JPS63215672A - ピリダジノン誘導体又はその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は強心剤として有用な新規なビリダジノン誘導体
またはその塩類に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点）強心
剤は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有し
、従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったりあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

本発明者らは強心剤として活性が高（かつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。

（問題点を解決するための手段） すなわち本発明の要旨は、下記一般式（１）：（上記式
中で、Ｒ′は水素原子又はＣ□〜Ｃ１のアルキル基を訝
わし、Ｒ１は水素原子、Ｃ８〜Ｃ１のアコキシ ル千ル基、Ｃ８〜Ｃ１１のアル命−基又はＣ１−ｃ、の
アルキルチオ基を表わし、Ｒ”、Ｒ’およびＲ５は、そ
れぞれ独立して水素原子、水酸基又はＣ１〜Ｃ１のアル
コキシ基を表わす。なおＲｍ　、Ｒ４およびＲ“のうち
＝つが一緒になって一〇−ＣＨ，−０−１又は−０−Ｃ
Ｈ，ＣＨ，−〇−を形成してもよい。ｍはθ〜グの整数
を宍わし、ｎはｌ−ダの整数を表わす。

また点線はビリダジノン環の９位と１位の炭素原子間の
結合が単結合又は二重結合であることを表わす。）で示
されるビリダジノン誘導体又はその塩類に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式（１）においてＲ１の具体例としては水素原
子；又はメチル基、エチル基、プロピル基等のＣＩ”Ｃ
１１のアルキル基が挙げられ、Ｐとしては水素原子：メ
チル基、エチル基、プロピル基等のＣ１〜Ｃ１のアルΦ
ル基：メ）−？シ基、エトキシ基、ブロボギシ基等のＣ
１〜Ｃ１のアルコキシ基：又はメチルチオ基、エチルチ
オ基等の０１〜Ｃ１のアルギルチオ基が挙げられる。ま
た瓜、Ｒ′およびＲ６としては水素原子：メトキシ基、
エトキシ基、プロポ中シ基等のＣ２〜Ｃｓのアルコキシ
基：又は水酸基が挙げられ、これらのうち一つが一緒に
なって−ｏ−ＣＨ＊−０−１又は−０−ＣＨ，ＣＨ，−
０−を形成してもよい。

また、ビリダジノン環に結合したベンゼン環に対するそ
れぞれの置換基の置換位置はコ位、３位およびｙ位のい
ずれでもよいが、特に３位とＶ位が好ましい。

一般式（１）で表わされるビリダジノン誘導体の具体例
としては、以下のような化合物が挙げられる。

０　　　　　　　　ＣＨρ ○ ＣＨ愈Ｏ また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。

次に不発側化＠物の製造法について説明する。

本発明におけるビリダジノン誘導体は、例えば次の様な
経路（１）で製造される。

（虐） まず、原料であるハライド（上記一般式Ｍ）は以下の経
路（２）に従って合成される。

（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（Ｖン′ ＣＶ）　又＋＠　（Ｖ）’　＋Ｘ−（ＣＨＪ　−Ｙ（Ｖ
ｌ） また、この原料である化合物（上記一般式■）は、ジャ
ーナル・オブ・へテロブイクリック−ケミストリー（Ｊ
、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　）、　／
　ｒ巻、ＩＩ／−−１９２頁（１５’７／年）に記載さ
れた方法により 他方の原料であるアミン（上記一般式ｌ）は以下の経路
（３１に従って合成される。

（■） （Ｖｒｉ）中、Ｒ”　、　Ｒ”　、　Ｒ”、Ｒ’、　Ｒ
’、ｍ、　ｎおよび点線は既に一般式（１）で定義した
とおりである。

またＸおよびＹはそれぞれハロゲン原子を表わしており
、同一でも異なっていてもよい。〕この様に経路＋２１
及び（３）で得た、ハライド（ＩＩ）とアミン（履）と
の置換反応により上記一般式（１）の化合物を製造でき
る。

この置換反応はハライド（ｆｌ）とアミン（ｉｔ）とを
適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルーーーとロリ
ドン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、
ジメチルスルホ中シト、アセトンあるいはそれらの混合
溶媒等）中、塩基（例えば水酸化ナトＩＪクム、水ｍ化
−ｔｙｖウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアｉン、Ｎ−
メチルモルホリン　／、♂−ジアザビシクロ（ｊ、＠、
０１−７−ウンデセン、ピリジン等の有機塩基等）の存
在下、００〜／！０　℃で数分から数時間反応させる事
で達成される。

本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非経口の適当な投与方法により投与することができる
。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例えば全開、懸濁液、液剤、乳剤
、アンプルおよび注射液等が挙げられる。勿論これらを
組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期ψ間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有
効成分の種類などを考慮して、医師により決定される。

例えば、経口投与の場合、体重７に９７日当り、０、／
〜／　Ｏｍｙ　／　Ｉｃｇ程度の投与址が選ばれるが、
もちろんこれに制限されない。

（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

４ｔＯ，ＺＶｃ懸濁し、／、？−ジアザビシクａ　〔ｚ
、ｙ。

Ｏ〕−７−ウンデセン／、♂ｄを加え？θ℃油浴ｒ 上加熱攪拌した。この熱混合物にｌ　（ＣＨり宜Ｂｒ／
、？！−を加えた後、油浴をｉｏｏ℃に昇温し、還流下
６時間反応を行った。反応終了後、反応液を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト処！（溶ｉ：クロロホル
ム→クロロホルム／メタノール＝　２ｊ／／　）　シた
。目的物を含む分画を集め約！―まで濃縮後、ｎ−ヘキ
サン１００ｍ１を加え目的物を沈澱させた。

析出した固体を戸数し、乾燥し、目的物／β≦Ｉ（ダ４
ｔＸ）を得た。

とＢｒ−（ＣＨ，）２−Ｂｒ　／　、Ａ−からら目的物
１１７．、！　Ｊ’　ｇ（／Ｊ５Ａ）を得た。

とＢｒ−（Ｃ’Ｈ山−Ｂｒｉｍから目的物／、、２７　
ｇ　＜ｊ７５ｇ。

を得た。

ピペラジン３，０２９をエタノール３！−と水６ｄＫ浴
解し、水冷下４ｔ７′Ａ臭化水素酸ダ、０―を加えた。

更に水冷攪拌下、この混合物にｐ−メトキシ安息香酸ク
ロリドコ、♂！Ｉを約−２０分で滴下した。水冷下３０
分攪拌した後、１００℃の油上でｏ３時間還流下反応さ
せ、反応終了後反応混合物を氷冷した。

析出した結晶を戸数し、冷エタノールで洗浄後、この固
体に２Ｎ−ＮａＯＨ！０−を加え、遊離した目的物をジ
クロロメタン１０−で−回抽出した。ジクロロメタン層
な集め無水Ｎａ１ＳＯ４で乾燥後、＠縮し、目的物／、
４７　Ｉｉ（ダ４ｔ％）を得た。

、ｒ−） 参考例、　　Ｇ（Ｃ晴Ｃ−Ｎ　　皿の合成ｕ　　′Ｖ１
−１ Ｉ　　　参考例ダと同様にしてβ−フェニルプロピオン
酸クりリド／り、ｒ　／　Ｉｉから目的物−〇、θＩ（
ｔ　ｒ　Ｘ　）を得た。

の合成 ｊｓ７ｆｉ溶解し、炭酸メ）　ＩＪウム４ｔ４ｔｔｒｑ
を加えた後、２０℃の油浴上で７！時間加熱攪拌した。

反応終了後、反応混合物をそのままシリカゲルカラムク
ロマト処理（溶ａ：クロロホルム／ｎ−ヘ＋　？　ン＝
　／／／→クロロホルム→クロロホルム／メタノール；
ＪＯ／／　）　した。目的物を含む分画な集め濃縮後、
残渣をエタノール！−とエーテル−２０，，１に溶解し
、水冷後／Ｎ−塩酸エタノール／−を加え、析出した固
体を戸数した。

固体をエーテル洗浄後乾燥し、白色固体とじて目的物の
塩酸塩を得た。

収量二　〇、／　／　、＠ 融点二　２４ｔ５０〜−ダ７℃ 工Ｒ：　／６３Ｊ−ｃ！、−１、／　ｄ　９０ｃｎｒ−
’の合成 固体として目的物の塩酸塩を得た。

収量二　〇、／２Ｉ 融点：　　、２３ｓ０〜，１ｊ４１℃ Ｉ　Ｒ；　　／ｌｔｏ、−’、／　６　ｒ　Ｏｃｍ−’
の合成 固体として目的物の墳ａ＋塩を得た。

収量＝０．０デー 融点＝７７？’〜ｉｒｏ℃ Ｉ　Ｒ：　１５３０ＢＢ−１％／　４７　ｊ、−”の合
成 固体として目的物の塩酸塩を得た。

収ｔ：　　ｏ、ａｔｙｉ 融点二　−−ｊ０〜コλぶ℃ 工Ｒ：　　／４４０．−” 試験例１ 本発明に係る化合物の強心剤としての有用性ヲ、インビ
トロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）　　およびインビボ（ｉｎ
　ｖｉｖｏ　）双方の試験において、心臓収縮力の有意
な増加を引き起す事で実証した。

（１）　　インビトロ試験 インビトロ試験はモルモットから得た左心房につき以下
に記載する方法を用いて行なった。すなわち、体重コθ
０〜３００９の雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただ
ちに左心房を摘出した。左心房室口の部分を、３膜℃に
保温したクレプス−ヘンスライド液３０１ｄを満たした
臓器浴の底部に固定した。臓器浴中のクレブス−ヘンス
ライド液には？ｊ％の０、と！％のＣｏ、とからなる混
合ガスを通気した。左心房の心耳に糸をとりつけその糸
の他端をトランスデユーサ−釦つなぎ、等尺性張力を測
定した。標本にはｏ、−ｔｌの静止張力をかげた。標本
を２本の白金電極を介して持続７ミリ秒、聞値の／、！
倍の電圧の矩形波により７秒間に一回の割合で電気的に
駆動した。

標本作製後３０分間安定させた後、溶ＩＮＫ溶解した化
合物と臓器浴中に加え、反応を記録した。

モルモット左心房の収縮力の増加率を表／に示す。

（２）　　インビボ試験 インビボ試験には、体重ｌ〜／！旬の雌雄雑犬は一？　
ＯＷ／＃　（静注）のベントパルビタールナ）　ＩＪウ
ムで麻酔し、人工呼吸を行った。

左第四および第五肋間を開胸し、第五肋骨は切除した。

心の５膜を切開し、心臓を露出した。上行大動脈に電磁
流量計のプローブをとりつけ大動脈血流量を測定し、そ
れを心拍出ｆ　（Ｃｏ）の概指数として使用した。左心
室にポリエチレン力ニエーレを挿入し、左心室内圧を測
定し、それより電気的に左心室内圧の変化率（ｄｐ／ｄ
ｔ）を求めた。右心室壁に歪測定ゲージをとりつけ、右
心室筋の収縮力（Ｃｏｎｔ　）を測定した。全身血圧は
左大腿動脈から測定した。心拍数は心電図（第］誘導）
より測定した。溶媒に溶解した化合物は、左大腿静脈よ
り静脈内投与した。

本発明に係る化合物はいずれも、／θθ〜３００ムｉ／
に９の用量水準において、左心室内圧変化率の最大値（
ｄｐ／ｄｔ　ｍａ！　）、Ｃｏｎｔ、Ｃ０の増加、すな
わち心臓収縮性の増加を引き起こした。例えば実施例グ
の化合物のｄｐ／ｄｔｍａｘ　＊　Ｃｏｎｔ　、　Ｃｏ
の増加率は／θθｔｔ　ｉ／　Ｊｃ９で／／、１５Ａ、
　３　Ｊ、／　Ｘ、　４．７　Ｘ、３　ｏ　ｏ　ａｉ／
ｋｇ　テハそれぞれ、２　、ｔ、ＯｅＡ、　ｊ　？、？
　Ｘ、　／　＆ｊ％の増加率を示した。

（発明の効果） 本発明のビリダジノン誘導体は強心剤として優れた効果
を有する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿５の
   アルキル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ５のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基又はＣ
   ＿１〜Ｃ＿５のアルキルチオ基を表わし、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４およびＲ＾５は、それぞれ独立して水素原子、水酸基
   又はＣ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基を表わす。なおＲ＾
   ３、Ｒ＾４およびＲ＾５のうち２つが一緒になって−Ｏ
   −ＣＨ＿２−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−
   を形成してもよい。ｍは０〜４の整数を表わし、ｎは１
   〜４の整数を表わす。また点線はピリダジノン環の４位
   と５位の炭素原子間の結合が単結合又は二重結合である
   ことを表わす。）で示されるピリダジノン誘導体又はそ
   の塩類。