CZ408491A3 - Analogs of gonadoliberin with increased solubility, process of their preparation, compositions in which said analogs are comprised and their use - Google Patents
Analogs of gonadoliberin with increased solubility, process of their preparation, compositions in which said analogs are comprised and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ408491A3 CZ408491A3 CS914084A CS408491A CZ408491A3 CZ 408491 A3 CZ408491 A3 CZ 408491A3 CS 914084 A CS914084 A CS 914084A CS 408491 A CS408491 A CS 408491A CZ 408491 A3 CZ408491 A3 CZ 408491A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ser
- trp
- pro
- arg
- tyr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 30
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 title 1
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 27
- -1 Aza-Gly-NH2 Chemical compound 0.000 claims abstract description 22
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 9
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000734 D-serino group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940063296 testosterone and estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N His-Phe Chemical group C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 claims description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 24
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 20
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 18
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 17
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 15
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 15
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 15
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 15
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GXJVEJVEJKIXCH-QHCPKHFHSA-N benzyl (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-hydroxypropanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CO)OCC1=CC=CC=C1 GXJVEJVEJKIXCH-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- MGHMWKZOLAAOTD-XMMPIXPASA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-XMMPIXPASA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 6
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 6
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 4
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 3
- 206010011498 Cryptorchism Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-KGJVWPDLSA-N beta-L-fucose Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-KGJVWPDLSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 3
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000000160 cryptorchidism Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 2
- FDWRIIDFYSUTDP-DUVQVXGLSA-N D-olivose Chemical compound C[C@H]1OC(O)C[C@@H](O)[C@@H]1O FDWRIIDFYSUTDP-DUVQVXGLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N N-acetyllactosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N 0.000 description 2
- HESSGHHCXGBPAJ-UHFFFAOYSA-N N-acetyllactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HESSGHHCXGBPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVNRQUICFRHQDY-QHPFDFDXSA-N [(3r,4r,5r)-4,5-diacetyloxy-6-bromooxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1COC(Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O AVNRQUICFRHQDY-QHPFDFDXSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-HGVZOGFYSA-N alpha-L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-HGVZOGFYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylose Chemical group O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SADTWOVRWZDGHL-QHCPKHFHSA-N (2s)-3-[1-(2,4-dinitrophenyl)imidazol-4-yl]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O SADTWOVRWZDGHL-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NPOKZMNZAPKSBT-IOVATXLUSA-N (3r,4s,5r)-2-bromooxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1COC(Br)[C@H](O)[C@H]1O NPOKZMNZAPKSBT-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFEUJDWYNGMDBV-UHFFFAOYSA-N (N-Acetyl)-glucosamin-4-beta-galaktosid Natural products OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOLWEGBYUYVZJE-PXHIPBRKSA-N 1-[(3s,4r,5r)-3,5-diacetyl-6-bromo-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1OC(Br)[C@](O)(C(C)=O)[C@H](O)[C@@]1(O)C(C)=O QOLWEGBYUYVZJE-PXHIPBRKSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N D-Canaytose Natural products CC(O)C(O)C(O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-AGQMPKSLSA-N D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-AGQMPKSLSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N Mycarose Natural products CC1OC(O)CC(C)(O)C1O YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-ZTVVOAFPSA-N N-acetyl-D-mannosamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-ZTVVOAFPSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-OZRXBMAMSA-N N-acetyl-beta-D-mannosamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-OZRXBMAMSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-VPENINKCSA-N aldehydo-D-xylose Chemical group OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HMQPEDMEOBLSQB-UITYFYQISA-N beta-D-Galp-(1->3)-D-GalpNAc Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HMQPEDMEOBLSQB-UITYFYQISA-N 0.000 description 1
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000003563 glycoside group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N mycarose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@](C)(O)CC=O JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;pyridine Chemical compound OCl(=O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/59—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g.hCG [human chorionic gonadotropin]; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Oblast techniky
V přírodě se vyskytující gonadoliberiny /Gn-RH/ u různých druhů jsou dekapeptidy následující struktury*.
h-,p-,o-Gn-RH g-Gn-RH-I g-Gn-RH-II sa-Gn-RH pe-Gn-RH
Pgl -Hi s-Trp-Se r-Tyr-Gl y-Leu-Arg-Pro - G1 y-NHg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Gln-Pro-Gly-N^ Pgl-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NI^ Pgl-His-Irp-Ser-Tyr-Gly-Irp-Leu-Pro-Gly-N^ Pgl-Kis-Tyr-Ser-Leu-Glu-Trp-Lys-Pro-Gly-HHg /h- /člověk/, p— /prase/, o- /ovce/: Biochem. Biophis. Res. Commun. 43 /1971/ 1334; g- /kuře/ -/: South Africa J. Science 7δ /1982/ 124; g- /kuře - II/: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 81 /1984/ 3874; sa- /losos/: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 80, /1983/ 2794; pe- /mihule/: J. Biol. Chem. 261 /1986/ 48124819·/
Gn-RH se tvoří u savců hlavně v hypothalamu a vyvolává sekreci lutropinu /LH/ a follitropinu /PSH/ v hypofýze.
Dosavadní stav techniky
Když ae glycin v poloze 6 nahradí hydrofobními D-aminokyselinami a/nebo glycinamidera, v poloze 10 je nahrazen ethylaminem, získají se vysoce aktivní Gn-RH agonisty.
/M. J. Karten a J. E. Rivier, Endocrine Reviews 7 /1986/, až 66/.
Následkem těchto substitucí se Gn-RH agonisty stávají méně rozpustnými ve vodných roztocích. U Gn-RH antagonistů, u kterých jsou hydrofiiní polohy 1, 2 a 10 také zaměněny za hydrofobní aminokyseliny, rozpustnost ve vodě klesá ještě dále. Dobrá rozpustnost ve vodě je nadevše nutné pro parenterélní a intranasální použití: aktivní sloučenina může být podávána v menším objemu. Při zavádění základní D-aminokyseliny /D-Arg, D-Lýs, D-Har/Et/g/ v poloze 6,rozpustnost u Gn-RH antagonistů se zvýší, avšak tyto deriváty nejsou dobře tolerovány, protože zavedením druhého pozitivního náboje do molekuly vyvolávají sekreci histaminu a mediátořové uvolnění. Bylo zjištěno, že zavedením D-serin-O-glykosidů v poloze 6 a/nebo L-serin-O-glykosidů v poloze 7 by se rozpustnost ve vodě G-RH analogů mohla značně zvýšit, zatímco jejich biologická účinnost zůstává neočekávaně velmi dobrá.
Podstata vynálezu
Vynález se týká peptidů obecného vzorce I
1234 5678 9 10
X-A-B-O-Ser-D-E-F-Arg-Pro-G /1/, kde
X je vodík nebo /C-j-Cy/acyl nebo když A představuje pyroglutamyl, je nepřítomen,
A je Pgl, dehydro-Ρτο,Ρτο, D-Thi, D-Pgl nebo D-Nal /2/ případně substituovaný v aromatickém kruhu jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými radikály ze série brom, chlor, fluor, nitro, amino, methyl, methoxy, D-Phe substituovaný tímto způsobem nebo D-Trp substituovaný tímto způsobem,
- 3 B je His nebo D-Phe případně substituovaný ve fenylovém kruhu jednou nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými skupinami ze série zahrnující brom, chlor, fluor, nitro, amino, methyl a methoxy,
C je Trp, D-Thi, D-Pal /3/ nebo D-Trp případně substituovaný v polčze 5 a/nebo 6 jednou nebo dvěma stenými nebo rozdílnými skupinami ze série zahrnující brom, chlor, fluor, nitro, amino, methyl nebo methoxy,
D je Tyr, Arg nebo His,
E je D-Ser /R1/, beta-Asn, beta-Asp-OMe, D-Thi nebo skupina D-aminokyseliny obecného vzorce II
CH?
I
-NH-CH-CD- /11/ kde
F je Ser/R1/, Leu, Trp nebo Phe,
G je Gly-NH^, Aza-Gly-N^, D-Ala-NH^ nebo NH/C^Cy-alkyl, výhodně NH-C^,
R1 je případně částečně chráněný glykosilový zbytek s alespoň jednou volnou hydroxylovou skupinou a
R je vodík,/Cj-Cyalkoxykarbonyl,/C1-Cy alkoxy, /C^-0^/alkyl, který je v případně monosubstituován /^-Cy alkoxy kar bony lem nebo /C^ -cy alkoxykarbonylamino skupinou, fenyl, který je případně substituován až 3 stejnými nebo rozdílnými skupinami ze série zahrnující chlor, fluor, methyl a /C1-Cyalkoxy, nafthyl,
4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl nebo indolyl
- 4 a k jejich fyziologicky akceptovatelným solím za podmínky, že a/ když E představuje skupinu vzorce II beta-Asn, beta-Asp-OMe nebo D-Thi, F je výlučně Ser/R1/ a b/ jestliže F představuje Leu, Phe nebo Trp, E je výlučně D-Ser/R1/.
X jako /(^-C^/acyl výhodně představuje /Cj-C^/alkanoýl, zejména acetyl nebo benzoyl nebo /C1-Cg/alkoxykarbonyl.
Alkylové zbytky mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené.
Pokud není uvedeno jinak, třípísmenové symboly /viz například Pure Appl. Chem. 56 /1984/ 595-624 a Eur. J. Biochem. 138 /1984/ 9-37/ jsou použity ve vzorci I a dále pro aminokyselinové skupiny. Tyto symboly mají předřazen symbol D, když to odpovídá skupinám D-aminokyselin, skupiny bez konfiguračních symbolů mají konfiguraci L.
Chránící skupiny jsou kráceny způsoby používanými v literatuře /viz například WUnsch a kol., Synthese von Peptiden XS*/Houben-Weyl 15/1,2/, Stuttgart, Thieme 1974/.
Gn-RH-agonisty obecného vzorce I jsou výhodné když
X je nepřítomen,
A je Pgl,
B je His,
C je Trp,
D je Tyr nebo His,
E je D-Ser/R1/, beta-Asn, beta-Asp-OMe nebo skupina D-aminokyseliny vzorce II,
F je Ser/R1/, Trp nebo Leu a
G je Gly-NH2, Aza-Gly-HH2 nebo NH-/C1-C4/-alkyl, výhodně -NH-C2H5, a
- 5 1 2
R a R (jsou jak bylo výše uvedeno, stejně jako Gn-RH antagonisty vzorce I, kde
X je vodík nebo /C^-C^/acyl nebo je nepřítomen,
A je dehydro-Pro, Pro, D-Thi, D-Pgl případně substituovaný D-Nal /2/ případně substituovaný D-Phe, nebo případně substituovaný D-Trp,
B je případně substituovaný D-Phe,
C je případně substituovaný D-Trp, D-Thi nebo D-Pal /3/,
D je Tyr, Arg nebo His,
E je D-Ser/R1/, D-Thi nebo skupina D-aminokyseliny vzorce II P je Ser/R^/, Leu, Phe nebo Trp a
G je Gly-NH2, D-Ala-NH2, Aza-Gly-NH2 nebo NH-/Cf-Cgalkyl, výhodně NH-C2H5 a
2
R a R jsou definovýny výše.
Zvláší výhodně antagonisty jsou ty, kde
X je /C^-C^/acyl, výhodně acetyl,
A je D-Nal /2/,
B je D-Phe /01/,
C je D-Trp,
D je Tyr, His nebo Arg,
E je L-Ser/R^/,
F je Ser/R1/, Leu, Phe nebo Trp a
G je D-AIa-NH^ nebo Aza-gly-NH2·
R^ je výhodně glykosjlový zbytek zčásti chráněný jednou z chránících skupin obvyklých v glycidové chemii nebo nechráněná glykosylová skupina, která je odvozena od glykopyranosy
- 6 glykofuranosy nebo oligosacharidů. Alespoň jedna hydroxylové skupina by měla být nechráněna.
Gn-RH analogy s nechráněnými glykosylovými skupinami jsou zvláší výhodné. Glykosylová skupina může být připojena jak alfa- tak beta-glykosidicky k serinové skupině.
R1 může být glukofuranosylová nebo glukopyranosylová skupina, například, která je odvozena od v přírodě se vyskytujících aldotetros, aldopentos, aldohexos, ketopentoa, ketohexos, deoxyaldos, aminoaldos a oligosacharidů jako jsou di- a trisacharidy stejně jako jejich stereoisomery.
Tyto glykosylové skupiny jsou zejména odvozeny od D- nebo L-monosacharidů, které se vyskytují v přírodě v mikroorganismech, rostlinách, zvířatech nebo lidech, jako je ribosa /Rib/, arabinosa /Ara/, xylosa /Xyl/, lyxosa /Lyx/, allosa /All/, altrosa /Alt/, glukosa /Glc/, mannosa /Man/, gulosa /Gul/, idosa /Ido/, galaktosa /Gal/, talosa /Tal/, erythrosa /Ery/, threosa /Thr/, psikosa /Psi/, fruktosa /Fru/, sorbosa /Sor/, tagosa /Tag/, xylulosa /Xyu/, fukosa /Fuc/, rhamnosa /Rha/, olivosa /Oli/, oliosa /Olo/, mykarosa /Myc/, rhodosamin /RN/, N-acetylglukosamin /Glcřtyc/, a N-acetylgalaktosamin /GalNAc/ N-acetylmannosamin /ManNAc/, nebo disacharidy jako je maltosa /Mal/, laktosa /Lac/, cellobiosa /Cel/, gentibiosa /Gen/, N-acetyllaktosamin /LacNAc/, chitobiosa /Chit/, beta-galaktopyranosyl-/l-3/-N-acetylgalaktosamin a beta-galaktopyranosyl-/1 -3/-nebo xjčxJtx /1 -4/-N-acetylglukosamin stejně jako jejich syntetické deriváty jako je 2-deoxy-, 2-amino-, 2-acetamido- nebo
2-halogeny výhodně brom- a jod-cukry.
Výrazem chránící skupiny, který je obvyklý v glycidové chemii, se rozumí například /C^-C^θ/acylové chránící skupiny jako je /C^-Cg/alkanoyl /například acetyl, trichloracetyl,
- 7 trifluoracetyl/, benzoyl nebo para-nitrobenzyl, stejně jako případně modifikované methylové, methoxymethylové, benzylové, tetrahydropyranylové, benzylidenové, isopropylidenové nebo tritylové skupiny, z nichž acylové chránící skupiny ze jméně acetylová skupina /Ac/ jsou zvlášl výhodné.
Fyziologicky akceptovatelnými solemi se rozumějí zejména ty a anorganickými kyselinami jako je e kyselina chlorovodíková, bromobodíková, fosforečná nebo organickými kyselinami, jako je kyselina octová, maleinová, fumarová, vinná nebo citrónová.
Vynález se také týká způsobu výroby peptidů obecného vzorce I, kde fragment s volnou N-zakončenou aminoskupinou se kondenzuje s fragmentem s volnou C-zakončenou karboxylovou skupinou, 1 nebo více chránících skupin případně přechodně zavedených pro ochranu funkčních skupin, se odstraní a takto získaný peptid se případně převede na svou fyziologicky akceptovatelnou sůl.
Volba chránící skupiny a strategie syntézy se určují podle typu a konfigurace aminokyselin stejně jako typem vazebních podmínek.
Kondenzace podle způsobu tohoto vynálezu se uskutečňuje obvyklými metodami chemie peptidů, výhodně směsnou anhydridovou metodou přes aktivní estery, azidy nebo pomocí karbodiimidovaných metod, zejména s přídavkem látek, které urychlují reakci a brání racemizaci jako je například 1-hydroxybenzotriazol, N-hydrcxysukeinimid, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-áikarboximid a navíc s použitím aktivovaných derivátů 1-hydroxybenzotriazolu nebo anhydridů kyseliny fosforečné, fosforité nebo fosforné při reakční teplotě mezi -10 a teplotou varu reakční směsi, výhodně mezi -5 °G až 40 °C.
- 8 Vhodná rozpouštědla jsou dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Pokud to rozpustnost složek dovoluje, mohou být také použita rozpouštědla jako je methylenchlorid nebo chloroform, Uvedené způsoby jsou popsány příkladně v Meienhofer-Grosa: The Peptides”, Academie Press,svazek I /1979/.
Pro zavedení glykosylové skupiny do L- nebo D-serinu musí být aminoskupina a karboxylové skupina nejdříve vhodně chráněna. Bylo zjištěno, že zvláší vhodné chránící skupiny jsou ty, které mohou být odstraněny katalytickou hydrogenací nebo sekundárními aminy. V prvním případě jsou tyto chránící skupiny benzylového typu jako je například benzyloxykarbonyl, /Z-/ nebo p-nitrobenzyloxykarbonylové skupiny jako amino chránící skupiny a benzyl /-OBzl/ nebo p-nitrobenzyl·2· estery pro karboxylovou skupinu.
Sekundárními aminy může být odstraněna skupina 9-fluorenylmethyloxykarbonyl /Fmoťt-/. Použití Fmoc-L- nebo Fmoc-D-Ser -OBzl, v kterémžto případě benzylestery odpovídající Fmoc-Lnebo Fmoc-D-Ser/RV-OBzl mohou být selektivně odstraněny katalytickou hydrogenací p/o glykosýlaci,se ukázalo zvlášl výhodným, To je zvláší překvapující, protože se dosud opakověně uvádělo, že Fmoc skupina se odstraňuje katalytickou hyďrogenací /například R. Geiger a W. KBníg v E. Gross a J. Meienhofer /edit/: The Peptides, sv. 3, str, 24, Academie Press, 1981/.
Při syntéze O-glykoaylserinových jednotek 2 polyfunkční reaktanty musí být spojeny /glycid a serin/. Oba musí umožnit selektivní blokování a neblokování. Anomerní centrum u glykosilové složky musí být dostupné a funkcionalizovatelné a jen hydroxylová skupina nutná pro spojení může být neblokována v šeříkové složce.
- 9 Podle typu požadované glykosidické vazby /1,2-cis- nebo 1,2-trans-glykosjd/ je nutné stanovit vhodné chránící skupiny pro blokování hydroxy nebo aminoskupin v glykosylových složkách stejně jako vybrat reakční podmínky pro slučovací stupeň, který vede stereoselektivně pouze k jednomu ze dvou možných anomerů.
Pro přípravu Gn-RH analogů podle tohoto vynálezu jak glykosylserinové jednotky známé z literatury, většina z nichž je přírodních, například takové, které jsou popsány K. Dillem a kol. /Karbohydr. Res. 123 /1983/ 137-144/,
H. Kunz /Nach. Chem. Tech. Lab. 32 /1984/ 11/ a H. Paulsenem /Chem, Soc. Res. 13/1/ /1984/ 25-45/ tak umělé glykosylserinové deriváty, které se získají popsanými nebo modifikovanými glykosýlačními postupy obvyklými v chemii glycidů, například ty, které popsal A. F. Bochkov a G. E. Zaikov /Chemistry of the O-glycosidic bond, Pergamon Press 157 /1979/, H. Paulsen /Angew. Chem. 94 /1982/ 184-201/ a R.R. Schmidt /Angew. Chem. /1986/ 213-236/, mohou být použity.
Peptidy podle tohoto vynálezu mohou být připraveny za použití obvyklých metod chemie peptidů /Houben-Weyl, Methoden der Organiechen Chemie, svazek 15/1,2/, například postupně od konce s koncovým C sloučením fragmentů. Pro Gn-RH agonisty je spojení fragmentů podle schématu /3-5 + /6-10/ l
t1 η / ι ΙΊ \ft!
i ' -c-f + / _J- I 0/
I /1-10/ zvláší výhodné
- 10 Aby se minimalizovala racemizace při spojováni těchto fragmentů, je výhodné zde použít dicyklohexylkarbodiimid /DCC/ s přídavkem 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1 ,2y3-benzotriazinu /HOObt/. Z-skupina átěpitelná katalytickou hydrogenaci nebo Fmoc-skupina átěpitelná sekundárními aminy jsou výhodně používány jako aminochránicí skupiny. Imidazolový kruh histidinu je výhodně chráněn 2,4-dinitrofenylovou /Dnp/ skupinou, která může být štěpena merkaptany nebo hydrazinem.
Antagonisty podle vynálezu mohou být podobně připraveny od konce s koncovým C. Avšak je zde ekonomičtější spojování fragmentů jako například /1-4/ + /5-10/ -> /1-10/.
Když se acylové skupiny použijí jako chránící skupiny pro hydroxylové skupiny glykosidové skupiny a hydrazin se použije pro štěpení chráničích skupin, téměř úplně nechráněné peptidy, stejně jako peptidové deriváty, ve kterých je Dnp skupina je úplně odštěpena, _ 1-2 acylové skupiny ještě zbývají v glykosylové skupině, mohou být izolovány.
Tabulka 1 ukazuje rozpustnost syntetizovaných peptidů a glykopeptidů v dobře kompatibilním neutrálním pufru,pro použití pro nasální aplikaci protirelinu jako je /Horm. Metab. Res. 15 /1983/ 52/, a biologickou účinnost při superovulaci u krys.
SD2O-5O
Superovulace /ng/rat/
Tabulka 1
Rozpustnost v neutrálním nasálním pufru /mg/ml/
Pgl-Hi s-Trp-Ser-Tyr-D-S er(tBu)-LeuArg-Pro-NB^Hcj ( = Buserelin) 3
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-SerCři-D-Glc)Leu-Arg-Pro-NH-CgHtj 12
Pgl -Hi s -Trp-S er-Tyr-D-S er (o</ -D-Man) Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 6
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(f> -L-Puc )Leu-Arg-Pro-KH-C^H^ 6
Pgl-HÍs-Trp-5er-Tyr-D-Ser(Ac-{5 -L-Puc )Leu-Arg-Pro-NH-CgH^ 6
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(/3 -D-Xyl)Leu-Arg-Pro-NH-CgH^ 6
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr~D-Ser(c<< -L-Rha)Leu-Arg-Pro-NH-CgH^ 3
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac- et/ -L-Rha)Leu-Arg-Pro-EH-C^ 3
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-ArgPro-NH-C2H5 (LH-RH-T) 3
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(|$ -D-Glc )Arg-Pro-NH-CgHg 6 ,25
125,0
62,5
167,0
10,0
50,0
167,0
50,0
0,33
2,5 pokračování tabulky 1 ED20-50 Rozpustnost
Super- v neutrálním ovulace nasálním /ng/rat/ pufru /rag/ral/
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-pí-D
| Glc)-Arg-Pro-NH-C2 H5 | 5 | 2,5 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(^-L-Puc)Arg-Pro-NH-C2H5 ' | > 200- | 2,5 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-β -LPuc)-Arg-Pro-NH-C2H5 | 200 | 10,0 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac2-p -LPuc)-Arg-Pro-NH-C2Hg | 200 | 3,3 |
| Pgl -Hi s-Trp-S er-Tyr-D-Trp-S er («0 -D-lían) Arg-Pro-NH-CgH^ | > 24 | 3,3 |
| Pgl-Hi s-Trp-S er-Tyr-D-Trp-S er (A c Msn)-Arg-Pro-NH-C2H(j | > 24 | 10,0 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerÍACrj-oO-DMan) - Arg-Pr o | 4 >2jS | 10,0 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β -D-Xyl)Arg-Pro-NH-C2H5 | 6 | 1,7 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCAc-β -D- | 6 | 2,5 |
Xyl)-Arg-Pro-NH-G^H^
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(ý^-L-Rha)-
| Arg-Pro-NH-CgHj | >24 | 1,4 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-dL/-LRhaÍ-Arg-Pro-NH-C^H^ | i 24 | 0,5 |
- 13 Rozpustnost v neutrálním nasálním pufru /mg/ml/ auperovulace /ng/rat/ pokračování tabulky 1
ED,
20-50
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β -L-Xyl)leu-Arg-Pro-NH-CgH^ 6
Pgl-Hia-Trp-Ser-Tyr-D-Seríó -Lac)Leu-Arg-Pro-NH-CgH^ 12
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser((J-D-Gal)Leu-Arg-Pro-NH-CgHij 12
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser-L-Ara)Leu-Arg-Pro-NH-CgHtj 12
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (/<-D-Ara)Leu-Arg-Pro-NH^Hg z24
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(/3 -D-Rib)Leu-Arg-Pro-NH-C^H^ / 6
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β -D-GlcNAc)Leu-Arg-Pro-HH-C2H5 < 6
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β -L-Xyl)Arg-Pro-NH-C2H5 48
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (/3 -Lac )Arg-Pro-NH-C2H5 4 48
167
125
125
125
125
1,1
Pgl-HÍs-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(ó/' -D-Gal)- n. d. Arg-Pro-NH-CgHjj
167
- 14 pokračování tabulky 1 ED2O-5O
Superovulace /ng/rat/
Rozpustnost v neutrálním nasálním pufru /mg/ml/
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-3er(Oi>-L-Ara)- 48 1,25
Arg-Pro-NH-C2H5
Pgl -His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (oř' -D-Ara) Arg-Pro-NH-C2H5 24 5
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(/?-L-Rib)Arg-Pro-NH-C2H5 < 24 25
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(yó -D-GlcNAc)- >24 125
Arg-Pro-NH-C2H(j
Tabulka 1 ukazuje, že všechny peptidy se začleněným 1 1
D-Ser/S / nebo Ser/R / jsou rozpustnější než odpovídající refe renční látka Buserelin nebo LH-RH-T. Biologická účinnost se velmi dobře udržuje na substituci D-Ser/R1/ v poloze 6, takže poměr rozpustnosti k biologické účinnosti u všech sloučenin podle vynálezu je vyšší než u Buserelinu. Je to však také závislé na typu cukru v poloze 7.
- 15 Průmyslová využitelnost
Gn-RH agonisty podle vynálezu již působí na zvýšení fertility v nízkých dávkách vlivem sekrece gonadotropinu a v opakovaných vysokých denních dávkách působí kontraceptivně inhibici sekrece gonadotropinu.
Indikace jsou například primární, ale především sekundární amenorhea nebo nedostatečnost žlutého tělíska u žen při nízkých dávkách a oligospermie u mužů. Pozdní puberta obou pohlaví a kryptorchismus u dětí mohou být léčeny navíc. Při vysokých dávkách mají tyto sloučeniny inhibični působení na tvorbu jak gonadotropinu tak testosteronu a estrogenu a mohou být tudíž použity při steroidně závislých nemocech jako je například rakovina prostaty nebo prsu, při endometriose nebo při předčasném zahájeni puberty.
Dávky sloučenin podle vynálezu, které leží ještě pod prahovou dávkou pro uvolnění gonadotropinu, regulují plasmový parathormon /PTH/ pokud jde o jeho hladinu. To znamená, že vysoká PTH hladina se snižuje a nízká PTH hladina se zvyšuje. Pravoděpodobně vlivem tohoto PTH-regulačního působení se ovlivňuje také krevní cukr, protože PTH stimuluje glukagon, který naopak zvyšuje krevní glukosu. Jestliže se plasmový PTH sníží,/například glukosou/, pak glykopeptidy zvýší krevní glukosu. Při zvýšených hladinách plasmového PTH však by měl glykopeptid podle vynálezu snížit krevní cukr.
Tak je známo, že při hyperparathýroidismu /zvýšená hladina plasmového PTH/ se sníží glukosový metabolismus a insulinová citlivost. /J. Clin. Endocrinol. Metap. 60 /1985// 229/.
Glykopeptidy podle vynálezu by také mohly být odpovědné např, za snížení plasmového PTH a krevní glukosy při hyperparathyroidismu.
Zvýšený plasmový PTH je také nelezen u pacientů s nedostatečností jater /Clin. Endocr. 19 /1983/ 21-28; Acta Endocrinologica 111 /1986/ 62-68/ a osteoporesa /Horm. Metab. Res.
/1985/ 370-373/. Protože tyto sloučeniny stimulují gonady k syntéze steroidních hormonů v dávkách již pod prahovou dávkou pro sekreci gonadotropinu /Biochem. J. 232 /1985/ 55-59/ mohou být také použity ve velmi malých dávkách při snížené funkci estrogenu nebo testosteronu.
Během puberty a po pubertě, stejně jako před a po menopause, mohou být glykopeptidy podle vynálezu použity pro stimulaci syntézy testosteronu a estrogenu. Jak estrogen tak testosteron mají velkou důležitost při tgorbě kosti /Clin. Endocrinol. Metab. 9 /1980/ 177-205; Acta Endocrinologica 107 /1984/ 428-432/. Tudíž navíc k potížím premenopausním a postmenopausním, bolestem v kostech a osteoporese, které jsou také závislé na nízkých hladiných estrogenu nebo testosteronu mohou být tyto léčeny peptidy podle vynálezu.
Protože PTH sám o sobě snižuje krevní tlak /Hypertension 5 /1983/ Příl. I, 59-63/,může být také zvýšen nebo snížen krevní tlak zvýšením nebo snížením hladiny PTH látkami podle tohoto vynálezu. Při hyperparathyroidismu se krevní tlak významně zvýší v asi 40 % případů navzdory zvýšení PTH. /Adv. Exp. Med. Biol. 151 /1982/ 619/. Je to vlivem vysoké hladiny vápníku, protože PTH posiluje hypertensivní účinek hyperkalcemie. /Am. J. Physiol. 250 /1986/ F924 - F926/.
Tak glykopeptidy podle vynálezu také mají snižující účinek na krevní tlak při hypertensním hyperparathyroidismu.
Gn-RH antagonisty podle vynálezu mají inhibiční účinek na tvorbu lutropinu a follitropinu a následkem toho také na syntézu testosteronu a estrogenu /viz tabulka 2/.
- 17 Mohou být použity jako vysokodávkové Gn-RH agonisty při onemocněních závislých na gonadotropinu a steroidech.
Tabulka 2
Hladiny sérového testosteronu u krysích samců po kontinuální infusi 12 mikrogramú peptidu za den pomocí Alseyovs miničerpadla sérový testosteron /ng/ml/ neošetřená kontrola 3,63 - 0,59
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-HisD-Ser(c6 -L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 1,34 - 0,17
Ac-D-říal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-TyrD-Ser^-L-Rha^-Leu-Arg-Pro-Azagly-N^ 2,30 í 0,47
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-ArgD-Ser^-L-Rha^-Leu-Arg-Pro-Azagly-NHg 2,27 -*0,28
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány intranasál ně nebo parenterálně v odpovídajících farmaceutických formulacích. Pro nasální přípravek se tyto sloučeniny míchají s obvyklými aditivy jako jsou stabilizátory nebo inertní ředidla a převáděny obvyklými způsoby na vhodné formy pro podání jako je alkoholická nebo olejová suspenze nebo vodný, alkoholický nebo olejový roztok. Chelatotvorné prostředky, ethylendiamin-Ν,Ν,Ν’,N’-tetraoctová kyselina, kyselina citrónová, kyselina vinné nebo jejich solí mohou být přidány do vodných intranasálních přípravků.
Rostlinné nebo živočišné oleje jako je slunečnicový olej nebo olej z tresčích jater mohou být použity jako olejové nosiče nebo rozpouštědla.
Pro subkutánní nebo intravenosní aplikace se aktivní látky převedou nebo jejich fyziologicky akceptovatelné soli se převedou, když je třeba, s obvyklými látkami jako jsou solubilizátory, emulgátory nebo další pomocné prostředky, do roztoku, suspenze nebo emulze.
Jako rozpouštědla pro nové účinné sloučeniny a odpovídající fyziologicky přijatelné soli mohou být uvažovány: například voda, fyziologické solné roztoky nebo alkoholy, například ethanol, propandiol nebo glycerol a také cukerné roztoky jako je roztok glukosy nebo mannitolu nebo také směs různých zmíněných rozpouštědel.
Výhodné formy pro aplikaci u lidí jsou htranasální aplikace nebo použití implantátů, protože absorpce z gastrointestinálního traktu je pouze mírná, a jestliže se denní parenterální podání ukáže pro pacienty nevhodné.
Asi 0,02 až 0,2 ml pufrového roztoku, ve kterém je rozpuštěno nutné množství účinné sloučeniny, se nastřiuje do nosu tryskou pomocí dávkového rozstřikovače. Pro jednu stimulaci gonadotropinu se Gn-RH agonista aplikuje obvykle v nasální denní dávce 25 až 100 mi kro gramů na pacienta. Při kryptorchismu je asi 5 až 25 mikrogramů na den a pacienta dostatečných /podáno jako nasální roztok/.
Následkem dlouhého trvání působení Gn-RH agonistů mohou být tyto aplikovány v delších intervalech /1 až 3 dny/ pro stimulaci gonadotropinu. Pro inhibici gonadotropiňů a tak nastavení syntézy estrogenu a testosteronu musí být podávány
- 19 denní vyšší dávky Gn-RH agonistů. Asi 200 až 500 mikrogramů je třeba několikrát denně na pacienta při nasálním podání; pro regulaci plasmového PTH a přímou stimulaci gonád je třeba asi 2,5 až 10 mikrogramů na den a pacienta. Na parenterální podání mohou být dávky ve srovnání s intranasální dávkou sníženy asi 10 x.
Jednotlivá dávka v implantátech pro potlačení steroidů u lidí je do 3 až 8 mg - Gn-RH agonistů pro dobu 4 až 8 týdnů /dávkový interval/ pokaždé. Kopolymery kyseliny mléčné a kyseliny glykolové stejně jako póly-( 3-hydroxybutyrové} kyseliny se používají výhodně jako nosiče pro implantát. Předcházející a následující dávky pro lidi jsou vzaty, s výjim kou kryptorchismu, na normální dospělé tělo o hmotnosti asi 75 kg.
Ve veterinárním lékařství Gn-RH agonisty podle vynálezu se výhodně používají patenterálně. Gn-RH agonisty mohou být použity pro léčení acyklických zvířat a pro vyvolání ovulace a synchronizace. Dávka se mění podle druhu zvířete. Dávka například 10 až 20 mikrogramů u krávy, 20 až 40 mikrogramů u kobyly a 0,5 až 1 mikrogram u králíka lze doporučit. Stimulace funkce gonád může být dosaženo u krávy použitím jedné dávky implantátu, 3 až 300 mikrogramů po dobu 2 až 4 týdnů.
Antagonisty podle vynálezu byly podávány intranasálně v dávkách 1 až 10 mg u dospělých lidí. Jednotlivá dávka v impal plantátech činí asi do 5 až 50 mg po dobu každých 4 až 8 týdnů. Při parenterálním podání je dostatečných 0,1 až 1 mg.
Jiné použité zkratky:
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
Nal/2/ 2-nafthylalanin
-ONSu N-hydroxysukcinimidester
Pal/3/ 3-pyridinylalanin
Pgl pyroglutamová kyselina
Phe/Cl/ p-chlorť;enylalanin
Thi 2-thienylalanin
Har homoarginin.
Příklady provedeni vynálezu
Příklady, které následují, slouží pro zobrazení předloženého vynálezu bez jeho omezení.
Příklad 1
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (β -D-Glc) -Leu-Arg-Pro-NH-CgH^
a. Z-D-Ser ( Ac^-(5-D-Glc)-OBzl
8,3 g Z-D-Ser-OBzl /24,17 mmol/ se rozpustí ve směsi 80 ml toluenu a 80 ml nitromethanu. Po přídavku 5,16 g /20,24mmol/ Hg (0ν)2 se reakční směs zahřeje na 60 °C a pak se upraví po částech 13,0 g /31,42 mmol/ 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-<//-D-glukopyranosýlbromidu. Po reakční době 3 hodin se směs zpracuje způsobem podobným jako v příkladu 8a. Výtěžek 16,5 g /87 %/.
1b. H-D-Ser(Ac4-β-D-Gle) -OH.HCI
9,31 g Z-D-Ser ( Ac^-^-D-Glc') -OBzl se rozpustí ve směsi 100 ml ethylacetátu a 100 ml methanolu a hydrogenuje 3 hodiny v přítomnosti 9,3 g palladia na aktivním uhlí /10 %/ za současného přídavku methanolického roztoku HCI /1,125 g HCI/. Po odfiltrování katalyzátoru a promytí methanolem se roztok odpaří za vakua. Krystalický zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu.
Výtěžek 6,18 g /87,1 %; ///20 = -32,5 0 /C * 1, ve vodě/.
D
1c. Z-D-Ser(Ac4-(i-D-Glc)-OH
Do roztoku 5,08 g /10 mmol/ H-D-Ser(Ac4-(3“PG1c)-OH,HC1 ve směsi 15 ml dimethylformamidu a 1 5 ml vody se přidá 2,6 ml N-ethylmorfolinu a 3 g Z-ONSu. Směs se míchá po dobu asi 24 hodin při teplotě místnosti a pak se okyselí 25 ml IN HCI a zředí vodou. Sraženina se odfiltruje odsátím a rekrystalizu je ze směsi ethylacetat/petrolether.
Výtěžek 5,93 /97,8 %; teplota tání 159 až 162 °C, / i /24 n p = “37,1 /c=1, v methanolu/.
1d. Z-D-Ser(Ac4~ ^-D-Glc^-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
Do roztoku 1,82 g /3 mmol/ Z-D-Ser( Ac4~p>-D-Glc*)-Leu-0H, 2ψ27 g K-Leu-Arg-Pro-NH-Cgfí^-ditosylatu a 0,4 g HOBt v 10 ml dimethylf ormamidu se přidá 0,4 ml N-ethylmorfolinu a 660 mg
DCC při O °C. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak se nechá
stát při teplotě místnosti. Po asi 24 hodinách se odfiltruje sraženina odsátím a filtrát se koncentruje. Zbytek se rozpustí v n-pentanolu a postupně protřepe dvakrát s koncentro- 22 váným vodným roztokem NaCl a třikrát s nasyceným vodným roztokem NaHCOy Organická fáze se koncentruje a zbytek se rozpustí za horka v ethylacetátu. Látka se pak vysráží diethyletherem. Sraženina se odfiltruje odsátím a promyje etherem.
Výtěželk2,49 g /83 %, teplota tání 104 až 112 °C /za rozkladu, /tX/2^ -43 ° /c = 1, v methanolu/.
D ’
e. Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-/3-D-Glc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5.HC1
2.3 g /2,3 mmol/ Z-D-Ser(Ac^-(5-D-Glc^-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu v methanolu se katalyticky hydrogenuje vodíkem v autotitrátoru /přídavek 1N methanolického roztoku HC1/ při hodnotě pH 4,5 za přídavku pB Pd katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje odsátím a filtrát se koncentruje.
Zbytek se rozetře s ethylacetátem.
Výtěžek 1,4 g /67 %/.
1.4 g výše získané látky /1,5 mmol/H-D-SerfA6^-^>-D-Glc)-Leu-Arg-Pro-NH-CgHej^HCl/ se rozpustí spolu s 0,88 g Z-Trp-Ser-Tyr-OH a 0,244 g HOObt v 6 ml dimethylformamidu. Přidá se 0,2 ml N-ethylmorfolinu a 330 mg DCC při O °C a reakce pokračuje podobným způsobem jako v příkladu 1d. Látka je nerozpustná v ethylacetátu a tudíž se pouze roztírá s ethylacetatem. Látka se vyčistí rozpuštěním v methanolu přidáním methanolické HC1 až do slabého okyselení a vysráží se ethylacetátem.
Výtěžek 1,3 g amorfní látky - -42 0 /c = 1, v methanolu/.
D lf. H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-(J· -D-Glc) -Leu-Arg-Pro-NH-CjH^.2HC1
- 23 1,2 g Z-Trp-Ser-Tyr-L-Ser(Ac4-^-D-Glc)-Leu-Arg-Pro-NH-C,^.2HC1 se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 1e.
Výtěžek 1,06 g; /^j /22= -36,3 ° /c - 1, v methanolu/.
1g. Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-L-Ser(^ -L-Glc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H^ace*at
Lo roztoku 0,55 g /0,5 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser-fAc^-pr-D-Glc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-2HC1, 0,22 g Pgl-His(DNP)-CH a 81 mg HOObt ve 3 ml dimethylacetamidu se přidá 0,065 ml N-ethylmorfolinu a 0,11 g GCC. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při 0 °C a pak se nechá stát při teplotě místnosti. Po asi 20 hodinách se přidá 0,25 ml hydrazinhydrátu. Sraženina se odfiltruje odsátím.
Filtrát se nakape do asi 100 ml ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje odsátím a znovu vysráží ze směsi methanolu a ethylacetátu. Sražená usazenina se odfiltruje a promyje ethylacetatem. Pro konverzi na acetat se sloučenina rozpustí ve vodě a promíchá se slabě basickým měničem iontů v acetatové formě. Iontoměnič se odfiltruje a filtrát se vymrazí.
Výtěžek 500 mg.
Ten se vyčistí na alkylovaných dextranových gelech.
Výtěžek 210 mg; /<χ,/26 = -42,3 ° /c = 1, ve vodě/.
D
Příklad 2
Pgl-Eis-Trp-Ser-Tyr-D-Ser («(y-D-Ma^-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^
2a. Z-L-Ser(Ac4-p(/-D-Man)-OBzl
Z-D-Ser-OBzl se nechá zreagovat s 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-o6>L-Mannopyranosylbromidem podobným způsobem jako v příkladů la.
- 24 2b. H-D-Ser( Ac4-o6-D-lían)- 0H.HC1
Z-D-Ser^AC^-oC-D-Man^-OBzl se hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 1b.
/ / /20 O
AX/' = +42,3 /c = 1 , ve vodě/.
4,97 g /9 mmol/ H-D-SerfAc^-^-D-Manj-OH.HCl se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1c s 2,34 g N-ethylmorfolinu a 2,7 g Z-ONSu. Směs se koncentruje a zbytek se rozdělí mezi vodu /okyselenou KHSO^ na pH 3/ a ethylacetát. Ethylacetátové fáze se vysuší nad Na2SO4 a koncentruje.
4,9 g /89 %/ je olejový zbytek. Látka nekrjstalizuje.
2d. Z-D-Ser (Ac^- oL-D-Man^-Leu-Arg-Pro-NH-C^
4,9 g /8 mmol/ Z-D-Ser(Ac4-/,-D-Man)-OH se nechá zreagovat podobným zjB&sobem jako v příkladu 1d se 6.05 g H-Leu-Arg-Pro-NH-C2H^ůitosylatu. Látka se vysráží ze směsi ethylacetátu a etheru.
Výtěžek 5,55 g, teplota tání 96 až 102 °C /za rozkladu/,
Výtěžek 3,45 g; teplota tání 55 až 66 °C /za rozkladu/,
- 25 /oó/
D
-26,4 0 /c
1, v methanolu/.
2f. Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac^-^y-D-Man) -Leu-Arg-Pro-NH-C^H^
2,81 g /3 mmol/ H-D-SerÍAc^-olrD-Man^-Leu-Arg-Pro-NH-C^H^^HCl se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1e s 1,76 g Z-Trp-Ser-Tyr-OH.
p Ί
Výtěžek 3,45 g, amorfní; /oC/p ~ -22,1 0 /e » 1, v methanolu/.
2g. H-Trp-Ser-Tyr-D-SerfAc^-tC-D-Ma^-Leu-Arg-Pro-NH-C^H^.2HC1 Pří g Z-Trp-Ser-Tyr-D-SerfAc^-Ďt-D-ManJ-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^ se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu le.
Výtěžek 2,4 g; teplota tání 160 až 162 °C /za rozkladu/
- -20,9 ° /c = 1, v methanolu/.
2h. Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser ( J^-D-Man^-Leu-Arg-Pro-NH-C?^-acetat
1,1 g/1 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-y,-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH.C2H^-HC1 se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1 g s 0,45 g Pgl-His(Dnp)OH. Surový výtěžek jako acetat je Θ70 mg.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění je 535 mg, amofrní;
/p » -31,4 0 /c = 1, ve vodě/.
Příklad 3
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser ( ^-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 a
- 26 Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac-β -L-Fucj-Leu-Arg-Pro-NH-C^
3a. Fmoc-D-Ser(Ac^-β-L-Fuc)-OBzl
Fmoc-D-Ser-OBzl a 2,3,4-tri-O-acetyl-oC-L-fukopyranosylbroniid se nechá zreagovat dále ^odobnýjg způsobem jako v příkladu 8a.
3b, Fmoc-D-Ser(ACj-β -L-Fuc)-OH
Fmoc-D-Ser (Ác^-β -L-Fuc)-0Bzl se katalyticky hydrogenuje podob ným způsobem jako v příkladu 8b.
,, /20 <1
D = -0,4 /c”1, v ethylacetátu /.
3c. Fmoc-D-Ser(Ac^-(J -L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-GgH^tosylát
4,19 g /7 mmol/ Fmoc-D-SerÍAc^-^-L-Fuc]-0H se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d s 5,29 g H-Leu-Arg-Pro-NH -CgH^-ditosylatem. Látka se vysráží ze směsi ethylacetátu a etheru.
Výtěžek 6,87 g, amorfní látka; /oi-/^3 -30,6 ° /c = 1, v methanolu/ .
3d. H-D-Ser(Ac^-(J -L-Fuc^-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylát
5,9 g /asi 5 mmol/ Fmoc-D-Ser(Ac^-(3-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-tósylatu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu.
0,5 ml /50 mmol/ diethylaminu se přidá a směs se nechá stát 1 ,5 hodiny, koncentruje a roztírá s etherem.
Výtěžek 4,6 g, amorfní látka·, ~ —39,3 ° /C = 1, v methanolu/.
- 27 3e, Z-Trp-Ser-Tyr-O-SerfAc^-f-* -L-Fu^-Leu-Arg-Pro-NH-C^-tosylat
Do roztoku 3,34 g /4 mmol/ H-D-Ser(Ac^-p -L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu, 2,35 g Z-Trp-3er-Tyr-0H a 0,652 g HOObt ve 20 ml dimethylformamidu, se při O °C přidá 0,88 g DCC. Roztok ae míchá 1 hodinu při O °C a pak se nechá dojít na teplotu místnosti. Po asi 24 hodinách se sraženina odfiltruje odsátím a filtrát se koncentruje. Zbytek se ěitraje rozetře s ethylacetátem, odfiltruje odsátím a vysráží se ze směsi methanolu a etheru.
Výtěžek 5,58 g, amorfní; /o(j/2^ = 28,6 ° /c = 1, v methanolu/.
D
3f. H-Trp-Ser-Tyr-L-Ser^Ac^-lJ -L-Fuc^-Leu-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylat-HCl
4,6 g Z-Trp-Ser-Tyr-D=Ser(Ac^-(3 -L-FucJ-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 1e.
Výtěžek 3,94 g, amorfní;
Λ</2^= -24 0 /C = 1, v methanolu/.
D
3g. Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser((S -L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-CjH^-acetat a Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac-J3 -L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-acetat
1,28 g H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-(?i-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5tosylatu.HCl a θγθ- 0.45 g Pgl-His-(Bnp}-OH /1 mmol/ se nechá zreagovat podobným způsobem jaao v příkladu tg.
Výtěžek surového acetatu: 825 mg
Po chromatografickém vyčištění dvou frakcí a směsné frakci se získá:
- 28 první frakce: 181 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-SerfAc-β-L-Fuc)
Leu-Arg-Pro-^říH-CjjH^acetatu /o6/2^ = “33,7 ° /c - 1, ve vodě/,
D druhá frakce: 211 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser-L-Puc)-Leu-Arg-Fro-NH-^H^-acetatu /θύ/26 = -36,8 0 /c = 1, ve vodě/,
D směsná frakce obou sloučenin: 277 mg.
Příklad 4
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser( β -D-Xyl^-Leu-Arg-Pro-EH-C^^^
4a. Pmoc-D-Ser (Ac^-^ -D-Xyl)-0Bzl
Fmoc-D-Ser-OBzl se nechá zreagovat s 2,3,4-tri-0-acetyl-o(/-D -xylopyranosylbromidem podobným způsobem jako v příkladu 8a.
4b. Fmoc-D-Ser (Ac^-^-D-Xyl)-OH
Fmoc-D-Ser(Ac^- fk-D-Xyl) -OBzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
/οό/βθ= -46,8 0 /8 = 1, v ethylacetátu/.
4c. H-D-Ser(Ac^-p -D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5“tosylát
4,1 g á /7 mmol/ Fmoc-D-Ser(Ac^-β-D-Xyl)-0H se nechá zreago vat podobným způsobem jako v příkladu 1d s 5,3 g H-Leu-Arg-Pro-NH-C2H^-tosylatu a pěnovitý zbytek se upraví 1,4 ml di ethy lamí nu ve 20 ml dimethylformamidu podobným způsobem ja ko v příkladu 3ů.
Výtěžek 7 g.
- 29 Pro vyčištění látky se tato rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
Vodné fáze se vymrazí.
Výtěžek 5,28 g, amorfní, /o6/2^ - -71,6 0 /c - 1, ve vodě/.
D
4d. Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser ( Ac^- /^-D-Xyl^-Leu-Arg-Pro-NH-C^H^tosylan
2,8 g /3 mmol/ H-D-Ser (ac^- (íl-D-Xyl^-Leu-Arg-Pro-NH-CjH^-tosylatu se nechá zreagovat s 1,78 g Z-Trp-Ser-Tyr-OH podobným způsobem jako v příkladu 3e.
Výtěžek: 2,9 g, amorfní, ÁZ/^ ~ -47,5 ° /c = 1, v methanolu/. D
4e. H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac^- fi-L-Xyl^-Leu-Arg-Pro-NH-C^Hg-ditosylat
2,0 g Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac^-p-D-Xyl^-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^tosylatu ve 35 ml methanolu /přídavek 1N methanolické p-toluensulfonové kyseliny/ se katalyticky hydrogenuje vodíkem při pH 4,5 3 přídavkem Pd katalyzátoru. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se roztírá s ethylacetátem. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek 1,64 g, amorfní, /^/^= -42,1 0 /c=1 , v methanolu/.
4f. Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser{ P-D-ČXylJ-Leu-Arg-Pro-NH-C^acetat
1,54 g /1 mmol/H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-(}-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5iditosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu Ig s 0,45 g Pgl-His (ρηρ)-ΟΗ.
Výtěžek jako surový acetat: 1,03 g.
- 30 Výtěžek po chromatografickém čištění: 737,3 mg, . , .26 n = -46,5 /c=1 , ve vodě/.
Příklad 5
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser- (^(/^-Rha^-Leu-Arg-Pro-NH-^Htj a Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser- Ac-^-L-Rha^-Leu-Arg-Pro-NH-C^
5a.
Fmoc-D-Ser (Ac^-^-L-Rha^-OBzl
Podobným způsobem jako v příkladu 8a. se Fmoc-D-Ser-OBzl nechá zreagovat s 2,3,4-tri-O-Acetyl-^-L-Rhamnopyranosylbromidem.
5b.
Fmoc-D-Ser (Ac^-^-L-Rha^ OH
Fmoc-D-Ser-(Ac^-^-L-Rha^-OBtl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
/ i /20 ’ - -37,9 , /c=1, v ethylacetátu/.
5c.
H-D-Ser(Ac3-<//-LzRhay-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylat
4,2 g /7 mmol/ Fmoc-D-Ser(Ac^--L-Rha\oH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 5,3 g H-Leu-Arg-Pro-NH-C2H^-ditosylatem.
pěnovitý zbytek se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4e. a vyčistí se.
Výtěžek 5,52 g, amorfní, /p<//2£ = -77,6 0 /c= 1, ve vodě/.
D
5d.
Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac^- g^-L-Rha^-Leu-Arg-Pro-NIÍ-CgH^-tosylat
- 31 3,8 g /4 mmol/ H-D-Ser(ác^-Xy-L-Rha^-Leu-Arg-Pro-NB-C^H^tosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3e. s 2,36 g Z-Trp-Tyr-OH.
Výtěžek 5,2 g, amorfní, /qG/^ = -49,2 0 /c=1, v methanolu/.
5e.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser-(Ac^- (^,-L-Rha')-Leu-Arg-Pro-NH-C2H^-ditosylat
4,54 g /3 mmol/ Z-Trp-Ser-Ty-rD-Ser-^Ac^-^-L-Rha^-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 4e.
Výtěžek 4,2 g, amorfní, /cC^/ - -46,7 °, /c=1, v methanolu/.
5f.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser Q^-L-Rha')-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-ace tat a Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac-Q^-L-Rhay-Leu-Arg-Pro-NH-C^acetat
1,55 g/1 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-^-L-Rha^-Leu-Arg-ProNH-CgH^-ditosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu Id. s 0,45 g Pgl-His-(Dnp1)-OH.
Výtěžek jako surový acetat: 1,056 g
Po chromatigrafickém vyčištění:
první frakce: 378 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser-(Ac-»jt-L-aha)
-Leu-Arg-Pro-NH-C2-acetat = -46,8 0 /0=1, ve vodě/ druhé fřakce: 287 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Q£/-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hfj-acetat
ÁjÓ/25= -51 i 0 /c=1, ve vodě/.
D ’
Směsná frakce: 117,1 mg.
- 32 Příklad 6
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser ( -D-GlcJ-Arg-Pro-NH-C^H^ a
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (ac- β-Gl^-Arg-Pro-NH-CgHpj.
aT
Fmoc-Ser ^.c^- (o-D-Glc)-0Bzl
Podobným způsobem jako v příkladu 8a. se nechá zreagovat Fmoc-Ser-OBzl s 2,3,4,ó-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranosylbromidem.
6b.
Fmoc-Ser (Ac^- j^-D-Glc^-OH
Fmoc-Ser (ac^- βϊ-D-Glc^-OBtl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8^b.
/j /20 ' d\! ' V = -6,1 /c=1 , v ethylacetátu/.
6c.
Η-Ser (Ac^- ^>-D-Glcy-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylat
4,6 /7 mmol/ Fmoc-Ser ( Acp>-D-Glc)-0H se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 4,5 g H-Arg-Pro-NH-C^H -ditosylatem. Pěnovitý zbytek se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4c. V tomto případě však musí reakce probíhat déle /3 hodiny/.
Výtěžek 3,25 g.
6d.
Fmoc-D-Trp-Ser- (ác^pi-D.GlcyArg-Pro-NH-CgH^-tosylat
Do roztoku 1,5 g Fmoc-D-Trp-OH /3,5 nunol/, 3,6 g H-Ser-f Ac^-(¾ - ,
-D-GlcVArg-Pro-NH-CpHc-tosylatn a 0,47 g HOBt ve 20 ml dimethylo formamidu se přidá při 0 C 770 mg DCC, směs se míchá po dobu 1 hodiny při 0 °C a pak se nechá dojít na teplotu místnosti.
Po asi 24 hodinách se sraženina odfiltruje odsátím a filtrát
- 33 ~ se zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi n-pentanol a vodu.
Organická fáze se pak protřepe s nasyceným vodným roztokem
NaHCO^ a vodou a zkoncentruje se. Zbytek se roztírá s petroletherem, zfiltruje se sa odsávání a vysuší.
Výtěžek 4,38 g, amorfní, = -29 0 /c=1 , v methanolu/.
6e.
H-D-Trp-Ser-^Ac^- /S-D-Glc^-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylat
4g Emoc-D-Trp-Ser (ac^-^ -L-Glc^-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladech 3d< a 4c. Výtěžek 2,5 g /^/^= -69,2 /c=1, ve vodě/.
6ξ.
Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-fa-D-Glc^-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylat
1,18 g /2 mmol/ Z-Trp-Ser-Tyr-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3e. s 1,8 g H-D-Trp-Ser-( Ac^-fb-D-Glc)-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylatem. Látka se pak vysráží z n-pentanol/etherové směsi.
Výtěžek 2,35 g, amorfní, -33,4 0 /c»1, v methanolu/.
6g.
H-Ťrp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac^-[b-D-Glc^-Arg-Pro-NH-CgHj-tosylat.HCI
2,2 g Z-Trp-Ser-Tyr-L-Trp-Ser (Ac^- (ý-D-GlcyArg-Pro-NH-C^tosylat se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu le.
Výtěžek 1,78 g, amorfní, -30,0 0 /c=1, v methanolu/.
6h.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser( ^-D-GlcJ-Arg-Pro-Nfí^H^acetat a Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac-p-D-GlcJ-Arg-Pro-NH-C^H^acetat
- 34 0,45 g /1 mmol/ Pgl-His(Dnp)-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1g. s 1,43 g H-Trp-Ser-Tyr-D-TrpSer-D-Glc)-Arg-Pro-NH-C2H5’tosylatu.HCl.
Výtěžek jako surový acetat: 939 g
Po chromatografickém vyčištění:
1. frakce: 332 mgPgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser((jyD-GlcJ-Arg-Pro-Ntf-CgH^-acetat
-56,7 0 /c=1, ve vodě/;
2. frakce: 11 2 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser^Ac-β-D-Gl c 'j-Ar g-Pr o-NH-C gH- -a ce t a t;
/qI/26 « -50,4 ° /c=1, ve vodě/;
D
Směsná frakce: 217 mg.
Příklad 7
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(fi-L-Fuc) -Arg-Pro-NH-CgH^, Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac-β -L-Puc)-Arg-Pro-NH-C2H^ a Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (ÁCg- p-L-Puc^-Arg-Pro-NH-C^H^
7a.
Fmoc-Ser (Ac^-β-L-Fuc)-OBzl
Podobným způsobem jako v příkladu 8a. se Fmoc-Ser-OBzl nechá zreagovat s 2,3,4*tri-0-acetyl-p4-L-fukopyranosylbromidem.
7b.
Fmoc-Ser (ác^-β-L-Fuc^-OH
Fmoc-Ser (Ac^-(p-L-Fuc)-OBzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
ΠΛ a /ς/ζ/' = +17,4 /c=1 , v ethylacetátu/.
- 35 7c.
Η-Ser p-L-Fuc^-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylat
4,2 g /7 mmol/ Fmoc-Ser^Ac^- ^-L-Fuc)-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. se 4,5 g H-Arg-Pro-NH-C^H^-ditosylatem. Výsledná pěna se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6c. s 0,7 ml diethylaminu ve 20 ml dimethylformamidu.
Výtěžek 3,07 g ; /oó/p5 = -22,8 ° /c=1, ve vodě/.
7d.
Fmoc-D-Trp-Ser-(Ac^-(3 -L-Fuc^-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
1,5 g. /3,5 mmol/ Fmoc-D-Trp-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6d. s 2,9 g H-Ser^Ac^-ji-L-Fuc^-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu.
Výtěžek 3,65 g, amorfní látka, /^/^= -12,8 °/c=l, methanol/.
7e.
H-D-Trp-Ser (Acy β-L-Fuc^-Arg-Pro-NH-CjH^-tosylat
3,5 g /2,8 mmol/ Fmoc-D-Trp-Ser(Ac-j-β-L-Fuc)-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4c.
Výtěžek 1,81 g, amorfní látka, /o6/^2 = -48,2 0 /c=1, ve vodě/.
7f.
Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^- β -L-Fuc) -Arg-Pro-NH-C^-tosylat
0,89 g /1,5 mmol/ Z-Trp-Ser-Tyr-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3e. s 1,52 g H-D-Trp-Ser (Ac^-β-L-Fuc) -Arg-Pro-NH-C2-tosy1atu.
Výtěžek 2,1 g, amorfní, /^ /£2 = -28,5 °, /c=1, v methanolu/.
- 36 7g.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac^-pi-L-Fuc^-Arg-Pro-NH-CgH^-ditosylat ,9 g /1,2 mmol/ Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser^Ac^- β-L-Fuc^-Arg-Pro-NH-C2H^-tosylatu se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 4e.
Výtěžek 1,71 g, amorfní, /^/22 = *45,6 0 /c=1 , ve vodě/.
7h.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser-^ -L-Fuc) -Arg-Pro-NH-C2H,--acetat,
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser-(ac-^-L-Fuc) -Arg-Pro-NH-C2H^-acetat a
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-TrpTSer(Ac2-P-L-Fuc}-Arg-Pro-NH-C2H^-acetat
0,45 g/1 mmol/ Pgl-His(Dnp)-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d, s 1,62 g H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser-( Ac^-φ -L-Fuc)-Arg-Pro-NH-CgH^-ditosylatu.
Výtěžek jako surový acetat: 1,23 g Po chromatografickém vyčištění
1. frakce:
2. frakce:
3. frakce:
111,6 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac2-(J-L-Fuc>Arg-Pro-NH-C2H5-acetat /pt/p6 = 43,3 ° /c=1, ve vodě/;
239,7 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-L-Trp-Ser (Ác-β-L-Fuc^-Arg-Pro-NH-CgH^-acetat, /có/|6 = -49,7 ° /c=1, ve vodě/;
97,9 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-L-Trp-Ser (β-L-Fuc) -Arg-Pro-NH-C2Hjj-acetat /c=1, ve vodě/.
- 37 Příklad 8
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser^-D-Man^Arg-Pro-NH-CgH^ ,
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser^Ac-*// -D-Manj-Arg-Pro-NK-G^K^ a
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser ^Ac^-^ -D-Man^-Arg-Pro-NH-C2Íí^
8a. Fmoc-Ser^Ac^-\V-D-Man)-OBzl & 10 g /24 mmol/ Fmoc-Ser-OBzl se rozpustí ve směsi 80 ml toluenu a 80 ml nitromethanu. Po přídavku 9,8 g /24 mmol/
2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5</ -D-iáannopyranosyl bromidu a 6,1 g /24 mmol/ Hg(CN)2 ae reakční směs míchá po dobu 15 hibdin při teplotě 40 °C. Průběh glykosylace je následován chromatografií na tenké vrstvě /eluční Činidlo: dichlormethan/ethylacetat 6:1; Merck predpovlečená silikagelové deska, GE^y, detakce: ethanol/kyselina sírová 10:1 /obj./obj./ a pak tepelná úprava/.
Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a promyje dvakrát 10%ním vodným roztokem jodidu draselného, jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou ledovou vodou. Organická fáze se koncentruje za vakua a zbývající sirup se kodestiluje dvakrát s toluenem. Výsledný produkt /24 g/ se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu /silikagel 60, 70 až 230 mesh/, eluční činidlo: chloroform/ /ethylacetát 9:1.
Výtěžek 14,5 g /80,8 %/.
8b.
Fmoc-Ser (Ac^- g(,-D-Man^-0H
14,5 g Fmoc-Ser^Ac^-^-D-Man^ -OBzl se rozpustí ve 100 ml suchého ethylacetátu, upraví se 14,5 g palladia na aktivním uhlí /10 %/ a hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 70 min
- 38 Po odfiltrování katalyzátoru se organická fáze promyje jednou ledovou vodou, pak se vysuší nad síranem sodným a koncentruje za vakua na sirup. Výsledný produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií na 130 g silikagelu /eluční činidlo: dichlormethan/ /aceton 4:1/.
Výtěžek 11,8 g /93 %/, /oQ/p° * + 37 °, /c=1, v ethylacetátu/. » 13C-NMR /90 MHz, CDCl^/: f= 172,97 /COOH/;
170,67 /2 x CO, Ac/;
170,25 /CO, Ac/;
169.70 /CO, Ac/;
156,15 /CO, Ureth/;
143,75 + 141,15 + 127,66 + 127,61 + 125,06 + 119,91 /Aryl,Fmoc/; 98,02 /C-1, Man/;
69,41 /CH, Fmoc/;
69,41 + 68,87 /2 x C/ + 67,30 + 66,05 /C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, Man/;
62,26 /CH2, Ser/;
54,40 /CH,Ser/; 47,04 /CH2, Fmoc/;
20.70 /2 x C/ + 20,59 /2 x C/ /CH-j, Ac/.
8c. Η-Ser (Ac^-^-D-Man^-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
4,6 g /7 mmol/ Fmoc-Ser^Ac^-^-D-Man} -OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. se 4,5 g H-Arg-Pro-NH-C2H^-dit°sylatu.
Výsledná pěna se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6d.
Výtěžek 6,24 g, amorfní, /oG/^ = -9,2 0 /c=1, ve vodě/.
8d.
Pmoc-D-Trp-Ser-ζ Ac^- eG-D-ManJ-Arg-Pro-NH-C^-tosylat
2,15 g /5 mmol/ Fmoc-D-Trp-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6d. s 4,44 g H-Ser^c^-Q^-D-Man^-Arg-ProNH-^H^-tosylatu.
- 39 Výtěžek 5,75 g, amorfní látka;
o /u6/-θ = -3,4 /c=1 , v methanolu/.
8e.
H-D-Trp-Ser-fAc^-^ -D-Man^Arg-Pro-NH-C^H^-tosylat
5,19 g /4 mmol/ Fmoc-D-Trp-Ser^Ac^-^-D-íffan^-Arg-Pro-NH-C^H^tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3d. a 4c.
Výtěžek 3,05 g, amorfní;
ZZ/p2 - -41,7 ° /c=1, ve vodě/.
8f.
Z-Trp-Ser-Tyr-L-Trp“Ser(Ac4-«í/-D-Man^-Arg-Pro-NH-C2H5--tosylat
1,48 g /2,5 mmol/ Z-Trp-Ser-Tyr-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3e. s 2.68 g H-D-Trp-SerlACg-^-D-Man)-Arg-Pro-NH-^H^-tosylatu.
Výtěžek 3,55g , amorfní;
2 = -17,0°, /c-1, v methanolu/.
8g.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerfAc4-^-D-Man)-Arg-Pro-NH-C2H5-ditosylat
3,3 g /2 mmol/ Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerfAc^-pty-D-Man)-Arg-Pro-NH-CgHij-tosylatu se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 4e.
Výtěžek 2,85 g, amorfní;
/,^/^ χ -12,6 0 /c= 1, v methanolu/.
8h.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser-^afy-D-ManJ-Arg-Pro-NH-C^-aeetat, Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac-^-D-ManyArg-Pro-NH-O^-acetat a Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac2» ^D-ManJ-Arg-Pro-NH-C^-acetat 0,45 g /1 mmol/ Pgl-His (Dnp^-OH se nechá zreagovat podobným
- 40 způsobem jako v příkladu 1g. s 1,68 g H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac4dvD'Man^ ”Arg“pro“íííí C2íí5ditosylatu·
Výtěžek jako surový acetat: 1,43 g.
Po chromátografickém vyčištění:
2. frakce:
3. frakce:
109,6 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerjÁc2-^-D-Man)-Arg-Pro-NH-C2H5;
/σύ/ρ5= '33,4 ° /c=1» ve vodě/>
346,6 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser-ManyArg-Pro-NH-^Hg;
= -33,6 °, /c=1, ve vodě/
76,8 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(o^-D-Manj-Arg-Pro-NH^H^, /X//p5 -27,5 ° /c=1, ve vodě/, směsná frakce mezi 187,5 mg a frakcí 1 a 2:
směsná frakce mezi frakcí 2 a 3: 76,2 mg.
Příklad 9
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser { ^-D-Xyl^-Arg-Pro-NH-C^H^ a Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser ^.c-pJ -D -Xyl)-Arg-Pro-NH-C2H5
9a.
Fmoc-Ser-(Ac^-β-D-Xyl)-CBzl
Tato látka se získá podobným způsobem jako v příkladu 18a. z
Fmoc-Ser-OBzl a 2,3,4-tri-0-acetyl-0</-D-Xylopyranosylbromidu.
- 41 9b.
Fmoc-Ser (Ac.^--D-Xýl)-OH
Získá se podobným způsobem jako v příkladu 18b. z Fmoc-SerjAc^-pj-D-Xyl^-OBzl katalytickou hydrogenaci.
/<?Q/p0= -19,9 ° /c=1, v ethylacetátu/.
9c.
Η-Serβ -D-Xyl^-Arg-Pro-NH-C2H^-tosylat
4,1 g /7 mmol/ Fmoc-Ser (Ac^-β-D-Xyl)-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu Id. se 4,5 g H-Arg-Pro-NH-C2H^-ditosylatu.
Výsledná pěna se dále upraví způsobem podobným jako v příkladu 6c.
Výtěžek 4,93 g, amorfní; = -57,0 0 /c=1, ve vodě/.
9d.
Fmoc-D-Trp-Ser- (Ac^-(S-D-Xyl^-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
2,15 g /5 mmol/ Fmoc-D-Trp-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6d. se 4,08 g H-Ser- (Ac3-(3 -D-Xyl)-Arg-Pro-NEH^H^-toaylatu.
Výtěžek 5,7 g , amorfní; -41,5 ° /c=1 , v methanolu/.
9e.
H-D-Trp-Ser-^Ac^- (S-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylat
4,9 g /4 mmol/ Fmoc-D-Trp-Ser-^Ac^-^-D-Xyl^-Arg-Pro-NH-CgH^flosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3d. a 4c.
Výtěžek 2,58 g, amorfní; /<£/jp= -93,7 0 /c=l, ve vodě/.
9f.
Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser- (Acy ^-D-XylJ-Arg-Pro-NH-^H^-tosylat
- 42 1,48 g /2,5 mmol/ Z-Trp-Ser-Tyr-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3θ· 3 2,5 g H-D-Trp-Ser^Ac^-β-D-Xyl)-Arg-Pro-Nfi-C2H5-tosylatu.
Výtěžek 3,39 g, amorfní; /ρζ/ρ^= -48,5 ° /c=1 , v methanolu/.
9g.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac^- β,-Ώ-Xyl) -Arg-Pro-NH-CgH^-ditosylat
2,78 g /2 mmol/ Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac^-|Í-D-Xyl^-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 4e·
Výtěžek 2,5 g, amorfní; /^/p^ = -46,1 0 /c=1, v methanolu/.
9h.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(pi-D-Xyl^-Arg-Pro-NH-C^^-acetat a
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser^Ac-^-D-Xyl^-Arg-Pro-NH-C^^-acetat
0,45 g Pgl-Hia-(Dnp^-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1g. s 1,61 g H-Trp-Ser-TyF-D-Trp-Ser^Ac^-β-Β -Xyl)-Arg-Pro-NH-C 2-di t o sy1a tu
Výtěžek jako surový acetat: 0,9344 g.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění:
1. frakce: 407,3 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Serf p> -D-Xyl^-Arg-Pro-NH-C^-acetat;
/eZ//p5= -59,7 0 /c=1, ve vodě/ a
2. frakce: 90,3 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser^Ac-β-D-Xyl^-Arg-Pro-NH-C^H^-acetat;
= -56,6 0 /c-1 , ve vodě/.
- 43 Příklad 10
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser ^-L-Rha^Arg-Pro-NH-CjH^- a
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser^Ac-u(/-L-Rha,)-Srg-Pro-NH-C2H5
10a.
Fmoc-Ser-(Ac^-^-L-Rha)-OBzl
Fmoc-Ser-OBzl a 2,3,4-tri-0-acetyl-<J(/-L-'řhamnopyranosylbromid se nechají zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
10b.
Fmoc-Ser (Ac^- *^-L-Rha)-OH
Fmoc-Ser- (Ac^- ^-L-Ra^-OBzl se hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
/ρζ/ρθ = -28,7 °/c-1, v ethylacetátu/.
10c.
Η-Ser- ^ic^- ^-L-Rha^Arg-Pro-NH-C^H^-tosylat
4,2 g /7 mmol/ Fmoc-D-Ser-(Ac^-q(, -L-Rha^-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. se 4,5 g H-Arg-Pro-NH-CgH^-ditosylatu.
Výsledná pěna se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 6c. Výtěžek 4,83 g, amorfní, ~ -61 ,4 ° /0=1 , ve vodě/.
lOd.
Fmoc-D-Trp-Ser- ζ Ac^-^L-Rha^-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylat
2,14 g /5 mmol/ Fmoc-D-Trp-OH se nechá zreagovat podobný® způsobem jako v příkladu 6d. se 4,15 g H-Ser^Ac^-g^-L-Rha^-Arg-Pro NR“023^ 41 osylatu.
Výtěžek 5,85 g, amorfní /06/^ s -38,8 0 /c=1 , v methanolu/.
10e.
H-D-Trp-Ser-(Ac^-Zz-L-Rha^-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylát
- 44 4,95 g /4 mmol/ Fmoc-D-Trp-Ser-ÍAc^- p^L-RhaJ-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylatu ae nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4c.
Výtěžek 2,72 g, amorfní;) /~ -95,8 /c=1, ve vodě/.
10ř. Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerÍAc^- OG-L-Rhaí-Arg-Pro-NH^H^tosylat
1,48 g /2,5 mmol/ Z-Trp-Ser-Tyr-OH ae nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3e. s 2,54 g H-D-Trp-Ser(Ac^--L-Rha)-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylatem.
Výtěžek 3,95 g, amorfní; /oó/p^ « -44,4 ° /c=1, v methanolu/.
10g.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerÍAc^- oó -L-Rha J-Arg-Pro-RH-CgH^-ditosylat
3,2 g /2 mmol/ Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerÍAc^-<X/ -L-Rha)-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu ae katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 4e*
Výtěžek 2,87 g, amorfní; /06 = -42,3 ° /o«1, v methanolu/.
10h.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-3er(oó-L-Rha í-Arg-Pro-NH-CgH^ -acetat a Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCAc-oó-L-Rhaí-Arg-Pro-ÍÍH-CgHcj-acetat
0,45 g /1 mmol/ Pgl-HÍs(Dnp)-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1g. s 1,62 g H-Trp-Ser-Tyr-D-XTrp-Ser(Ac^-oó-L-Rha)-Arg-Pro-NH-GgH^-ditosylatu.
Výtěžek jako surový acetat: 893 mg*
Výtěžek po chromatografickém vyčištění:
1. frakce: 524,3 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-5er(o</-L-Rha)-Arg-Pro-NH^H^-acetat, a
2. frakce: 95,6 mg Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SeríAc-pC-L-Rha)-Arg-Pro-NH-CgH^-acetat, směsná frakce: 87,1 mg.
- 45 Příklad 11:
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(-D-GalJ-Leu-Arg-Pro-NH-C^H^ lla.
Fmoc-D-Ser-(Ac^-β-D-Gal)-0Bzl
Pmoc-D-Ser-OBzl a 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-(5-D-galaktopyranosylbromid ae nechají zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
= -5,9 0 /c=1, v chloroformu/.
llb.
Fmoc-D-Ser-ÍAc^-p-D-Gal)-OBzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
/θύ/ρ5 = -5,8 ° /0=:1, v chloroformu/.
llc.
H-D-Ser(Ac^-JS-D-GalJ-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
4,6 g /7 mmol/ Pmoc-D-Ser(Ac^-^»-D-Gal)-0H ae nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 5,3 g H-Leu-Arg-Pro-NH-CgHg-ditosylatem.
Pánovitý zbytek se nechá zreagovat a vyčistí se podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4e.
Výtěžek 5,38 g, amorfní;
/íS^/p6 = -54,5 0 /c»1, ve vodě/.
lld.
H-Trp-Ser-Tyr-OH-acetat
23,55 g /40 mmol/ Z-Trp-Ser-Tyr-OH se rozpustí v 700 ml 90%ního vodného roztoku kyseliny octové a katalyticky se hydrogenuje Pd na aktivním uhlí. Po skončení hydrogenace se katalyzátor odfiltruje a filtrát 3e koncentruje.
Zbytek se rozetře 3 etherem, odfiltruje a vysuší.
- 46 Výtěžek 20,4 gí + 33,5 teplota tání 176-181 0 /c=1, methanol/.
0 za rozkladu;
11e.
Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH
Ke směsi 50 ml vody a 50 ml dioxanu se postupně přidá 19,96 g /38,8 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-OH-acetatu, 6,52 g /77,6 mmol/ NaHCO^ a 14,2 g /42 mmol/ Fmoc-ONSu. Po stání po dobu 4 hodin při teplotě místnosti se nerozpustný materiál odfiltruje a vyřadí příští den. Filtrát se zkoncentruje. Zbytek se roztírá s petroletherem, odfiltruje odsátím a vysuší.
Výtěžek: 27,1 g.
Pro vyčištění látky se tato vaří se 400 ml ethylacetátu a zfiltruje odsátím po ochlazení.
Výtěžek: 23,1 g /88,0 %/, teplota tání 186 až 188 °C, /OÍZ/p^ » -0,4 ° /c » 1, v methanolu/.
lf.
Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser ( Ac^- Jp-D-Gal^-Leu-Arg-Pro-NH-C2H^-to3ylat
3,0 g /3 mmol/ H-D-Ser (Ac^- [>-D-Gaí^-Leu-Arg-Pro-NH-C2ÍÍ5-tosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3e. s 2,03 g Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH, 0,49 g HOOBt a 0,66 g DCC v 10 ml dimethylformamidu, Zbytek se rozdělí mezi n-pentanol a vodu. Fáze n-pentanolu se koncentruje a zbytek se roztírá s methyl-terc.butyletherem. Sraženina se odfiltruje a vysuší.
Výtěžek: 4,69 g, teplota tání 108 až 110 °C za rozkladu, ~ -34,2 0 /c=1, v methanolu/.
11g.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Αο^-β -D-GalJ-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
- 47 Do roztoku 2,98 g /2 mmol/ Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser^Ac^-β-DGal^-Leu-Arg-Pro-NH-CgHfj-t osy latu v 1 5 ml dimethylf ormamidu se přidá 0,2 g /2 mmol/diethylaminu při teplotě místnosti a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a koncentruje. Zbytek se roztírá s diethyletherem, zfiltruje odsátím a vysuší.
Výtěžek: 2,65 g, teplota tání 104 až 105 °C za rozkladu;
/oC/jp - -34,5 ° /c=1 , v methanolu/.
11h.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser ^-D-Gal^-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-acetat
Do roztoku 1,27 g/1 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ác^-β-D-Gal}· -Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatUjáá jíříďá 163 mg HOOBt a 450mg Pgl-His-Dnp-OH v 6 ml dimethylacetamidu se přidá 225 mg DCC a směs se míchá po dobu 1 hodiny při 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti, nechá se stát přes noc a následující den se přidá 1 ml hydrazinhydrátu. Po míchání po dobu 4 hodin při teplotě místnosti se za odsávání odfiltruje sraženina a filtrát se upraví ethylacetátem. Zbytek se odfiltruje odsátím a přesráží ze směsi methanolu a ethylacetátu, zfiltruje odsátím, promyje ethylacetátem a vysuší.
Výtěžek: 910 mg.
Podobným způsobem jako v příkladu 1g. se látka převede do acetatu: 818 mg.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění: 413 mg /ού/β2 = -40,8 0 /c=1, ve vodě/.
- 48 Příklad 12
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(L-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
12a.
Fmoc-D-Ser^Ac^-L-Ara^-OBzl
Fmoc-D-Ser-OBzl a 2,3,4-tri-O-acetyl-L-arapinopyranosylbromid se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
? = -9,3 0 /c=l, v chloroformu/.
12b.
Fmoc-rD-Ser (Ac^-L-Ara^-OH
Fmoc-D-Ser^Ac^-L-Ara^OBzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
= -21,9 ° /c=1 , v chloroformu/.
12c.
H-D-Ser^Ac^-L-Ara^-Leu-Arg-Pro^NH-CjH^-tosylat
4,1 g /7 mmol/ Fmoc-D-Ser(Ac^-L-Ara^-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 5,3 g H-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-ditosylatu.
Pěnovitý zbytek se nechá zreagovat a vyčistí podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4e.
Výtěžek: 5,1 g ; /dj/^ - -57,5 ° /c=1, ve vodě/.
12d.
Fmoc-Pro-Ser-Tyr-D-Ser (Ac^-L-Ara^-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
2,78 g /3 mmol/ HD-Ser(Ac^-L-Ara^Leu-Arg-Pro-NH-C^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11f. s 2,03 g Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH. Sraženina se odfiltruje v následujícího dne a filtrát se upraví 150 ml vody, 3 ml nasyceného roztoku NaHCO^ a 1 ml nasyceného roztoku NaCl.
- 49 Následkem toho vznikne sraženina, která se odfiltruje odsátím.
Výtěžek: 3,47 g, teplota tání 128 až 131 °C za rozkladu.
/oG/jP = 36,3 ° /c=1 , v methanolu/.
12e.
H-Trp-Ser-Tyr-D-SerCAc^-L-AraJ-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
2,83 g /2 mmol/ Fmoc-Trp-Ser-D-SerÍAc^-L-AraJ-Leu-Arg-Pro-NH-CgHjj-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11g.
Výtěžek 2,55 g;) teplota tání 106-108 °C za rozkladu /aí//^ = -37,6 0 /c=1 , v methanolu/.
12f.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-SerCL-AraJ-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-acetat
1J9 g /1 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-L-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-CgHíj tosylátu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11h.
Výtěžek jako surový acetat: 1,05 g.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění 362 mg;
/o6/|2 =« -46,0 0 /c=1, ve vodě/.
Příklad 13
Pgl-His-Trp-5er-Tyr-D-Ser(P -Lac)-Leu-Arg-Pro-NH-C2Η^
13a. Fmoc-D-Ser(ACy-β-Lac)-OBzl
Pmoc-D-Ser-OBzl a 2,3 > 6,2’,3’,4^,6 *-hepta-O-acetyl- β-laktopyranosylbro^id se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
/(6/^2 = “5,1 ° /c=1, v chloroformu/.
- 50 13b.
Pmoc-D-SerÍAc^-r* -Lac)-OH
Ptnoc-D-Ser(ACy-β-Lac) se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8d.
/^/22 = -23,7 0 /c=1, v chloroformu/.
3c.
H-D-SerCAc?-β-Lac J-Leu-Arg-Pro-HN-CgH^-tosylat
4,5 g /4,75 mmol/ Fmoc-L-Ser-(ACy-β-Lac)-0H se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d s 3,6 g /4,75 mmol/ H-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^ ditosylatu.
Pěnovitý zbytek se nechá zreagovat a vyčistí podobným způsobem jako v příkladech 3d.. a 4e.
Výtěžek 4,32 g; /<&/ρ1 ® -49,5 0 /c=1, ve vodě/.
13d.
Pmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(AcY- β -Lac J-Leu-Arg-Pro-HH-CgH^-tosylat
3,87 g /3 mmol/ H-D-Ser(ACy-J3 -LacJ-Leu-Arg-Pro-líH-CgH^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11f s 2,03 g Pmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
Výtěžek 5,56 g; teplota tání 124-127 °C za rozkladu;
/ού/ρ1 = -34,5 ° /c=1, v methanolu/.
13e.
R-Trp-Ser-Tyr-D-Ser/Ac?- β -Lac ^Leu-Arg-Pro-HN-CgH^-tosylat
3,9 g /2 mmol/ Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac?-β-Lac)-Leu-Arg-Pro-NH-CgHtj tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11g.
Výtěžek 3,36 g; teplota tání 84-90 °C za rozkladu;
/q(,/p1 - -35,3 ° /c=1, v methanolu/.
13fPgl-His-Trp-5er-Tyr-D-Ser( β -Lac J-Leu-Arg-Pro-NIL^H^-ace tat
1,72 g /1 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(ACy- β-Lac)-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^ -tosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu líh.
Výtěžek jako surový acetat: 1,25 g.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění: 608 mg, /Z/p2 = -33,4 ° /c=1, ve vodě/.
14a.
Pmoc-D-5er(p -L-Xyl)-OBzl
Pmoc-L-Ser-OBzl a 2,3,4-tri-O-acetyl-^-L-xylopyranoaylbromid se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
14b.
Fmoc-L-Ser(p-1-Xyl)-OH
Pmoc-D-SerCp -L-Xyl)-OBzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
/oó/^ = +20,4 ° /c=1, v ethylacetátu/.
14c.
H-D-Ser( β -L-Xylí-Leu-Arg-Pro-NH-^H^-tosylat
4,1 g /7 mmol/ Fmoc-D-SerCAc^-f^-L-Xyl)-0H se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 5,3 g H-Leu-Arg-Pro-NH-CgHtj-ditosylatu,
Pánovitý zbytek se nechá zreagovat a vyčistí podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4e.
Výtěžek 4,95 g; /o0/21 = -33,1 °, /c»1, ve vodě/.
W v
14d.
Pmoc-Trp-Ser-Tyr-D-SerCAc^- β-L-Xyl J-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
- 52 2,8 g /3 mmol/ H-D-Ser(Αο^-β -L-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-CgHg-$eeyla$ se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu
f. s 2,03 g Fmoc-Trp-Ser-Tyr.
Výtěžek 4,65 g; teplota tání 109-114 °C za rozkladu;
/oC/p^ = -18,7 ° /c=1, v methanolu/.
14e.
H-Trp-Ser-Tyr-D-SerÍAc^- β -L-Xyl í-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylqt
3,18 g Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-β-L-Xyl)-Leu-Arg-Pra-NH-CgH^ tosylátu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11g.
Výtěžek 2,75 g; teplota tání 98-103 °C za rozkladu;
/ot/21 » -20,5 ° (c=1, v methanolu).
I4f.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β -L-Xyl )Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-acetat
1,36 g H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Acy@-L-Xylí-Leu-Arg-Pro-HH-CgHj-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11h*
Výtěžek jako surový acetat: 988 mg.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění: 278 mg;
/oC/q2 « -28,5 ° /c»1, ve vodě/.
Příklad 15
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (L-Ara J-Arg-Pro-NH-C^Hj
15a.
Fmoc-SerCAc^-L-AraJ-OBzl
Fmoc-D-Ser-OBzl a 2,3,4-tri-O-acetyl-L-arabinopyranosylbromld se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8 a.
OO I Λ _ 0 /c=1, v chloroformu/.
- 53 15fc.
Fmoc -Ser (Ac^-L-Ara).-0H
Fmoc-Ser(Ac^-L-Ara)-OBzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
/(X//p2 = + 9»θ ° /c=1, v chloroformu/.
15c.
H-SerÍAc^-L-AraJ-Arg-Pro-NH-^H^-tosylat
4,1 g /7 mmol/ Fmoc-Ser(Ac^-L-Ara)-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 4,7 g H-Arg-Pro-NH-02Η^-άίtosylatu.
Pěnovitý zbytek se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6c.
Výtěžek 4»8 g; /oC/p1 - -41,3 ° /c=1, ve vodě/.
5d.
Fmoc-D-Trp-SeHAc^-L-Araj-Arg-Pro-NH-CgHfj-tosylat
4,08 g /5 mmol/ H-SerCAc^-L-AraJ-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu se nechá zreagovat s 2,14 g Fmoc-D-Trp-OH podobným způsobem jako v příkladu 6d.
Výtěžek 5,7 g; teplota tání 95-97 °C za rozkladu;
/c<í/p^ = -26,3 ° /c=1, v methanolu/.
15e.
H-D-Trp-SerÍAc^-L-Ara^Arg-Pro-NH-CgH^-togylat
4,88 g /4 mmol/ Fmoc-D-Trp-Ser-ÍAc^-L-Araí-Arg-Pro-NH-G^H^ se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4c Výtěžek 2,23 g, ~ “7”1 »s ° /Cs1» ve vodě/.
15f.
Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerÍAc^-L-AraJ-Arg-Pro-NH-^H^-tosylat
2,5 g /2,5 mmol/ H-D-Trp-Ser^Ac^-L-Ara^Arg-Pro-NH-OgE^-^csy- latu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu llf s 1,7 g Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
- 54 Výtěžek 3,65 g; teplota tání 147-149 0 za rozkladu;
/^/^3 = -37,3 ° /c= 1, v methanolu/.
D
15g.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCAc^-L-AraJ-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylat
3,3 g (2 mmol; Pmoc-TrpůSer-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-L-Ara)-Arg-Pro-NH-CgH^ se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkl.11g. Výtěžek 2,3 g; teplota tání 92-94 °C aa rozkladu;
/s?<y/^3 = -36,6 0 /c=1, v methanolu/.
D
15h.
Pgl-His-Trp-ďer-Tyr-D-Trp-SerkL-AraJ-Arg-Pro-NH-^H^-acetat ,4 g (1 mmol) H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-L-Ara)-Arg-?ro-NH-C^H^ -tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11h. s 450 mg Pgl-His(jDnp)-OH,
Výtěžek jako surový acetat: 795»2 mg.
Výtěžek po chromatografickém vyčistění: 405 mg', /«</β2 * -39,3 ° /c=1, ve vodě/.
Příklad 16
Pgl-Eis-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser( p> -L-Xyl J-Arg-Pro-NH-C^H^
16a.
Fmoc-Ser(Acy p)-L-Xyl )-0Bzl
Pmoc-Ser-OBzl a 2,3,4-tri-O-acetyl-^-L-xylopyranosylbromid se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
16b.
Fmoc-SerCAc^- β-L-Xyl)-OH
- 55 Fmoc-Ser(Ac.j-p» -L-Xyl)-0Bzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
s + 54,4 ° /c=1, v methanolu/.
16c.
H-Ser-CAc-j-^ -L-Xyl J-Arg-Pro-NH-^K^-tosylat
4,1 g /7 mmol/ Fmoc-Ser(Acy β-L-Xyl)-0H se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 4,5 g H-Arg-Pro-NH-C2H5-ditosylatem.
Pěnovitý zbytek se nechá zreagovat podobně jako v příkladu 6c. Výtěžek 5,1 g; -9,6 0 /c=1, ve vodě/.
16a.
Fmoc-D-Trp-SerÍAc^-p -L-XylC-Arg-Pro-NH^H^-tosylat
4,08 g /5 mmol/ H-Ser(Acyβ-L-XylJ-Arg-Pro-NH-C^H^ -tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6d s
2,15 g Pmoc-D-Trp-OH.
Výtěžek 5,7 g; teplota tání 81 - 83 °C za rozkladu;
/?<//21 « + 1,3 ° /ca1, v methanolu/.
D
16e.
H-D-Trp-SertAc^--L-XylJ-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylat
4,9 g /4 mmol/ Fmoc-D-Trp-SertAc^-β-L-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2Hg se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3d. a 4c. Pro vyčištění se materiál protřepe a ethylacetátem a vymrazí*
Výtěžek 2,6 g; /21 » -42,5 ° /c=1, ve vodě/.
D
16f.
Pmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCAc^-β -L-Xyl)-Arg-Pro-NH-G2H5-tosylat
- 56 2,4 g /2,4 mmol/ H-D-Ser (Acy/5 -L-Xyl)-Arg-Pro-NH-C-C2H5-tosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11f s 1,63 g Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
Výtěžek 3,95 g; teplota tání 132-137 0 za rozkladu;
/pO/f/ = -28,9 °/c=1, v methanolu/.
16g. H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-β -L-Xyl J-Arg-lro-NH-C^H^tosylat
3,3 g /2 mmol/ Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-SerÍAc^-β-L-Xyl)-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11g.
Výtěžek 2,74 g; teplota tání 131 - 140 °C za rozkladu;
« -26,8 0 /c=1 , v methanolu/.
acetat
klade 11a. 3 450 mg Pgl-Hia(Dnp)-OH.
Výtěžek jako surový acetát: 1,14 g
Výtěžek po chromatografickém vyčištění: 533 mg;
/^/^2 = “42*3 ° /c=1, ve vodě/.
Příklad 17
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser( β -Lac)-Arg-Pro-NH-C2H5
17a.
Pmoc-SertACy- β-Ββο)-0Βζ1
Fmoc-Ser-OBzl a 2,3,6,2’,3’,4’,6’-hepta-0-acetyllaktopyranoeylbromid ae nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
- 57 /<//^2 - -0,3 ° /c=1 , v chloroformu/.
17b.
, Fmoc-Ser (Ac?-P>-Lac)-OH
Fmoc-SerÍAc^-β-Lac) 3e katalyticky hydrogenuje jako v pří ♦ kladu 8b.
/c//^2 = + 10,6 0 /c=1, v chloroformu/.
17c.
Η-Ser(Αθγ- β-Lac )-Arg-Pro-NH-C2Hij-tQsylat
4,49 g /4,75 mmol/ Ρπιοο-δβΓίΑΟγ- β-Lac)-0H se nechá zreago vat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 3,05 g H-Arg-Pro-NH-C^H^ -ditosylatem.
Pěnovitý zbytek se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 4c.
Výtěžek: 4,57 g; /«t/p1--24,8 0 /c=1 , ve vodě/.
17d.
Pmoc-D-Trp-SerCAcy-p -Lací-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
3,53 g /3 mmol/ H-Ser(ACy-^-Lac^Arg-Pro-NH-^H^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6d s 1,28 g Fmoc-D-Trp-OH.
Výtěžek: 4,4 g; teplota tání 106-109 °C za rozkladu;
/oO/q1 = -25,1 0 (c-1, v methanolu).
17e.
H-D-Trp-SerCACy-β-Lac)-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylat * 3,96 g /2,5 mmol/ Fmoc-D-Trp-Ser(Ac?-(3-Lac)-Arg-Pro-NH-C2H5 -tosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4c.
Výtěžek: 2,37 g; /*//q1 -54,6 0 /c=1, ve vodě/.
- 58 17f.
Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac7- (i-LacJ-Arg-Pro-NH-C^Hqtosylat ' ' 3
2,25 g (1,65 mmol/ H-D-Trp-5er4ACy-(^-LacJ-Arg-Pro-NK-C^H^tosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11f 3 1,12 g Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
Výtěžek 2,65 g; teplota tání 109-111 °C za rozkladu;
/ς/χ/ρ' = -30,0 0 /c=1 , v methanolu/.
17g.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Αθγ- β -Lac J-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylát
2,43 g /1 >2 mmol/ Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Acy-^-Lac)-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11g.
Výtěžek: 1,93 g; teplota tání 136-142 °C za rozkladu;
= -53,3 ° /c=1» v methanolu/.
17h.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser( β -Lac )-Arg-Pro-NH-C2H^-ace.tat
1,8 g /1 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerÍACy-fS -Lac)-Arg-ProNH-C2Hej-tosylát se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11h. s 450 mg Pgl-His(Dmp)-OH.
Výtěžek jako surový acetát: 1,24 g.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění: 579 mg;
/oč/j}2 = 35,6 0 /c=1, ve vodě/.
Příklad 18
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser( β -D-Glc-NAc J-Arg-Pro-NH-CgH^
18a.
Pmoc-Ser(Ac^- ^-D-Glc-NAc)-OBzl
Fmoc-Ser-OBzl a 2-N-acetyl-3,4,6-tri-O-acetyl-glukosaminyl- 59 bromid se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
o /oč/j) = “6,6 /c=1, v chloroform/methanolu 3s1/·
18b.
Fmoc-Ser(Ac^-p -D-Glc-NAc)-OH
Fmoc-Ser(Ac.j-^-D-Glc-NAc)-OBzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
o /o6/q =1,6 /c=1, v chlorof orm/methanolu 311/.
18c.
H-Ser(Ac^- ^-D-Glc-NAcJ-Arg-Pro-NH^H^-tosylat
3,37 g /5 mmol) Fmoc-Ser(Ac^-β-D-Glc-NAc)-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 3,21 H-Arg-Pro-NH-C2H5“ditosylatem.
Pěnovitý zbytek se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6c.
Výtěžek: 4,21 g; /oá/p2 = -47,8 0 /c=1, ve vodě/.
18d.
Fmoc-D-Trp-SerÍAc^-p -D-Glc-NAcl-Arg-Pro-NI^^H^-tosylat
3,61 g /4 mmol/ H-SerCAc^- β -D-Glc-NAcJ-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6d s 1,71 g Fmoc-D-Trp-OH.
Výtěžek: 4,95 g; teplota tání 93-95 °C za rozkladu;
/Z/22 = -32,3 0 (c=1, v methanolu/.
18e.
H-D-Trp-SerÍAc^- β-D-Glc-NAc J-Arg-Pro-NH-Cg^-tosylat
4,49 g (3,5 mmol) Fmoc-D-Trp-Ser(Ac^-^-D-Glc-NAc)-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4c.
- 6ο Výtěžek: 3,68 g; teplota tání 105-107 °C za rozkladu.
18f.
Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Acy β-D-Glc-EAc )-Arg-Pro-KHGgH^-tosylat
3,27 g /3 mmol) H-D-Trp-SerCAc^-^ -D-Glc-NAc)-Arg-Pro-NHC2H^-tosylatu ae nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11f s 2,03 g Pmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
Výtěžek: 4,24 g; teplota tání 145-146 0 za rozkladu;
/o(//q2 = -17,6 0 /c=1 , v methanolu/.
18g.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^- β -D-Glc-NAc^Arg-Pro-NH-CgH^-to sylat
3,5 g /2 mmol/ Pmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-p>-D-Glc-NAc)Arg-Pro-NH-CgH^-tosylát se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11g.
Výtěžek: 3,05 g; teplota tání 104-107 °C za rozkladu;
/oO/p2 ~ -16,3 ° /c=1» v methanolu/.
18h.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerÍAc^- β-D-Glc-NAc)-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat »52 g /1 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-^-D-Glc-EAc)-Arg-Pro-NH-CgH^ se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11h. s 450 mg Pgl-His(Dnp)-OH.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění: 353 mg;
/oC/p2 = -50,8 0 /c=1, ve vodě/.
Příklad 19
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCD-RibJ-Arg-Pro-NH-CgH^
19a.
Fmoc-Ser(AcyD-Rib)-OBzl
Pmoc-Ser-OBzl a 2,3,4-tri-O-acetyl-D-ribopyranosylbromid se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a. /oí, = -51,3 °, (c=1, v chloroformu/.
19b.
Fmoc-SerÍAc^-D-Ribí-OBzl
Fmoc-Ser(AcyD-Rib)-QBzl se katalyticky hydrogenuje jako v pří kladu 8b.
/oC/q^ ~ -23,8 ° /c=1, v chloroformu/.
19c.
H-SerCAc^-D-RibJ-Arg-Pro-NH-CgHj-tosylat
4,1 g /7 mmol/ Pmoc-Ser/Ac^-D-Rib)-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 4,5 g H-Arg-Pro-NH-CgHjj-di tosylátem.
Pěnovitý zbytek se nechá reagovat podobným způsobem jako v pří kladu 6c.
Výtěžek: 5,45 g; /qC/^2 s -65,7 0 /c=d , ve vodě/.
19d.
Pmoc-D-Trp-Ser(Ac^-D-Rib)-Arg-Pro-NH-C2H^-tosylat
4,08 g /5 mmol/ H-SerŮc^-D-RibJ-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat se ne chá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6d. s 2,15 g Pmoc-D-Trp-OH.
Výtěžek: 5,74 g; teplota tání 104-107 °C za rozkladu;
/(//^2 = ”40,7 0 /c=1, v methanolu/.
- 62 19e.
H-D-Trp-SerCAc^D-RibJ-Arg-Pro-NH-CgHj-tosylat
4,21 g /4 mmol/ Fmoc-D-Trp-SerCAc^-D-RibJ-Arg-Pro-NH-C^H^-tosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4c.
Výtěžek: 3»22 g; teplota tání 98-101 °C;
/t/,/p2 = 27,0 0 /c=1, v methanolu/.
19f.
Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCAc^-D-RilO-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
3,01 g /3 mmol/ H-D-Trp-SerUc^-D-RibJ-Arg-Pro-NH^H^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11f. s 2,03 g Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
Výtěžek: 4,63 g; teplota tání 147—149 °C za rozkladu;
/οί,/β2 » -25,6 0 /c=1, v methanolu/.
19g.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCAc^-D-RibJ-Arg-Pro-NH-C^^-tosylat
4,15 g /2,5mmol/ Fmoc-Irp-SFr-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-D-fíib)-Arg- Pro-NH-C^H^-tosylátu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11g,
Výtěžek: 3,75 g; teplota tání 99-102 °C /za rozkladu/;
/<//p2 « -27,2 0 /c=1, v methanolu/.
19h.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCD-RibJ-Arg-Pro-NH-CgStj-acetat
1,44 g /1 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-D-Rib)-Arg-Pro-NH-OgH^-tosylatu se nechá 2reagovat podobným způsobem jako v příkladu 11h. s 450 mg Pgl-HisÍDnp)-OH.
- 63 Výtěžek jako surový acetat: 975,8 mg; výtěžek po vyčištění: 495 mg;
= -60,6 0 /c=1, ve vodě/.
Příklad 20
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCD-AraJ-Arg-Pro-NH-C^H^
20a.
Fmoc-Ser(Ac^-D-Ara)-OBzl
Fmoc-Ser-OBzl a 2,3,4-tri-O-acetyl-L-arabinopyranosylbromid se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
/ȣ/q2 = +8,9 /c=1 , v chloroformu/.
20b.
Pmoc-Ser(Ac^-D-Ara)-0H
Fmoc-Ser(Ac^-D-Ara)-OBzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b, /oC/22 = +20,8 °/c=1, v chloroformu/.
20c.
H-Ser-ÍAc^-D-AraJ-Arg-Pro-NH-CgH-^tosylat
4,1 g /7 mmol/ Fmoc-Ser(Ac^-D-Ara)-OH se nechá zreagovat podob ným způsobem jako v příkladu 1d. s 4,5 g H-Arg-Pro-NH-CgH^- di -tosylatem .
Pěnovitý zbytek se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6c.
Výtěžek: 2,95 g; /^/^2 = -29 0 /c=1, ve vodě/.
20d.
Fmoc-D-Trp-Ser (Ac^-D-Ara^Arg-Pro-NH^Hj-tosylat
- 64 2,45 g /3 mmol/ H-SerCAc^-D-AraJ-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 6d s 1,28 g Pmoc-D-Trp-OH.
Výtěžek: 3,22 g; teplota tání 101-103 °C za rozkladu;
/e<//p2 = -21,8 0 /c=1, v methanolu/.
20e.
H-D-Trp-SerCAc^-D-AraJ-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
2,63 g /2,5 mmol/ Fmoc-D-Trp-SeríAc^-D-AraJ-Arg-řro-NH-CgH^tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4c.
Výtěžek: 2,19 g; teplota tání 102 - 105 °C za rozkladu;
/oQ/p2 = -14,3 ° /c»1, v methanolu/.
20f.
Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerÍAc^-D-AraJ-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
2,0 g /2 mmol/ H-D-Trp-SertAc^-D-Ara)-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11f s
1,35 g Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
Výtěžek: 2,77 g; teplota tání 150-151 ° za rozkladu;
/oó/^2 = -16,0 0 /c=1 , v methanolu/.
20g.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCAc^-D-Ara)-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
2,45 g /1,5 mmol/ Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SerCAc^-DTAra)-Arg-Pro-NH^H^ -tosylatu se nechá zreagovat podobným způso bera jako v příkladu 11g.
Výtěžek: 2,1 g; teplota tání 109-110 0 za rozkladu;
/λ-42
-29,4 0 /c-1, v methanolu/.
- 65 20h.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac ^-D-Ara) -Arg-Pro-NH-C2H5-acetat
1,44 g /1 mmol) H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-5er(Ac^-D-Ara)-Arg-Pro-HH -CgHjj-tosylat se nechá zreagovat podobným způsobem jako v pří kladu 11h s 450 mg Pgl-His(Dnp)-0fí.
Výtěžek jako surový acetat: 1,033 g
Výtěžek po chromatografickém vyčistění: 336 mg;
/ c#/p2 -51,7 0 /c=1, ve vodě/.
Příklad 21
Pgl-His-Trp-S er-Tyr-D-Ser(D-Rib)-L eu-Arg-Pro-NH-C£H
21a.
Fmoc-D-Ser(Ac^-D-Rib)-OBzl
Fmoc-D-Ser-OBzl a 2,3,4-tri-O-acetyl-D-ribopyranosylbromid se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
/οθ/ρ2 = -37,7 0 /c=1, v chloroformu/
21b.
Pmoc-D-Ser(Ac^-D-Rib)-OH
Fmoc-D-SerCAc^-D-RibJ-OBzl se katalyticky hydrogenuje podob ným způsobem jako v příkladu 8b.
/&6/p2 = -78,9 0 /c«1, v chloroformu/.
21c.
H-D-SerCAc^-O-SibJ-Leu-Arg-Pro-NH-Cgfí^-tosylat
4,1 g /7 mmol/ Fmoc-D-SerÍAc^-D-Rib^QH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d s 5,3 g H-Leu-Arg-Proditosylat.
- 66 Pěnovitý zbytek se nechá zreagovat a vyčistí podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4e.
Výtěžek: 6,26 g; /ού/ρ s -79,0 0 /c=1, ve vodě/.
2ld.
Pmoc-Trp-Ser-Tyr-D-SertAc^-D-Rib í-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
2,79 g /3 mmol/ H-D-SerCAc^-D-RibJ-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu se nechá zreagovat a podobným způsobem jako v příkladu 11 f. s 2,03 g Fmoc-Trp-fSer-Tyr-Ofí.
Výtěžek: 4,22 g; teplota tání 144-146 °c za rozkladu;
/tó/p2 = -44,1 0 /c=1, v methanolu/.
21e.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac^-D-RibJ-Leu-Arg-Pro-NH-^H^-tosyl3^
3,18 g /2 mmol# Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(AcyD-Rib)-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hcj-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11g.
Výtěžek: 2,47 g; teplota tání 136-138 °G za rozkladu;
= -50,9 0 /c=1, v methanolu/.
21f.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (D-Rib) -Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-teeylace tat
1,19 g /1 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-SerCAc^-D-RibJ-Leu-Arg-Pro-NH-C2H,j-tosylatuse nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11h. 3 450 mg Pgl-His(Dnp)-OH.
Výtěžek jako surový acetat: 734,5 mg.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění: 349 mg;
/ς</ρ2 = -51,9 ° /c=1 , ve vodě/.
- 67 Příklad 22
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-SerÍL-AraJ-Leu-Arg-Pro-IíH-CgH^
22a.
Fmoc-D-Ser(Ac^-D-Araí-OBzl
Fmoc-D-Ser-OBzl a 2,4,5-triacetylarabinopyranosylbromid se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
/«//β2 = -0,5 ° /c=1 , v chloroformu/.
22b.
Fmoc-D-Ser(AcyD-Ara)-OH
Fmoc-D-SerÍAc^-D-Araí-OBzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
/<Z/j)2 = -5,8 ° /c»1, v chloroformu/.
22c.
H-D-Ser(Ac^-D-Ara)-Leu-Arg-Pro-SH-CgH^-tosylat
3,51 g /5 mmol/ Fmoc-D-SerÍAc^-D-AraJ-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d s 4,54 g H-Lue-Arg-Pro-NH-C^H^-ditosylatem.
Pěnovitý zbytek se nechá zreagovat a vyčistí podobným způsobem jako v příkladech 3d. a 4e.
Výtěžek: 5,47 Si / &= -47,8 0 /c-1, ve vodě/.
22d.
Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac3-D-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H£j-tosylat
2,79 g /3 nrniol/ H-D-SerÍAc^-D-Araí-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11f. s 2,03 Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
- 68 Výtěžek: 4,18 g; teplota tání 152-154 °C za rozkladu;
/^/22 = -30,4 ° /c«1, v methanolu/.
22e.
H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac2-D-Ara)-Iieu-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylat
3,18 g /2 mmol( Pmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-D-Ara)-LeuArg-řro-NH-C2H5-tosylatuge nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11g.
Výtěžek: 2,62 g; teplota tání 101 - 104 °C za rozkladu; /có/p2 = -31,6 0 /c=1, v methanolu/.
22f.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(D-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-acetat
1,19 g H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-D-AraJ-Leu-Arg-Pro-NH^H^tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11h. s 450 mg Pgl-His(Dnp)-OH.
Výtěžek jako surový acetat: 778,3 mg.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění: 365 mg; /«č/p2 -32,6 0 /c=1, ve vodě/.
Příklad 23
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser( β -D-Glc-NAc )-Leu-Arg-Pro-NH-c2h5
23a.
Pmoc-D-Ser(Ac^- β -D-Glc-NAc )-0Bzl
- 69 Fmoc-D-Ser-OBzl a N-acetyl-3,4,6-tri-O-acetyl-glnkosaminopyranosylbromid se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 8a.
/oó/p2 = -11,0 0 /c»1, v ethylacetátu/.
23b.
Fmoc-D-SerÍAc^-β -D-Glc-NAc)-OH
Fmoc-D-Ser(Ac^- β-D-Glc-NAc)-0Bzl se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 8b.
/o6/p2 = -23,8 0 /c=1, v ethylacetátu/.
23c.
H-D-Ser (Ac-j- β -D-Glc-NAc J-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylat
3,37 g /5 mmol/ Fmoc-D-Ser(Ac^- (i4D-Glc-NAc)-0H se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 1d. s 3,75 g H-De u-Arg-Pro -NH-Cg H^- di t o syl a tui
Pěnovitý zbytek se zreaguje podobným zppsobem jako v pří kladu 6c.
Výtěžek: 3,96 g;
/o(/p2 = -69,4 0 /c=1, ve vodě/.
23d.
Fraoc-Trp-Ser-Tyr-D-SerÍAc^-β-D-Glc-NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-tosylat
3,05 g /3 mmol/ H-D-Ser(Ac^-β -Glc-NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^-tosylatu se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11 f a 2,03 g Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
Výtěžek 4,34 g; teplota tání 139-144 °C za rozkladu;
- 70 /- -36,8 0 /o»1, v methanolu/.
23e.
H-Trp-Ser-Tyr-D-SerÍAc^- ^-Glc-NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2Íítjtoeylat
3,35 g /2 mmolí Pmoc-Trp-Ser-Tyr-D-SerÍAc^-β-D-Glc-NAc)-Leu-Arg-Pro-NB-C^H^tosylat ae nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11g.
Výtěžek: 2,3 g; teplota tání 123 - 127 °C za rozkladu; /^/^2 a -40,2 0 /c=1, v methanolu/.
23f.
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser( p^-D-Glc-NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hcj-acetat
1,45 g /1 mmol/ H-Trp-Ser-Tyr-D-SerCAc^-P-Glc-NAcJ-leu-Arg-Pro-NH-CgHj-tosylatu se nechá zreagovat podobným způ sobem jako v příkladu 11h. s 450 mg Pgl-His(Dnp)-OH.
Výtěžek jako surový acetat: 950 mg.
Výtěžek po chromátografickém vyčištění: 353 mg;
/οό/β2 - -53,1 ° /c=1, ve vodě/.
Příklad 24
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(oí/ -L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NHg
24a.
Fmoc-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu
Do roztoku 17,1 g /40 mmol/ Pmoc-D-Trp-OH, 10,12 g H-Ser(tBu)-O-tBu.HCl a 5,4 g HOBt ve 100 ml dimethylformamidu, se přidá 5,2 ml N-ethylmorfolinu při teplotě O °C za míchání načež se přidá 8,8 g DCC. Po míchání po dobu 1 hodinu při O °C α 3 hodiny při teplotě místnosti se sraženina odfiltruje odsáním a filtrát se koncentruje za vakua. Zbytek se edfiltru rozpustí v ethylacetátu a promyje postupně vodou, nasyceným roztokem NaHCOp roztokem KHSO^/I^SO^ , nasyceným roztokem NaHCO^ a vodou, vysuší se nad Na^SO^ a koncentruje za vakua. Roztok výsledného oleje v 70 ml diethyletheru se nakape za míchání do 700 ml petroletheru. Sraženina se odfiltruje za odsávání a vysuší.
Výtěžek: 17,6 g, teplota tání 87 až 91 °C, /oó/^2 - + 22,3 ° /c=1, v methanolu/.
24b.
Pmoc-p-Cl-D-Phe-D-Trp-SerftBu)-0tBu
Do roztoku 16,5 g /26,3 mmol/ Fmoc-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu ve 150 ml dimethylformamidu se přidá 27,5 ml diet^ylaminu při teplotě místnosti a směs se nechá stát 45 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu nejdříve v methylenchloridu s pak ve směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1.
-72 Výtěžek: 7,95 g H-D-Trp-Ser(tBu)-0tBu
Do roztoku výše získaného oleje /19,7 mmol/, 8,2 g Pmoc-p-Cl-D-Phe-OH a 2,6 g HOBt ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 4,3 g DCC. Směs se zpracuje jako v příkladu 24a. Zbytek krystalizuje z diethyletheru.
Výtěžek: 10, 2 g, teplota tání 184 až 186 °C, /í?0/p^ - + 14,8 ° /c=1 , v methanolu/.
24c.
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-í tBu)-0tBu
Do roztoku 10 g /12,38 mmol/ Fmoc-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBu) -OtBu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 24,6 ml __ diethylaminu a směs se nechá stát 20 minut při teplotě míst nosti. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu v methylenchloridu.
Výtěžek: 7,2 g oleje.
Do roztoku výše získaného oleje /12,3 mmol/, 2,94 g Ac-D-Nal-OH a 2,04 g HOObt v 90 ml dimethylformamidu se přidá
2,7 g DCC při 0 °C. Směs se zpracuje jako v příkladu 24a. Zbytek se roztírá s diethyletherem, zfiltruje za odsávání, rozpustí v 18 ml teplého methanolu a vysráží se 230 ml diethyletheru. Sraženina se odfiltruje za odsávání po ochlazení a vysuší.
Výtěžek: 6,4 g, teplota tání 204 - 207 °C, /θν/β2 - -20,5 ° /c=1, v 80&ní kyselině oc/tové/.
- 73 24d.
Ac-D-Nal-P-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-QH
Do roztoku 60 ml 9C%ní vodné trifluoroctové kyseliny a 15 ml 1,2-ethandithiolu se přidá 6,2 Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu při teplotě místnosti za míchání.
Po stání 75 minut při teplotě místnosti a koncentraci za vakua se zbytek roztírá s vodou, odfiltruje odsátím a vysuší nad ?2θ5* ^átka se přesráží ze směsi isopropanolu a petroletheru.
Výtěžek: 42 g, teplota tání 195 - 197 °C, /oó/p2 = -11,5 ° /c-1, v 80%ní kyselině octové/.
24e.
Z-Pro-Azagly-NH2
Do roztoku 125 g /500 mmol/ Z-Pro-OH, 55 g semikarbazidhydrochloridu a 67>5 g HOBt v 1000 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 75 ml triethylaminu a 105 g DCC při O °C.
Po umožnění reagovat asi 1 den při 4 Ca odfiltrování sraženiny za odsávání, se filtrát koncentruje a zbytek se roztírá s nasyceným roztokem NaHCOy Sraženina se odfiltruje odsátím, promyje dobře vodou a vysuší nad Ρ20^ za vakua. Výtěžek: 135,3 g, teplota tání 189 °C.
24f.
Z-Arg/Z2/-Pro-Azagly-NH2
131,6 g /430 mmol/ Z-Pro-Azagly-NH^ se katalyticky hydrogenuje v 1000 ml směsi methanolu a dimethylformamidu /1:1/ podobným způsobem jako v příkladu 1e. Zbytek se smíchá s vodou. Nerozpustná látka se odfiltruje za odsávání a oddělí. Filtrát se koncentruje.
- 74 Výtěžek: 85,2 g H-Pro-Azagly-NH^.HCl.
Do roztoku 20,8 g /100 mmol/ látky výše získané, 57,6 g Z-Arg(Z2)-0H a 16,3 g HOObt ve 400 ml dimethylformamidu se přidá 21 g DCC za míchání při O °C. Po zpracování podobným způsobem jako v příkladu 24a. se zbytek trituruje s diethyletherem, dekantuje a znovu trituruje s petroletherem.
Výtěžek: 73,4 g, /p° = “28,4 ° /c=1, v methanolu/.
24g.
H-Arg-Pro-Azagly-NH2·2HC1
37.5 g Z-Arg(z2)-Pro-Azagly-NH2 se katalyticky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu 1e. v 350 ml methanolu. Zbytek se roztírá s diethyletherem, odfiltruje za odsávání a vysuší se.
Výtěžek: 21,95 g; /06/^- -11,4 ° /c-1 , v methanolu/.
24h.
H-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH^.2HC1
13,2 g /30 mmol/ H-Arg-Pro-Azagly-NH2*2HC1 se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu Id. s 7,92gZ-Leu-OH.
Výtěžek: 16,7 g Z-Leu-Arg-Pro-Azagly-NHg.HCl;
/ot/p2 = -45,8 0 /c=1, v 80%ní kyselině octové/.
14.5 g výše získané látky se katalycky hydrogenuje podobným způsobem jako v příkladu le ve 150 ml methanolu. Zbytek se roztírá s diethyletherem.
Výtěžek: 12,35 g; /06/p2 = -26,4 ° /c=1 , v methanolu/.
- 75 24i.
Fmoc-D-Ser(Ac^-oO-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2. HC1
10,43 g /17)4 mmol/ Fmoc-D-Ser(Ac^-ot-L-Rha^OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu Id. s 8,95 g H-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.2H61.
Výtěžek: 15,07 g; Λ&= -48,4 ° /c=1, ve vodě/.
24k.
H-D-Ser(Ácj-ot-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2·HC1
Do roztoku 14,3 g /13,5 mmol/ Fmoc-D-Ser(Ac^- oú-L-Rha) -Leu-Arg-Pro-Azagly-NHg.HCl v 65 ml dimethylformamidu se přidá
14,3 ml /135 mmol/ diethylaminu a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se koncentruje za vakua a zbytek se míchá s eiethyletherem.
Výtěžek: 12,8 g.
Pro vyčištění se látka míchá s 1000 ml vody, zfiltruje se za odsávání od nerozpustného materiálu a filtrát se vymrazí.
Výtěžek: 10,75 g; /«0/p2 - -67,4 0 /c=1, v methanolu/.
241.
Fmoc-Tyr-D-Ser(Ac^-oC-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.HCl
3,35 g /4 mmol/ H-D-Ser (Ac^-^-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.SC1 ée nechá reagovat podobným způsobem jako v příkladu llf. s 1,62 g Fmoc-Tyr-OH. Pentanolové fáze se pak protřepe s roztokem NaHCO^ hodnota pH se nastaví na pH 7 IN HC1 a koncentruje. Zbytek se roztírá s diethyletherem.
Výtěžek: 4,2 g; /^ζ/^- -35,0 0 /c=1 , v methanolu/.
- 76 24m.
H-Tyr-L-Ser (Ac^- O(/-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2. HC1
3,67 g /3 mmol/ Fmoc-Tyr-D-Ser(Ac^-cC-L-Rha\Leu-Arg-Pro-Azagly~NH2 se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 24k. Pro vyčištění se rozdělí ve třech stupních mezi n-pentanol a vodu. Vodné fáze a druhá a třetí n-pentanolovó fáze se sloučí a koncentrují a zbytek se trituruje s diethyletherem.
Výtěžek: 2,3 g; /21 = -53,2 0 /c=1 , v methanolu/.
24d.
Ac-D-Nal-p-Cl-L-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(06 -L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2-acetat
2 mg /1 mmol/ Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 11h s 1 g H-Tyr-D-Ser(Ac3-(j(/-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.HCl.
Výtěžek jako surový acetat: 897 mg.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění: 214 mg;
///23 = +232,9 0 /c=1, ve vodě/.
Příklad 25
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-His-D-Ser(©Q-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2
25a.
Fmoc-His (bnp) -D-Ser(Ac3-//-L-Rhaj)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.HCl
3,35 g /4 mmol/ H-D-Ser(Ac3-oC-L-Rfea)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NHj.HCl se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu
241. a 2,17 g Fmoc-His(Dnp)-OH.
- 77 Výtěžek: 4,9 g; /^/^= -X 31,9 ° /c=1 , v methanolu/. 25b.
H-His-D-Ser(t«6 -L-Rha^-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH^.HCl
Pro-Azagly-NHg.HCl v 15 ml dimethylacetamidu, 3 ml 1OO%mího hydrazinhydratu se přidá a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se koncentruje za vakua a zbytek se míc chá s diethyletherem a zfiltruje odsátím. Pak se látka rozpustí v troše methanolu, odfiltruje od nerozpustného materiálu a vysňáŽÍ ethylacetátem.
Výtěžek: 2,25 g, /Xz/^2 - -57,4 ° /c-1, v methanolu/.
25c.
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-His-D-Ser (oí, -L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-Ní^-aeetat
712 mg /1 mmol/ Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-Trp-Ser-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 3e. s 850 mg H-His-D-Ser-f^ -L-Rha) -Leu-Arg-Pro-Azagly-N^· HC1.
Zbytek se roztírá s ethylacetátem a rozpustí v asi 100 až 150 ml 30%ní kyseliny octové. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se chromatografuje přes slabě zásaditý ionto měnič v acetatové formě.
Výtěžek surového acetatu: 1,4 g
Výtěžek po chromátografickém vyčištění: 538 mg
o /c=1, ve vodě/.
- 78 Příklad 26
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Arg-D-Ser(«6 -L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NHj
26a,
Fmoc-Arg-D-Ser (^c^-csO-L-Rha^-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH^. 2HC1
Do roztoku 1,59 g /4 mmol/ Fmoc-Arg-OH, 3,35 g H-D-Ser(Ac^-oC-L-Rha^Leu-Arg-Pro-Azagly-NHg.HCl, 540 mg HOBt á a 720 mg pyrídiniumperchloratu ve 20 ml dimethylformamidu, se přidá 880 mg DCC při 0 °C za míchání. Po míchání po dobu £ 1 hodiny při O °C a 3 hodiny při teplotě místnosti se zbytek nechá stát přes noc a sraženina se odfiltruje za odsávání. Filtrát se koncentruje za vakua a zbytek se rozdělí mezi aal n-pentanol a NaHCOy Pentanolová fáze se extrahuje ještě jednou roztokem NaHCO^ a vodou, nastaví se na pH 7 1N HCl a koncentruje. Zbytek se roztírá s diethyletherem a zfiltruje odsátím.
Výtěžek: 4,3 g, /o<//p2 = -37,1 0 /c=l , v methanolu/.
26b.
H-Arg-D-Ser (Ac^- ^-L-Rha )-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 * 2HC1
3,77 g /3 mmol/ Fmoc-Arg-D-Ser(ác^- oC-L-Rha^-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2·2HC1 se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu 24k. Produkt se vyčistí třístupňovou protiproudou extrakcí mezi n-pentanolem a vodou. První a druhá vodná fáze se sloučí a vymrazením vysuší.
Výtěžek: 2,4 g, /c4/p^ * -28,2 °. /c-1, v methanolu/.
26c.
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Arg-D-Ser (ot -L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-N^-diacetat
- 79 712 mg /1 mmol/ Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-Trp-Ser-OH se nechá zreagovat podobným způsobem jako v příkladu líh. s 1,03 g H-Arg-D-Ser (Ac^- t/z-L-Rha^-Leu-Arg-Pro-Azagly-Ní^. 2HC1.
Výtěžek po chromatografickém vyčištění: 550 mg. /Z /p3 = -60,8 °, /c=1, ve vodě/.
nyd f λΛ3Γ0ΟV ' AZaiVNAA Otíd ovyn
I..
JUDr. Milo* v*'' advotó» .
Í1504 PRAHA'., Žitná 2β
Claims (1)
- Patentové nároky1. Peptid obecného vzorce I12345678 9 10X-A-B-C-Ser-D-E-F-Arg-Pro-G ve kterém znamená :X vodík nebo acyl obsahující l až 7 atomů uhliku nebo v případě, kdy A představuje pyroglutamylovou skupinu, potom není tento zbytek přítomen;A představuje Pgl, dehydro-Pro, Pro, D-Thi, D-Pgl nebo D-Nal(2) případně substituovaný v aromatickém kruhu jednou nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými skupinami ze skupiny zahrnující brom, chlor, fluor, nitroskupinu, aminovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, D-Phe substituovaný stejným způsobem nebo D-Trp substituovaný stejným způsobem;B je His nebo D-Phe, případně substituovaný na fenylovém kruhu jednán nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny zahrnující brom, chlor, fluor, nitroskupinu, aminovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu,C je Trp, D-Thi, D-Pal(3) nebo D-Trp, případně substituovaný v poloze 5 a/nebo 6 jedn/m nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny zahrnující brom, chlor, fluor, nitroskupinu, aminovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;D je Tyr, Arg nebo His;E je D-SerCR1), β-Asn, β-Asp-Oříe, D-Thi nebo zbytekD-aminokyseliny obecného vzorce II í· 7. c fi !CD (II)-NH-CH-COF je SerfR1), Leu, Trp nebo Phe;G je Gly-NH2, Aza-Gly-NH2, D-Ala-NH2 nebo NH-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;R1 je případně částečně chráněný glykosylový zbytek s alespoň jednou volnou hydroxylovou skupinou, aR je vodík, alkoxykarboxylova skupina obsahující 1 aá 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně monosubstituována alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, která je případně substituována až třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny zahrnující chlor, fluor, methylovou skupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, naftylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol2-ylová skupina nebo indolylová skupina, nebo fyziologicky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, s podmínkou, že (a) jestliže E představuje zbytek obecného vzorce II, β-Asn, β-Asp-OMe nebo D-Thi, potom F je výlučně SerfR1), a (b) jestliže F představuje Leu, Phe nebo Trp, potom E je výlučně D-SeríR1).2. Peptid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená :X není přítomen,A je Pgl,B je His,C je Trp,D je Tyr nebo His,E je D-SerfR1), β-Asn, β-Asp-OMe nebo zbytek D-aminokyseliny obecného vzorce II,F je Ser(RL), Trp nebo Leu, aG je Gly, NH2, Aza-Gly-NH2 nebo NH-alkyl obsahující I až 4 atomy uhlíku, aR a R mají stejný význam jako v nároku 1, nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.3. Peptid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená :X atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahuící 1 až 7 atomů uhlíku, nebo tato skupina není přítomna;A je dehydro-Pro, Pro, D-Thi, D-Pgl, případné substituovaná skupina D-Nal(2), případně substituovaná skupina D-Phe nebo případné substituovaná skupina D-Trp;B znamená případně substituovanou skupinu D-Phe;C je případně substituovaná skupina D-Trp, D-Thi nebo D-Pal(3) ;D je Tyr, Arg nebo His;E je D-SeríR1), D-Thi nebo zbytek D-aminokyseliny obecného vzorce IIF je SeríR1), Leu, Phe nebo Trp; aG je Gly-NH2, D-Ala-NH2, Aza-Gly-NH2 nebo NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aR1 a R2 mají stejný význam jako v nároku l, nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.4. Peptid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená :X acylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;A je D-Nal(2);B je D-Phe(Cl);C je D-Trp;D je Tyr, His nebo Arg;E je D-Ser(RL);i F je SerfR1), Leu, Phe nebo Trp, a * G je D-Ala-NH2 nebo Aza-Gly-NH2 , přičemž * R-1· a R2 mají stejný význam jako v nároku 1, nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.5. Peptid obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4, ve kterém R1 představuje nechráněný glykosylový zbytek, nebo fyziologicky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.e. Způsob přípravy peptidu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se zbytek s N-koncovou volnou aminoskupinou kondenzuje se zbytkem s C-koncovou volnou karboxylovou skupinou, potom se odstraní jedna nebo více chránících skupin případně dočasné zavedených a takto získaný peptid se případně převede na fyziologicky přijatelnou sůl.7. Peptid podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.8. Peptid podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo pro zvýšení plodnosti.9. Peptid podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo pro snížení plasmového gonadotropinu, testosteronu a estrogenu.10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje peptid podle kteréhokoliv z nároků l až 4 nebo fyziologicky přijatelnou sůl odvozenou od tohoto peptidu.11. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 10, vyznačující se tím, že se peptid obecného vzorce I nebo fyziologicky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny převede do vhodné formy pro podávání společné s fyziologicky přijatelnou nosičovou látkou a případně s dalšími aditivy, pomocnými prostředky a/nebo konzervačními prostředky.Zastupuje :JUDr. Miloš VšetečkaVzorec pro anotaciI12345678 9 10 «* X-A-B-C-Ser-D-E-F-Arg-Pro-G /1/
— — 1 Ό Γ £ 33 Γ > o O < c- o i a> »- ? > — PÍ < r- w -c m N < A? f ‘
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863634435 DE3634435A1 (de) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Analoga von gonadoliberin mit verbesserter loeslichkeit, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ408491A3 true CZ408491A3 (en) | 1993-01-13 |
Family
ID=6311399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914084A CZ408491A3 (en) | 1986-10-09 | 1991-12-27 | Analogs of gonadoliberin with increased solubility, process of their preparation, compositions in which said analogs are comprised and their use |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091367A (cs) |
| EP (1) | EP0263521B1 (cs) |
| JP (1) | JP2573625B2 (cs) |
| KR (1) | KR960013387B1 (cs) |
| AT (1) | ATE70278T1 (cs) |
| AU (1) | AU595383B2 (cs) |
| CA (1) | CA1314656C (cs) |
| CZ (1) | CZ408491A3 (cs) |
| DE (2) | DE3634435A1 (cs) |
| DK (1) | DK171823B1 (cs) |
| ES (1) | ES2055696T3 (cs) |
| FI (1) | FI86863C (cs) |
| GR (1) | GR3003927T3 (cs) |
| IE (1) | IE60296B1 (cs) |
| IL (1) | IL84121A (cs) |
| NZ (1) | NZ222076A (cs) |
| PH (1) | PH24731A (cs) |
| PT (1) | PT85881B (cs) |
| SK (1) | SK408491A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA877561B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK163689A (da) * | 1988-04-08 | 1989-10-30 | Sandoz Ag | Peptidderivater |
| DE3842010A1 (de) * | 1988-12-14 | 1990-06-21 | Hoechst Ag | Kompetitive gonadoliberin-antagonisten |
| DE59100945D1 (de) * | 1990-08-04 | 1994-03-10 | Hoechst Ag | Gonadoliberin-Antagonisten. |
| US5760000A (en) * | 1994-05-13 | 1998-06-02 | University Technologies International,Inc. | Inhibition of liver cancer by the use of GnRH and GnRH analogs |
| GB2343182A (en) * | 1998-10-27 | 2000-05-03 | Ferring Bv | Use of GnRH-II and analogues thereof for the treatment of osteoporosis |
| GB2344287A (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Ferring Bv | Controlled release pharmaceutical formulation |
| CN1301771A (zh) * | 1999-12-27 | 2001-07-04 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人促性腺释放激素11和编码这种多肽的多核苷酸 |
| CN1315354A (zh) * | 2000-03-24 | 2001-10-03 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人促性腺释放激素12和编码这种多肽的多核苷酸 |
| CA2560956A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-20 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Amphipathic glycopeptides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ188987A (en) * | 1977-11-30 | 1982-02-23 | Salk Inst For Biological Studi | Peptide analogues of luteinizing hormone releasing factor |
| FR2465486A1 (fr) * | 1979-09-21 | 1981-03-27 | Roussel Uclaf | Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes |
| US4409208A (en) * | 1980-04-15 | 1983-10-11 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists |
| US4444759A (en) * | 1982-07-26 | 1984-04-24 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists II |
| DE3467173D1 (en) * | 1983-08-16 | 1987-12-10 | Akzo Nv | Lh- rh antagonists |
-
1986
- 1986-10-09 DE DE19863634435 patent/DE3634435A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-10-06 KR KR1019870011124A patent/KR960013387B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-07 PH PH35901A patent/PH24731A/en unknown
- 1987-10-07 NZ NZ222076A patent/NZ222076A/xx unknown
- 1987-10-07 IL IL84121A patent/IL84121A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-07 FI FI874401A patent/FI86863C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 EP EP87114702A patent/EP0263521B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-08 ES ES87114702T patent/ES2055696T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-08 IE IE269387A patent/IE60296B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 AT AT87114702T patent/ATE70278T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 DK DK527187A patent/DK171823B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 PT PT85881A patent/PT85881B/pt unknown
- 1987-10-08 AU AU79459/87A patent/AU595383B2/en not_active Ceased
- 1987-10-08 ZA ZA877561A patent/ZA877561B/xx unknown
- 1987-10-08 DE DE8787114702T patent/DE3775156D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-08 CA CA000548918A patent/CA1314656C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-08 JP JP62252637A patent/JP2573625B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-28 US US07/724,477 patent/US5091367A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-27 SK SK4084-91A patent/SK408491A3/sk unknown
- 1991-12-27 CZ CS914084A patent/CZ408491A3/cs unknown
-
1992
- 1992-02-28 GR GR910402214T patent/GR3003927T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK527187D0 (da) | 1987-10-08 |
| ZA877561B (en) | 1988-05-25 |
| DK171823B1 (da) | 1997-06-23 |
| JPS6396198A (ja) | 1988-04-27 |
| FI874401A0 (fi) | 1987-10-07 |
| PT85881B (pt) | 1990-07-31 |
| PT85881A (de) | 1987-11-01 |
| IE872693L (en) | 1988-04-09 |
| CA1314656C (en) | 1993-03-16 |
| ES2055696T3 (es) | 1994-09-01 |
| FI86863B (fi) | 1992-07-15 |
| KR960013387B1 (ko) | 1996-10-04 |
| DE3775156D1 (de) | 1992-01-23 |
| EP0263521B1 (de) | 1991-12-11 |
| US5091367A (en) | 1992-02-25 |
| KR880005149A (ko) | 1988-06-28 |
| SK408491A3 (en) | 1995-07-11 |
| IL84121A0 (en) | 1988-03-31 |
| AU595383B2 (en) | 1990-03-29 |
| FI86863C (fi) | 1992-10-26 |
| DK527187A (da) | 1988-04-10 |
| GR3003927T3 (cs) | 1993-03-16 |
| JP2573625B2 (ja) | 1997-01-22 |
| FI874401L (fi) | 1988-04-10 |
| EP0263521A3 (en) | 1988-07-06 |
| EP0263521A2 (de) | 1988-04-13 |
| IL84121A (en) | 1992-06-21 |
| PH24731A (en) | 1990-10-01 |
| AU7945987A (en) | 1988-04-14 |
| IE60296B1 (en) | 1994-06-29 |
| ATE70278T1 (de) | 1991-12-15 |
| NZ222076A (en) | 1989-09-27 |
| DE3634435A1 (de) | 1988-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3992365A (en) | Agonist analogues of luteinizing hormone releasing hormone | |
| FI92211B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten nonapeptidi- ja dekapeptidianalogien valmistamiseksi, jotka ovat LHRH:n antagonisteja | |
| RU2199549C2 (ru) | Антагонисты gnrh, модифицированные в положениях 5 и 6 | |
| US3853837A (en) | Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor | |
| US4690916A (en) | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
| JPH0789994A (ja) | ペプチド誘導体 | |
| PT100077B (pt) | Antagonistas da hormona de libertacao da hormona luteinizante e seu processo de preparacao | |
| WO1998046635A1 (en) | GnRH ANTAGONISTS | |
| HU199160B (en) | Process for producing gnrh antagonist cyclic decapeptides | |
| JP2522628B2 (ja) | ＧｎＲＨ類似体 | |
| US4075191A (en) | Biologically active amides | |
| CZ408491A3 (en) | Analogs of gonadoliberin with increased solubility, process of their preparation, compositions in which said analogs are comprised and their use | |
| US4292313A (en) | LRF Antagonists | |
| US4443368A (en) | Peptides affecting gonadal function | |
| US4083967A (en) | Nona- and decapeptides | |
| JPS59501985A (ja) | 生殖腺機能に影響を及ぼすペプチド類 | |
| HU211932A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik. | |
| HU195234B (en) | Process for production of nonapeptide and dekapeptide hormone-analogs freeing lutheining hormones with antagonizing hormone effect and medical preparatives containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |