CZ403592A3 - Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use - Google Patents
Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ403592A3 CZ403592A3 CS924035A CS403592A CZ403592A3 CZ 403592 A3 CZ403592 A3 CZ 403592A3 CS 924035 A CS924035 A CS 924035A CS 403592 A CS403592 A CS 403592A CZ 403592 A3 CZ403592 A3 CZ 403592A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- aryl
- compound
- oxo
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 oxo-1- [2- (2-pyrazinylcarbonylamino) ethyl] -3-pyridinecarboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- HHWWWZQYHPFCBY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxopyran-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=O)OC=1 HHWWWZQYHPFCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OFCNRHRMUUAQCL-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1-[2-(pyridine-2-carbonylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=CC=N1 OFCNRHRMUUAQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- ATAPZZQOFMXBCB-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1-[2-(quinoline-3-carbonylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 ATAPZZQOFMXBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 abstract description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 abstract description 3
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 abstract description 2
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 abstract description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 abstract 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 abstract 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 abstract 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 abstract 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 8
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- MPBAIYSMQHEZGF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-aminoethyl)-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=O)N(CCN)C=1 MPBAIYSMQHEZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynicotinic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)N=C1 BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGYJFRLOFJRGPQ-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1-(pyridine-3-carbonylamino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1NC(=O)C1=CC=CN=C1 NGYJFRLOFJRGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLTPLDUYVMSQBW-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1-[2-(pyridine-3-carbonylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=CN=C1 BLTPLDUYVMSQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKVBHXWZKHQIKO-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1-[2-(pyridine-4-carbonylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=NC=C1 XKVBHXWZKHQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHZZAIIWHPEKDM-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1-[3-(pyridine-3-carbonylamino)propyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 PHZZAIIWHPEKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- CTEFCCOHNOBSDZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1-(pyridine-3-carbonylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1NC(=O)C1=CC=CN=C1 CTEFCCOHNOBSDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N o-Coumaric acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NUUJABLXDPBHDP-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COCC=C1 NUUJABLXDPBHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCWXETXFEGEKFX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1C(N)=O KCWXETXFEGEKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKVFZXTXAKQJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCCC1=CC=CN=C1C(N)=O YYKVFZXTXAKQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZOKQIPOABEQAM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 RZOKQIPOABEQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBRFJZSRLATDEV-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1-[3-(pyridine-2-carbonylamino)propyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1CCCNC(=O)C1=CC=CC=N1 JBRFJZSRLATDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NJTZSWLQBQJUHK-UHFFFAOYSA-N CCCP(=O)=O Chemical compound CCCP(=O)=O NJTZSWLQBQJUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ORGPJDKNYMVLFL-UHFFFAOYSA-N Coumalic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CC(=O)OC=1 ORGPJDKNYMVLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001657674 Neon Species 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 241000282806 Rhinoceros Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004341 endo-2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])[C@@]2([H])C([H])([H])[C@]1([H])C([H])([H])[C@@]2([H])* 0.000 description 1
- XZIKHEGBRKGUJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-1-[2-(pyridine-3-carbonylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=CN=C1 XZIKHEGBRKGUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=N1 FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004340 exo-2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])[C@@]2([H])C([H])([H])[C@]1([H])C([H])([H])[C@]2([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HFXBNKGROZKWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-benzamidoethyl)-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 HFXBNKGROZKWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMKMYSBSNYYTR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC BNMKMYSBSNYYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHQVBOJQORCLU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[(6-chloropyridine-3-carbonyl)amino]ethyl]-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 SMHQVBOJQORCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMGFVYUYXCJOY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[methyl(pyridine-3-carbonyl)amino]ethyl]-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCN(C)C(=O)C1=CC=CN=C1 YPMGFVYUYXCJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGYDPSUCVKYAM-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[3-[methyl(pyrazine-2-carbonyl)amino]propyl]-2-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound O=C1C=C(C(=O)OC)C=CN1CCCN(C)C(=O)C1=CN=CC=N1 RYGYDPSUCVKYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHOREUNDCXJZSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-amino-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=O)N(N)C=1 IHOREUNDCXJZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFESPZMAOCQMAO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1-[2-(pyrazine-2-carbonylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CN=CC=N1 KFESPZMAOCQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGGZGULKUXQIG-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1-[2-(pyridine-3-carbonylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=CN=C1 OKGGZGULKUXQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIILBYLUSGGWEU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1-[2-(pyridine-4-carbonylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=NC=C1 HIILBYLUSGGWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAZJLZWGTVQETH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1-[3-(pyridine-2-carbonylamino)propyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCCNC(=O)C1=CC=CC=N1 CAZJLZWGTVQETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSONJJOCEADZJK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1-[3-(pyridine-3-carbonylamino)propyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 DSONJJOCEADZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJATWLAFFAXOJS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1-[3-(pyridine-4-carbonylamino)propyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1CCCNC(=O)C1=CC=NC=C1 LJATWLAFFAXOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVVPKLHKMKWNN-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=O)NC=1 JTVVPKLHKMKWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDKDXHFZDZGFR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(pyridine-2-carbonylamino)ethyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)NCCNC(=O)C1=CC=CC=N1 DSDKDXHFZDZGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUZYYMFEBYFMP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(pyridine-4-carbonylamino)ethyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)NCCNC(=O)C1=CC=NC=C1 VZUZYYMFEBYFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FYQWAANPHODZNV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-6-oxo-1-[2-(pyridine-3-carbonylamino)ethyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=CN=C1 FYQWAANPHODZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- HIMYFPIINXEITJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-oxo-1-[2-(pyridine-3-carbonylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC(C)C)C=CC(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=CN=C1 HIMYFPIINXEITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Vynalez se týká arylkarbunylaminualkyldihydruuxopyridinů , způsobů jejich přípravy a jejich použití.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou aryIkarbunyiaminualkyldihydróoxopyridiny obecného vzorce I
O ve- kterém aryl je aromatický’·nebo heteroaromatický systém nesubstituováný nebo substituovaný jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty'vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo trif 1 uorrnethylovou skupinu, n je nula až -5,
P a p\ nezávislé pro každý'atom uhlíku (n je 3 až 5), jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylové skupina,
W je atom vodíku,· nižší alkylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina nebo heteroaryl-nižší alkylová skupina,
Z je'atom vodíku, skupina CILQP?, CH3, (c3)3P“, (C3)NR« , •4 ·
R jo nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkýlovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, bicykloalkylovou. skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkýlovou skupinu, e
heteroarylovou skupinu nebo heteroary1-nižší alkýlovou skupinu, ř
Jak je používán v popisu a v nárocích, vyřazen alkyl so rozumí nasycený přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-oentyl, 1-hcxyl a pod., výrazem cykloalkyl se rozumí nasycený cykloalkylový uhlovodíkuvý zbytek. Tento cykloalkylový uhlovodíkový zbytek může též ob- sanovat další substi tuc-nty, jako je jedna nebo více alkýlových skupin,·alkoxyskupin, hydruxyskupin nebo trifluorncthyluvýcn Skupin. Jako příklady lze uvést cyklubutyl, cyklupentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, 4-methylcyklohexyl a pod., aniž by se tím význam cyklo.alkylu omezoval pouze na tyto skupiny. Výrazem bicykloalkyl se rozumí nasycený bicykloalkylový uhlovodíkový zbytek. Tento bicykloalkylový uhlovodíkový zbytek může též obsahovat další substituenty, jako je jedna nebo více alkylových skupin, alkoxyskupin, hytíroxyskupin nebo trifluormethylových skupin. Jako příklady lze uvést exo2-norbornyl, endo-2-norbornyl,'myrtanyl a pod., aniž by se tím význam bidykloalkylu omezoval pouze na tyto skupiny. Výrazem ary.l se rozumí fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedinou nebo více-alkylovými skupinami, atomy ť
halogenů, alkoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami.
Výrazem heteroaryl se rozumí aromatický heterocyklus nebo.
aromatický heterocyklus substituovaný jednou nebo více-alkylovými skupinami, atumy halogenů, alkoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami. Jako příklady lze uvést 2-pyridinyl·, 3-pyridinyl, 4-pyritíinyl, 2-thienyl, 2-furfuryl, 1methy1-2-pyrrolyl, pyrazinyl, chinolyl a pod., aniž by se tím tento význam omezoval pouze na tyto příklady. Výrazem alkoxy se rozumí jednovazný substituent.,, který sestává z al-kylové skupiny vázané na .etherový kyslíkový atom a který má ,ί^'» svuu volnou vazbu vázánu na etherový kyslíkový a 10,.1, Pří λ Luby aIxuxyskupin jsou metboxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 1-outoxy, l-pcntoxy, 2-pent.oxy, 3-nexoxy, -t-neptoxy, 2-oktuxy a potí.. Vyřazen alkonol'* se rozumí sloučenina tvořená spojením alkylové skupiny s hyoroxyskupinou. Příklady alkanolú jsou methanol, ethanol, 1- a 2-prupanol a pod.. Výrazem halogen se rozumí atom fluoru, atom chloru, atum-brunu a atom jodu. Výraz nižší je používán pro jakoukoliv z výše uvedených skupin obsahujících uhlovodíkový skelet, .<terý má až do 3 atomů -uhlíku, včetně.
Sloučeniny podle vynálezu, které nemají prvek symetrie, existují jako optické antipody a jako jejich racemická farmy. Optický antipod lze připravit .z opticky čistých meziproduktů získaných z řacemických směsí standardními technikami optického štěpení, jako jsou například chromatografické dělení za. použití chirálních fází, dělení diastereoisomernícn solí příslušných sloučenin, které se vyznačují přítomností Pasické ** aminoskupiny a opticky aktivní kyseliny, nebo dělení (krystalisací nebo chromatografií) diastsrsoisomerních derivátů, ud nichž je opticky čistý meziprodukt udvoze.n. '
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých aryl je nesubstitucvaný nebo substituovaný aromatický nebo heteroaromatický systém, Z je atom vodíku, skupina (CD).0R . a-(ϋ3)Ν3~ a η, R, R a R mají výše uvedený 'vyznán.
Dalšími výhodnými .sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve. kterých aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, pyridinyl, cninolyl a pyrazinyl, Z je atom
I» * rf
7 vodíku, skupina (CD)0R~a (CQ)MRÍ; .a n,
-1 = 1 -,2 . . . R, R a R mají vyse uvedený význam.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecněno vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých aryl, je nesubstituovaný nebo sub9 , stituovaný pyridinyl, Z je atom vodíku, skuoina (C2)3R“ a a n, (DD)riR7
R, R^ a R- nají výse uvedený- význam.
Obzvláště výhodná jsuu sloučeniny v-ybrané ze skupiny zahrnující methyl ester 1,ó-dihydru-l-/2-(2-pyridinylkarbonylami-no)ethyl/-á-uxíj-3.-pyridinkarboxy lové kyseliny, methyl ester 1,á-dihydro-ó-oxo-l-/2-(2-pyrazinylkarbunylaminu)ethy1/-3pyridimkarboxyluvé kyseliny, methylester 1,6-dihydru-S-oxol-/2.-(3-chinolÍnylkarbonylanino)et.hyl/-3-pyridinkarbuxylové kyseliny a. methylester l-(2-bonzuylaminocthyl)-l,6-dihynroá-oxu-3-pyridi'nkarbox/luvč kyseliny.
čxjcrimentální výzkumy na zvířatech ukazují, že sloučeniny pocle vynálezu jsou vhodné pru léčení cherub karbiovaskula mího systému, například pro 1 selhání nebo poruch průtoku krve čení hypertense, srdečního v koronárních systémech,, jako je například angína pecturis. Poruchy cerebrálního a periferního průtoku krve jsou jimi též blahodárně ovlivňovány, dále. jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné spasmulyticky ovlivňovat orgány s hladkým svalstvem, jaké jsou děloha, průdušky, střevní a žlučový systém, močové cesty (močovod, močový měchýř a~raoěová trubice). Osou proto sloučeniny podle vynálezu také vhodné pro léčení nemocí doprovázených křečemi těchto-orgánů, například -pro léčení předčasného porodu v těhotenství, střevní nebo žlučové koliky;- poruch dýchání, jako jo astma, poruch střevní pohyblivosti,. jako je například přecitlivělý trakčník nebo neschopnost zadržovat moč. Dále lze sloučeniny obecného vzorce I použít jako' prostředku proti křečím při -léčení epilepsie a jako prostředku pro vyvolání růstu vlasů pří ošetřování plešatosti.
Předložený vynález se dále týká způsobů přípravy sloučc• n'in obecného'vzorce I, které jsou uvedeny v reakčních schéma-
'C tech A, 3, C a 0.' keakční schéma Λ
(III) (II)
(IV)
(I) (z = 3-C02C!l3) ('< = II) 5
R c 3 κ c π i schChia 3
III
Ík-1 - - N z n (VI)
ieaXéní schar.ia
. (XI)
VII'nebo
VIII (VI) r* υ
Reakční schéma 9
I <Z=(C0)3R2)--> I CZ-(CO)OH2)
R2=niiší alkyl R2 = H
i (z=(co)3R2) i cz=(ca)922) i (ζ=(ΐΰ):·;φ
Pro přípravu, sloučenin obecného vzorce Σ, které obsahují zbytek 1,ó-dihydro-Ó-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, lze použít dva postupy syntesy.
Příslušný ester arylkarboxylové kyseliny obecného vzorce II se kondensuje s nadbytkem diaminu obecného vzorce III, kde n je 0 a 2 až 5 a aryl,R, a nižší alkyl mají výše uvedený význam, za.vzniku aminokarboxamidu obecného vzurcs IV (reakční schéma Λ).' Kondensace semúžs provádět v alkanolovém rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, 1-propanol nebo 2-propanol. Výhodnými jsou methanol a ethanol. Teplota kondensace .není rozhodující, je však vhodnéjprovadět tyto reakce při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu, přičemž teplotní rozmezí asi 29 °o až .25 °C je výhodné. Kondensací sloučeniny obecného vzorce IV s methylesterem 2-oxo-2H-pyran-5-karboxylové kyseliny (methylester komalinové kyseliny) obecného vzorce V se do sloučeniny obecného vzorce I zavede dihydrooxopyridinový zbytek, přičemž Z je 3-C02Cí^^· Tato kondensace.se. může provádět v alkanolovém rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, 1-propanol nebo 2-propanol. Ethanol je vý- hodný. Teplota kondensace není rozhodující, je však vhodné oruvádět tytu reakce při teplete mezi 3 °u a teplotou varu, ρričem2 teplotní rozmezí od 23 do 45 °C je výhodné.
Tytéž sloučeniny lze připravit obdobným postupem, při němž se diamin obecněno vzurce III, kde n je 0 a 2 až 5, kondensuje s methylesterem 2-uxo-2H-pyran-5-karboxylové kyseliny obecného vzorce V (reakční schéma 3) v alkanolové/,ί rozpouštědle, jakp je například methanol, ethanol, l-propanul nebo dílu inol ie vvhodnv. Teolots kundensace není roz· hodující, jc však vhodné provádět tyto reakce pří zi 3 °C a teplotou varu, přičemž teplotní rozmezí od asi 23 d□' 25 u C je výnodné. Vzniklý amin obecného vzorce VI (Z jc č-CO^CHj) se dále kondensuje s chloridem arylkarboxylové kyseliny obecného vzorce VII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I (Z je 5-33?Cil,). Tato kondcnsace se provádí v neurotickém rozpouštědlo, jako je dimethy 1 lurmamid, dimethylacetamid,. acetonitril, dichlormethan, chloroform neeu dimethylsulfoxid, v přítomnosti uhličitanu alkalickému kuvu, jako je uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný a pod., nebo organice například triethylamin, kolidin, pyridin a i-3 uč. Výcnými reakčními pudmínksmi je použití pyridinu v dimethylformamidu při teplotě ;o lot;
m;
oasi j 3K0 pod., při teplotě od -25 0 3 d •Π u T u U.
. Alternativně. Ί-ze amin obecného vzorce VI (Z js J-CO^ulí^) kondensovat s/arylkarboxylovou kyselinou obecného vzorce VIII (reakční schéma 3) v neprotickém rozpouštědle, jako jc dimethylf ormamid, dimethylacetamid, acetonitril, chloroform, dichlormethan nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti kopulačníno činidla, jako je 1,3-dicykluhexyIkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid nebo 2,4,ó-tripropyl-2,4,6-trioxo-l,3,5,2,4, trioxatrifosforinan (anhydrid propyIfosfonové kyseliny, V.H. Uíssmsn a j., Angew. Chemie 1933, 92(2), 12?), při teplotě od -13 do 33 UC. Výhodnými reakčními podmínkami je použití dichlormethanu a/nabo. dimethy1formamidu s anhydridem propylfosfonové ky-s'el'iňý'· při ' teplotě od -3 do 25 °C.
'•Λ
Arylkarbonylaminualkyldihydrooxopyridiny ubecnéhu vzorce I lze také připravit kundensací il-(na lugenalky 1) ftalimidu obecného vzorce IX s hydroxypyriďincm obecného vzorce X, kde n je 1 až 5 a 2 a halogen ma jí výše uvedený význam .(reakční schéma..C). Tato kondensacs se může Drovádět v dipulárním apro
.. . *; * y- -· * tickém. rozpouštědle, jako je acetonitril, dimetnylacetanid, ·ϊν'·Τ*τ ‘ dimethyIformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě od 0 °C do 133 °č. Výhodným rozpouštědlem je dimethy 1 formu.mid při teplotě 53 UC. Odstranění ftalimidové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XI se provádí reakcí s vodným methylamincm nebo bezvodým hydrazinem v alkanolovém rozpouštědlo, jako jo například methanol, ethanol, 1-propanol nebo 2-propanol, při teplotě cd 3 Qč do teploty varu. Výhodným reakčním činidlem j bezvodý hyerazin v ethanolu při teplotě varu. Vzniklý amin obecněno vzorce VI se dále kondensuje s chloridem karboxylové kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Tato kondenzace se provádí v neprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimothylacetamid, acetonitril, oichlormethan nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a.pod., nebo organické base, jako je například triethylamin, kolidin, pyridin a pod., při teplo tě ad -25 C do .43 3. Výhodné reakční’ podmínky.jsou tvořeny použitím pyridinu v'dichlormethanu při teplotě od 3 °C do teploty místnosti /
Arylkarbonylaminoalkyldihydrooxopyridiny obecného vzor2 2 ce I, kdej 2 je skupina.(CO)OR , kde R je atom vodíku, lze připravithydrolysou esterové části, kde Z je skupina (C3)QR~ kde R je nižší alkylová skupina (reakční schemaO). Tato hydrolysa se může provádět ve směsi vody: a nižšího alkanolu, jako je například methanol, ethanol, 1-propanol a 2-propanol, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogen uhličitan draselný, při teplotě od O °C do teploty varu. Výhodné reakční podmínky jso.u tvořeny .použitím vody s methano-lem a uhličitanu sodného při teplotě 63 °C.
Esterové sloučeniny obecného vzurce I, kde Z je skupina (33)02' kdí mo výše uvedeny význam kromu Siónu voúku, lze připravit z karboxylové kyseliny, obecněnu vzorce I, kd .2 r>2
Z je skupina (30)32, kde ii' je atom vodíku, (.reaxúni senema 0). Tato reakce se může provádět převedením na chlorid kyseliny (obecný vzorec I, kde Z je (33)01) za použití standardních reakčních činidel, jako je thionylchlorid a .oxaly lchlorid, bez přítomnosti rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako je benzen,' dichlornethan, chloroform, 1, 2-dionIorethan a pod'., př i ' teplutě . od. 3 °C do teploty varu. Výhodné je provádět reakci 5 thionylchloridcn bez přítomnosti dalšího rozpouštědla n· při teplotě varu. Chlorid kyseliny se převede ester reakcí s alkoholem obecného vzorce 332' výše uvedený význam kromě atomu vodíku),bez př í,t j.mnus t i .rozpouštědla nebo v aprutickém rozpouštědle, jako je dimstnylc
L J iatu·reakce se provádí v přítomnosti base. Tou může být uhličitan alkalického kovu, jako je například uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný a pod., nebo organická base, jako je například tr ietny.lamin, kolitíin, pyridin a pod., o ř i* formamid, dimethylacetamid, dichlornethan, chloroform a pod/.
'-./i...,-., teplotě..od 3 do teploty varu. Výhodné je použití pyridinu u.-, s alkoholem'bez rozpouštědla při teplot:
do 25
--Alternativně' lze karboxylovou kyselinu obecného vzorce I 7 2 (kde Z je skupina'(30)32“, kde ,2 je atom vodíku) alkylovat sloučeninou obecného vzorbe X-2 (XIII, reakční schéma 3), kde* X je'atom halogenu,· s výhodou atom bromu nebo atom jodu, a R má výše uvedený význam kromě atomu vodíku. Tato reakce se provádí v dipolámím aprotickúm rozpouštědle, jako je dimethylf ormamid , tíimsthylacetamid, acetonitril, dimethyIsulfoxid a pod., v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan draselný, hydrogenunličitan draselný, uhličitan sodný a pod., pří teplotě od 3 °3 do 123 °C. Výhodné-je použití dimethylformamidu s hydrugonuhličitanem draselným při 53 °C. ' ' ·# /
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina (C3)íJ22 , o z kde 2 má výše uvedený význam, se připraví kundensací sluuče2 . 2 niny obecného vzorce I (kde Z je skupina (23)33*·, kde 2 jc 2 atom vodíku) se sloučeninou obecnéhu vzurce (^IV) v přítomnosti Populačního činidlajaku je například 1,3-dicyklonexylkarbudiimid, 1,3-diisopropylkarbudiií.iid a 2,4,5-tripropyl-2,4,5-trioxo-l,3,5,2,4,á-trioxatrifosforinan (anhydrid propy1fusfunové kyseliny, V.ýj .j’issman a j., Annew. Chemie Í1933, 92(2), 129) a pud. (reakční schéma 0). Tepluta Kopulace není rozhodující, je však vhodné provádět reakci při teplotě mezi -10' až 30 UC v neprotickém rozpouštědla, jako je dichlormethan, chloroform, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a pod.. Výhodné jc použití dimethylformamidu s anhydridem propylfosfonové kyseliny při teplotě od -2 do
0Sloučeniny, obecného vzorce !, kde. d je nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo heteroaryl-nižší· alkyl, se připraví deprotonací sloučeniny obecného vzorce.I (d je atom vodíku) hydridsm sodným,hydridem draselným a pod., v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulf oxid. a-pod., oři teplotě od 3 .do. 43 °3. Potom., následuje alkylace aniontu alkylačním činidlem, jako je například methy 1 jodid., dimethylsulfát,' 2-f enylethylbronic!, .0, benzylbrohrd, .jod.ethan a pod., při teplotě od .3 do 43 Výhodně js provádět deprotonací·' v dimethylformamidu hydridem sodným'při teplotě 25 °2 a alkylacije výhodné provádět při teplotě 25 °2.
jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I. lze použit jako antihypertsnsní činidla, jako koronární léčiva, jako činidla pro ošetřování srdečního selhání nebo pro léčení poruch cerebrálního s periferního průtoku krve nebo poruch střevní pohyblivosti,.předčasného porodu, poruch . dýchání nebo močových nebo žlučových c-sst nebo- jako. spasnolytika a jako činidla- pro léčení epilepsie a plešatosti.
Sluuúcniny pudle vynálezu lze také použít pru léčení puruch srdečního rytmu a pru léčení infarxtu myokardu.
Tak lze iar.nsceutickó prostředky, které obsahují sloučeninu obecnéhu vzorce T, podávat urálně, o;ircntcrá ln ě, iutrav e m o s n ·.
rektálně nebe inhul.
přič.::.:? výhodná forma podání závisí na cherubu, která se má léčit. Sloučeniny uboenéhj vzorep I lze používat bud samotné nebo soulu s formaeoutický;.ii pomocnými látkami, v humánní medicínu.
'Speciální pomocné 1
T;
farmaceutických snosí, g a to jak ve veterinární medicínu, ta<
útky, které jsou vhodné aru přípravo sou prse o vniků ci v oboru znány z jcjic zkušeností. Krona rozpouštědel, gelutvorných látek, základů pru šípky, pomocných látek pro tablety a ostatních účinných nosičů lze též použít například antioxidanty, tí i s ρ ε r rj a č η i činidla, emulgátory, protiponivá činidlu, arumatisační prostřed ky, ochranné- prostředky, stabilisátory nebo borviva.
Při přípravě prostředků pro orální použití se účinné sloučeniny smísís přídavnými látkami vhodnými- pru toto použití, jako jsou plnidla, stabilisátory nebo inertní ředidla, a obvyklými způsoby se vzniklé směsi upraví na vhodnou dávkovou íormu, jako jsou tablety, povlečené tablety, tvrdé zelatinová kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspense nebo vodné, alkoholická nebo olejovitá roztoky., jako příklady iner nich nosičů'· lze -Uvést arabskou gumu, .oxid horečnatý, uhličitan.horečnatý, fosforečnan draselný, laktosu, glukosu nebo škrob, zejména, kukuřičný škrob. Tyto porstředky lze připravovat bud ve formě suchých nebo vlhkých granulí. 3ako příklady vhodných olejovitých plnidsl nebo rozpouštědel lze uvést rostlinná nebo živočišné oleje, jaku jsuu slunečnicový olej nebo olej z rybích jater.
..Pro podkožní nebo intravenusní podáváni se účinné' sloučeniny převedou do formy roztoku, suspense nebu emulse zu použití látek, které se k těmto účelům běžně používají, jaku jsou solubilisátory, cmulgátory nebo ostatní pomocné prostředky. Jako příklady vhodných rozpouštědel lze uvést vodu,
A fysiologický solný roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, jakož i cukerné roztoky, jako je roztok glukosy nebo roztok mannitolu, nebo jiné směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako příklady farmaceutických prostředků vhodných pro podávání, ve formě aerosolů nebo sprejů lze uvést roztoky, suspense nebo emulse účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je zejména ethanol nebo •voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Tyto prostředky moI hou popřípadě také obsahovat další farmaceutické pomocné látky, jako jsou povrchové aktivní látky, emulgator.y a stabilisá-t-o-ry-;—j-ako-ž—i—hnae-í—p-l-y-n—P-ros-t-ředk-y—t-sho-t-o—t-y-pu—obv-y-k-l-e—ob-s-a— hují účinnou látku v koncentraci od asi 0,1 do 10 % hmotnostních, zejména asi 0,5 až 5 % hmotnostních.
Dávka účinné sloučeniny obecného vzorce I, která má být podávána, a četnost jejího podávání závisí na intensitě působení použité, sloučeniny a na délce trvání působení této sloučeniny, a dále také na povaze a závažnosti choroby, která má být léčena, jakož i na pohlaví, věku,'hmotnosti a individuální reakci savce, který má být léčen. Průměrná doporučená denní dávka sloučeniny obecného vzorce. I pro pacienta o hmotnosti okolo 75 kg je alespoň 0,1 mg, s výhodou alespoň 1 mg, až do maximálně 100 mg, s výhodou do maximálně 10 mg. Pro akutní stavy choroby, například pro astmatický záchvat' nebo pro ledvinovou koliku', je zapotřebí použití několika, například až do 4, jednotlivých dávek denně, zatímco pro profylaxi může postačovat pouze jedna dávka denně.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce I, kteří lze připravit podle předloženého vynálezu, lze uvést následující sloučeniny :
methylester 1,6-dihydr0-1-/2-(2-pyridinylkarbonylamino)ethyl/ó-oxo-5-p.yridinkarboxylové kyseliny,
1,6-dihydr o-1-/2-(.2-pyridiny 1 karbony lamino) ethyl/-s-oxo-3pyridinkarboxylovou kyselinu, methylester 1,á-dihydro-l-/3-(2-pyridinylkarbonylamino)propyl/-ó-oxo-3-oyridinkarboxylové kyseliny,
1.6- dinydro-1-/3-(2-pyridinylksrbonylanino)propyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylovou kyselinu, methyl ester 1,á-dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/á-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny,
1.6- dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-á-oxo-3pyridinkarboxylcvou kyselinu, methylester l>á-dihydro-l-/3-(3-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3-pyridinkar'ooxylové kyseliny,
1.6- dinydro-l-/3-(3-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylovou kyselinu, methyl ester 1,6-dihydro-l-/2-(4-pyridinylkarbonylamino)sthy1/ó-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny,
1.6- dihydro-l-/2-(4-pyridinylkarbonylámino)ethyl/r6-oxo-3pyridinkarboxylovou kyselinu, methylester 1,6-dihycro-l-/3-(4-pýridinylkarbonylamino)pro- pyl/-D-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, ethylester 1,6-dihydro-1-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethy1/ 6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, ....
2-propylester 1,6-dihydro-1-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethy1/- ž-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, fenylmethylester l,6-dihydro-í-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/.-ó-oxo-3-pyriďinkarboxylové kyseliny , methy1amid 1,6-ďihydro-1-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-l-/2-(6-chlor-3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-1-/2-(6-methyl-3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-l-/2-(N-methyl -3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-3-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny,;
1,2-dihydro-l-/2-(3-pyridinylka rbonylamino)ethyl/-2-oxooyri din, methylester 1; 6-di.hy dro-á-oxo-1-/2 - (2-py raz inylkar bony lamino)ethyl/-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-6-oxo-1-/2-(3-chino1 inylkarbonylamino )ethyl/-3-pyridinkarboxylové kyseliny, □ethylester l-(2-benzoylaminoethyl)-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester l-/2.-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-l, 6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-6-oxo-N-(3-pyridinylkarbonylamino)-3pyridínkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-6-oxo-N-(3-pyridinylkarbonylamino)-3pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-l-(N-methy1-3-pyridinylkarbonylamino-meth-V-l.^č-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, _ methylester 1,2-dihy.dro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/2-oxo-4-pyridinkarboxylové kyseliny,
2-propylester 1,6-dihydro-l-/3-(2-pyridinylkarbonylamino^ropy 1/- 6 -oxo-2 -pyr idinkarboxylové kyseliny, methylester l,6-dihydro-l-/2-(4-pyridinylkarbonylamino)-lmethylethyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylove kyseliny, methylester l,2-dihydro-l-/3-(N-methyl-2-pyrazinylkarbonylamino)propyl/-2-oxo-4-pyridinkarboxylové kyseliny,
1,2-'dihy dro-1-/2-( 3- pyridiny lkarbonyl ami no-2-methýlethyl/-2oxopyridin, fenylmethylamid 1,6-dihydro-l-/N-ethyl-3-pyridinylkarbonylaminomethyl)-6-oxa-3-pyridinkarboxylové kyseliny.
Farmakologické data
Metody
Pro studium membránového potenciálu £m buněk hladkého svalstva byla použita běžná technika se skleněnou mikroělektrodou.
Připravily se kousky hlavní plicní arterie z morčat pěstovaných v chovu Hoechst. Tyto kousky se upevnily na teflonový kruh a upevnily se ο-kroužkem. Tkáň se přelila v lázni pro orgány fysiologickým solným roztokem (mmpl/1 120,0.NaCl,
4,7 KC1, 2,5 CaCl2, 1,2 NaH^O^, 14,4 NaHCDp 1,2 MgCl2,
10,0 glukosa', 0,1 Ca^+EDTA) při teplotě 37 °C. Ve skladovací nádobě, ze které se roztok přečerpával v intervalu 30 sec do lázně pro orgány, se roztok prořukoval plynem (95 h 0^, 5 % Cí^). Úplné výměny roztoku v lázni se může dosáhnout během 3 minut.
.Při měření změn membránového potenciálu hladkého svalstva byly použity skleněné mikroelektrody plněné 3 mol/1 KC1 (samoplnící typ, průměr 1 mm), 3 mol/1 KCl-agar můstek a vysokoimpedanční předzesilovač (WPI K5-700). Po propíchnutí se nechal elektrický záznam stabilisovat přibližně 3 minuty. Potom se buňky vystavily působení testovaných sloučenin v koncentraci 1x10 5 mol/1 až do dosažení maximálního účinkuTěsto vaně sloučeniny byly připraveny v ethanolu a byly zředěny fysiologickým solným roztokem. V konečném roztoku byla koncentrace ethanolu ^0,2 %, což samo o sobě nemá žádný vliv na membránový potenciál.
Po testování zkoušené sloučeniny a propláchnutí tkáně bylo možno ve stejných buňkách také testovat standardní oteví_ 7 rač kanálků draslíku cromakalim (5x10 mol/1).
Výsledky :
' V hlavní plicní arterii morčaťbyl klidový membránový’ potenciál -57,4 + 5,9 mV (střední hodnota + standardní odchylka, n = '7). Standardní otevírač kanálků draslíku'cromakalim . _7 ' (5x10 mol/1)způsobil, ve stejných buňkách hyperpolarisaci 17,3 + 2,9 mV (n = 6). Testované sloučeniny posunuly membránový potenciál k negativnějším hodnotám, což znamená, že jsou schopné otevírat kanálky draslíku. 2yly získány následující hodnoty nyperpolarisace ;
| příklad 5 : | 29 | + | á | mVol t | při | 10'5 | mol/1 | (n = | 3) |
| 14 | 4- | 1 | mVolt | Dři | 13-/ | mol/1 | (n = | 3) | |
| přiklaď 15 ·, | 2 0 | -J- | 2 | □ Volt | Při | 10'5 | mol'/l | (n = | 3) |
| 2á | 4. | 4 | mVolt | při | 10'7 | mol/1 | (n = | 4) | |
| cromakalim ; | 13 | +. | 2 | m-Volt | 'při'' | 10'έ | mol/1 | ( n = | 3) |
| 14 | 1 | mVolt | při | 107 | mol/1 | (n = | 4) |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester l,6-dihydro-l-/2-(2-pyridinylkarbonylamino)ethyl/6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny
Do 500 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým mícnadlem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku se dá 1,2-diaminoethan (33,2 ml, 496 mmol) a absolutní ethanol (00 ml).
Za míchání při teplotě místnosti se přikapává roztok obsahující ethylester Z-pyridinkar-boxylove kyseliny (25 g, 165,4 mmol) a absolutní ethanol (30 ml). V míchání se pokračuje po dobu 16 hodin, načež se směs zahustí za sníženého tlaku. Vzniklá směs se rozmělní v 2-propanolu (400 ml) a filtrací se odstraní dimerní vedlejší produkt 1,2-bis-(2-pyridinylkarbonylamino)ethan. Filtrát se zahustí a rozmělní s etherem (2 x). Etherové roztoky se spojí a zahuštěním se získá požadovaný 2-(2-aminoethyDpyridinkarboxamid ve formě oleje, který se použije dále bez dalšího čištění.
Do 250 ml' baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a obsahující výše uvedený amin (1,79 g, 10,35 mmol) ve formě roztoku v absolutním ethanolu (70 ml) se za míchání· při teplotě místnosti přidá methylester 2-oxo-2H-pyran-5-kar- boxylové kyseliny (methylester kumalinové kyseliny, 1,67 g, 10,85 mmol). Bezprostředně se vytvoří světlá sraženina, která se odstraní filtrací, Reakční směs se zředí absolutním ethanolem (20 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodin, přičemž se znovu vytvoří sraženina. Částečným zahuštěním matečných louhu se vysráží požadovaný.produkt, který se překrystaluje z methanolu, teplota tání 143 až 145 °C.
Příklad 2
1,6-dihydro-1-/2-(2-pyridinylkarbonylamino)ethy1/-6-ΟΧΟ-3-pyridinkarboxylová kyselina
Do 10 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem.se dá methylester 1,6-dihydro-l-/2-(2-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,177 g, 0,59 mmol), methanol (1,4 ml), voda (1,4 ml), a 15 % vodný roztok uhličitanu sodného (1,4 ml). Vzniklá suspense se zahřívá na olejové lázni na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny, během níž je směs úplně solvatována. Po ochlazení na teplotu místnosti se za míchání přikape octová kyselina na konečné pH 5,5. Vysrážený produkt se odfiltruje , promyje vodou a vysuší se oři 50 °C za vysokého vakua, teplota tání 266 až 260 °C.
Příklad 3
Methylester l,6-dihydro-l-/3-(2-pyridinylkarbonylanino)prapyl/6-oxo-3-pyridinkarboxylové-kyseliny (Použije se postup.obdobný postupu podle příkladu!)
1,3-diaminopropan (41,4 ml, 496 mmol, v 30 ml absolutního ethanolu) se nechá reagovat s ethylesterem 2-pyridinkarboxylové kyseliny (25,0 g, 165,4 mmol, v S0 ml absolutního ethanolu). Po 6 hodinách se reakční směs obsahující 2-(3-aminopropyDpyridinkarboxamid zahustí a použije se bez dalšího čištění dále.
Oo 500 ml, baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a přivodem.dusí ku se dá výše uvedený amin (7,74 g,
43,2 mmol) a absolutní ethanol (100 ml). 2a míchání při teplotě místnosti se přidá roztok obsahující methylester 2-oxo-2Hpyran-5-karboxylové kyseliny (6,33 g, 41,0 mmol) a absolutní ethanol (100 ml). Po 13 hodinách se reakční směs zahustí. Čištěním rychlou cgromatografií na koloně (2 kolony, silikagel·, 2-5 methanol/dichlormethan) se získá požadovaný produkt, teplota tání 115 až 116 °C.
Príklad'4.
1,6-dihydro-1-/3-(2-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylová kyselina (Pracuje se postupem obdobným postupu podle příkladu 2)
Methylester 1,6-dihydro-1-/3-(2-pyri dinylkarbony lamino)propyl/-6-oxo-3-pyridÍnkarboxylové kyseliny (0,260 g, 0,03 mmol) se hydrolysuje ve směsi sestávající z methanolu (1,0 ml), vouy (1,0 ml) a 15 h vodnómo roztoku uhličitanu sjdnóhu (2,0 ml) při teplotě 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Roztok se přefiltruje a okyselí (na pH 5,5 kyselinou uotuvou). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší se, teplota tání 130 az 132 °C.
Příklad 5
Methylester 1,6-dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/- » 6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (Použije se postup obdobný postupu podle příkladu 1)
1,2-diaminoethan (24,3 ml, 368 mmol, v 70 ml absolutního ethanolu) se nechá reagovat s ethylesterem 3-pyridinkarooxylové kyseliny (50 g, 362 mmol v 70 ml absolutního ethanolu).
Po 13 hodinách se vzniklá suspense zředí isopropanolem (100 ml) a přefiltruje'se. Filtrát se zahustí. Čištěním rychlou chromatografií. na koloně (silikagel, 17-33 % methanol/dichlormethan) se získá 3-(2-aminoethyl)pyridinkarboxamid.
Výše uvedený amin (0,70 g, 4,25 mmol) v absolutním eth.anolu (15,0 ml·)- se nechá reagovat s methylesterem 2-oxo-2Hpyran-5karboxylové kyseliny (0,652 g, 4,25 mmol) rozpuštěným v absolutním ethanolu (13,0 ml).' Vysrážený produkt se odfiltruje, teplota tání. 139 až 190 °C.
Příklad 6
1,6-dihydro-1-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylová kyselina (Pracuje se postupem obdobným postupu podle příkladu 2)
Methyl ester l,6-dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-5-oxo-3-pyridink3rboxylové kyseliny (0,39 g, 1,3 mmol) se hydrolysuje ve směsi methanolu (3,9 ml), vody (3,9 ml) a 15 ’-i vodného roztoku uhličitanu sodného (3,9 ml) při teplotě 65 až 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Roztok se okyselí (na pH.. 5,5 kyselinou octovou). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuuí, teplota tání J> 295 °C.
Příklad“
Methy 1 ester l,6-dihydro-l-/3-(3,-paridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (Použije se postup obdobný postupu podle příkladu 1)
1,3-diaminopropan (15,1 ml, 132 mmol, v absolutním ethanolu, ,.60 ml), se nechá reagovat s methylesterem 3-pyridinkar.boxylové kyseliny (24,3 g, 131,0 mmol) při teplotě od teploty místnosti do teploty varu po dobu 7 hodin. Ro ochlazení na teplotu, místnosti se přidá isooropanol (30 ml) a směs se ochladí na -5 °u. Vzniklý vysrážený vedlejší produkt se odstraní filtrací·. Zahuštěním filtrátu a čistěním rychlou chromatografií na koloně (silikagel, 1 % triethylamin/24 % methanol/dichlormethan) se-získá 3-(3-aminopropyl)pyridinkarboxamid.
Výše'uvedený amin (1,79 g, 10,0 mmol) rozpuštěný v absolutním ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s methylesterem 2-Oxo-2rl-pyran-5-karboxylové kyseliny (1,54 g, 10,0 mmol) rozpuštěným v absolutním ethanolu (30 ml) po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a potom po dobu.1,5 hodiny při teplotě varu. Směs se zahustí a produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, 2-4-¾ methanol/dichlormethan). Získaný produkt má teplotu tání 153 až 156 °C.
Příklad 3 · . . 22
1,6-dihydro-1-/3-(3-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylová kyselina (Pracuje se· postupem obdobným postupu podle příkladu 2)
Methyl ester 1,6-dihydro-l-/3-(3-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3-pyřidinkarboxylové kyseliny (0,13 g, 0,57 mmol) se hydrolysuje ve směsi sestávající z methanolu (0,7 ml), vody (0,7 ml) a 15 % vodného roztoku uhličitanu sodného (0,7 ml) při teplotě 60 °C po dobu 1,3 hodiny. Vzniklý roztok se okyselí (na pH 5,5 kyselinou octovou). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyjevodou a vysuší se, teplota tání-213-až -2-2-0— G-.-:---:---5-Příklad 9
Methylester 1,6-dihydro-l-/2-(4-pyri dinylkarbonylamino)ethyl/6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny ♦
(Pracuje se postupem obdobným postupu, podle příkladu 1)
1,2-diaminoethan (33,4 ml, 500 mmol, v absolutním methanolu, 40 ml) se nechá reagovat s methylesterem 4-pyridinkarboxylové kyseliny (35,0 ml, 250'mmol, v absolutním methanolu, ml). Po 6 hodinách se odstraní dimerní vedlejší produkt
1,2-bis-(4-pyridinylkarbonylamino)ethan a jako- produkt získaný
4-(2-aminocthyl)pyridinkarboxanid se puužije bez dalšího čištění dále.
Výše uvedený, amin (1,65 g, 10,0 mmol, rozpuštěný v absolutním ethanolu, 20,ml) se. nechá reagovat s methylesterem. 2-oxo-2H-pyran-5-k.arboxylové kyseliny (1,54 g, 10, O.mmol, rozpuštěným v absolutním ethanolu, 20 ml). Po 13 hodinách se vysrážený produkt odfiltruje, promyje směsí etheru a ethanolu (3 : 1, obj.) a vysuší se, teplota tam 203 až 204 0.
Příklad 10 l,6-dihydro-l-/2-(4-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylová kyselina (Pracuje so postupem obdobným postupu podle příkladu 2)
Methylester l,6-dihydro-l-/2-(4-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-ó-oxo-3-pyr'idinkarboxylové kyseliny (0,600 g, 2,0 mmol) se hydrolysuje vo směsi sestávající z methanolu (4,0 ml), vody (0,7 ml) a 15 % vodného roztoku uhličitanu.sodného (6,0 ml) při teplotě 75 až 30 °C po dobu 1,25 hodiny. Vzniklý roztok se okyselí (na pH 5., 5- kyselinou octovou)·. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou 'a vysuší se, teplota tání /300 °C.
Příklad 11
Methylester 1,6-dihydro-l-/3-(4-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (Pracuje se postupem obdobným postupu podle příkladu 1)
1,3-diaminopropan (52,0 ml, 625 mmol, v absolutním ethanolu,60 ml) se nechá reagovat s methylesterem 4-pyridinkarboxylové kyseliny (35,0 ml; 250 mmol, v absolutním ethanolu, ml). Reakční směs se po dobu 8 hodin míchá a zahřívá na teplotu od -teploty místnosti do 30 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje se a zahustí. Čištěním rychlou chromatografií na koloně (silikagel, 14-20 % voda/aceton) se získá čistý' 4-(3-aminooropyl)pyridin'.<arboxamíd.
Výše uvedený amin (6,05 g, 33,3 mmol) se rozmělní v absolutním ethanolu (130 ml) a potom se nechá reagovat s methylesterem 2-oxo-2H-pyran-5-karboxylové kyseliny (5,20 g, 33,3. mmol). Po 18 hodinách se vysrážený vedlejší produkt odstraní filtrací, promyje se ethanolem a filtrát se zahustí. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, ! methanol/dichlormethan) a strednětlakou kapalinovou chromatografif (si-ltkagel, 5 % methánól/ethylacstát). Rozmělněním s etherem se získá produkt ve formě, bílé pevné látky, teplota tání 133 až ' 135 °C.
Příklad 12
Ethylester 1,δ-dihydro-1-/2-(3-pyřídínylkarbonylamino)ethy1/6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny
Do 10 ml banky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem, zpětným chladičem a přívodem dusíku se dá' 1, 6-dihy drol-/2-(3-pyri·dinylkaΓbonylamino)eΐhyl/-6-oxo-3-pyridinkaΓboχylova kyselina (0,14 g, 0,49 mmol) a thiunylchlorid (3,0 ml). 5měs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí se. Zbytek se suspenduje v absolutním ε'ΐ^'η'οΤΰ'-ζ-ΤγΟ-ml-)-al^dŤms-thyi-a-mřnOpyTŤďi-nu—(-1—mg-)-—Z-a—m-í-ch-á-n-í—se při teplotě místnosti přidá pyridin (0,12 ml, 1,47 mmol).
Po 16 hodinách se smés zahustí. Čištěním strednětlakou kapalinovou chromatografií (silikagel, 5-10,¾ methanol/dichlormethan) se získá požadovaný ester, teploty tání 240 až 242 °C.
Příklad 13
Propylester 1,6-dihydro-l-/2-(3-pyridiny1karbonylamino)ethyl/6-fOxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny
Do 25-ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadleni', zpětným chladičem a přívodem dusíku se dá. 1,6-dihydro1-/2-( 3-pyr i diny lkarbony lamino ).ethyl/-6-oxo-3-pyri dínkarboxylová kyselina (0,20 g, 0,70 mmol) a thionylchlorid (5,0 ml). Směs se zahřívá k varu po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí se. Zbytek se suspenduje v 2-propanolu (5,0 ml) a 4-dimethylaminopyridinu (1 mg). Za míchání se při teplotě místnosti přidá pyridin (0,17 ml, 2,1 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs zahustí. Čištěním rychlou chromatografií. na koloně (silikagel, 5 ’» methanol/dichiormetnan) a dalším čištěním strednětlakou kapalinovou chromatografií.(silikagel, % methanól/.dichl-oT'me.th.a.n·) „se získá .požadovaný produkt, teploty tání 160 až 161 °C.
Přikladli 'eny Imethy 1 cster 1, 6-c'ihydru-1 -/2- (3-gyřidl ny ikurbuny 1 a.minu)cthy1/-ó-oxo-3-oyridinkarboxy love kyseliny
Do 10 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se dá l,6-dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbenyldr.iino)ethyl/-ó-uxo-3-pyridinkarbuxylová kyselina (3,23 g, 0,73 mmol), dimethylformamid (5,0 ml), hydrogenuhličitan draselný (0,175 g, 1,75 mmol) a benzylbromid (0,302 ml, 0,69 mmol). Vzniklá suspense se za míchání zahřívá na teplotu 50 °C na olejové lázni. Po 2 hodinách se roztok zahustí a zbytek se suspenduje ve směsi dichlormethanu a methanolu a vody. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se promyje vodou a spojené vodné vrstvy se znovu extrahují dichlormethanem (2 x). 5pojené organické vrstvy se vysuší (Na^SO^). Filtrací, zahuštěním a čištěním střednětlakou kapalinovou chromatografií (silikagel, % methanol/dichlormethan) se získá požadovaný produkt ve formě bílého prášku, teploty tání 154 až 155 °C.
Příklad- 15
Methyl amid- 1,6-dihydro-1t/2-(3-pyridiny!karbonylamino)ethyl/S-oxo-3-pyridinkařboxylové kyseliny ' Do 100 ml baňky s kulatým dnem- opatřené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku' se dá 1,6-dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-é-oxo-3-pyriuinkarboxylová kyselina (0,22 g, 0,77 mmol), methylaminhydrochlorid (0,104 g, 1,54 mmol) a dimethylformamid (25,5ml). Reakční směs se ochladí na -3 °D v lázni s ledem a nechá se reagovat s tristhylaminem (1,07 ml, 7,7 mmol) a anhydride.m'. propylfošf onové kyseliny (0,55 ml, přidaný jako 0,55 ml éthylacetátového roztoku, Angew. Chemie 1930, 92(2 ), 129 ).’ 3aňka se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2,25 hodiny. Směs se zahustí, rozmělní ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu se zahustí. Zbytek se rozmělní v methanolu a přefiltruje se. Dalším čištěním pevné látky získané filtrací pomocí rychlé chromatografie na koloně (silikagel, 15-29 % methanol/dichlormethan) se získá produkt, teploty tání 200 až 210 °C.
Příklad 16
Methylester 1,6-dihydro-1-/2-(6-chlor-3-pyridínylkarbony lamino)ethyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny
Do 5Q0 ml tříhrdlé banky opatřené magnetickým míchadlem, přídavnou nálevkou a· přívodem dusíku se dá methylester 2-oxo2ll-pyran-5-karboxy lové kyseliny (methylester kumalinové kyseliny) (10,0 g, 65,0 mmol) a absolutní ethanol (160 ml), načež se při teplotě místnosti během 3 až 5 minut přidá roztok sestávající z 1,2-diaminoethanu (17,4 ml, 260 mmol) a absolutního ethanolu (50 ml). V míchání se pokračuje po dobu 4 hodin, načež se suspense přefiltruje. Zahuštěním filtrátu.se získá methylester 1 — (2 — aminbethyl )-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, který se použije bez dalšího čištění dále.
Do 100 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se dá výše uvedený amin (0,300 g,
1,53 mmol), 6-chlor-3-pyridinkarboxylová kyselina (0,241 g,
1,53 mmol.) a bezvodý dichlormethan (25,5 mmol). Po ochlazení na -8 °C v lázni s ledem se za míchání přidá triethylamin (1,07 ml, 7,65 mmol) a anhydrid propylfosfonové kyseliny (0,50 ml, přidaný jako 0,50 ml- ethylacetátového roztoku,
Angew. Chemie 1930, 92(2), 129). Baňka se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti po dobu 1,25 hodiny. V míchání se pokračuje po dobu 30 minut, načež se roztok reakční směsi promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), roztokem chloridu sodného a vysuší se (íJa^SD^). Filtrací, zahuštěním a čištěním střednětlakou kapalinovou chromatografií (silikagel, .4 % methanol/dichlormethan) se získá požadovaný produkt, teploty tání 183 až 190 °C.
- 27 Příklad 17 í-iethylester l,ó-dinydco-l-/2-(6-methyl-3-pyridinylkarbonylarnino)ethyl/-o-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (Obdobně podle příkladu 16)
Methylester l-(2-aminoethyl)-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridirikarboxylové kyseliny (0,50 g, 2,55 mmol) se nechá reagovat s
6-methyí-3-pyridinkarboxylovou kyselinou (0,42 g, 3,1 mmol) v dimethylf ormamidu (42,5 ml), s triethylaminem (1,00 ml,
12,75 mmol). a anhydridsm propylfosfonové kyseliny.(0,90 ml, přidaný jako 0,90 ml ethy1acetátového roztoku). Po 72 hodinách se přidá dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. 'Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se promyje rozto- kem chloridu sodného a vysuší se (Na^SO^). Filtrací, zahuště- , ním a čištěním střednětlakou.. kapalinovou chromatografií (silikagel, 4-6 % methanol/dichlormethan) se získá požadovaný produkt, teploty tání 104 až 135 °C.
Příklad.13
Methylester 1,6-dihydro-l-/2-(M-methýl-3-py.ridinylkarbonylami no-) ethy l/-6-óxo-3-pyridi nkarboxy lo vé' kyseliny
Qo 25 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým, míchadlem a přívodem dusíku'sa dá methylester 1,6-dihydro-l/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3-pyridin karboxylové kyseliny (0,211 g, 0,70 mmol) a dimethylformamid (7,0 ml). Reakční směs semíchá oři teplotě místnosti a přidá se hydrid sodný (0,013 g, 0,77 mmol,.....93 % bezvodý). Po 45 minutách se reakční směs ochladí přidáním dimethylsulfátu (0,073 ml, 0,73 mmol). V míchání se pokračuje po dobu 3,75 hodiny, čímž se smés zahusti. Surový produkt se čistí střednětlakou kapalinovou· chromatograf ii (silikagel, 3 !í methynol/dichlormethan) a-rozmělněním s etherem se získá produkt, teploty tání 129 až 122 °C.
Příklad 19
1,2-dihydra-1-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-2-oxopyridin
Do 1 litrové dvouhrdlé baňky opatřené magnetickým míchad- ' , lem a přívodem dusíku se dá 2-hydroxypyridin (10,0 g, 105,0 mmol) a dimethylformamid (300 ml). Vzniklá suspense se ochladí na 0 °D v lázni s ledem a přidá se hydrid sodný (2,70 g, 110 mmol, 93 % bezvodý). Baňka se nechá ohřát na teplotu místnosti během 25 minut, načež se přidá roztok sestávající z N-(2-bromethyl)ftalimidu (29,3 g, 115,5 mmol) a dimethylformamidu (50 ml') a potom se přidá jodid draselný (0,35 g). Reakční se zahřívá na 50 °C na olejové lázni po dobu 4,5 hodiny, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Zbytek se rozmělní v dichlormethanu, přefiltruje se a filtrát se zahustí. Rozmělněním vzniklé pevná látky s etherem (2 x) a následujícím vysušením se získá 1, 2-dihydro-l-(2-N-f talimidoethyl.)-2-axopyridin, teploty tání 137 až 109 °C.
Do 250 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem, zpětným chladičem a přívodem dusíku se dá výše uvede-, ný ftalimid (2,00 g, 7,5 mmol),'absolutní ethanol (75 ml) a bezvodý hydrazin (0,71 ml, 22,5 mmol). Směsse zahřívá k varu po dobu 45 minut, načež se- ochladí na teplotu místnosti a vysrážený ftalimid se. odstraní filtrací. Filtrát se zahustí a zbylý hydrazin se odstraní azeotropicky.s toluenem za vysoké- . .. .¾ ho vakua. Meziprodukt - l-(2-aminoethyl)-l,2-dihydro-2-oxopyridin - se použije ihned dále bez. čištění.
Výše uvedený amin (7,5 mmol) se rozpustí- v dimethylfor-mamidu (40 ml) a přidá se 4-dinethylaminopyridin (1 mg) a ďiisopropylethylamin (3,90 ml, 22,5 mmol). Za míchání se roztok ochladí na 0 °C apridá se hydrochlorid'chloridu 3-pyridinkarboxylovs kyseliny (1,47 g, 0,25 mol). Baňka se necháohrát na teplotu místnosti a v míchání- se pokračuje po dobu 3,5 hodiny. Směs se zahustí... a surový produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel, 5 % methanol/dichlormethan). Produkt se znovu rozpustí v dichlormethanu a vodném roztoku uhličitanu draselného. Vrstvy se rozdělí a vudná vrstva se extrahuje dichlurmethanem (2 x) a ctnsrem (1 x). Spujené organické vrstvy sc vysuší (K^COj), přefiltrují a zahustí se za vzniku požadovaného produktuteploty tání 153 až 159 °C.
Příklad 20
Methyl ester 1,6-dihydro-6-oxo-l-/2-(2-pyrazinylkarbonylamino)ethyl/-3-pyridinkarboxy1ové kyseliny (Obdobně podle příkladu 16)
Methyl ester l-(2-aminoethyl)-l,6-dihydro-6-oxo-3-py“idinkarboxylové kyseliny (3,396 g, 2,02 mmol) se nechá reagovat s
2-pyrazinkarboxylovou kyselinou (0,251 g, 2,02 mmol) ve směsi dichlormethanu (34 ml) a dimethylformamidu (35 ml) a s triethylaminem (1,41 ml, 10,1 mmol) a anhydridem propylfosíoriovs kyseliny (0,7 ml, přidaný jako 0,7 ml ethylacetátového roztoku).
Po IQ hodinách se směs zahustí a zbytek se rozmělní v dichlormethanu a vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. . Vrstvy. se rozdělí, a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x) a. spojené organické vrstvy se vysuší (Na^SO^). Filtrací, zahuštěním a Čištěnírn/střednětlakou kapalinovou chromatografií (silikagel, 5 \ methanol/dichlormethan)' se získá požadovaný produkt, teploty tání- 195 až 197 °C.
Příklad 21
Methylestér 1,6-dihydro-6-oxo-1-/2-(3-chinolinylkarbony lamino )ethyl/-3-pyridinkarbdxylové kyseliny (Obdobné podle příkladu 16)
Methylester 1-(2^aminoethyl)-!,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,400 g, 2,0 mmol) se nechá reagovat s.
3-chinolinkarboxylovou kyselinou (0,373 g, 2,2 mmol) v diehlor30 methanu (35 ml) a s triethylaminem (1,43 ml, 10,0 mmol) a anhydridem propylfosfonovc kyseliny (Q,65 mí, přidaný jako 0,65 ml ethylacetátového roztoku). Po .17 hodinách sc roztok přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zahustí. Přidá se dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x) a spojené organické vrstvy.se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší sc (Na^SO^,), přefiltrují a zahustí. Překrystalováním z 1,2-dichlorethanu se získá čistý produkt, teploty tání 174 až 175 °C.
Příklad 22 ______._
Methylester l-(2-benzoylaminoethyl)-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxy.lové kyseliny
Dq 500 ml' baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým mícnatílem a přívodem .dusíku se dá methylester l-(2-ami.noethyl)1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (1,65 g, 3,4 mmol), dichlormetham (200 ml), pyridin (3,90 ml, 43,6 mmol) a
4-dimethylaminopyridin (5 mg),. Za' míchání se směs ochladí na 0 DC, přidá-ss benzoylchlorid (3,30 ml, 32,4 mmol.) a baňka se nechá ohřát na teplotu místnosti. V míchání se pokračuje při teplotě místnos'ti -po dobu 16 hodin, načež se směs extrahuje vodným* IN’roztokem.TtOl. (2 x).- Spojené, vodné vrstvy se znovu extrahují dichlormethanem a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO^), načež se přefiltrují a zahustí. Surový’produkt se’rozmělní v dichlormethanu a nerozpustný podíl se odstraní filtrací. Zahuštěním a rekrystalisací z methanolu se získá požadovaný, produkt v čisté formě, teploty tání 190 až 191 °C.
Příklad 23
Methylester 1-/2-(5-ch'Ior-2-methoxybenzoy lamino) ethy 1/-1, 6dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylová kyseliny (Obdobně podle příkladu 22)
Methylester 1-(2-o min oe thyl)-l, ó-d i h,-000-ó-o xo-3-p'y řídi nkarboxylovú kyseliny (0,935 g, 5,0 „n.iul) se neonů reagovat.s
5-chlor-2-mcthoxybenzuylchluridcm (1,04 g, 5,1 mmol) v dichlurmethanu (25 ml) a pyridinu (13 ml). Po zpracování vodou a čištění rychlou chromatograf ií na kolonu'(silikagel, G ;s methanol/ . dichlórmethan) se získá produkt, teploty tání 147 až 153 °C.
Příklad 24
Methylester l,6-dihydro-6-axo-N-(3-pyridinylkarbonylamino)3-pyridinkarboxylové kyseliny (Obdobně podle příkladu 16)
Methylester 2-oxo-2H-pyran-5-karboxylové kyseliny (7,50 g,
..43,7 mmol, rozpuštěný v methanolu', 53 ml) se nechá reagovat s bezvodým hydrazinem (3,70 ml, 30,2' mmol,.rozpuštěným v methanolu, 20 ml) při teplotě 0 °C po dobu 70 minut a potom po dobu 2 -hodin při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje, čímž se odstraní vysrážené látky. Filtrát se zahustí, zbytek se rozmělní * v absolutním ethanolu a zahřívá se k varu po dobu 40.minut.
Suspense se přefiltruje a filtrát.se zahustí 2a vzniku oleje.
Přidá se.dichlórmethan a voda a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje .dichlormethanem (2^x) a spojené organické vrstvy se vysuší ('i^CQp, přefiltrují a zahustí. Získá se čistý methylester N-amino-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, teploty tání 136 až-137 °C.
Obdobně jako v příkladu 22 se výše uvedený amin (0,470 g,
2,3 mmol, rozpuštěný v dichlormethanu, 30 ml) nechá reagovat 5 hydrochloridem chloridu 3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,516 g,
3,1 mmol) a s pyridinem (0,50 ml, 6,2 mmol) při teplotě 0 aC až tío teploty místnosti· po dobu 16 hodin. Přidá se další chlorid kyseliny (0,223 g, 1,2 mmol) a pyridin (0,21 ml, 2,6 mmol·)' a v míchání se pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Roztok se extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), vodou (2 xj a vysuší se (i^SOp. Po filtraci a zahuštění se rozmělní za varu s tore.butylmethylstheren, ochladí se na teplotu místnosti a získá se požadovaný produkt, teploty tání 172 až 175 °C.
Příklad 25
1,6-dihydro-6-oxo-N-(5-pyridinylkarbonylamino)-3-pyrÍdinkarboxylová kyselina (Obdobně podle příkladu 2)
Methylester l,6-dihydro-6-oxo-N-(3-pyridinylkarbonylamino)3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,035 g, 0,51 mmol) se hvdrolysuje ve -směsi sestávající z vody (0,4 ml), methanolu (9,4 ml) a 15 % vodného roztoku uhličitanu sodného (0,4 ml) při teplotě 63 °C po dobu 6,5 hodiny. Roztok se potom okyselí (na pH 5,5 kyselinou· octovou). Vysrážený produkt-se odfiltruje, promyje· vodou a vysuší se, teplota tání > 250 °C.
Průmyslová využitelnost
ArylkarbonylaminoalkyldihydrooxDpyTidiny.podle vynálezu lze použít například, pro léčení chorob kardiovaskulárního systému,· jakož i.pro;léčení 'dalších chorob.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY ί1. Arylkarbonylaminoalkyldihydrooxopyridiny obecného vzorce IO0..ve kterém aryl je aromatický nebo heteroaromatický systém nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až dvěma stejnými nebo rozdílnými' substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy· halogenů, nižší alkylovou skupinu, aikoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, n je nula až 5,R a r1, nezávislé pro každý atom uhlíku'(n je 0 až· 5), jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,W je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina nebo heteroaryl-riižší alkylová skupina,Z ' je atom· vodíku, skupina CH0QR2, CHO, (C0)0R2, (CO)NR2 ,
- 2 ‘ L L R je nezávisle vybránoze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, a jejich optické isomsry nebo jejich optické antipody.2. Sloučenina podle nároku 1, kde aryl je aromatický a heteroaromatický systém, n je nula ,. 2. a 3 , 'Z je atom vodíku, skupina (CO)OR a (CO)NRÍ , a2 2 R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší a 1-k-ylovou skupinu a aryl-nižší alkylovou skupinu.
- 3 43. Sluučenina podle nároku 2, kde a ryl je pyridiny lovy systém, n je nula, 2 a 3,Z . je atom vodíku, skupina (C0)3R2 a (CJ)íJR2 , a 2R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší aíkylovou skupinu a aryl-nižší aíkylovou skupinu.
- 4. Sloučenina podle nároku'2, kde aryl je pyrazinylový systém ,0 je 2,Z je skupina (C0)0R2, a 2R__ie nižší alkylová skupina. _,_.
- 5. Sloučenina podle nároku 2, kde aryl je chinólinylový systém, n je 2,Z jeskupina(C0)0R, a 2R je nižší alkylová skupina. .
- 6. Sloučenina podle nároku 2, kde · · aryl je fenylový systém, n je 2,Z je skupina(CQ)QR2, aR“ .· je nižší alkylová skupina.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnující' jmethylester 1,6-dihydro-1-/2-(2-pyridinylkarbonylamino)e’thýl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6dihydro-6-oxo-1-/2-(2-pyrazinylkarbony1amino)ethyl/-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester l,6-dihydro-6-oxo-l-/2-(3chinolinyIkarbonylamino)ethyl/-3-pyridinkarboxylové kyseliny a methylester 1-(2-ben2oylamino)ethyl)-l,6-dihydro-6-oxo-3pyridinkarboxylové kyseliny.0. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t. í m , že se a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV aryl- (CRR )- Mři, (IV)U kde aryl, W,.n,.R a R.^ nají význam uvedený v nároku 1, s methylesterem 2-oxo-2H-pyran-5-karboxylové kyseliny vzorce V (V) za.vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina 3-CO2-CHp nebob) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIH2M - (CRR1)n (VI) kde n, R a R1, mají význam uvedený v nároku 1 a Z je skupina 3-Cú2-2H3 , s chloridem..ařylkarboxylove kyseliny obecnéhovzorce VIIO (VII) .¾ aryl Cl ncoo s aryIkarooxylovou kyselinou obecného vzorce VIII aryl ou (VIII)I kde aryl má význam uvedený v nároku 1, .nebo .c) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX hal (IX) kde Hal = chlor nebo. brom', . .s. hydroxypyridi-nem obecného vzorce .X:řl- kde n je 1 až 5- a-Z má význam uvedený v ‘nároku 1, za vzniku' sloučeniny obecného vzorce XI (XI) načež se odštěpí chránící skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI) která se v konečném stupni nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII arylCl (VII) nebo so sloučeninou obecného vzorce VIII O aryl OH (VIII)
- 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 oro použití jako léčiva pro léčení hypertense, anginy pectoris, srdečního selhání, poruch periferního průtoku krve, poruch střevní pohyblivosti, předčasného porodu, poruch při dýchání, poruch močových a žlučových cest nebo spastických stavů.
- 10. Farmaceutický prostředek pro léčení hypertense, angíny pectoris, srdečního selhání, poruch periferního průtoku krve, poruch střevní pohyblivosti, předčasného porodu, poruch při dýchání, poruch močových nebo žlučových cest nebo spastických stavů, v y z.n ačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92102828 | 1992-02-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ403592A3 true CZ403592A3 (en) | 1993-12-15 |
Family
ID=8209352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS924035A CZ403592A3 (en) | 1992-02-20 | 1992-12-31 | Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5360808A (cs) |
| EP (1) | EP0556738B1 (cs) |
| JP (1) | JPH069560A (cs) |
| KR (1) | KR930017895A (cs) |
| CN (1) | CN1075480A (cs) |
| AT (1) | ATE122659T1 (cs) |
| AU (1) | AU3375993A (cs) |
| CA (1) | CA2089955A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ403592A3 (cs) |
| DE (1) | DE69300152D1 (cs) |
| FI (1) | FI930716L (cs) |
| HU (1) | HU9300463D0 (cs) |
| IL (1) | IL104781A0 (cs) |
| MA (1) | MA22806A1 (cs) |
| MX (1) | MX9300915A (cs) |
| NO (1) | NO930594L (cs) |
| ZA (1) | ZA931185B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0016517A (pt) * | 1999-12-21 | 2002-09-17 | Monsanto Technology Llc | Derivados diacila de diamina de propileno herbicidas |
| DE10205219A1 (de) * | 2002-02-08 | 2003-08-21 | Bayer Ag | Chinoxalinone und ihre Verwendung |
| US6869966B2 (en) * | 2002-09-30 | 2005-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives |
| US20040127129A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-01 | Shuiyuan Luo | Grooved-shape monofilaments and the fabrics made thereof |
| WO2007008963A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Jenrin Discovery | Mao-b inhibitors useful for treating obesity |
| MX2009008531A (es) | 2007-02-16 | 2009-08-26 | Amgen Inc | Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met. |
| WO2010072599A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators |
| US8153808B2 (en) | 2008-12-23 | 2012-04-10 | Roche Palo Alto Llc | Dihydropyridone amides as P2X7 modulators |
| EP2391604A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-12-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dihydropyridone amides as p2x7 modulators |
| MX2011006843A (es) | 2008-12-23 | 2011-08-04 | Hoffmann La Roche | Dihidropiridona-amidas como moduladores de p2x7. |
| CN102264723B (zh) | 2008-12-23 | 2014-12-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺 |
| US8816085B2 (en) | 2009-08-26 | 2014-08-26 | Takeda Gmbh | Methylpyrrolopyridinecarboxamides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2637477A1 (de) * | 1976-08-20 | 1978-02-23 | Hoechst Ag | Dihydro-oxo-nicotinsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| NZ195564A (en) * | 1979-11-26 | 1983-09-30 | Sterling Drug Inc | 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds |
| US4297360A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-27 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use |
| IT8367883A0 (it) * | 1982-08-23 | 1983-08-22 | Rorer Int Overseas | Composti cardiotonici del 2 piridone 5 biciclico eteroaril sostituito e relative composizioni farmaceutiche |
| GB8809481D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
-
1992
- 1992-12-31 CZ CS924035A patent/CZ403592A3/cs unknown
-
1993
- 1993-02-12 DE DE69300152T patent/DE69300152D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-12 EP EP93102220A patent/EP0556738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-12 AT AT93102220T patent/ATE122659T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-18 US US08/019,296 patent/US5360808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-18 KR KR1019930002218A patent/KR930017895A/ko not_active Withdrawn
- 1993-02-18 FI FI930716A patent/FI930716L/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-02-18 IL IL104781A patent/IL104781A0/xx unknown
- 1993-02-19 HU HU9300463A patent/HU9300463D0/hu unknown
- 1993-02-19 MA MA23099A patent/MA22806A1/fr unknown
- 1993-02-19 JP JP5029515A patent/JPH069560A/ja active Pending
- 1993-02-19 AU AU33759/93A patent/AU3375993A/en not_active Abandoned
- 1993-02-19 ZA ZA931185A patent/ZA931185B/xx unknown
- 1993-02-19 CN CN93101816A patent/CN1075480A/zh active Pending
- 1993-02-19 NO NO93930594A patent/NO930594L/no unknown
- 1993-02-19 MX MX9300915A patent/MX9300915A/es unknown
- 1993-02-19 CA CA002089955A patent/CA2089955A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA931185B (en) | 1993-09-16 |
| FI930716A0 (fi) | 1993-02-18 |
| EP0556738A1 (en) | 1993-08-25 |
| DE69300152D1 (de) | 1995-06-22 |
| HU9300463D0 (en) | 1993-05-28 |
| KR930017895A (ko) | 1993-09-20 |
| IL104781A0 (en) | 1993-06-10 |
| JPH069560A (ja) | 1994-01-18 |
| NO930594D0 (no) | 1993-02-19 |
| EP0556738B1 (en) | 1995-05-17 |
| NO930594L (no) | 1993-08-23 |
| FI930716A7 (fi) | 1993-08-21 |
| ATE122659T1 (de) | 1995-06-15 |
| AU3375993A (en) | 1993-08-26 |
| FI930716L (fi) | 1993-08-21 |
| MA22806A1 (fr) | 1993-10-01 |
| CA2089955A1 (en) | 1993-08-21 |
| US5360808A (en) | 1994-11-01 |
| MX9300915A (es) | 1993-09-01 |
| CN1075480A (zh) | 1993-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gungor et al. | Cardiotonic agents. Synthesis and cardiovascular properties of novel 2-arylbenzimidazoles and azabenzimidazoles | |
| KR100202463B1 (ko) | 아미노코우마란 유도체, 그들의 제조방법 및 용도 | |
| CA2048110C (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| KR100549804B1 (ko) | 신규한 사이클릭 디아민 화합물 및 그것을 포함하는 의약 | |
| CZ174094A3 (en) | Bicyclic compound having a core formed by two conjugated six-mebered rings and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| JPH03120243A (ja) | アシル補酵素ａ：コレステロールアシルトランスフエラーゼ（ａｃａｔ）阻害剤としての新規ｎ―アリール及びｎ―ヘテロアリールアミド及び尿素誘導体 | |
| NO318957B1 (no) | Tiobenzimidazol-derivater og farmasoytiske preparater inneholdene disse | |
| UA46821C2 (uk) | Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування та проміжні сполуки | |
| CZ403592A3 (en) | Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use | |
| US20040192612A1 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
| HU198014B (en) | Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1939186A1 (en) | 5-Fluorouracil derivatives and their use for the treatment of cancer | |
| SU1591805A3 (ru) | Способ получения производного сульфонамцца | |
| CN110483418B (zh) | 3-取代喹唑啉酮-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA3255205A1 (en) | COMPOSITE OF 5-PYRIDINE-1H-INDAZOLE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE | |
| TWI912295B (zh) | Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法 | |
| SK99298A3 (en) | 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system | |
| JPS6222771A (ja) | ５−置換−６−アミノピリミジン誘導体、組成物および使用 | |
| EP0430693A2 (en) | Pyrimidinedione derivative compounds, method for preparing same, and antiarrhythmic agents containing same | |
| US6660745B1 (en) | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof | |
| CZ284652B6 (cs) | (S)-(-)-2-trifluormethyl-4-(3-kyanfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon, způsoby jeho přípravy, farmaceutické prostředky, které ho obsahují a jeho použití | |
| JPH03178965A (ja) | 心臓血管障害の治療に有用なピリドンニトリル | |
| JPS63215672A (ja) | ピリダジノン誘導体又はその塩類 | |
| NZ313726A (en) | Imidazopyridine derivatives and medicaments thereof |