CZ410391A3

CZ410391A3 - Novel cyclic amine derivatives, medicaments in which said derivatives are comprised and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ410391A3
Application number: CS914103A
Authority: CZ
Inventors: Manfred Dr Dipl Chem Psiorz; Joachim Dr Dipl Chem Heider; Andreas Dr Dipl Chem Bomhard; Manfred Dr Dipl Chem Reiffen; Norbert Dr Dipl Chem Hauel; Klaus Dr Dipl Chem Noll; Berthold Dr Dipl Chem Narr; Christian Dr Lillie; Walter Prof Dr Kobinger; Jurgen Dr Dammgen
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1985-11-27
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1993-03-17
Also published as: AU6576486A; NO168034B; ATE56447T1; FI864785A7; EP0224794A3; HK123993A; ES2018152B3; SU1442073A3; MX9202813A; HU196787B; DE3674159D1; PT83815B; FI864785A0; NO864744D0; KR950007589B1; ZA868933B; FI88299C; JPH0625128B2; PT83815A; GR3001107T3

Description

\*τ ρ

Nové cyklické aminové deriváty, léčiva obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby

Dosavadní stav techniky V evropských patentech Č. 0 C65 229A a 0 151 599 jsou již popsány benzazepinove a benzdiazepinové deriváty, které jsou substituovány v poloze 3 fenylalkylaminoalky-lovým zbytkem, přičemž methylenová skupina sousedící s fe-nylovým jádrem muže být nahrazena iminoskupinou popřípadě substituovanou benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dále atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou skupinou nebo sulíonylovou skupinou, a jejich fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami, které mají cenné farmakologická vlastnosti a to vedle mírného účinku snižujícího krevní tlak zvláště selektivní účinek snižující srdeční frekvenci.

Podstata vynálezu

S překvapením nyní bylo nalezeno, že nové eyk lioké aminové deriváty obecného vzorce I

(I), 2 jejich enantiomery, jejicn diastereomery a jejich ad ioni 2 kyselinami, zvláště seli s anorganickým íoinek snižující srdeční ire<ve snižující u srdce potřebu kyslíku. soli s Qň ί *uv, * dlouhotrvající yziolotTiCKy sr.aser.iiví nebo orranickvmi kyše.-mam z , * } 5řeclrr§t tohoto vynálezu se tak týká novýcn cyk

^ r /Λ 1 í ? Λ i Z - - u/ * u-S lických aminových derivát! svrchu uvedeného obecn I, jejich er.an tiomerů , jejich diastereomerú, jejich ad. i on solí s kyselinami, zvláště jejicn fyziologicky snášenlivých edičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami vhodných pro farmaceutické použití, způsobu jejic.n výroby a farmaceutických prostředku, které obsahují tyto sloučeniny.

Ve svrchu uvedeném obecném vzorci I A znamená skuoinu vzorce -CH«-CH^-, -CH=CH-, -CH--CG- nebo -NH-CO- a x x 3 znamená methy lenovou sirup inu, karbony!ovcu sku pinu nebo thiokarbonylovou skupinu nebe A znamená skupinu vzorce -GO-CO- nebo a 3 znamená methylenovou skupinu, přičemž atomy označené symbolem x jsou vždy vázány k feny lovému jádru, znamená alkylenovou skupinu s nřímým řetězcem obsahující i až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována aikyiovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, u rt znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 3 atomu uhlíku, která je popřípadě substituována aikyiovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž methylenová skupina sousedící s fenylovým jádrem může být nahrazena alkylenovou skupinou s přímým řetězcem obsahující 2 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituována alkylo-vou skupinou nebo může týt nahrazena atomem kyslíku nebo síry, iminoskupinou, methyiiminoskuplnou, sulfi-nylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou, znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluorme-thylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, diaikylaminoskupinu, aikyiovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo fenyl-alkoxyskupinu, přičemž každá alkyiová část může obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku, R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydrox.ysku- pinu, alkoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu nebo alky-lovou skupinu, přičemž každá alkyiová část může obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku nebo R^· a představují dohromady alkylendioxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, - 4 - znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkyiove části, hydroxyskupinu, nitro-s kup inu, kyano skup inu nebo triflucrrr.ethylovou skupinu, r4 znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, alkansulfo- nyloxy skup inu, aminoskupinu, alkyaminoskupinu. nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkyiove části nebo znamená alkanoylamino skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo . d i r3 a R+ představují dohromady alkyletrcxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, r5 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxysku- pinUj alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkyiove části, m n představuje číslo 1, 2, 3> 4 nebo 5 představuje číslo 0, 1 nebo přečemž však součet n + m musí představovat číslo 3» 4 ne bo 5.

Pro významy již zmíněné při definování zbytků přicházejí v úvahu například: pro R·*· atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, - 5 - methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová nebo tri-fluormethylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, nitro-skupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, n-propylamincskupina, isopropylaminoskupina, dimeth.yl-aminoskupina, diethylainincskupina, di-n-propylaminoskupina, diisopropylaminoskupina, methylethylaminoskupina, methyl--n-propylaminoskupina, methylisopropylaminoskupina, ethyl--n-propylaminoskupina, benzyloxyskupina, 1-fenylethoxysku-pina, 1-fenylpropoxyskupina, 2-íenylethoxyskupina nebo 3--fenylpropoxyskupina, 2 pro H atom vodíku, chloru nebo bromu, methylová, ethylová,n-propylová nebo isopropylová skupina, hydroxysku-pina, methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, bensyloxyskupina, 1-fenylethoxyskupina, 2-fenylethoxyskupina, 2-fenylpropoxyskupina nebo 3-fenyl-propoxyskupina nebo 2 i 3 dohromady s R přicházejí v úvahu jako methy-lendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina, pro atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylová, ethylováJ^propylová nebo isopropylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina, pro R^ atom vodíku, methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, n-propansulfonyloxyskupina, - 6 - aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, n--propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, dimethylaminosku-pina, diethylaminoskupina, di-n-propylaminoskupina, diiso-propylaminoskupina, methyiethylaminoskupina, methyl-n-pro-pyiaminoskupina, methylisopropylaminoskuoina, ethvl-n-propyi-aminoskupina, acetylamincskupina nebo propionylaminoskupina nebo dohromady s R-5 přicházejí v úvahu jako methy-lendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina, pro R atom vodáku, chloru nebo bromu, methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina, hydroxysku-pina, methoxyskupina, ethoxyskupina^-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina, pro Ξ methylenová, ethylenová, n-propylenová, ethy-lidenová, n-propylidenová, n-butylidenová, 2-methyl-n-prop.y-lidenová, 1-methylethylenová, 1-ethylethylenová, 2-methyl-ethylenová, 2-ethylethylenová, i-n-propylethylenová, 1--methyl-n-propylenová, 2-methyl-n-propylenová, 3-methyl-n--propylenová, 1-ethyl-n-propylenová, 2-n-propyl-n-propyleno-vá nebo 3-ethyi-n-propylenová skupina a pro G methylenová, ethylidenov§s, n-propylidenová, n-butylidenová, 2-methylpropylidenová, ethylenová, 1-methylethylenová, 1-ethylethylenová, 1-propyleth.ylenová, 2-methyl-ethylenová, 2-ethylethylenová, n-propylenová, n-butylenová, n-pentylenová, 1-methyl-n-propylenová, 1-methyl-n-butyle-nová, 1-methyl-n-pentylenová, 1-ethyl-n-propylenová, 2--ethyl-n-propylenová, 1-ethyl-n-butylenová skupina, ethylen- - 7 - oxyskupina, n-propylenoxyskupina, n-butylenoxyskupina, ethylenthioskupina, n-propylenthioskupina, n-butylenthiosku-pina, ethylensulfinylová, ethylensulfonyiová, n-propylen-sulfinylová, n-propylensulfoňylová, n-butylensulfinylová skupina, ethyienaminoskupina, n-propylenaminoskupina, n-bu-tylenaminoskupina, N-raethylethyienaminoskupina, N-methyl--n-propylenaminoskupina nebo !J-methyl-n-butylenaminosku-pina.

Podle tohoto vynálezu tak spadají pod svrchu uvedený obecný vzorec I tyto sloučeniny: 3-[["-/2-(3»4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3*4,5-tetrahytíro-2H-3-benzazepin-2-on, 3-L [N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-ůihyáro-2K-3-benzazepin-2--on, 3-piperidi- 3-[[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/- nyljmethyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze-pin, 3-Γ3 * 4-d imethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi-nyi] methyl] -7,8-dimethoxy-l ,3,4,5-te trahyáro-2H-3-benzaze-pin-2-thion, 3- L [N-/2-( 3»4-dimethoxyf enyl) ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--1,2-dion, 3-[[N-/2-(3 ,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l7hydroxv-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3--benzazepin-2-on, 3-[[N-/2-(4-aminof enyl)ethyl/-3-piperidinyl]-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-behzazepin--2-on, - δ - 3-[[Ν-/2-(4-aoe tamino feny1}ethyl/-3-p iperid inyl]-me thyl] -7, δ-dimethoxy-l,3,4 , 5-teir0hydr-o-2n-3-benzazepin--2-on, 3- [ 04-/3-( 4-amino-3,5-d i b rom f enoxy} s r o pyl/- 3-p i p e -r icinyl]methyl] -7, S-dimethoxy-1,3,4,5-t etrahydro-2K- 3-'cer.z-azepÍR-2-on, 3- C Li’—/2—(3,4-dimethoxyfenyl) ethyi/-3-piperidi-nyl]methyl] -7,3-methyleridioxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-ben3-azepin-2-cn, 3- [ [?í-/3,4-áimethoxybeRzyl/-3-piperidinyl]]methyl] --7,8-methylend ioxy-1,3,4,5-tetrahydrc-2K-3-benzazepin-2-on, 3- C [I’-/2-f enylethyl/-3-piperidinyl] methyl] -7,8--dimethoxy-1,3,4 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 3-C[N-/2-(3-nitro-4-acetaminofenyl)ethyl/-3-pipe-řidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-azepin-2-on, 3- COT-/2-( 3»4fí:rtrimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi~ nyl]methyl-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-or, 3-[[N-/3-(4-methoxyfebyl)propyl/-3-piperidinyl]-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on, 3- L l>’-/2-( 4-methoxyfenyl) ethyl/-3-piperidlny 1] -methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on, 3- C [14-/2-(4-r.itrof ernrl) pt.byl/- 1-ciperidinyl]methyl] -7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2--on, 3- [ [N-/2-( 3-®ethylf enyl)-ethyl/-3-piperidinyl] methyl]^ ,8-diraethoxy-l,3»4,5-tetrahyaro-2K-3-benzazepin-2--on, - 9 - 3- CfrW^-O-tte^oxyfenylHthyl/^-piperidinyll-methyl] -7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bensazepin--2-cn, 3-[[ · v-/2-(4-me thy1f enyI)e thy1/-3 -pi p e r i d inyI]-methyl] -7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-0n, 3-CCN-/3-(4-’oromf enyl)propyl/-3-piperidinyI] methyl] -7)8-dimethoxy-l,3»4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- -on, 3-L[N—/2—(3,4-dimethoxyf enyl)ethyl/-3-piperidinyl methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2K-3-benzazepin-2-on, 3-[[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-2-piperidi-nyl]-2-ethyl]-7,8-almethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benz-azepin-2-on, 3- [[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/hexahydro-2--azepinyl]-2-ethyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3--benzazepin-2-on, 3-[[N-/3-(4-amino-3,5-dibromfenoxy)propyl/hexa-hydro-3-azepinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro--2H-3-benzazepin-2-on, 3-[£N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/hexahydro-2--azepinyl]-2-ethyl]-7,8-dimetnoxy-l,3-dihydro-2H-3-benz-azepin-2-on, 3-[ [N-/2-(3,4-methylend ioxyfenyl)ethy1/-3-P ipe-ridinyl]methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2K-3--benzazepin-2-on, 3-[[N-/3»4-dichlorbenzyl/-3~piperidinyl]methyl]--7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2--on, 3-C[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-pyrrolidi- 10 - 10 - 3-benzazepin-2- vl/- nyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2 -on, pyrrolidi- j-benzaze- - [ [N-/2-(3,4-dimethoxy:enyl} nyl] methyl] -7,8-dimethoxy-l »3*4» 5-tet raný 01-0-«; pin-2-on, 3- [ [K-/3-p~methoxyf enoxy) propyl/-3-piperidinyl] -methyl] -7,8-metnylentyxy-l »3*4» 5-tetrahydrc-2n-3“benzazepin--2-on, 3-L [N-/3-(3-methylfenoxy)propyl/-3-piperidinyl]-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on, 3- [ [N-/2-(4-bít,ino-3,5-dichlorf enyl) ethyl/-3-pi-peridinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetraHydro-2H-3--benzazepin-2-on, 3- E !>T-/3-( 3,4-methylendioxyf enoxy) propyi/-3-pi- 7,8-methylendioxy-l,3,4 peridinyl]methyl]- 5-tetrahydro-2H- -3-benzazepin-2-on, 3- [ [N-/4-( 4-methox.yf enyl) butyl/-3-piperidinyl] -methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benzaze-pin-2-on, 3-C [N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bezaze-pin-2-on, 3- [[N-/2-( f enoxy )ethyl/-3-piperidin,yl] methyl] --7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2--on, 3- E [N-/2-( 4-methoxyf enyl) eth.yl/-2-piperidinyl] --2-ethyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-azepin-2-on, 3- [[N-X4-methoxyfenyl.)meťnyl/-2-piperidinyl] -2--ethyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydror2H-3-benzaze-pin-2-on, 11 - 3- L [N-/( 3,4-dimethoxyfenyl)methyl/-2-piperidinyl] --2-ethyl] -7,8-methylendioxy-i, 3»4,5-tetrahydro-2H-3-benz-azepin-2-on, 3- [ C?T—/2— (4-nitrofenyl} ethyl/-2-piperidinyIj -2--ethyl]-7,8-methylendioxy-l,3»4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on, 3-[[N-/2-(3-trifluormethylfenyl)ethyl/-3-pipe-ridinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-i,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-azepin-2-on, 3- [ ΓΝ—/3—(3,5-dimet hoxyf enoxy) propyi/-3-pipe-ridinyl]methyl]-7,8-methyiendioxy-l,3»4,5-tetrahydro-2K-3--benzazepin-2-on, 3-[[N-/2-(3-methoxy-4-methansulfonyloxyfenyl)-ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,S-aimethoxy-1,3,4,5-tetra-hydro-2H~3-benzazepin-2-on, 3- [[N-/2-(4-benzylox.y-3-methoxyf enyl) ethyi/-3-piperidinyl] methyl] -7,8-dimethox.y-l, 3»4,5-t etrahydro-2H-3--benzazepin-2-on, 3- [[N-/2-(4-fluorf enyl) ethyl/-3-'piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l, 3 »4» 5-t etrahydro-2H-3-benzazepin-2--on, 3-lC"-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/-3-piperidiny1]methyl] -7,8-dimethoxy-l,3>4,5-tetrahydro-2H-3-henzazepin-2--on, 3- [[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/hexahydro-2--azepinyl]-2-ethyl]-1,3»4,5-tetrahydro-2H-3-benzazpnin-2--on, 3«[[N-/2-(4-aminofenyl)ethyl/-2-piperidinyl]-2- -ethyl]-7,8-dimethoxy-l,3 > 4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on, 12 3- C CN—/3—(4—«.mino— 3,5-dibromf enoxy) propyl/-2--oiperidinyi] -2-ethyij -7, S-áirnethoxy-l ,3*4*5-'etrahyoro-2H -3-'oenzazepin-2-on, - r r« / - . j. r > ' .,3 .·’ v! .i·.'; 1 _0_ J — i. i... —/ J , * - :.¾ . Λ J V<S-.\u;j - wC* A-l - V L J — -C. — aj-v,.·', i τ q ^ w.o^íiísv...' . .· sř’''/-·'· -' " za.ssi')'*'- -e ur.yxj o-u i.r.e ^nox*, „ »? * j v* ----- -2-cn, 3-[[N-/2-fenylethyl/-2-pireridinyl]-2-ethyl]--7» 8-dimethoxy-I, 3,4,5-tetrahydrc-2H-3-bensazepin-2-on, 3- [ [7-/2-( 3,4,5-t.rimethoxyfenyl) ethy1/-2-pipe-ridinyl]-2-ethyl] -7,8-dimethoxy-l, 3,4,3-tetrahydro-2K-3--benzazepin-2-on, 3- [ [7-/3-( 4-methexyřenyl) propyl/-2-piperidinyl] --2-ethyl] -7,8-dimethoxy-l,3*4, 5-tetrahydrc-2K~3**ber.zazep in -2-on, 3-L[N-/2-(4-methoxyí enyl)ethyl/-2-pi?eridiny1]--2-ethyl] -7,8-dimethoxy-l ,3*4,5-tetrahyárc-2H-3-benzazepin -2-on, 3-L[7-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/-2-pi?eridinyl]-2--ethylj-7,8-dimethoxy-l,3*4,5-tetrahydro-2H-3-bermzepin--2-on, 3- [[N-/2-( 3-^.ethylf enyl) ethyl/-2-piperidin,yl] -2--e thy1]-7,8-d ime thoxy-i,3 > 4,5-~ e tra hydro-2K-3-benz a z eρ in--2-on, 3-[[N-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/-2-piperidinyl]--2-ethyl]-7,8-dimethoxy-l,3*4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin -2-on, 3-[[N-/2-(4-methylfenyl)ethyl/-2-piperidinyl]-2--ethyl]-7,8-dimethoxy-l,3 * 4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-—2—Gr. 3-[rN-/3-(4-bromfenyl)prooyl/-2-piperidinyl]-2--ethyl] -7, 8-dimethoxy-L,.3>4,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin--2-on, - 13 - 3-£0-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-2-piperidinyl] -2-ethylj-7,S-dimethoxy-i, 3,4,5-tetrahydro-2B-3-benzazepin--2-on, /-3-piparidi- '3-oenzasepin- 2— [ [N-/2- (3,4-dimethoxyf enyl) ethy nyl]methyl]-7-methcxy-l,3*4*5-tetrahydro-2K -2-on, 3-E[N-/2-(3,4-dimethoxyf enyl)ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7-trifiuormethyl-l,3»4,5-tetrahydro-2H-3-benz-azepin-2-on, 3“C 04-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7-methylamino-l,3 »4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on, 3- [ [N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7-dimethylamino-i *3*4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on, 3-í[N-/2-(3»4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7,8-dichlor-l,3 » 4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on, 3- [ [N-/2-( 3,4-dimethox.yf enyl) ethyl/-3-piperidi-lyl]methyl-7-methylamino-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3--benzazepin-2-on, 3-C[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7-brom-8-methoxy-l,3>4,5-tetrahyaro-2H-3-benz-azepin-2-on, 3-[0-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7-chlor-8-methoxy-l,3,4* 5-tetrahydro-2H-3-benz-azepin-2-on, 3-C O-/2-(3,4-d imethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi-nyl] methyl] -7-hydroxy-8-methox.y-l ,3,4,5-tetrahydro-2H- 3--benzazepin-2-on, - 14 - 3-C[Ν—/2—fenylethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7--methoxy-1,3 »4 ,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin-2-on, 3- [[r?-/2-fenylethyl/-3-piperidii,ityl]!nethyl] -7-tri-fluornethyl-1,3*4 ,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 3-[ [T··- /2-fenylethyl/'-3- piperidinyljmet hy 1-7--methylamino-1,3*4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 3-[[?J-/2-f enylethyl/-3-piperidinyl] methyl]-7-di-methylamino-1,3*4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 3_[ [N-/2-fenylethyl/3-piperidinyl]methyl]-7,8--dichlor-1,3*4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 3“C[N-/2-fenylethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7--raethylamino-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on, 3-C [N-/2-fenylethyi/-3-piperidinyl]methyl]-7--brom-8-methoxy-l,3*4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 3-L[N-/2-fenylethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7--chlor-8-methoxy-l* 3*4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2--on, 3- [ [N-/2-fenylethyl/- 3-piperidinyl] methyl] -7--hydroxy-8-raethoxy-l,3*4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2--on, 3-Γ [N-/3-(3,4-d ime t ho xyfeny1)pro py1/-3-P i? e r i d i-nyl] methyl] -7, S-dime thoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l·, 3-benzo-diazepin-2-on, 3_[[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl] methyl]-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzo-diazepin-2-on, 3-[[N-/2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl/-3-piperi-dinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3*4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzo-diazepin-2-on, - 15 - 3- [[IT-/2-( 3-methoxyfenyl)ethyl/-3“p4peridinyl]-methyl]-7,8-d imethoxy-1,3 > 4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodíaze-pin-2-on, 3- [ [ΓΤ—/2— (4-methoxyf enyl) ethy 1/-3-P1P® **i d i ny 1 j -methyl]-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodiaze-pin-2-on, 3_[[N-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/-3“P1Peridlnyl]-methyl]-7,8-d imethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodiaze-pin-2-cn, 3_ [ [N-/2-(N-( 3,4-dimethox.yf enyl)methylamino) ethyl/--3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H--1,3-henzodiazepin-2-on, 3_ [[N-3-( 3,4-dimethoxyfen.yithio)propyi/-3-pipe-ridinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-azepin-2-on, 3«[[N-/2-fenylthioethyl/-3-piperidinyljmethyl]--7,8-dimethoxy-i,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 3- [ [N-/2-Xenylaminoethyl/-3-piperidinyl]methyi]--7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 3-í[N-/2-fenoxyethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8--dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, 3-[[N-/2-(3»5-dichlor-4-methoxyf enoxy)ethyl/--3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H--3-benzazepin-2-on, 3-L [N-/2-(3,4-d imethoxyfenylamino)e thyl/-3-p ipe-ridinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benz-azepin-2-on, 3- C[N-/'3-( 3 »4-dime thoxyf eny lsulf inyl)propyl/-3--piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2K--3-benzazepin-2-on, - 16 - 3- [ ΓΝ—/3—(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)propyl/-3--piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4, d-tetrahydro-2n--3-8enzazeoin-2-on, 3- [ [?í-/3-( 4-dimethylaminofenoxy) propyl/-j-pipe-ridinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-fcens-azepin-2-on, 3_ [ [N-/2-(4-amino-3 * 5-dibrcmfenylsulfonyl)ethyl,/--3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H--3-benzazepin-2-on, 3-[[N-/2-( 4-amino-3,5-dibromfenylsulfinyi)ethyl/--3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H--3-benzazepin-2-on, 3-C [N-/2-(4-amino-3,5-dibromfenylthio)ethyl/-3--piperidiny1]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H--3-benzazepin-2-on, 3_ [[N-/2-(3,4-dichlcrfenoxy)ethyl/-3-3-piperidi-nyl] methyl] -7,8-dime thoxy-1;,‘3 >4,5-tetrahydro-2K-3-benzaze-pin-2-on, 3_[[N-/2-(3,4-dimethoxyfenoxy)ethyl/-3~piperidi-nyl]aethyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-te±rahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on, 3-C [N-/3-(N-fenyl-N-methylamino}prcpyl/-3-pipe-ridinyl] methyl] -7,8-dimethoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-’oenz-azepin-2-on, 3-E [N-/2-(4-methoxyfenoxy)ethyl/-3-piperidiny1]-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- -2-on, 3- [ [^-/2-( 3,4-methylendioxyf enoxy) e+b-"l/-3-.Tv»,pe-ridinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-azepin-2-on, - 17 - 3-C[N-/3-(4-am ino-315-d i ch1o rf eny1amino)pro py1/--3-piperidinyl]methyl] -7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2K--3-benzazepin-2-on, 3-[[N-/2-(4-aydroxy-3-raethoxyferyl)ethyl/-3-pi-peridinyl]methyl!-.?,3-dimethoxy-1,3»4,5-tetrahydro-2K-3-cens-azepin-2-on, 3- [D'-2-( 3,4-dimethoxyf enyl) ethyl/-3-pyrrolidi-nylj methyl] -7, δ-dímethoxy-1,3,4,5-t3trahyiro-2H-3-ber.zazepi^' -2-on, 3-E CN—/2—(3,4-dimethoxyfenyl)e thyi/-2-pyrrolidi-nyl]-2-ethyl]-7,3-dimethoxy-l,3 »4,5-tetrahydro-2n-3-benz-azepin-2-on, 3-[[N-/3-(4-aminc-3,5-dibromfenoxy)propyl/-3-py-rrolidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3~ -benzazepin-2-on, 3-[[N-/3-(4-methoxyfenyl)propyl/-3-pyrrolidinyi]-methyl] -7,8-dimethoxy-l ,3,4,5-tetráhydro-2H-3"· cenzazepin-2--on, 3-[[N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-3-pyrrolidinyl] -methyl]-7,8-dimethoxy-l,3»4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on, 3-C[N-/2-(3-methylfenyl)ethyi/-3-pyrrolidinyl]-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on, 3-[O*-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/-3-pyrrolidinyl]-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on, 3-CCN—/2—(4-nitrofenyl)ethyl/-3-pyrrolidinyl]-methyl] -7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2--on, 3-[[N-/3-(4-bromfenyl)propyl/-3-pyrrolidinyl]methyl] -7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- - 18 - -on, 3- [ [N-/ }·-( 4-broraf i'nyl)propyl/hexahydro-3-azecinyl] -methyl]-7,8-dimethoxy-l,3*4»5-tetrahydro-2H-3—hensasepin-2--on, -azepi- benzaze- 3- [ [N-/2-(4-nitroísnyi)ethyi/hexahydro-nyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4»5-tetrahydro-2H-3 pin-2-on, 3- [ [N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/hexahyáro-3-azepi-nyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3 >4,5-tetrahyáro-2H-3-benzaze-pin-2-cn, 3- [ [N-/2-( 4-methylf enyl) ethyl/hexahydro-3-azepi-nyl]methyl]7,8-dimethoxy-l, 3>4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on, 3-[[N-/2-fenylethyl/hexahydro-3-azepinyl]methyl]--7,8-dimethoxy-i,3 , 4,5-t etrahydro-2H-3-benžazepin-2-on, 3- [[N-/2-feny.lethyl/hexahydro-2-azepinyl] -2--ethyl]-7,8-dimethoxy-l, 3»4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on, 3- C [N-/2-( 3-?nethylf enyl) ethyl/hexahydro-2-azepi-nyl]-2-ethyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4»5-tetrahydro-2H-3--benzazepin-2-on a 3- [ [N-/2-(4-í’luorf enyl) ethyl/hexahydro-2-azepi-nyl]-2-ethyl]-7,8-methylena ioxy-1,3,4»5-tetrahydro-2H-3--benzazepin-2-on, jejich enantiomery, jejich diastereomery a jejich adiční soli s kyselinami. Výhodné sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde A, 3, m a n mají již vymezený význam, přičemž však součet ra + n musí představovat číslo 3, 4 nebo 5 a představuje methylenovou skupinu něho ethylenovou skupinu, znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž methylenová skupina n-propylenové skupiny nebo n-buty-lenové skupiny sousedící s fenylovým jádrem muže být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, imino-skupinou, methyliminoskupinou, sulfinylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou, znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylaminoskupinu nebo aimethylamino-skupinu, znamená atom vodíku, chloru nebo bromu nebo methoxyskupinu nebo tvoří dohromady methylendioxyskupinu, představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, znamená atom vodíku, methoxyskupinu, methansulfo-nyloxyskupinu, aminoskupinu nebo acetylaminosku-pinu nebo tvoří dohromady methylendioxyskupinu a - 20 - představuje atom vodíku, chloru nebo bromu nebo m e t h o xy s kup inu. - 20 - vsak sloučeniny, kde man mají součet m + n musí představovat en iny oce on s ho v co r již uveíný vy znám, číslo 3> 4 nebo 5» c-e i csou přičemž znamená skupinu vzorce -Cr^-CK-- nebo -CH=CH- a znamená methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu nebo představuje skupinu vzorce -CO-CC- a B představuje methylenovou skupinu, Ξ znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou sku pinu, G znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž methylene vá skupina n-propylenové skupiny nebo n-butyle-nové skupiny sousedící s fenylovým jádrem může být nahrazena atomem kyslíku, R·*" představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, 0 R znamena atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo 1 9

Rx a R^ představují dohromady methylendioxyskupinu, znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxy-skupinu nebo methoxyskupinu, * R‘T znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo R^ a představují dohromady methylendioxyskupinu a 3? znamená atom vodíku, jejich enantiomery, jejich diatereomery a jejich adiční soli s kyselinami.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu získají dále popsanými způsoby.

a) Sloučenina obecného vzorce II

ve kterém A, B, E, m a n mají vyznány uvedené výše, 22 -

22 - R představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu, které jsou chráněny chránící skupinou nebo má význam uvedený výše pro a

R / 2

představuje hydroxyskupinu chráněnou chrám 2 skupinou nebo má význam uvedený výše pro R 7 ^ i-Ll se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R

ve kterém R^ , a R^ mají význam uvedený výše pro 3?, R^ , r* a R5, přičemž ale hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo alkylaminoskupiny obsažené ve zbytcích R^, 4- 5 R a R^ mohou být chráněny chránící skupinou a U znamená nukleofilně odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu nebo sulfony1oxyskupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyloxy-skupinu, p-toleunsulfonyloxyskupinu nebo ethoxy-sulfonyloxyskupinu a - 23 - popřípadě se nakonec odštěpí chránící skupina.

Jako chránící skupina pro hydroxyskupinu přichází v úvahu například trimethylsilylová skupina, acet.ylová skupina, "cenzoylová skupina, benzylová skupina nebo tetrahydro-pyranylová skupina.

Jako chránící skupina pro aminoskupinu nebo alkyl-arainoskupinu přichází v úvahu acetyiová skupina, benzoylo-vá skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzylová skupina.

Heakce se účelně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako v acetonu, diethyletheru, methy1formámidu, dime ylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, chlorbenzenu, tetrahydro-furanu, směsi benzenu a tetrahyarofuranu, dioxanu nebo v přebytku použité sloučeniny obecného vzorce II a/nebo obecného vzorce III a popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například alkoxidu, jako je terč.-butoxid draselný, hydroxidu alkalického kovů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydridu alkalického kovu, jako je ^atrium^ydrid, terciární organické báze, jako je triethyl-amin nebo pyridin, přičemž terciární organické báze mohou současně sloužit jako rozpouštědla, nebo činidel urychlujících reakci, jako je jodid draselný, vždy podle reaktivity nukleofiině odštěpitelného zbytku účelně za teploty od 0 do lpO °C, účelně za teploty od 50 do 120 °C, například za teploty varu použitého rozpouštědla. Zvláště výhodně se však reakce provádí v terciární organické váži nebo v přítomnosti použitého aminu obecného vzorce III. 24

Po yříOS.d.6 nakonec pOO vVldsne Odštěpem pOUZÍtě chránící skupiny se provádí výhodně nydroiyticky ve neonem rozpouštědle, například ve vodě» směsi isopropanolu a »ody, směsi tetřahydroíur--nu a vody nebo směsi dioxanu a vody, v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové něco kyseliny sírové nebo v přítomnosti alkalické báze, jaKO hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, za teploty oa 0 do 100 °0, s výhodou za teploty varu reakční směsi. Odštěpení benzylového zbytku se vsak s výhodou provádí hydro-genolyticky, například působením vodíku v přítomnosti Katalyzátoru, jako palladia na ulili v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová, za přídavku kyseliny chlorovodíkové, při teplotě od 0 do 50 °C, s výhodou ale za teploty místnosti a tlaku vodíku od 0,1 do 0,7 M?a, s výhodou za tlaku do 0,3 do 0,5 M?a. b) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

G má význam již uvedený prc G s výjimkou sulfenylové, sul-finylové nebo suifonylové skupiny, A představuje skupinu v2orce -CK^-CK^-, 3 znamená methylenovou skupinu nebo kar-bonylovou skupinu a součet m + n představuje číslo 4, se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IV - 25 -

ve kterém * c / / ^ R až H a E mají významy uvedene vyse, má význam uvedený výše pro G s výjimkou atomu síry, sulfinylové skupiny a sulfonylove skupiny, nebo —Ch^—CK_— 2 2 představuje skupinu vzorce -CH=CK a 3' znamená methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu.

Kydrogenace se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako v methanolu, ethanolu, etnyl-esteru kyseliny octové nebo v leaové kyselině octové, s výhodou za využití katalyticky excitovaného vodíku, například vodíku v přítomnosti platiny nebo palladia na uhlí, popřípadě v přítomnosti báze, jako alkoxidu, například rae-thoxidu sodného, za tlaku vodíku od 0,1 do 0,7 M?a, s výhodou však za tlaku od 0,3 do 0,5 MFa, při teplotě od 0 do - 26 -75

°c V I s výhodou však za teploty cá 20 do 50 0. Fři reakci se může případě přítomna, převést na benzyloxyskupina, pokud je po- cdpovidající hy d r o x y s ku p i n u. c) κ výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

3 představuje karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

ve kterém A má význam uvedený výše,

představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo aikylaminoskupinu, které jsou chráněny chráníc: skupinou nebo má význam uvedený výše pro Η*, představuje hydroxyskupinu chráněnou chránící sku-pinou nebo má význam uvedený výše pro R a 3' představuje karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, - 27 -

ve kterém E, G, man mají významy uvedené výše, t / / R-^ , R^ a R^ mají významy uvedené výše pro R-^, R^ a 5 R , přičemž však iiydroxyskupiny, aminoskupiny nebo alkylaminoskupiny obsažené ve zbytcích R^, R^ a R mohou bých chráněny chránící skupinou a V představuje nukleofilně odštěpitelnou skupinu, ja ko atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyloxy-skupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo ethoxy-sulfonyloxyskupinu a popřípadě se nakonec odštěpí chránící skupina.

Jako chránící skupina pro hydroxyskupinu přichází v úvahu například trimethylsilylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, benzylová skupina nebo tetrahydro-pyranylová skupina. - 28 -

Jako chránící skupina pro aminoskupinu nebo alkyl· arainoskupinu přichází v úvahu aeetylová skupina, benzoylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzylová skuti ina.

Reakce se účelně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako v methylíormamidu, dimethylformamidu, dirnethylsulfoxidu, benzenu, chlorbenzenu, tetrahydroíuranu, směsi benzenu a tetrahydroíuranu nebo v dioxanu, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například alkoxidu, jako terč.-butoxidu draselného, hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného, amidu alkalického kovu, jako natriumamidu, nebo hydridu alkalického kovu, jako natriumhydridu, účelně za teploty od 0 do 150 °C, s výhodou za teploty od 0 do 50 UC.

Popřípadě připojené odštěpení použité chránící skupiny se provádí účelně hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanolu a vody, směsi tetrahydroíuranu a vody nebo směsi dioxanu a vody, v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, nebo v přítomnosti báze alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, za teploty od 0 do 100 °C, s výhodou za teploty varu reakční směsi. Odštěpení benzylové skupiny se však s výhodou provádí hydrogeno-lyticky, například působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová, za přídavku kyseliny, jako kyseliny chlo- - 29 - mmmm rovodíkové, při teplotě od 0 do 50 °C, s výhodou však za teploty místnosti a za tlaku vodíku od 0,1 do 0,7 Mra, s výhodou od 0,3 do 0,5 M?a. Při reakci se může benzyloxyskupina, pokud je popřípadě přítomna, převést na odpovídající hydroxyskupinu. dý K výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

A představuje skupinu vzorce -CKg-CHg- nebo -CH=CK- a 3 znamená thiokarbonylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce VII

3

R

VJ1 ve kterém r1 až R?, E, G, man mají významy již uvedené výše a A* představuje skupinu vzorce nebo -CH=CH-, se nechá reagovat s činidlem zavádějícím síru. 30 -

Reakce s činidlem zavádějícím síru, jako se sulfidem fosforečným nebo 2,4-bis-(4-methoxyfenyi)-i,3-úituia--2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, se účelně provádí v roz-

30 - P. rH toluen nebo xylen, za teplot; oustedxe, jaxo 50 °C, například za teploty varu reakcní směsi. e) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A představuje skupinu vzorce

/> 1 T on -CH-C0-

a B představuje methylenovou skupinu se provede redukce sloučeniny obecného vzorce VIII

Ol (VIII), ve kterém R1 až R5, G, m a n mají významyuvedené výše.

Reakce se provádí v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako hybridu kovu, jakým je například na-triumhydrid. Reakce se provádí ve vhodném roz- 31 - 31 - irte

ano- pouštědle, jako je směs vody a methanoiu něco směs lu a etheru, za teploty od C· do °Z , ň -,ýho; ou m sta- ho sloučenin obecné vzorce c! έ skupinu, redukuje 10 vzorce I, ve kter ieoo -GK=GK- a 3 pře se sloučenina obecn f' X výrobě A známe né s kra plnu vuje methylenovou vzorce Ia

i -1 a i } ve kterém R1 až R·5, E, G, n a n mají významy uvedené výše a Λ představuje skupinu vzorce -CH=CH-.

nebo

Redukce se s výhodou orovádi působením hydridu alkalického kovu, jako lithlumaluminiumhydridu nebo působením dibbranu nebo komplexu boranu a thioetheru, například komplexu boránu s dimethylsulfidem, ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, za teploty mezi O a 50 °C, s výhodou za teploty od 10 do 25 °0. - 32 - - 32 - ve kterém uzenina

g) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, A znamená skupinu vzorce -C0-C0-, oxiduje se sl obecného vzorce X

VJ1 ve kterém R1 az Ir , n, u, r n a n mají významy již uvedené výše.

Oxidace se s výhodou provádí působením oxidačního činidla, jako manganistanu draselného, oxidu seleničitého nebo dvojchromanu sodného, ve vhodném rozpouštědle nebo smě-131 rospuus oeuex, O>axo ve voue, směsi vody s cioxanem, lečo — vé kyselině octové, směsi vody s kyselinou octovou nebo acetanhydridu, za teploty od 0 do ICO °C, s výhodou za teploty od 20 do 80 °C. h) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém G má význam uvedený již výše pro G s výjimkou atomu síry, sulfinylové skupiny nebo sulfonylové skupinyf 3 představuje methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu a a představuje skupinu vzorce hydro- - 33 -

IΓΝ ve kterém až íP, E, m a mají významy již uvedené, má význam uvedený výše pro C- s vý jimkou atomu síry, sulfinyiové skupiny a sulforylové skupiny a představuje methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu.

Hydrogenace se provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako v methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo ledové kyselině octové, s výhodou katalyticky excitovaným vodíkem, například působením vodíku v přítomnosti platiny nebo palladia na uhlí, za tlaku vodíku od 0,1 do 0,7 M?a, s výhodou však za tlaku od 0,3 do 0,5 MPa, při teplotě od 0 do 75 °C, s výhodou však za teploty od 20 do 50 °C. - 34 -

Pokud se získá sloučenina obecného vzorce XI, ve které, je obsažena benzyloxyskupina, tak se tato skupina převede redukcí na odpovídající hydroxyskupinu.

Jestliže se -získá ve kterém R* a/nebo RJ před skupina muže převést pomocí sloučeninu obecného vzorce to sloučenina obecného vzorce I, stavuje nitroskupinu, tak se ta redukce na odpovídající amino-I.

Ziska-li se sloučenina obecného vzorce I, ve kte- ' 4 rem R znamena hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, tak se tato skupina, acylací převede na odpovídající alkansulfonyloxyslou-čeninu nebo alkanoylaminosloučeninu obecného vzorce I.

Dodatečná redukce nitrosloučeniny se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako ve vodě, směsi vody a ethanolu, v methanolu, ledové kyselině octové, ethylesteru kyseliny octové nebo dimethylformamidu, účelně působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako Raneyova niklu, platiny nebo palladia na uhlí, působením kovů, jako je železo, cín nebo zinek, v přítomnosti kyseliny, působením solí, jako je síran železnatý, chlorid cínatý nebo aithio-uhličitan sodný, nebo působením hydrazinu v přítomnosti Raneyova niklu, za teploty od O do 50 °C, s výhodou však za teploty místnosti.

Dodatečná acylace se účelně provádí v rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, chloridu uhličitém, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, s výhodou působením reaktivního derivátu kyseliny, například chloridu kyseliny - 35 - methansuifonové, chloridu kyseliny ethansulfonové, chloridu kyseliny n-propansulfcnové, acetylehloridu, acetanh.yaridu nebo anhyáridu kyseliny propionové, a popřípadě v přítomnosti anorganické báze, jako je uhličitan sodný, nebo terciární organické báze, jako je triethyiamin nebo pyridin, které současně mohou sloužit jako rozpouštědlo, za teploty od -25 do 100 °C, s výhodou však za teploty od -10 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou, protože obsahují alespoň jeden chirální střed, rozdělit na své diastereomery, například za použití sloupcové chromatogra-fie, a na své enantiomery, například za použití sloupcové chromatografie na chirální fázi nebo krystalizací s opticky aktivními kyselinami, například s D- nebo L-monomethylvinnou kyselinou, kyselinou Ό- nebo L-diacetylvinnou, kyselinou D- nebo L-vinnou, kyselinou D- nebo L- mléčnou nebo kyselinou D- nebo L-kafrovou. Získané sloučeniny obecného vzorce I je možné dále převést na jejich adiční soli s kyselinami,, zvláště na fyziologicky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vhodné pro farmaceutické použití. Jako kyseliny přitom přichází v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina ma^ leinová nebo kyselina fumarová.

Sloučeniny obecného vzorce II až XI, používané ja- - 36 - ko výchozí látky, jsou z části známá z literatury nebo se dají získat způsobem, který je jako takový znám.

Tak výchozí sloučeniny obecného vzorce II se získají například reakcí odpovídajícího benzazepinu s odpovídající halogenovou sloučeninou a popřípadě následující reakcí s odpovídajícím aminem. K tomu potřebný odpovídající benzazepin obecného vzorce 7, který není substituován v poloze 3, se získá cyklizací odpovídající sloučeniny, například cykiizací sloučeniny obecného vzorce XII

ve kterém R1 a R2 mají významy uvedená výše,

nebo také cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIII

Rx

ve kterém 1 2 H a H mají významy uvedená výše, popřípadě s dodatečnou katalytickou hydrogenací a/nebo redukcí kacbonylove skupiny, například působením natriumborhydri-du v ledové kyselině octové (viz například evropská patenty č. 0 007 070Á1, 0 06? 22$A1 a 0 10S 63S Al) a/nebo oxidací, například působením oxidu seleniciteho.

Sloučeniny obecného vzorce IV a VII až XI, používaná jako výchozí látky, se s výhodou získají reakcí odpovídající halogenové sloučeniny s příslušným aminem a popřípadě následující kvarternizací a/nebo odštěpením chránících skupin, které se použily k chránění hyaroxyskupin a/nebo aminoskunin.

Jak již bylo uvedeno, nová sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivé adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami mají cenné farmako-logické vlastnosti, zvláště při nepatrných vedlejších účin- - 38 - - 38 - zejména dlouho stejně jako cích na centrální nervový systém projevují trvající účinek snižující srdeční frekvenci účinek snižující u srdce spotřebu kyslíku.

Na své biologické vlastnosti byly způsobem popsaným dále zkoušeny například tyto sloučeniny: A = 3-[[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidi- nyljmethyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H--3-ben zaze p in-2-on, 3 = 3-[[N-/2-(3-rnethylfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]- raethyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3--benzazepin-2-on, C = 3-£[N-/3-(4-methoxyfenyl)propyl/-3-piperidinyl]- methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4, 5-tetrahydro-2K-3--benzazepin-2-on a 3 = 3-[EN-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-2-piperi- dinylj-2-ethyl]-7,8-dimethoxy-l,3»4,5-tetrahydro--2K-3-benzazepin-2-on. Účinek na srdeční frekvenci u krys Účinek na srdeční frekvenci zkoušených látek se stanoví . při dávce u 2 krys s průměrnou hmotností 250 až 300 g. K tomu se narkotizují krysy pentobarbitalem (50 mg/kg i.p. nebo 20 rag/kg s.c.)· Látky určené ke zkoušce se - 39 - ve formě vodného roztoku injekčně zavedou do Véna ju^alaris / λ s a λ _ \ (0,x mx/ χυυ g). pojenou ri «

Krevní tlak se měří přes kanýlv carotis a srdeční frekvence se registruje z elektrokar-diografi, kam 3e signál odvádí z jehlových elektrod (χτ. něco III. svod). Srdeční frekvence zvířat v kontrolní op-riodě činí 350 až 400 stahů za minutu (s/min). V dále uvedené tabulce jsou obsaženy nalezené hodnoty.

Tabulka Látka Lávka [ms:/kg] Pokles srdeční frekvence měřeno 20 minut no Dodání látkv fs/ninl A 5,0 -208 3 5,0 -148 r» o 5,0 -135 D 5,0 -125

Sloučeniny vyrobené způsobem podle tohoto vynálezu neprojevují v terapeutických dávkách v žádném případě toxické vedlejší účinky. Fři intravenózním nedání látky A a D se například nedaly zpozorovat ani při dávce ve výši 20 mg/kg u myší žádné vedlejší toxické účinky, kromě malého sedativního účinku. - 40 -

Sloučeniny vyrobené způsobem podle tonoto vynálezu se na základě svých farmakologických vlastností hod k ošetřování sinustachykadr ie různého původu & k profylaxi - 40 - secem na is a teraneutickénu :h smrčka onemocněn;

Využitelnost Dávky potřebné k dosažení odpovídajícího účinku obnášejí účelně jednou až dvakrát denně 0,01 až 0,2 mg účinné látky na kilogram tělesná hmotnosti, s výhodou 0,02 až 0,15 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti. K tomu se mohou sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsoben podle tohoto vynálezu, stejně jako jejich fyziologicky snášenlivé adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, společně s alespoň jednou obvyklou nosnou látkou a/nebo ředícím prostředkem, například s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystaiickou celulózou, horečnatou solí kyseliny stearcvé, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí vody a alkoholu, směsí vody a glycerinu, směsí vody a sorbitu, směsí vody a polyethylenglykolu, propylenglykoiem, karboxy-methylcelulozoú nebo látkami obsahujícími tuky, jako tvrzeným tukem, nebo jejich vhodnými směsmi, zpracovávat na obvyklé galenické prostředky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, kapky, ampule, masti něco také čípky. Příklady provedení vynálezu Příklady uvedené dále maj1' blíže objasnit tento - 41 - vynález.

Příklad A N- Ben zy 1 - 3 - (ny d ro xy me t hy 1) p i p e r i d i n

Směs 40,3 g (0,35 mol) 3-(hydroxymethyl)piperidinu, 97,4 ml (0,70 mol) triethylaminu a 40,3 ml (0,35 mol) ben-zylchloridu se během 30 minut zahřeje na teplotu 55 °C a při této teplotě udržuje po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs vylije na směs sestávající z 2-molárního roztoku hydroxidu sodného a ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: 57,2 g (79 >β I* teorie).

Hodnota R^.: 0,45 (neutrální oxid hlinitý, eluční činidlo: 3 ý° ethanol v methylenchloridu).

Příklad B N-Benzyl-3-(brommethyl)piperidin

Ke 400 ml 48$ kyseliny bromovodíkové se za intenzivního míchání přidá 55,1 g (0,268 mol) N-benzyl-3-(hyd-roxymethyl)piperidinu a vše se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Poté se zavádí bromovodík až do dosažení stavu nasycení (přibližně 1 hodinu), reakční směs se vaří pod zpětným chladičem další jednu hodinu a potom nechá stát přes noc. Nakonec se reakční směs neutralizuje pevným uhli- - 42 čítaném draselným za chlazení ledem a pote se provede extrakce methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: 52,0 g (72,2 teorie).

Hodnota R^: 0,85 (neutrální oxid hlinitý, eluční činidlo: methylenchiorid).

Příklad C 3-[ [N-Benzyl-3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro--2H-3-benzazepin-2-on 17,54 g (0,08 mol) 7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2n--3-benzazepin-2-onu se suspenduje ve 150 ml dimethylsulfoxidu a za míchání se přidá 8,S8 g (0,08 mol) terč.-butoxidu draselného. Po 45 minutách se k získanému roztoku za míchání přikape 21,45 g (0,08 mol) N-henzyl-3-(bromr;ethyl)pipe-ridinu, který je rozpuštěn v 50 ml dimethylsulfoxidu. Po 2 hodinách se reakční směs vylije na ledovou vodu. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku a čistí na 800 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II až III) za eluování methylenchloridem, nakonec se stoupajícím podílem ethanolu (až na 3 f°) ♦ Výtěžek: 14,3 g (44 teorie).

Hodnota Rf: 0,35 (neutrální oxid hlinitý, eluční činidlo: 1 fo ethanol v methylencnloridu). - 43 - Příklad D 3- C [3-Fiperidin.yl] methyl] -7,8-dimethoxy-1,3*4,5-tetrahydro--2H-3-benzazenin-2-on 14,3 g (0,0352 mol) 3-[[N-benzyl-3-piperidinyl]-methyl] -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu se hydrogenuje v přítomnosti 1,5 g 10palladia na uhlí ve 120 ml ledové kyseliny octové po dobu 4 hodin za teploty 50 °q při tlaku vodíku 0,5 M?a. Nakonec se katalyzátor odsaje, ledová kyselina octová se odáestiluje za sníženého tlaku a odparek se po přídavku vody neutralizuje uhličitanem draselným. Iíazlasrá sraženina se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatýra a odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: S,3 g (83 1« teorie). Teplota tání: 15 2 až 156 °C. Příklad Ξ 3-[[3-?yridyl]methyl]-7,8-dimethoxy-i,3-dihydro-2K-3-benz-azepin-2-on 2,2 g (0,01 mol) 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3--benzazepin-2-onu se suspenduje v 10 ml dimethylsulfoxidu a za míchání se přidá 1,12 g (0,01 mol) terč.-butoxidu draselného. Po 60 minutách se k získanému roztoku přikape za míchání 1,3 g (0,01 mol) 3-pikolylchloridu, který je rozpuštěn v 10 ml dimethylsulfoxidu. Po jedné hodině se reakcní - 44 - směs vylije na ledovou vodu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodo vysuší síranem horečnatým, odpaří za sníženého tlaku a čistí na 2C0 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II až při eluovaní methylenchloridem, nakonec se stoupajícím podílem ethanolu (až 0,8 ;í). Výtěžek: 1,4 g (45,2 70 teorie). Teplota tání: 144 až 146 °C.

Příklad F 3-[[N-/2-(3,4-Diraethoxyfenyl)ethyl/pyridinium-3-yl]methyl]--7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2K-3-benzazepin-2-on-bromid

Směs 1,1 g (D,0035 mol) 3-[[3~pyridyljmethyi]--7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazpin-2-onu a 2-(3»4--dimethoxyfenyl)ethylbromidu se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 6 hodin. Ochlazená reakční směs se rozpustí v ma-- lem množství směsi methanolu a methylenchloridu a za silného míchání se přikape do 200 ml diethyletheru. Vzniklá sraženina se odsaje a vysuší. Výtěžek: 1,6 g (80 i* teorie). •Teplota tání: 147 až 150 °C. Příklad 0 N-[2-/3,4-Dimethoxyfenyl/ethy11-3-(hydřoxymethyl)piperidin - 45 - - 45 - Směs 2,30 g nu, 5,5 ml (0,04 mol) 2-(3,4-dimethoxyfenyi) dičem po dobu 2 hodin. (0,02 mol) 3-(hyGroxymethyl)piperidi-triethylaminu a 4,90 g (0,02 mol) ethylbromidu se vaří pod zpětným chla-Ochlazená reakční sěms se vylije na směs 2-molárního roztoku hydroxidu sodného a methylenchlo-ridu. Organická fáze se promyje vodou, oddělí, vysuší síranem horečnatým, odpaří za sníženého tlaku a čistí na 300 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II až III) při eluovár. methylenchloridem, nakonec se stoupajícím podílem ethanolu (az 2 ž°) · Výtěžek: 4,4 g (78,7 1° teorie). Teplota tání: 87,5 až 8$ °C.

Příklad H N-[2-/3,4-Dimethoxyfenyl/ethyl]-3-(brommethyl)piperidin 4,4 g (0,0157 mol) N- [2-/3>4-dimethoxyfenyl/ethyl]--3-(hydroxymeťnyl)piperidinu se rozpustí v 70 ml chloridu uhličitého a ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se poté přidá 1,β3 ml (0,0173 mol) bromidu fosforiteho, přičemž hned se vysráží objemná sraženina. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 15 hodin a pote se směs uvede do styku s vodou a neutralizuje 2-molárním roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku a čistí na 310 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II až III) při eluová-ní methylenchloridem, nakonec se stoupajícím podílem ethanolu (až 5 γ>). - 46 - Výtěžek: 2,0 g (37,2 ^ teorie). elucni

Hodnota R*.: 0,5 (neutrální oxid hlinit i. cimaj.0 2 70 ethanol v methylenckloridu).

příklad I M-3enzylkaprolakt am 33»9 g (0,3 mol) kaprolaktamu se rozpustí ve 2w ml absolutního dimethylsulxidu a ICO ml absolutní. tetra-methylmočoviny a po dílech se k vzniklému roztoku přidá 14,4 g (0,33 mol) 55ý° disperze natriumhydridu v oleji· Vzni* lá sraženina gelovitého charakteru se míchá za teploty míst nosti po dobu 2 hodin. Fotě se přikape 38 g, tj. 34,4 ml (0,3 mol) bensylchloridu, vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a nakonec vylije na ledovou vodu. Vodná fáze se dvakrát vytřepe s ethylaeetátem. Organické fáze se spojí, promyjí čtyřikrát vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbývající odparek se předestilu-je za sníženého tlaku. Výtěžek: 45,S g (8l,8 $ teorie). Teplota varu: 110 až 114 °C/36 Pa.

Příklad K

Kyselina l-benzylkaprolaktam-3-karboxylová K 33,9 g, tj. 47,1 ml (0,33 mol) diisopropylami-nu ve 450 ml absolutního etheru se za míchání pod dusíkovou - 47 -

lázeň odstraní a po dobu 15 minut se do reakční směsi zavádí oxid uhličitý. Heakční směs se vylije na led, etherická fáze se oddělí a dvakrát protřepe vždy s 2-molárním roztokem hydroxidu sodného. Vodné alkoholické fáze se spojí, protřepou s etherem, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát protřepou s methylenchloridem. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Výtěžek: 15,7 g (26,5 7® teorie). ič spektrum (methylenchlorid): 1755 a 1600 cm (CO). Příklad L l-Benzyl-3-hydroxyraethylhexahydroazepin X 6,84 g (0,18 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape 14,8 g (0,06 mol) kyseliny l-benzylkaprolaktam-3-karboxylové, která je rozpuštěna ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu. Vše se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a reakční směs se dále uvede za chlazení ledovou vodou do styku s 6,8 ml vody, 6,8 ml 2-molárnfho roztoku hydroxidu sodného a 21 ml vody. Sraženina se odsaje, promyje tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí - 48 - sloupcovou chromatografií na oxidu hlinitém typu N (aktivita II)» při eluování methyienchloridem. Výtěžek: 8,4 g (63,8 í teorie). IG spektrum (methylechlorid) : 3620 cítT" (OK). Příklad M l-Benzyl-3-brommethylhexahydroazepin 8,3 g (0,038 mol) i-benzyl-3-h yiroxymethyl-hexa-hydroazepinu se rozpustí ve 200 ml chloridu uhličitého a přidá 16 ml bromidu fosforitého. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin, poté rozloží působením vody za chlazení ledovou vodou a pomocí 2-molárního roztoku hydroxidu sodného slabě zalkalizuje. Vcdný roztok se oddělí, dvakrát protřepe s methyienchloridem, organické fáze se st>ojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: 8,9 g (32 $ teorie).

Fříklad N 3-[[N-Benzylhexahydro-3-azepinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3--dihydro-2H-3-benzazepin-2-on K roztoku 4,4 g (0,02 mol) 7,8-dimethox.y-l,3-di-hydro-2H-3-benzazepin-2-onu ve 100 ml absolutního dimethyl-sulfoxidu se vnese 2,3 g (0,02 mol) terč.-butoxidu draselného. Po třicetiminutovém míchání za teploty místnosti se přidá 5,6 g (0,020 mol) l-benzyl-2-brommethyl-hexahydroaze- t - 49 - pinu a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Heakční směs se rozpustí v ethylacetátu a několikrát pro-třepe s vodou. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženéno tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromátografií na oxidu hlinitém typu N (aktivita II), přičemž se jako elučního činidla použije methylenchloridu a methylenchloridu s 0,3 ethanolu. Výtěžek: 4,2 g (30 ^ teorie). ič spektrum (methylenchiorid): 1655 cra”^ (00). Příklad 0 3-(Hexahydro-3-azepinyl)methyl-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetra-hyaro-2H-3-benzazepin-2-on 4,2 g (0,01 mol) 3-£N-benzylhexahydro-3-azepinyl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on se hydrogenuje ve 100 ml ledové kyseliny octové za přítomnosti 0,5 g 10fo palladia na uhlí po dobu 14 hodin za tlaku vodíku 343>5 kPa a teploty 50 °0. Poté se katalyzátor odsaje a ledová kyselina octová se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme vodou, zalkaiizuje 2-molárním roztokem hydroxidu sodného a několikrát protřepe s methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Čistění sloupcovou chromátografií se provádí na oxidu hlinitém typu N (aktivita II), při eluová-ní směsí methylenchloridu s 1 >6 ethanolu. Výtěžek: 2,6 g (78,2 i« teorie). IC spektrum (methylenchiorid): 1650 οπΓχ (CO). - 50 Příklad ? 7-Karbe th o xym e t hy1kap ro1akt am X 50 ml koncentrované kyseliny sírová se přika-Pe 3,2 g, ti. 3 ml (0,05 mol) ethylesteru kyseliny cyklo-hexanon-2-octové sa teploty 0 C. Poté se po částech přidá 3,25 g (0,05 mol) natriumazidu. Po desetihodinovém míchání za teploty 0 °C se reakční směs vylije na ledovou vodu a za dalšího chlazení neutralizuje koncentrovaným amoniakem. Po nasycení roztoku chloridem sodným se provede několikanásobná extrakce n-butanolem, ke kterému bylo přidáno 10 ή» methylenchloridu. Extrakt se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí sloupcovou chromatografií na oxidu hli~ nitem typu N (aktivita II), při eluování methylenchloridem s 0,5 ethanolu. Výtěžek: 5,7 g (56,6 -J> teorie). Teplota tání: 108 až 103 °C.

Příklad Q 2-(2-Hydroxyethyl)hexahydroazep in-hydrochlorid K 2,6 g (0,06 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml absolutního dioxanu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape 5,6 g (0,028 mol) 7-karbethoxymethyl--kaprolaktamu, který je rozpuštěn v 50 ml absolutního dioxanu. Vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a poté se přidá za chlazení ledovou vodou 2,3 ml vody, 2,3 - 51 - ml 15$ roztoku hydroxidu sodného a 6,9 ml vody. Sraženina se odsaje a promyje etherem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v etheru a vysráží přidáním ethericke kyseliny chlorovodíkové. Výtěžek: 3 g (59,o $ teorie). Teplota tání: 75 °C.

Příklad H N- [2-^/3 >4-Dimethoxyfenyl/ethyl] -2-( 2-hydroxyethyl)hexaliydro azepin 2,9 g (0,015 mol) 2-(2-hyaroxyethyl)hexahydro-azepin-hydrochloridu-se uvede do styku s koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného, reakční produkt se výjme methy-lenchloridem a po vysušení síranem horečnatým se odpaří. Odparek se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin s 3,9 g (0,016 mol) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylbromidu v 10 ml triethylaminu. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 2-molární roztok hydroxidu sodného v methyienchloridu. Oddělená alkalická fáze se dvakrát *protřepe s metl-r/Ienchio-ridem a spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek čistí sloupcovou chromatografií na oxidu hlinitém typu N (aktivita II), při eluování methylenchloridem. Výtěžek: 3,7 g (75,2 $ teorie). Příklad S 2-( 2-Bromethyl)-1- [2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl]hexahydro-azepin - 52 X 2,9 g (9»4 mmol) N-[2-/3>4-dimethoxyfenyl/-ethyl]-2-(2-hydroxyethyl)hexahydroazepinu ve 100 ml chloridu uhličitého se za chlazení ledovou vodou přikapou 4 ml bromidu fosforitého. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 15 hodin, poté se provede rozklad působením vody za chlazení ledovou vodou a slabá alkalizace pomocí 2-mo-lárního roztoku hydroxidu sodného. Alkalický vodný roztok se oddělí a dvakrát protřepe s methylenchloridem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: 3,6 g (100 ýo teorie).

Příklad T 3-1/ 2-Pyr id.yl/methyl] -7,8-di.methoxy-l, 3-dihyáro-2n-3-'oen2-azepin-2-on a) (3-?yridyl)methylamino-N-acetaldehyd-dimethyl- acetal 5,36 g (0,050 mol) pyridin-3-aldehydu a 5»26 g (0,050 mol) aminoacetaldehyd-dimethylacetalu se h.ydrogenuje v 80 ml ethanolu v přítomnosti 0,8 g 10$ palladia na aktivním uhlíza teploty 20 °C po dobu 2 hodin za tlaku vodíku *\ 0,5 MPa. Nakonec se katalyzátor odsaje a ethanol odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: 9,4 g (96 -/° teorie).

Hodnota Rf: 0,25 (oxid hlinitý, eluční činidlo: - 53 - 2 ethanol . v methylenchloriau). b) N-( Acetaldehyd-dimethyiacetal)-N-{( 3-pynidyl)methyl] - amid kyseliny 3,4-dimethoxyíenyloctcve 7,85 g (0,040 mol) (3-pyridyl)methylaraino-N-acet-aldehyd-dimethylacetalu a 4,4 g (0,044 mol) triethylaminu se rozpustí v 50 ml rr.ethyienchloridu. 2a chlazení ledem se k této směsi přikape 8,58 g (0,040 mol) chloridu kyseliny 3,4-dimethoxyfenyloctové a vše se míchá po dobu jedné hodiny při 20 °C. Reakční směs se nakonec třikrát extrahuje vodou, organická fáze se vysuší síranem horečnatým a nakonec se odpaří. Výtěžek: 12,6 g (84 teorie).

Hodnota Rf: 0,5 (na silikagelu, eluční činidlo: 5 70 ethanol v methylen chloridu). c) 3- ^/3-Pynidyl/methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro- -2H-3-benzazepin-2-on 3,74 g (0,010 mol) N-(acetaldshyd-dimethylacetal)--N-J3-pyridyl)methyl]aminu kyseliny 3,4-dimethoxyfenyloctové se rozpustí v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá za teploty 20 °C po dobu 60 hodin. Reakční směs se poté vylije na ledovou vodu, neutralizuje se 25# roztokem hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje methy-lenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, pevný podíl se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. - 54 - Výtěžek: 1,85 g (60 teorie).

Teplota tání: 144 až 146 °C (z acetonu).

Příklad U N-[2-/3>4- iimethoxyfenyl/ethyl]-3-tosyloxymethylpyrrolidin a) N-3enzyl-2-pyrrolidon K 25,5 g (0,j mol) 2-pyrrolidonu ve 300 ml absolut ního dimethylsulfoxidu se po částech vnese 14,4 g (0,33 mol) 50-/Ó disperze natriumhydridu v oleji. Potom se vše míchá za teploty 40 až 50 °C po dobu 5 hodin a nato se za teploty 25 až 30 °C přikape 56,4 g, tj. 39,2 ml (0,33 mol) benzylbromidu. Po desetihodinovem míchání za teploty místnos ti se reakční směs rozpustí v 500 ml ethylacetátu a několikrát protřepe s vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se čistí na S00 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II), při eluování methylenchloridem a 0,1 is ethanolu. Výtěžek: 35,6 g (67,7 $ teorie).

Hodnota 0,77 (oxid hlinitý, neutrální, eluč-ní činidlo: 5t® ethanol v methylenchloridu). b) Kyselina N-benzyl-2-pyrrolidon-3-karboxylová K 28,3 g, tj. 39,3 ml (0,28 mol) diisopropylaminu ve 400 ml absolutního etheru se za míchání pod dusíkovou atmosférou za teploty -60 °C vnese 150 ml 1,6-molárního - 55 - roztoku butyllithia v n-hexanu. K reakční směsi se při-kape 35, 1 g (0,2 mol) N-benzyl-2-pyrrolidonu rozpuštěného v 150 ml etheru, za teploty -60 °0. Pote se odstraní chladící lázeň a do roztoku se zavádí vysušený oxid uhličitý po dobu 15 minut. Po desetiminutovém míchání se reakční směs vylije na led, organická fáze se oddělí a dvakrát protřepe vždy s 2-molárním roztokem hydroxidu sodného. Spojené vodné fáze se jednou protřepou s etherem a poté za chlazení okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se dvakrát vytrepe s methylenchloridem a organická fáze se po vysušení síranem hořečnatým odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: 35 g (75»8 y teorie). ’ Hodnota 0,42 (sílikagel, eluční činidlo: 57° ethanol v methylenchloridu). c) N-Benzyl-3-hydroxymethylpyri'olidin K 12,2 g (0,-32 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 350 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape za míchání 35 g (0,16 mol) kyseliny N-benzyl-2-pyrrolidon-3-karboxylo-vé, která je rozpuštěna ve 250 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po šestihoainovém varu pod zpětným chladičem se za chlazení vodou s ledem přidá 18,2 ml vody, 12,2 ml 15?° roztoku hydroxidu sodného a 3o,6 ml vody. Vzniklá sraženina se odsaje a promyje tetrahydrofuranem. opojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na 900 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II) při eluování methylechloridem,:nakonec se stoupajícím podílem ethanolu (áž na 2 y) ♦ - 56 - Výtěžek: 16 g (52,3 1° teorie). eluční činidlo:

Hodnota 0,42 (neutrální oxid hlinitý, 5=ž ethanol v methylenchloridu). d) 3-Hyd r o xy :ne t hy Ipy r r o 1 i d in 14 g (0,073 mol) N-benzyl-3-nydroxymethylpyrroli-dinu se hydrogenuje po dobu 7 hodin za teploty 50 °C a tlaku vodíku 0,5 fóra ve 300 ml methanolu v přítomnosti 1,5 g 20$ hydroxidu palladia na aktivním uhlí. Nakonec se katalyzátor odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: 7,3 g (SS $ teorie).

Hmotnostní spektrum: pík 101. e) N- [2-/3,4-Cimethoxyfenyl/ethylj-3-hydroxymethyl- pyrrolidin 3 g (0,03 mol) 3-kydroxymethylpyrrolidinu a 7,5 g 2-( 3,4-dimethoxyfenyl) ethylbromidu se zaiiřívá ve 20 ml tri-ethylaminu na teplotu 100 °0 po dobu 7 hodin. Poté se přebytečný triethylamin oddestiluje za sníženého tlaku a získaný odparek se rozpustí v methylenchloridu a 6-molárním roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se čistí na 400 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II), při eluování raethylenchloridem se stoupajícím podílem ethanolu (až na 1 $). Výtěžek: 5,4 g (67,8 jí teorie). - 57 -

Hodnota R*.: 0,41 (neutrální oxid hlinitý, eluční činidlo: 5?> ethanol v methylenchloridu). f) N- [2-/3,4-1'imethoxyf enyl/ethyl] -3-tosyloxyrnei hyl- p.yrrolidin 1,3 g (0,005 mol) N-[2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl]--3-hydroxymethylpyrrolidinu se rozpustí v 10 ml pyridinu, přidá se 1,05 g (0,0055 mol) chloridu kyseliny p-toluensul-fonové a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Poté se přebytečný pyridin oddestiluje za sníženého tlaku, získaný odparek se rozpustí v methylenchloridu a organická fáze se protřepe s ledovou vodou.Po vysušení síranem hořeč-natým se organická fáze odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: 1,4 g (66,1 7° teorie).

Hodnota R^: 0,40 (neutrální oxid hlinitý, elucní činidlo: 2γ> ethanol v methylenchloridu). Příklad 1 3-[[N-/2-(3»4-Dimetnoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]--7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hyd-rochlorid

Směs 6,37 g (0,020 mol) 3- [/3-piperidinyl/methyl]--7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu, 5,6 ml (0,040 mol) triethylaminu a 4»90 g (0,020 mol) 2-(3»4--dimethoxyfenyl)ethylbromidu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Počáteční suspenze přejde na čirý roztok - 58 - a přibližně po 30 minutách začne vypadávat podíl rosolivi-tého charakteru. Ochlazená reakční směs se rozpustí ve směsi 2-molárního hydroxidu sodného a methylenchloridu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem horečnatým, odpaří za sníženého tlaku a čisti na 800 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II) při eluování methylen-chloridem, nakonec se stoupajícím podílem ethanolu (až na 2 >£). Z acetonového roztoku se vysráží působením methanolic-ké kyseliny chlorovodíkové hydrochlorid. Výtěžek: 6,2 g (59»7 1° teorie).

Teplota tání: 218 až 219 °C.

Analýza: vypočteno: 64,75 1* C, 7,57 7* H, 5,40 Jí N, nalezeno: 64,88 C, 7,55 1° H, 5,21 N. Příklad 2 0-[CN—/2—(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]--7,8-dimethoxy-1,3 > 4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on--hyarobromid 3,7 g (0,0067 mol) 3-[[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl/pyridinium-3-yl]methyl]-7,8-dimethoxy-1,3-dihyáro--2H-3-benzazepin-2-on-bromidu se hydrogenuje v 70 ml metha-nblu v přítomnosti 0,7 g oxidu platičitého za teploty místnosti po dobu 3 hodin za tlaku vodíku 0,5 MPa. Katalyzátor se odsaje, methanol se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v malém množství methanolu a přidá se aceton. Sraženina se odsaje a vysuší. - 59 - Výtěžek: 2,7 g (71,4 7° teorie) Teolota. tání: 225 aŽ 227 °C. ř*.n<ixy 2G.: vypočteno: nalezeno: 55,68 C, 6,98 % K, 4,97 £ '·, 55,45 / 0, 7,10 H, 5,00 70 ;í. Příklad 3 3- L [N-/2-( 3,4-Dimetlioxyfenyl) ethyl/-3-piperidiny 1] methyl] - -7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-'benzazepin-2-on-hydrochlo-rid 1,01 g (0,005 mol) 7,8-dimethoxy-l, 3-dihydro-2H--3-'6enzazepin-2-onu se suspenduje v 10 ml dimethvlsulřoxi-du a za míchání se uvede do styku s 0,56 g (0,005 mol) terč.-butoxidu draselného. Fo 45 minutách se k získanému roztoku za míchání přikape 1,7 g (0,005 mol) N- [2-/3,4--dimethoxyřenyl/eth.yl]-3-(brommethyi)piperidinu, který je rozpuštěn v 5 ml dimethylsuifoxidu. Reakční směs se po 40 minutách vylije na ledovou vodu. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem. opojené organické fáze se prom.yjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku a čistí na 200 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II až III) při eluování methylenchloridem, nakonec se stoupajícím podílem ethanolu (až do 0,5 7°) · Z roztoku v acetonu se pomocí methanolické kyseliny chlorovodíkové vysráží hydrochlorid. Výtěžek: 0,62 g (23,9 7° teorie). Teplota tání: 117 až 121 °C. Analýza: - 60 - - 60 -

vypočteno: nalezeno: Příklad 4 3-[[N-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]--7,8-dimethoxy-2,3i 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-dihydro-chiorid

Roztok 0,56 g (0,002 mol) 3“CCN—/2—(3,4-dimethoxy fenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3*4,5— -tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu ve 20 ml tetrahydrofura-nu se pod dusíkovou atmosférou přikape k roztoku 0,24 mi (0,002 mol) bortrifluoridetnerátu a 0,3 ml (0,003 mol) komplexní sloučeniny boranu s dimethylsulfidem, která je ve formě 10-molárního roztoku v toluenu a nakonec se vše vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. K ochlazené reakční směsi se po kapkách přidá methanol a pote se přidá jí 2 ml raethanolické kyseliny chlorovodíkové. Potom se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, methanol' a tetrahydrofuran se oddestilují a odparek se po přidání vody neutralizuje 2-molárním roztokem hydroxidu sodného. Mazlavá sraženina se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku a čistí na 50 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II až III) při eluování methylenchloridem, nakonec se stoxipajícím podílem ethanolu (až na 0,5 ý>). Z acetonového roztoku se pomocí methanolické kyseliny chlorovodíkové vysráží dihydrochlorid. Výtěžek: 0,28 g (27»7 1° teorie). Teplota tání: 238 až 240 °C.

- 61 -

Analýza: vypočteno: 62,09 p C, 7,81 ,o nalezeno: ,- ·* co i V , ·" •» Y ·. _7C r‘, 2, 1 ^7 :í t I /“ Příklad 5 3- C [N-/2- { 3,4-3i.me thoxyf o ryl) ethyl/- 3 -7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H- hydrochlorid 1,4 g (0,0025 mol) 3~[ChT-/2-(3>4-dimethoxyfenyi)-ethyl/-3-piperidinyl]methyll-7,8-7,8-dimethoxy-i,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-benzazepin-2-onu a 0,41 g (0,0018 mol) sulfidu fosforečného se zahřívá ve 20 mi pyridinu na teplotu 100 po dobu 3 hodin. Reakční srnŠ3 se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na 120 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita. II až III), při eluování směsí ethyla.ce-tátu a cykiohexanu v poměru 80:20. Z acetonového roztoku se působením methanolické kyseliny chlorovodíkové vysráží hydrochlorid. ι piperidinyi]methyl]--b<n:az e o in-2-1 h i on- vytezek: 0,4t Teplota tání: Analýza: vypočteno: 62,84 P c, 7,35 p H, 5,24 /0 nalezeno: 62,54 P r% 7,43 70 n, 5,35 1° Příklad 6 s VOWJ p teorie;. 206 až 207 °C. 5,59 í° S, 6,15 ρ 3. 3-[[N-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]--7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benbazepin-l,2--dion - 62 - 3,8 g (0,0079 mol) 3-[[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl}-ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4, 5-tetra-hydro-2H-3-benzazepin-2-on se přidá za teploty 70 °C k suspenzi 1,4 g (0,0128 mol) oxidu seleničitého a 0,8 g silikagelu ve směsi dioxanu a vody a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí malým množstvím ethanolu a pevnj'· podíl se odsaje. Pil trát se odpaří za sníženého tlaku a čistí na 310 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II až III) při eluování me-thylenchloridem se houpajícím podílem ethanolu (až na 1 ?6). Výtěžek: 2,15 g (54,8 fo teorie).

Teplota tání: 130 až 132 °C.

Analýza: vypočteno: 67,72 p C, 7,31 p H, 5,64 p N, nalezeno: 67,53 1° C, 7,14 j= H, 5,65 $ N. Příklad 7 3“C[N-/2-(3,4-Oimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]--7,8-dimethoxy-l-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bezazepin--2-on-hydrochlorid 0,70 g (0,0014 mol) 3-[pi-/2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetra-hydro-2K-3-benzazepin-l,2-dionu se rozpustí ve směsi methanolu a vody v poměru 95 i5 a uvede do styku s 0,060 g (0,0016 mol) natriumborhydridu a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 20 minut. Poté se reakční směs okyselí - 63 - 2-molární kyselinou chlorovodíkovou, neutralizuje amoniakem a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na 100 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II až III) při eluování methylenchloridem, nakonec se stoupajícím podílem ethanolu (až na 15 7°) · Z acetonového roztoku se působením methanclické kyseliny chlorovodíkové vysráží hydrochlorid. Výtěžek: 0,47 g (62,3 $ teorie).

Teplota tání: 118 až 124 °G.

Analýza: vypočteno: 62,85 $ C, 7,35 $ H, 5,24 $ N, nalezeno: 62,60 $ C, 7,3S $ H, 5,30 $ N. Příklad 8 3-[[N-/2-(4-Aminofenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8--dimethoxy-i,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-aihydro-chlorid 1,7 g (0,0036 mol) 3-£EN-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/--3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2K--3-benzazepin-2-onu se hydrogenuje ve 40 ml methanolu v přítomnosti 0,3 g 10$ palladia na uhlí za teploty místnosti po dobu 2 hodin při tlaku vodíku 0,5 Mra. Poté se katalyzátor odsaje a methanol se oddestiluje za sníženého tlaku. Z roztoku získaného odparku v acetonu se působením metha-nolické kyseliny chlorovodíkové vysráží hydrochlorid. vypec \j sil o nalezeno: t j Ij C ώ C Λ. . -L , X g (59 »8 % teorie). Teplota tání : 235 až 240 °C. Analýza: 61,17 7 :1-1 ~f 7- 0 v ‘ ·3 η, /' 50,85 -í ~ • t ^ -j /3 il J w ; .i, £ JO í t t

Τ*ϋ·/ >*.“» r~ 3 O .rn J. Λ. J-CLCl y 3-[P'V2-(4-Acetaminofenyl)ethyl/-3_piperidinyl]nistI,yl]_ -7,8-dimethoxy-l , 3»4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hyd-rochlorid 0,88 g (0,002 mol) 3-C[N-/2-(4-aminofenyl)ethyl/--3-oiperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-te trahydro-2'ri--3-benzazepin-2-onu a 0,3 rax (0,0022 mol) triethylaminu se rozpustí v methylenchloridu a za míchání se přikape 0,16 ml (0,0022 mol) acetylchloridu. K reakční směsi se po 30 minutách přidá voda. Vodná fáze se třikrát extrahuje methy-lenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Roztok získaného odparku v acetonu se uvede do styku s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se vysráší hydrochlorid. Výtěžek: 0,61 g (59,1 ž teorie). 187 až 192 O O • C, 7,42 -/0 H, 8,14 £ N, ’ c, 7,45 ?> H, 7,94 > N.

Teplota tání Analýza: vypočteno: 65,1c nalezeno: 64,9: Příklad 10 - 65 - 3- [ [N-/3-( 4-Amino-3,5-dibromf enoxy)propyl/-3-piperidinyl] -methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- -on-hydrochlorid oloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3-C/3-piperidinyl/methyl]-7,8-d imethoxy-1,3,4,5-tetrahyd-ro-2H-3-benzazepin-2-onu a 3-(4-amino-3,5-dibromfenoxv)-propylchloridu. Výtěžek: 20,4 teorie.

Teplota tání: >95 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno: 49,00 $> 0, 5,48 fí H, 6,33 # N, 24,15 Br, nalezeno: 49,12 :/° C, 5,80 ,¾ H, 5,83 5$ N, 24,00 i* Br. Příklad 11 3- CCN-/2-( 3,4-Dimethoxyf enyl) ethyl/-3-piperidinyl] methyl] --7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on--hydrochlorid

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3-C/3-piperidinyl/methylj-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-benzazepin-2-onu a 2-( 3,4-dimethoxyfenyl)eth.yl-bromidu. Výtěžek: 31,7 7« teorie. Teplota tání: 142 až 143 °C. Analýza: - 66 - vypočteno: 64,47 i° C, 7,01 p H, 5,57 p N, nalezeno: 64,36 p C, 7,17 p K, 5,42 p N. Příklad 12 3“ C [N-/3,4-Dimethoxybenz,yl/-3-piperidinyl] me th.yl] -7,8--methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hyd-rochlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3-C/3-piperidinyl/methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-benzazepin-2~onu a 3,4-dimethoxybenzylchloridu. Výtěžek: 30,7 p teorie.

Teplota tání: 135 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno: 63,68 $ C, 6,80 p H, 5,73 P N, nalezeno: 63,45 7« 0, 7,02 H, 5,41 p N. Příklad 13 3- [ [N-/2-?enylethyl/-3-piperidinyl]methyl] -7,8-dimeth.oxy--1; 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydrochlorid

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3-[/3-piperidinyl/methyl]-7,’8-dimethoxy-1,3,4,5-tetra-hydro-2K-3-benzazepin-2-onu a 2-fenylethylbromidu. Výtěžek: 43,5 p teorie.

Teplota tání: 241 až 243 °C. - 67 - Analysa : 68,03 $ C, 7,69 ý£ H, 67,89 :/e 0, 7 j 8 9 ° H, -% /> O, xo 7° L'1 r 0, γύ i» vypočteno nalezeno: Příklad 14 3- [ [N-/2-( 3~Nitro~4-acetaminof enyl) ethyl/-3“P1Peridinyl3 _ methyl] -7,8-dimethoxy-l, 3,4,5-1etrahy5ro-2H-3-hβ'ΛΖasepih-2--on-hydro chlorid

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3-C/3-piperidinyl/methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro -2H-3-benzazepin-2-onu a 2-(3-nitro-4-acetaminofenyl)ethyl- bromidu-.· Výtěžek: 22,3 1° teorie.

Teplota tání: >173 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno: 59,S4 $ C, 0,65 JÍ H, 9,99 č N, nalezeno: 59,92 70 C, 6,77 ;« K, 9,98 >t N. Příklad lp 3_[[N-/2-(3,4,5-Trimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl] -7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hyd-rochlorid

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3-C/3-piperidinyl/methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahya-ro-2H-3-benzazepin-2-onu a 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl- - 68 - bromidu. Výtěžek: 22,6 / t Teplota τ,έηί: 135 eorie. a z 13 7 vypočteno Analýza: • o 3, o 3 7® u» 7,53 n, 0,-0 nalezeno: ó j, 5 o o, 7,S2 / H, 5,09 Příklad 16 3“ £[N-/3-(4-Iíethoxyf enyl)propyl/-3~PÍperidinyi]methyl] -7,8--dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3- [//3“PÍperidinyl/methyl3 -7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahyd-ro-?F-3-benzazepin-?-oru a 3-(4-®ethoxyfenyl)propylbromidu. Výtěžek: 29»4 1° teorie.

Teplota tání: 215 až 218 Analýza: -t ->f i" , 0,0/ ž a 1' | H, 5,53 JS N. vypočteno: 66,85 / C, 7,31 ;í nalezeno: 66,67 G, 7,65 fo Příklad 17 3-[[N-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]--7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-lK-benzazepin

Suspenze 0,06 g (0,0016 m51) lithiumaluminium- - 69 - hydridu ve 20 ml absolutního . tetrahydrofuranu se uvede do styku s 0,31 g (0,00065 mol) 3-C[N-/2-(3*4-dimethoxyfenyl)-ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H--3-’oenzazepin-2-onu a poté míchá za teploty místnosti po dobu jedné hodiny. 2a chlazení ledovou vodou se do reakční směsi přidá 10jí roztok chloridu amonného a vzniklá sraženina se odsaje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí na 30 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II až III) při eluování methylenchloridem. Výtěžek: 0,05 g (16,5 1= teorie).

Hodnota R^: 0,5 (oxid hlinitý, eluční činidlo: 2$ ethanol v methylenchloriau).

Analýza: vypočteno: 72,07 ýó C, 8,21 H, 6,00 $ Tí, nalezeno: 71,SO C, 8,33 $ H, 5,89 7° N. Příklad 18 3-[[N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-3-piperidiny1]methyl]-7,8--dimethoxy-1,3 »4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3-[/3-piperidinyl/methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahyaro--2Hr3-t>enzazepin-2--onu a 2-( 4-methoxyf enyl) ethylbromidu. Výtěžek: 19,8 /0 teorie.

Teplota tání: 227 až 230 °C.

Analýza: - 70 - vypočteno: 66,31 7» C, 7,63 jí H, 5,73 7» N, nalezeno: 06,4o p C, 7,57 p H, 5,73 7° ”·

Příklad 1S 3-[[N-/2-(4-Nitrof enyl)ethyl/-3-piperidinyl] methyl]-7,§--dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin-2-on-hydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3-[/3-piperidinyl/methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahyd-ro-2H-3-'benzazepin-2-cnu a 2-(4-nitrofenyl)ethylbromidu. Výtěžek: 66,8 / teor ->-c · vypočteno nalezeno:

Teplota tání Analýza: 61,91 62,25 239 až 245 o.-. «4 0, 6 ,80 7° ~/s 0, 6 , 66 7° H, 8,34 p N, H, 8,23 P N. Příklad 20 3- [ [N-/2-( 3-IvTethylf enyl) ethyl/-3-piperidinyl] methyl] -7,8--dime thoxy-1,3,4,5-t etrahydro-2K-3-benzazepin-2-on-h.ydro— chlorid

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3-C/3-piperidinyl/methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahyd-ro-2H-3-benzazepin-2-onu a 2-(3-methylfenyl)ethylbromidu. Výtěžek: 38,1 fo teorie. - 71 -

Teplota tání: 234 237 u.

Analýza: vypočteno: 68,55 » 6, 7r88 ^ H, 5,92 ;

nalezeno: 68,68 $ 0, 7,87 / H, 6,14 $ N Příklad 21 3-[[N-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8--diaethoxy-1,3,4,5-tetrah.ydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3-C/3-piperidinyl/methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetra-hydro-2H~3-benzazepin-2-onu a 2-(3-methoxyfenyl)ethylbro-midu. Výětžek: 23,7 f» teorie.

Teplota tání: 199 až 202 °G.

Analýza: vypočteno: 66,31 ^ C, 7,63 $ H, 5,73 fa nalezeno: 66,61 fž C, 7,59 Í° H, 5,91 jí N. Příklad 22 3-[[N-/2-(4-methylfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8--dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin-2-on-hydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3-C/3-piperidinyl/methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro--2H-3-benzazepin-2-onu a 2-(4-methylfenyl)ethylbromidu. - 72 Výtěžek: 34,7 f> teorie. Teplota tání: 233 až 23-6 °C. Analýza: /- r* cc. , 55 >-i q q »* í , -'> /- ·' , £ C -> --f % T í 6o, 1 30 z> ~i ·-< , rr n ,. /,Oy /¾ n, - A . J 1»· vypočteno nalezeno: Příklad 23 3~ C [N-/3-Í 4-BrOTif enyl) propyl/-3-piperidinyl] methyl] -7,6— -dime thox.y-1,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin-2-on-hydro-chiorid z ~ f '-l

Sloučenina se vyrobí analogicky 3-piperidinyl)methyl]-7,8-dimethoxy-1 jako v příklade ,3»4,5-tetrahy- 1 dro-2H-3-benzazepin-2-onu a 3-{4-bromíenyl)propylbromidu. Výtěžek: 34,8 f> teorie.

Tenlota tání: 100 až 104 °C.

Analýza: vypočteno: 58,75 Z 0, /* ^ 0,0/ /° nalezeno: 58,40 7$ 0, 6,56 £ 5,08 f N, 14,48 fa Br, ě, / i? ; c

TJ 21 f Br. Příklad 24 3-C[N-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]--7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 3 z 7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu a - 73 - N-[2-/3»4-dimethoxyfenyl/ethyl]-3-(brommethyl)piperidinu. Výtěžek: 8,6 ^teorie. Teplota tání: 199 až 201 °C.

Analýza: vypočteno: 64,73 nalezeno: 64,77 /° 7°

5,59 7° N 6,55 $ H, 5,57 J» N.

O Fříklad 3-[[N-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/-2-piperidinyl]-2-ethyl]--7,8-dimethoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin-2-on-hydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3- [/2-piperidinyl/-í2-ethyl] -7,8-dimethoxy-l ,3,4» 5-tetra-h.ydro-2H-3-benzazepin-2-onu a 2-( 3 »4-dimethoxyf enyl) ethyl-bromidu. Výtěžek: 23,8 7° teprie. Teplota tání: 113 až 113 °0.

Analýza: 5,26 fc N, 5,04 fo TI. vypočteno: 65,33 7° O, 7,75 7° H, nalezeno: 65,11 7° C, 7,67 7» K, Příklad 26 3- C[N-/2-( 3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/hexahydro-3-azepin.yl]-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-toenzazepin--2-on-hydrochlorid - 74 - 660 mg (2 mmol) 3-C/hexahydro-3-azepinyl/methyl]--7,8-dimethoxy-1,3,4,5~tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu a 540 mg (2,2 mmol) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylbromidu se vaří ve 3 ml triethylaminu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí a vyjme do methylen-chloridu a 2-molárního roztoku hydroxidu sodného. Alkalická fáze se oddělí a dvakrát vytřepe s methylenchloridem. opojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Čistěním sloupcovou chromatografií na 100 g oxidu hlinitého (aktivita II) za eluování methylenchloridem a 0,3 i9 ethanolu se dojde k frakcím, které se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v acetonu a etherickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží hydrochlorid. Výtěžek: 600 mg (56,3 ia teorie). Teplota tání: 164 až 165 °C. Analýza: vypočteno nalezeno: 65,33 1* C, 65,12 Č C, 7,75 Č H, 7,55 Ž H, 5r\ c -*f % r , SP '/0 u, rr r·* v 0 , <£ ž'a Π . Příklad 27 3-[[N-/3-(4-Amino-3,5-dibromf enoxy)propyl/hexahydro-3--azepinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2K-3--benzazepin-2-on-dihydrochlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 26 z 1,2 g (3,6 mmol) 3- [/hexahydro-3-azepinyl/methyl]-7,8--dimethoxy-1,3,4,5-tetrahy.iro-2H-3-'bsvizazepin-2-onu a - 75 - 1»36 g (3,96 mmol) 3“(4-amino-3,5-dibromfenoxy)propyl-chloridu v 5 ml triethylaminu. Výtěžek: 350 mg (13,7 f- teorie). Teplota tání: I34 až 13o °C.

Analýza: Λ O Č.C • Λ Br r\ **- 'Λ Br 0,00 7» In, 5.40 * ?í. vypočteno: 47,22 7® 0, 5,52 ýS H, nalezeno: 47,40 /0 C, 5,86 < Příklad 28 3-[[N-/2-(3,4-Dimethoxyf enyl)ethyl/hexahydro-2-azepinyl]--2-ethyl]-7,δ-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 3 z 3,6 g (5,4 mmol) 2-(2-bromethyl)-l- [2-/3,4-dimethoxyfe-n.yl/ethyl]hexahydroazepinu a 2,06 g (9,4 minci) 7,8-dimethoxy--1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu. Výtěžek: 1,3 g (27,2 i* teorie). >, —1 Olej, IC spektrum (methylenchloria): 1655 cm (CO).

Analýza: vypočteno: 70,83 ia O, 7,93 7» K, 5,51 ý* N, nalezeno: 70,56 C, 7,80 £ H, 5,27 1° N. Příklad 29 3-[CN-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/hexahydro-2-azepinyl]--2-ethyl] -7,8-dimethoxy-l, 3,4,5-tetra.hydro-2H-3-benzazepin--2-on - 76 - 1>2 g (2,36 mmoi) 3“ C''-/2-( 3,4-dimethoxyfen.yl)-ethyi/hexahyáro-2-azepinyl]-2-ethyl] -7,8-dimethoxy-l, 3-31-hydro-2H-3-'oenzazepin-2-onu se hydrogenuje v 80 ml ledové kyseliny octové v pří temnosti 1 g 10;v palladia na uhlí (10 po dobu 4 hodin za teploty 45 ”*0 při tlaku vodíku C,5 PT?a. Katalyzátor se odsaje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, odparek se vyjme methyienchloriaem a jednou vytřepe s 50 ml 2-normální'no roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tla ku. čistění se provádí sloupcovou chromatograíií na 100 g oxidu hlinitého (neutrální), při eluování meth.ylenchloridem a 1 i° ethanolu. Výtěžek: 200 mg (1? / teorie). 10 spektrum (methylencnlorid): 1650 cm“x (00). Analýza: vypočteno: 70,56 $ 0, 8,29 '/» H, 5,49 I* n, nalezeno: 70,60 jž C, 8,34 p H, 5,37 γ> N. Příklad 30 1) ethyl·/-3-piperidiryl] -,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- 3- [[N—/2—( 3,4-^ethylenuioxyfen.y methyl]-7,8-meth.ylendioxy-l,3,4 pin-2-on-hydrochlorid

Sioučenina sp vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3-[/3-piperidinyl/methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetra hydro-2K-3-'benzazepin-2-onu a 2-(3,4-meth.ylendioxyf enyl) -ethylbromidu. - 77 Výtěžek: 85,7 $ teorie.

Teplota tání: 234 až 235 °C. Analýza:

I vypočteno: 66,73 $ C, 6,03 r- H, 5,99 nalezeno: 66,58 $ C, 6,31 $ H, 5,94 Příklad 31 3-C[N-/3,4-Dichlorbenzyl/-3-piperidiny1]methyl]-7,8-methy-lendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin-2-on-h,ydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3- í/3-piperidinyl/methyl]-7,8-nethylenáioxy-l,3,4,5-tetra-h.ydro-2H-3-benzazepin-2-onu a 3,4-dichlorbenzylchloriáu. Výtěžek: 80 $ teorie.

Teplota tání: 240 až 242 °G.

Analýza: vypočteno: 57,SC $ C, 5,47 7° H, 5,63 7° nalezeno: 57,77 7» C, 5,35 $ H, 5,46 $ N. Příklad 32 3- [£M-/2~( 3,4-Dimethoxyfenyl) ethyl/-3-pyrrolidinyl]methyl] --7,8-dimethoxy-l, 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on 0,19 g (3,6 mmol) 7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H--3-benzazepin-2-onu se supenauje ve 30 ml absolutního di-methylsulfoxidu a uvede do styku se 160 ml (3,6 mmol) 55$ - 78 - disperze natriumhydridu v oleji. Reakční 3rr.ěs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a za teploty 40 °C po dobu 30 minut a poté se uvede do styku s 1,3 g (3 τπτηοΐ) N- [2--(3,4-dinethoxyíenyl)ethyl!-3-tosyloxymethylpyrrolid inu a zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 50 až 55 °C. Nakonec se ochlazená reakční směs vylije na ethylacetát, několikrát promyje vodou a nakonec dvakrat yytřepe s kyselinou octovou Získaný kysely extrakt se zalkalizuje 6-molárním roztokem, hydroxidu sodného a dvakrát vytřepe s methylenchioridem. Fo vysušeni se z organické fáze odpaří roznouštědlo za sníženého tlaku a získaný odparek se čist:' na 100 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivita II) při eluování methylenchioridem nakonec se stoupajícím obsahem ethanolu (až do 2 jí).

_T výtěžek: 270 mg (19,3 y> teorie). 10 spektrum (methylenchlorid): 1655 cm - (CO) Analýza: vypočteno: 69,50 fo C, 7,35 /í H, 6,00 γ> N, nalezeno: 69,37 jí 0, 7,38 jí H, 6,12 jí N. Příklad 33 3-[[N-/2-(3,4-Oimethoxyfenyl)ethyl/-3-pyrrolidinyl]methyl]--7,8-dimethoxy-i,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin-2-on

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 29 z 3-[[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-3-pyrrolidinyl]methyl] -7,8-d imethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzaz ep in-2-onu. Výtěžek: 21,7 $> teorie. - 79 - v » IC spektrum (methylenchlorid) : 1β50 οίη-χ (CO). Analýza: vypočteno: oS,2S^í C, 7,75 ,¾ H, 5*SS i° 1«, nalezeno: 69,20 / O, 7,84 > H, 5,22 £ N\ Příklad 34 3- [[N-/3-( 3-Methoxyfencxy) pro pyl/-3-piperidinyl] methyl]-7,8- -methylsndioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3-[/3-piperidinyl/methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetra- hydro-2H-3-benzazepin-2-onu a 3-(3-ttethoxyfenoxy) propyl-chloridu. Výtěžek: 42 / teorie.

Teplota tání: 135 až I38 °C.

Analýza: vypočteno: 64,46 / 0, 7,01 fo H, 5,57 ί° N, nalezeno: 64,46 i» C, 7,02 / K, 5,57 / TT. Příklad 35 3-[[N-/3-Í3“Methylfenoxy)propyl/-3-piperidinyl]methyl]--7,8-methylend ioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on--hydrochlorid .

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3-[/3-piperidinyl/methyl]-7,8-methylenrHoxy-l,3,4,5-tetra-hvdro-2H-3-benzazepin-2-onu a 3-(3~roethylfenoxy)propylchlo- - 8ο - ridu. Výtěžek: 34 ý ^ teor ie. Teolota tam : 122 r i Z i- r% v · Analýza: vypočteno : 65,38 ·* 0 { | J č. /C TT n, 5 ,85 vc Ji, nalezeno: 65,01 •r ,»*» á° '·*, 7161 ]!) H, 5 ,84 ,·ί> i * · Příklad 36 3-[[N-/2-v4-AmittO“3>5-£icnlorfenyi)ethyl/-3-piperidinyl]- methyl]-7,8-dÍRiethoxy-l>3,4>5-tetrahyí3ro-2H-*3-benzazepin-2- -on-hydrochlorid jako v příkladě 1 1 > 3,4,5 -1 e trahyd-d i cblo rfeny1)-

Slcučenina se vyrobí analogicky z 3-íy ro-2H- 3-piperidinyl/methyl]-7,8-áimethoxy-3-benzazepin-2-onu a 2-(4-amino~3,5- ethylbrornidu. Výtěžek: 60 teorie.

Teplota tání: 137 až 140 °C.

Analýza:

Vypočteno: 57,03 C, 5,58 ;í H, 6,93. £ j;, nalezeno: 57,27 7° C, 5,82 % li, 6,55 N. Příklad 37 3- C[N—/3-( 3,4-Meťnylendioxyf enoxy)propyl/'-3-piperiainylj -methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetra.hydro-2K-3-benzazepin -2-on-hydrochlorid

Sloučenina 3e vyrobí analogicky jako v příkladě 1 - 81 - z 3- [/3-piperidinyl/methyl]-7,8-raethylendioxy-l,3,4,5-tetra hyaro-2H-3-benzazepin-2-onu a 3-(3,4-methylendioxyfenoxy)-propylchloridu. Výtěžek: 39»9 p teorie.

Teplota tání: 127 až 129 °C.

Analýza: vypočteno nalezeno: 62,92 1* C, 6,43 p H, 5,42 p N, 62,98 p C, 6,41 p H, 5,05 p N. Příklad 38 3-[[N-/4-(4-Methoxyfenyl)buxyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8--methylendioxy-1,3,4,5-*tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky Jako v příkladě 1 z 3-C/3-piperidinyl/methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetra-hydro-2K~3-benzazepin-2-onu a 4-(4-me thoxyfenyl)butylbro-midu. Výtěžek: 42 p teorie.

Teplota tání: 158 až 163 °C.

Analýza: vypočteno: 67,12 1» C, 7,44 p H, 5,59 1° N, nalezeno: 66,98 p C, 7,27 p Η» 5,51 Jo N. Příklad 35 3- C [N-/2-(4-Methoxyfenyl)ethyl/-3-piperidinyl] methyl]—7,8- - 82 - -methylendioxy-1,3 , 4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydro- chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3- C/3-píperidinyl/methyl]-7f 8-Tnethyl6r*dioxy-l, 3,4 ,5-tetra-hydro-2H-3~benzazepin-2-onu a 2-(4-methoxyfenyl)ethylchlo-ridu v dimethylformamidu s uhličitanem draselným za teploty ί λ /*% Ολ X v · Výtěžek: 55 »6 f=> teorie.

Teplota tání: 226 až 228 °C.

Analýza: vypočteno: 66,02 f C, 7,03 f H, 5,S2 f N, nalezeno: 66,18 ýS C, 7,03 ^ H, 5,87 f tf. Příklad 40 3-[[N-/2-(Fenoxy)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8-methylen-dioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydrochlorid z 3- [/3 hydro-2

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příklad -piperidinyl/methyl]-7,8-methylendioxy-1,3,4,3 H-3-benzazepin-2-onu a 2-fenoxyethylbromidu. e 1 tetra- Výtěžek: 55,7 f° teorie.

Teplota tání: 124 až 127 °C.

Analýza: vypočteno: nalezeno: 64,16 f> C, 6,S8 1° H, 6,10 f N, 64,42 fo C, 7,02 7$ K, 6,14 f° N. Příklad 41 3-í Pí-/2-(4-methoxyfeny1)ethyl/-2-piperidinyl]-2-ethyl]--7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3_benzazepin-2-on--hydrochlorid obdobně jako v příkladě 1 7,8-methylandioxy-l,3,4,5-tetr 2-( 4-tnethoxyf enyl) ethylbro-

Sloučenina se vyrobí 2 3- L/2-piperidinyl/-2-ethyl] -hydro-2H-3-benzazepin-2-onu a midu. Výtěžek: 34,6 /£ teorie.

Teplota tání: 110 až 115 °C.

Analýza; vypočteno: 66,58 JÍ 0, 7,24 H, 5,75 7» N, nalezeno: 66,50 JÍ C, 7 18 ?* H, 5,70 N. Příklad 42 3- C 0T-/4~Methoxyf enyl )methyl/-2-piperidinylj -2-ethyl] -7,8--methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hyd-rochlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3-C/2-piperidinyl/-2-ethyl]-7,δ-methylendioxy-1,3,4,5-te-trahydro-2H-3-benzazepin-2-onu a 4-methoxybenzylbromidu. Výtěžek: 52 $ teorie.

Teplota tání: 148 až 152 °C.

Analýza: - 84 - vypočteno : nalezeno: Příklad 43 66,02 $ c, 7,03 p H, 5 >82 p P, op,9 co r·' / ,iU p i: > 3-LX3»4-Dimetnoxy^ eny1)methyl/—2—0ioeridi -7,8-methylendioxy-1,3,4,5-tetrahyaro-2H-3-l -hydrobromid yl] -2-ethyl] -n zaz ep in-2-on-

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3-C/2-pipe -tetrahydro-mldu. ridinyl/-2-ethyl]-7,8-methvlendioxy-l,3*4,5— 2:í-3-’senzazepin-2-onu a 3,4-dimethoxyber.zylbro- 7ytězek: ^7 p teorie. Teplota tání: 138 až 140 °0. Analýza: vypočteno: nalezeno: — r>. 32*0 39,4 a' ·**-/** -- -* i *7 G j 4. c Π } p ř XX /-» 11 »o,4i ? Π, 0 , O /° - · Příklad 44 3-[[N-/2-(4-Nitrofenyl)e -methylendioxy-1,3,4,5-t thyl/-2-piperidinyl]-2-ethyl]-7,8-etrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hyd- rochlorid

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3~[/2-pi?eridinyl/-2-ethyl]-7,8-methylendioxy-1,3,4,5-tetra-hydro-2H~3-benzazepin-2-onu a 2-(4-nitrofenyl)ethylbromidu. - 85 - - 85 - Výtěžek: 22 p teorie. Teplota tání: I30 až 132 °C. Analýza ; vypočteno: 62,20 p C, 6,43 p H, 8,37 p nalezeno: 62,16 >ž 0, ^ Γ* r* T * 0 ' ^ 0,0/ p n, c, p Příklad 45 3-[[N-/2-(3-Trifluormethylfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl] -7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on--hydrochlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3~ [/3-piperidinyl/methy;l] -7,8-dime. ], 4.5-tetrahyá-ro-2H-3-benzazepin-2-onu a 2-( 3-trifluormethylfenyl) eth.yl-bromidu. Výtěžek: 32 p teorie.

Teplota tání: nad 150 °C (rozklad). Analýza: 5» P 5 ~<7 ·* V 3,έI P *. směs methylenchloridu vypočteno: 61,53 p 0, 6,50 $ K, nalezeno; 61,70 p C, 6,42 p H,

Hodnota R^: 0,3° (silikagel a methanolu v poměru 10:1). Příklad 46 3_ [pí_/3_( 3,5-Dimethoxyf enox.y)propyl/-3-*piperidinyl] methyl]--7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2Íp-3-benzazepin-2-on-'hydro chlorid - 86 -

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 z 3- [/3-piperidinyl/methyl] -7, 3-inethylenáioxy-l, 3,4., 5-tetra· chloridu. vypočteno: nalezeno: -benzazepin-2 -onu - · f ^ =· O-1. jjJ ' Výtěžek: 46,4 (i A. /0 0 eorie. Teplota tání: 102 až 107 °C Analýza: 63,09 7& '-'r 7,00 fo H, 62,96 $ c, 6,86 fo H, Příklad 47 3-[[N-/2-Fenylethyl/-2-piperidinyl]-2-ethyl]-7,8-dimethoxy--1,314,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin-2-on-hydro chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě i z 3-[/2-piperidinyl/-2-ethyl]-7,8-dimethoxy-2H-3-benzaze-pin-2-onu a 2-fenylethylbromidu. Výtěžek: 37 ý° teorie.

Teplota tání: 130 až 132 °C.

Analýza: vypočteno: 68,55 Ία 0, 7»88 ýo K, 5»S2 γ> N, nalezeno: 68,42 C, 7,97 K, 5,75 N. Příklad 48 3- [[N-/3-(4-?ffethoxyf en.yl)propyl/-2-piperidinyl] -2-ethyl] --7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hyd- - 87 - rochlorid

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v 2 3- C//2-piperidinyl/-2-ethyl] -7,8-dimethoxy-2: -2-onu a 3~(4-methoxyfenyl)propylbromidu. příkladě 1 - 3- be n z a z e ό in Výtěžek: 43 Ία teorie. Teplota tání: 10S až 112 °C.

Analýza: vypočteno: 67,36 C, 7,99 nalezeno: 67,19 # C, 7,88 if M /0 J\ , r* v /9 li · Příklad 49 3- [ [N-/2-( 3-T«ethylf enyl) ethyl/-2-p -7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-rochlorid iperidinyl]-2-ethyl]-2H-3-benzazepin-2-on~hyd-

Sloucenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 2 3- [/2-piperidinyl/-2-ethyl]-7,8-dimethoxy-2K-3-benzaze-pin-2-onu a 2-( 3-methylfenyl) ethvlbroniidu. Výtěžek: .31 fo teorie. Teplota tání: 124 až 126 °C.

Analýza: vypočteno: 69,04 nalezeno: 68,91

8,07 7° H, 5,75 wf -vr /0 i» 7,69 *4 1° TT n, 5,72 N Příklad 50 88 3- [ [N-/2-(4-»?ethoxyf enyl) ethyl/-2-piperidinyl] -2-ethyl] --7, S-dirnethoxy-1,3 »4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hyd-rochlorid 88 vypočteno nalezeno: 7,81 5,5. /* r 00.0 c I 7 Oí *’ > í I vO /1' Π , ΛΤ čučeni na se vyrobí analog! ok, ridiny 1 ro 1 ethyl]- 7,3-dimeth 4-raeth oxyfe nyl)-et. hylbrornidu. těžek: * ΓΊ 4 0 '/0 teorie plota. . * * tam : 112 až ^ 1 4 0 jL -i. w/ *

Analýza CC P-5 ^ O > j Příklad 51 3- [ [N-/2-(4-Pitrofenyl)ethy 1/-: -dimetiioxy-i,3,4,5-tetrahydro-: chlorid -piperidiny1]-2-ethyl]-7,8-: H - 3 - ’o e n z a. z e p i n - 2 - o n -11 y d r o -

Sloučenina se vyrobí obdobně jako v příkladě 1 s 3“ Σ/2-piperiáinyi*—2-ethyl] -7.3-d ime t hoxy-2H-3**-anzazepin -2-onu a 2-(4-nitrofenyl) ethylbromidu. Výtěžek: 8 μ teorie. Teplota tání: 126 až 123 Analýza: 8,11 *τ X 7a 1Ί , vypočteno: 62,53 $ C, 7,00 μ nalezeno 62,56 i« C, 6,91 ?« H, 8,16 N. Příklad 52 3~ C[Γ··-/2-( 4-i'etVi.ylfenyl) ethyl/-2-piperiáinyl] -2-ethyl]--7,8-dimethcxy-i ,3,4,5-tetrahydro-2n-3-benzazepin-2-on-h;/ í chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě z 3- [/2-piperidinyl/-2-ethyl]’-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazep -2-onu a 2-(4-methylfenyl)eťnylbromidu. Výtěžek: 23 Z teorie.

Teplota tání: 10S až 111 °C.

Analýza: vypočteno: 63,04 / C, 8,07 Z H, 5,75 Z N, nalezeno: 68,84 Z C, 7,S0 Z H, 6,03 Z N. Příklad 53 3-[[N-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/-2-piperidinyl]-2-ethyl]-7, -dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin-2-on-hydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky j”vo v příkladě z 3- í/2-piperidinyl/-2-ethyl]-7,8-dimethoxy-2H-3-benzaze-pin-2-onu a 2-(3-methoxyfenyl)ethylbromidu. Výtěžek: 25 Z teorie.

Teplota tání: 125 až 127 °G.

Analýza: vypočteno:

Iro 1 n- 8- 1 66,85 Z 0, 7,81 Z H, 5,57 Z N, - 90 - nalezeno : Příklad 54 65 ,68 * 7,65 3-C[N-/2-(3,4,5-Trimethoxyfenyl)ethyl/-2-piperidinyl] -2--ethyl] -7,8-dimethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2--on-hydrochlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příklade 1 z 3- C/2-piperidinyl/-2-ethyl] -7,8-dimethoxy-2H-3-benzaze-pin-2-onu a 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethylbromidu. Výtěžek: 15 ý* teorie.

Teplota tání: 138 až 140 °C Analýza: vypočteno: 63,93 /* C, 7,70 f> H, 4,97 ý> N, nalezeno: 33,74 f> C, 7,55 f> H, 4,65 1» N. Příklad 55 3- CCkT-/2-( 3-í'líethoxy-4-methanSulřonyloxyf enyl) ethyl/-3-pipe-ridinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bens-azepin-2-on-hydrochlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 9 z 3-[[N-2-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)ethyl/-3-piperidinylj-methyl]-7,8-diraethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on-hydrochloridu a chloridu kyseliny methansulfonové. Výtěžek: 66 f teorie. - 91 -

Teplota tání: 202 až 204 °C. Analýza: vypočteno: 57,67 č c, 6,74 /° n, 4,80$ -N, nalezeno: r- <—» r·» ^ > 6,51 ^ -T Π, 4,87 $ N, 5,50 S, £ -s -i T r o O I Ji W · Příklad 56 3- C[N-/2-(3-Methoxy-4-hydroxyfenyl) ethyl/-3-?iperidinyl] -methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin--2-on a) 3- [[N-/2-(4-3enzyloxy-3-methoxyfenyl)ethyl/-3-pi- peridiny1]methyl]-7,8-dimethoxy-l* 3,4,5-tetrahydro-2H-3--benzazepin-2-on

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3-£ 3-piperidinyl)methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro -2H-3-benzazepin-2-onu a 2-(4-benzylcxy-3-^ethoxyfenyl)ethy bromidu. Výtěžek: 56 γ> teorie.

Teplota tání: 216 až 217 °C.

Analýza: vypočteno: 68,61 C, 7,28 ^ H, 4,71 7° N, nalezeno: 68,80 # C, 7,38 H, 4,73 $ N. b) 3- [ [N-/2-( 3-Methoxy-4-h.ydroxyf enyl)ethyl/-3-pi- peridinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- -benzazepin-2-on 92 -

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 8 z 3- [pí-/2-(4-benzyloxy-3-“‘C;thc:cyfenyl) ethyl/-3-piperidi-nyl]methyl]-7*8-dimethoxy-l» 3,4,5-tetrahydro-2K-3-ber.zazepin -2-onu v ledové kyselině octové.

Teplota tání: 173 až 175 °C. Výtěžek: 77 1° teorie. Teplota Analýza: vypočteno: nalezenoj 65,21 f° C, 7,74 fo H, 5,2b 9 -> 69,07 y° C, 7,79 7° H, 6,06 γ> N. Příklad 57 3-[N-/2-(2-Fluorfenyl)ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8--dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydro-chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3-[/3-piperidinyl/methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro -2H-3-benzazepin-2-onu a 2-(2-fluorfenyl)ethylbromiau. Výtěžek: 49 7° teorie.

Teplota tání: nad 210 °0.

Analýza: vypočteno: 60,82 £ C, 6,87 H, 5,46 N, nalezeno: 60,88 ýó C, 6,73 1° H, 5,60 y* N.

Hodnota R^.: 0,33 (silikagel, směs methylenchloridu a methanolu v poměru 10:1). Příklad 58 - 93 - 3-C[N-/2-(4-?luorfenyl)ethyl/-3-piperidlny1]methyl]-7,3--dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydro- chlorid

Sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1 z 3- [/3-piperidinyl/methyl]-7,8-dimethoxy-l,3»4,5-tetrahydro--2H-3-benzazepin-2-onu a 2-(4-fluorfenyl)ethylbromidu. Výtěžek: 56 7$ teorie.

Teplota tání: 245 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno: 65,47 7» C, 7,18 $ H, 5,37 # N, nalezeno: 65,78 $ C, 7,25 £ H, 5,5? £ N.

Hodnota R^: 0,31 (silikagel, směs methylenchlori-du a methanolu v poměru 10:1).

Příklad I

Tablety s obsahem 7,5 mg 3-C[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl/-3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-r-2H^3-benzazepin-2-onu

Složení: 1 tableta obsahuje: účinná látka 7,5 mg kukuřičný škrob 59,5 mg mléčný cukr 48,0 mg pólyvinylpyrrolidon 4,0 mg stearát horečnatý_1,0 mg celkem 120,0 mg - 94 -

Způsob výroby Účinná látka, kukuřičný škrob, mléčný cukr a polyvinyIpyrro1idon se smícháji a zvlhčí vodou. Vhlká směs se protlačí sítem s velikostí ok 1,5 mm a vysuší za teploty přibližně 45 °C. Vysušeny granulát se protluče sítem s velikostí ok 1,0 mm a smíchá se stearátem horečnatým. Vlhká směs se lisuje na tabletovacím stroji pomocí razníku o průměru 7 mm na tablety, které jsou opatřeny zářezem k jejich rozdělení na části. Hmotnost tablety činí 120 mg.

Příklad II

Dražé s obsahem 5 mg 3-L[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/--3-piperidinyl]rethyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2K--3-benzazepin-2-onu 1 dražé obsahuje: účinná látka 5, 0 mg kukuřičný škrob 41, 5 mg mléčný cukr 30, 0 mg polyvinylpyrrolidon 3, 0 mg stearát hořečnatý _0, 5 mg celkem O CO 0 mg

Způsob výroby Účinná látka, kukuřičný škrob, mléčný cukr a poly-vinylpyrrolidon se dobře promíchají a zvlhčí vodou. Vlhká - 95 - hmota se protlačí sítem s velikostí ok 1 mm, vysuší za teploty přibližně 45 °C a získaný granulát se nakonec protluče stejný™ sítem. ?o smísení se stearátem horečnatým se ze získane hmoty lisují na tabletovacím stroji vyklenutá jádra - 95 - draže o průměru 6 mm. Takto skaná jádra dražé se potáhnou o sobě známým způsobem vrstvou cukru a mastku. Vlhká draže se gé činí 130 mg. která v podstatě sestává z vyleští voskem. Hmotnost dra-

příklad III

Ampule obsahující 5 mg 3-[[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/--3-piperidinyl]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3»4,5-tetrahydro-2H— -3-benzazepin-2-onu 1 ampule obsahuje: účinná látka r* 3»W mg sorbit O o IfN mg voda pro injekční účely do 2,0 mg

Způsob výroby

Ve vhodné pracovní nádobě se rozpustí účinná látka ve vodě pro injekční účely a roztok se isotonicky upraví pomocí sorbitu.

Po filtraci roztoku přes membránový filtr se roztok pod dusíkovou atmosférou plní do vyčištěných a sterilních ampulí a vystaví působení proudící vodní páry v auto- - 26 - / '

klávu na dobu 20 minut. Příklad IV Γ L''-/2**( 3 ,4~dimethoxyíeryl' et S-dimethoxy-1,3»4, 5-tstrahydr Cípky obsahující 10 mg 5 -3-piperidiny1]methyl] -7 -3~benzazenin-2-onu 1 čípek obsahuje: . vrc ;uk: se iztaví a za teploty 3' se v nem

homogenně disperguje rozemletá ze se ochladí na teplotu 35 °C účinná látka. Získaná disper-a vylije do slabě ořeachlase- účinná látka 0,010 g tvrdý tuk (například vVitepsol H 15 a 7v 45j 1,690 2 celkem 1,700 g Z půs ob výro by íorem pro výrobu čí]

Příklad V ethoxyf enyl)-4,5-tetrahydro-

Roztok kapek obsahující 10 mg 3- [[N-/2-(3,4-dim ethyl/-3-piperiain.yl]methyl]-7,S-dimethoxy-1,3, -2H~3-benzazepin-2-onu 100 ml roztoku obsahuje:

- 97 - O , Z g o , r o j i v o 10,0 g 0,1b i účinná látka li v dr c xy e t hy 1 o e iu i o z a. ky s e1ina v i nná roztok sorbitu obsah. 70 d 30 3 iny glycerin kyselina benzoová a o estiiovaná voda

Destilovaná voda se zahřeje na teplotu 70 0 a v ní se za míchání rozpustí hydro xye thy1c e1u1ó z a, kyselina benzoová a kyselina vinná. Roztok se ochladí na teplotu' místnosti a přitom se za míchání přidá glycerin a roztok scrbitu. Poté se za. teploty místnosti přidá účinná látka a vše se míchá až co úplného rozpuštění. Nakonec se k odvzdul není siruou provádí jeho míchání za sníženého tlaku.

Claims

v v o ve ss v a :.Vw νώ^Γ-

VJ1 CD, ve xterem A znamena skupinu vzorce -CH^-Cn^, -CH=CH-, -CK--00- nebo -NH-CQ- a č. x x znamená methylenovou skupinu, karbonylovou skup: nu nebo thickarhony1ovou skun inu nebo znamená skupinu vzorce -CO-CO- nebo OH -CH-CO- x znamená methylenovou skupinu, ss - ořičemž atomy označené symbolem x jsou vždy vázány k feny-lovemu jádru, znamená alk/leno^ou sk-piou 3 onmyn retezcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která je popříp' substituována, alkyiovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, u znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituována alkyiovou skupinou s 1 až ? atorny uhlíku, přičemž methylenová skupina alkylerové skupiny s přímým řetězcem obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, popřípadě substituována alkyiovou skupinou, sousedící s fenylovým jádrem, může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupi-ncu, methyliminoskupinou, sulíinylovou skupinou nebo suliomylovou skupinou, rt 1 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluorme-thylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, d ialkylam in o s kup inu, alkyiovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo fenylalkoxyskupinu, přičemž každá alkylová část může obsahovat vždy I až 3 atomy uhlíku, R 2 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupi-nu, alkoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu nebo alky-lovou skupinu, přičemž každá alkylová část může obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo 1 Λ·*» - χνν - x a ríá představují dohromady alkyl endioxy skupinu ε I nebo 2 a torny uhlíku, znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 2 atomy uhlíku v alkviové části, hydroxyskupinu, nitro-skupinu, kyano skup inu nebo triílucrmethylovcu skup ZÍTU , znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, alkansulíonyl oxy skup inu, aminoskupinu , alkyl a.rn i n o s ku p i n u nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylove části nebo znamená alksnoylamino-skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo s K'r znamenají dohromady aikylendicxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, 5 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupi-nu, alkvlovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy s I až 3 atomy uhlíku v alkýlové části, představuje číslo 1,2, 3» 4 nebo 5 a představuje číslo r t-K vsak součet n + m musí znamenat číslo 3, 4 nebo IP\ aaicm so ejich enantiomery, jejich diastereomery a jejic 101 li s kyselinami.

vzorce I podle nároku 1, kde

vsak součet m + n musí představovat číslo 3> 4 nebo 5, znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, r* <1 znamená alkylenovou skupinu s příípým řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž methylenová skupina n-propylenové skupiny nebo n-butylenovš skupiny, která sousedí s fenylovým jádrem, může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminc-skupinou, methyliminoskupinou, sulřinylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou, R 1 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, trifluorme-thylovou skupinu, methylaminoskupinu nebo dimethyl-am ino skup inu,

znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo methoxyskupinu nebo X P R a R představují dohromady methylendioxyskupinu, 102 - 102 - η znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxy-skupinu nebo nitroskupinu, znamená atom vodíku, me thoxyskup inu, methansulfo- nyloxyskupinu, plnu nebo e amincskupinu nebo acetylaminoaku- : o: CU : znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo methoxyskupinu, jejich adiční a jejich enantiomery, jejich diastereomery a soli s kyselinami.
3. Nové cyklické aminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde man mají významy vymezené v nároku 1, přičemž však součet m + n musí představovat číslo 3, 4 nebo 5, znamená s kun inu vzorce nebo -CH=CH- a - <1 á znamená methylenovou skupinu nebo karbonylovou sku-oinu nebo A znamená skuninu vzorce -C0-C0- a znamená methylenovou skupinu, znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou sku- - 103 - pinu, w / / znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž methyleno skupina n-propylenoví skupiny nebo n-butylenove skupiny sousedící s fenylovým jádrem, může být na hrazena atomem kyslíku, Rx -2 znamená atom vodíku nebo methoxyskapinu, představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo Rx a R znamenají dohromady metkylendioxyskupinu, znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxy-skupinu nebo methoxyskupinu, H1 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo 3 λ R a R představuji dohromady methylendicxyskupinu a znamená atom vodíku, jejich enanticmery, jejich dia3tereomery a jejich adiční so li s kyselinami. 1 3- [[N-/2-(3»4-Dimethoxyfenyl)ethyl/-3-piperi-diny1]methyl]-7,8-dimethoxy-l,3»4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze pin-2-on, jeho enantiomery a jeho adiční soli s kyselinami. 104 - 2· 3- L v*—/2-( 3, thoxyf eriy 1} ethyl/-2-pipe"" ridinyl] -2-ethyl] -7,8-dimethoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-2“ -benzaze?in-2-on, jeho enonticmery a jeho uč iční soli £ ky sel inu m i.
6. Fyziologicky snášenlivé adicní soli sloučenin podle nároků 1 až 5 s anorganickými nebo organickými kyše- X insL-i x ·
7. Farmaceutický prostředek, vyznačují0* se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 nebo její fyziologicky přijatelnou adicní sůl podle nároku 6, vedle jednoho nebo většího počtu inertních nosných látek a/nebo ředidel. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 vhodný pro ošetřování sinustachykardie a ischemických onemocnění srdce. S. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároků 7 a 3, vyznačující se tím, Že se nechemickým způsobem zapracuje sloučenina podle nároků 1 až 5 nebo její fyziologicky přijatelná adicní sůl s kyselinou podle nároku 6 do jednoho nebo většího počtu me: a/nebo ředidel. xn: no: lát .?k
10. Způsob výroby nových cyklických aminových derivátů podle nároků.1 až 6,vyznačující se tím, ie - 105 -

ve kterém A, 3, Ξ, man mají významy uvedené v nárocích 1 až 5, představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu, které jsou chráněny chránící skupinou nebo má význam uvedený pro v nárocích 1 až 5 a xi představuje hy dr o xy s kup inu chráněnou chránící sku-pinou nebo má význam uvedený pro R*- v nárocích 1 až 5, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III - 106 - U Η-

ΙΙΤΝ i > ve ktersrn R3 , R4 a R5 mají významy uvedené pro R3, R^ a R5 v nárocích 1 až 5, přičemž však hydroxyskupiny, ami-noskupiny nebo alkylaminoskupiny obsažené ve zbytcích R3, R4 a R') mohou být chráněny chránící skupinou a U představuje nukleofilně odštšpitelnou skupinu, jako atom halogenu nebo sulíonyloxyskupina, a popřípadě se nakonec odštěpí použitá chránící skupina, nebo b) k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém u má významy uvedené pro zbytek 0 v nárocích 1 až 5 s výjimkou sulfenylové skupiny, sulfin.ylové skupiny nebo sulío-nylová skupiny, A představuje skupinu vzorce B znamená methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu a součet m + n představuje číslo 4, sloučenina obecného vzorce IV - 107 - ffmmm

ΓΛ

N Θ

: rvi ve sterem ^ -t-% D _ Xt ca2. ;t cl mají vyznámy uvedena v nárocích 3. Z 'J * * * * 0 na vyznám uvedeny pro 3 v nárocích 1 ·=? 5 s vý jimkou atomu síry, sulfinylové skupiny nebo sulfo-ny1o vé s kup iny, / A znamená skuoinu vzorce -CH=CH- nebo a * íl i / £ představuje methylenovou skupinu nebo karbonyiovou střepinu, se hydrogenuje v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, nebo c) k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém 3 představuje karbonyiovou skupinu nebo methylenovou skupinu, sloučenina obecného vzorce V 108 „Γ π

f ve kterém

rocích 1 až 5» ma vvznarn uvezeny v představu je hydroxyskup alkylaminoskupinu, kter skupinou nebo má vyznám inu, amin o skup inu nebo jsou cl vráněn.y 1 chrání cí uved ený pro R" v nárocích 1 až 5, chránící sku-ν' nárocích představuje hydroxyskupinu chráněnou pincu nebo má vyznám uvedený pro R^ 1 až 5 a představuje karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI 109 V

\

v© kterém man mají vyznámy vymezená v nárocích iz o L R , R· a R5 mají významy uvedené pro Η , Η% a R·5 v nárocích 1 až 5» přičemžlýšak hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo plkylaminoskuplny obsažené ve zbytcích R-’, R“ a R^ mohou být chráněny chránící s ku o mou představuje nukleoíilně odštepitelno\ kc atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, nebe d) k výrobě sloučenin obecného vzorce ve kterém nebo -CH=CK- a 3 sloučenina obecného vzor A představuje skupinu vzorce -OH2 znamená thiokarbonylevou skupinu, ce VII 110 i>l

ve kterém

E, G, m a n mají významy vymezená v nárocích 1 až 5 a představuje skupinu, vzorce -CH„- á ,Π rs~ č. ie co 'ΟΠ—νΓΙ* < se nechá reagovat s činidlem zavádějícím síru, nebe e) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje skupinu vzorce V' -CH-C0- a B znamená methylenovou skupinu, sloučenina obecného vzorce VIII 111

/ t »— «I» \ l*íií; , ve kterém 3, G, man1 až 5, se redukuje, nebo

,a,]i vyznamv mezena v naroeicn Ό k výrobě sloučenin obecného vzorce I, A znamená skuo inu vzorce -CIk-Crk- nebo -03=03- C. č. stavuje methylenovou skupinu, redukuje se sloučenina obecného v zoroe x X ve íterem a 3 nřed-

- 112 - ve kterém ... mají významy uvedené v nárocích -,1 « -o _ n az n , u, 'j, m a n ± 3 z j a / A představuje skupinu vzorce -CHp-CK-- nebo nebo .^n- } I, ve kterém sloučenina g) k výrobě sloučenin obecného vzorce A znamená skupinu vzorce -C0-CC-, oxiduje se obecného vzorce X

ve kterém R 1 až

E, G, man 1 až 5» nebo mají významy vymezené v nárocích h) k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém G má význam uvedený pro G v nárocích 1 až 5 s výjimkou atomu síry, sulfinylové skupiny nebo sulfonylová skupiny, A představuje skupinu vzorce -CK^-CH^- a B znamená methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, hydrogenuje se sloučenina obecného vzorce XI - 113 -

ve kterém mají významy vymezené v nárocích Ex až E, man 1 až 5, ma význam uvedený pro G v nárocích 1 až p s výjimkou atomu síry, sulfinylové skupiny nebo sulfonylo-vé skupiny a představuje methylenovou skupinu nebo ka.rbonylovou sirup inu, a nakonec se podle potřeby takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém a/nebo R"5 představuje nitroskupinu, převede redukcí na odpovídající aminosloučeninu obecného vzorce I nebo , , 4 takto ziskana sloučenina obecného vzorce I, ve kterem R i - 114 - znamená hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, se převede pomocí acyla.ce na odpovídající alkansulfonylcxysloučeninu nebo alkanoylaminosloučeninu obecného vzorce I nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I alespoň jeden chirální střed se rozdělí na ry nebo na své ensnticmery a/neoo která obsahuje své diastereome- takto získaná adiční soli s sloučenina obecného vzorce I se převede na svá kyselinou, zvláště na své fyziologicky snášen livé adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. s e
11. Způsob podle nároku 10, vyznačujíc tím, že se reakce provádí v rozpouštědle. 12. z n a Č u j í rozpouštědle Způsob podle nároku 10a nebo 10c, v y -e í se tím, že se reakce provádí a v přítomnosti činidla vážícího kyselinu. v

13* Způsob podle nároku 10, pro -minových derivátů obecného vzorce výrobu nových cyk-

(la) , - 115 - ve kterém - 115 - R^ až E^, R^, A, 3, E, 1, m a n v nároku 10 a m.a, vyznamy vymezena n představuje atom vodíku, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylamino skup inu nebo álaikylaminoskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v kazde alKýlové části nebo alkanoylaminoskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkanoylove části nebo a R^a představují dohromady alkylendioxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, a.c i cti í ch t í m, s e jejich enantiomeru, jejich diasteromerů a solí s kyselinami, vyznačující ze a) sloučenina obecného vzorce II .a' Λ

4 I - 116 - ve kterém - 116 - H1 , R2 , A, D, E, man ku 10, mají významy uvedené v náro- se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce lila ti'*

(lila), ve kterém

G a U R4a mají významy vymezené v nároku 10 a / «3 má význam již uvedený pro R , přičemž však hydro-xyskupiny, aminoskupiny nebo alkylaminoskupiny obsažené ve zbytcích R^, R4a a R^ mohou být chráněny chránící skupinou, a popřípadě se nakonec použitá chránící skupina odštěpí, nebo b) k výrobě sloučenin obecného vzorce Ia, ve kterém G má významy uvedené již pro G s výjimkou sulfenylové skupiny, sulfinylové skupiny nebo sulfonylové skupiny, A představuje skupinu vzorce -CH^-CH^-, 3 znamená methylenovou skupinu nebo karbonyiovou skupinu a součet m + n představuje číslo 4, sloučenina obecného vzorce IVa - 117 -

ve kterém R1 až R3, -o · ' „ ' Λ , A , 15 , roku 10 a a G mají významy vymezené v ná-

kterém . skupinu má význam již uvedený, se hydrogenuje v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, nebo c) k výrobě sloučenin obecného vzorce la, ve 3 představuje karbonylovou skupinu nebo methylenovou sloučenina obecného vzorce V f 118

ve kterém 1' o' R , R , A a B mají významy vymezené v nároku 10, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Via

ve kterém 3 3 00 R » R » Ξ, G, V, man mají významy vymezené v ná roku 10 a

má význam již uvedený pro R^a, přičemž však každá hydroxyskupina, aminoskupina nebo alkylamino-

- 119 - skupina obsa b^ ‘j curaner.a ená ve abytcích 3J, chránící skudnou. Λ a popřípadě se nakonec pcu nebo O Mí1 t / rol

IC\ ve kterém R az R- s4a se uvede 5 »' , R , A , S, G, a a n mají významy již vymezené v nároku 10 a má význam již uvedený, do reakce s činidlem zavádějícím síru, nebo * 120 120 « v e) k výrobě sloučenin obecného vzorce la, ve kterém A představuje skupinu vzorce -CH «"Ί/Λ Ow- o. redukuje se sloučenina B představuje methylenovou skupinu, obecného vzorce Vlila 0 0

(Vlila) ve kterém / / H až RJ, R5, E, G, man ku 10 a mají vyznámy vymezene v naro- R 4a má již uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, nebo f) k výrobě sloučenin obecného vzorce Ia, ve kterém A představuje skuoinu vzorce nebo -CH=Cr!- a B £ d. znamená methylenovou skupinu, redukuje se sloučenina obecného vzorce IXa 121 -

f t* ** \ v I-A-a; , ve kterém mají vyznamy vymezené K1 až R3, R5, A,' E, G, m a n v nároku 10 a R 4a má význam již uvedený, přičemž redukce se provádí ve vhodném rozpouštědle, nebo vzorce Ta, ve kterém sloučenina obecného δ) k výrobě sloučenin obecného A představuje skupinu vzorce -C0-C0-, vzorce Xa . - 122 -

(Xa) , ve kterém R^· až H^, , E, G, man mají významy vymezené v ná roku 10 a ^4a Λ má význam již uvedený, se oxiduje ve vhodném rozpouštědle něho směsi rozpouštědel, nebo h) k výrobě sloučenin obecného vzorce Ia, ve kterém má význam již uvedený pro G s výjimkou atomu síry, sulfinylove skupiny nebo sulfonylové skupiny, 3 představuje methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu a A znamená skupinu vzorce sloučenina obecného vzorce Xla. * - 123 -

(Ala), ve kterém 1 v -5 R až R-, ♦Λ / / R , ύ , S, u man nároku 10 a mají významy vymezené v

má již uvedený význam, se hydrogenuje v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, a nakonec se takto získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém a/ne’co znamenají nitroskupinu, popřípadě převede pomocí redukce na odpovídající aminosloučeninu obecného. vzorce Ia nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R^a představuje aminoskupinu, se alkano.ylaeí převede na odpovídající aikanoylaminosloučeninu obecného vzorce Ia nebo é takto získaná sloučenina obecného vzorce Ia, která obsahuje - 124 - 4 alespoň jeden chirální střed, se převede na sve diastereo-mery nebo své enantiomery a/nebo se převede na fyziologicky organickými ky- takto získaná sloučenina obecného vzorce la své adiční soli s kyselinou, zvláště na své snášenlivé adiční soli s anorganickými nebo selinami.
14. Způsob podle nároků 10 a 13, vyznačující se t í m, že se reakce provádí v rozpouštědle.
15. Způsob podle nároků lOe, 13e a 14, vyznačující se t í m, že se reakce s hydridem kovu, jako natriumborhydridem, provádí za teploty od 0 do 80 °C, s výhodou za teploty od 15 do 40 °C.
16. Způsob podle nároků lOf, 13f a 14, vyznačující se tím, že se reakce provádí s hydridem kovu, jako lithiumaluminiumhydridem nebo diboraném nebo komplexní sloučeninou vzniklou z boranu a thioetheru, například s komplexní sloučeninou vytvořenou z diboránu a dimethylsulfidu, za teploty od 0 do 25 °C, s výhodou za teploty od 10 do 25 °C.
17. Způsob podle nároků lOg, 13g a 14, vyznačující se tím, se se oxidace provádí pů sobením. manganistanu draselného, oxidu seleničitého nebo dvoj chromanu sodného za teploty od 0 do 100 °C. - 125 - V 1 - 125 - V 1 prostředku, nechemickou *
18. Způsob výroby farmaceutického vyznačující se t í m, že se cestou zapracuje sloučenina obecného vzorce

VJ1 ve kterém h az· H , a, 3, i, roku 10, G, man mají významy Vymezení v ná- nebo její fyziologicky do inertní nosné látky snášenlivá adiční sůl s kyselinou a/nebo ředidla. , /7 // ^, JUDr. Zdeňka lýÓHtJZOVÍ advokátka é