-12-02
WO1997047577A1 (en) 1997-12-18
DK0906262T3 (da) 2002-12-16
HUP0001827A3 (en) 2001-07-30
PT906262E (pt) 2002-11-29
JP2000503669A (ja) 2000-03-28
CZ294365B6 (cs) 2004-12-15
EP0906262A1 (en) 1999-04-07
AU3027897A (en) 1998-01-07
NO311252B1 (no) 2001-11-05
DE69714735D1 (de) 2002-09-19
HK1019587A1 (en) 2000-02-18
IT1283110B1 (it) 1998-04-07
NO985676L (no) 1998-12-04
JP3285361B2 (ja) 2002-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4942184A (en) Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US5157049A (en) Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol
Deutsch et al. Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity
EP0840738B1 (en) Colchicine derivatives, the use thereof and formulations containing them
CZ401098A3 (cs) Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek
FR2525225A1 (fr) Nouveaux derives 4'-iodo de glycosides d'anthracycline et leur emploi comme medicament
CZ290309B6 (cs) Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
DE69609723T2 (de) Prozess für die herstellung von 10-deacethyl-14beta-hydroxybaccatin iii derivaten und kompositionen, welche diese beinhalten
DE2831579C3 (de) Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69805860T2 (de) Wasserlösliche ähnliche verbindungen und medicament-vorstufe von paclitaxel
US6362218B1 (en) Brefeldin A derivatives
CA2253912C (en) Taxane derivatives, the preparation thereof and formulations containing them
HU217630B (hu) 3'-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0277310A1 (de) Zytostatisch wirksame Anthracyclinderivate
CA2252717C (en) Colchicine-skeleton compounds, their use as medicaments and compositions containing them
JP2022530141A (ja) シチジン誘導体およびシチジン誘導体の製造方法
JPH06211762A (ja) Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体
HK1019587B (en) Colchicine-skeleton compounds, their use as medicaments and compositions containing them
HK1009138B (en) Colchicine derivatives, the use thereof and formulations containing them
GB2106900A (en) Anthracycline glycosides
SE456587B (sv) 3Ÿ-deaminoanaloger av antracyklinglykosider, forfarande for deras framstellning, samt farmaceutiska kompositioner innehallande dem

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110521