DK174564B1 - Benzazepinderivater, der er substitueret i 3-stillingen med en N-phenylalkyl-cycloalkyleniminogruppe, og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser - Google Patents

Benzazepinderivater, der er substitueret i 3-stillingen med en N-phenylalkyl-cycloalkyleniminogruppe, og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK174564B1
DK174564B1 DK198605683A DK568386A DK174564B1 DK 174564 B1 DK174564 B1 DK 174564B1 DK 198605683 A DK198605683 A DK 198605683A DK 568386 A DK568386 A DK 568386A DK 174564 B1 DK174564 B1 DK 174564B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
general formula
carbon atoms
dimethoxy
ethyl
Prior art date
Application number
DK198605683A
Other languages
English (en)
Other versions
DK568386A (da
DK568386D0 (da
Inventor
Andreas Bomhard
Joachim Heider
Manfred Psiorz
Norbert Hauel
Berthold Narr
Klaus Noll
Juergen Daemmgen
Manfred Reiffen
Walter Kobinger
Christian Lillie
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK568386D0 publication Critical patent/DK568386D0/da
Publication of DK568386A publication Critical patent/DK568386A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174564B1 publication Critical patent/DK174564B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

I GB-patentskrift nr. 1.548.844 er der bl.a. be skrevet forbindelsen med formlen DK 174564 B1 0Η30^γ-Λ L i / CH, “5°'^^N\H2CH2CH2-;-CH2CK2/~yæH3 10 og fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf, hvilken forbindelse udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig foruden en mild blodtrykssænkende virkning navnlig en selektiv hjertefrekvenssænkende 15 virkning.
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte benzazepinderivater med den almene formel R3 20 Rl
""n - E - CH n*g{ 7 I
25 deres enantiomere, deres diastereomere og deres syreadditionssalte, navnlig deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, 30 udviser endnu mere værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig en længe vedvarende hjertefrekvenssænkende virkning og en nedsættende virkning på hjertets 02-behov.
Den foreliggende opfindelse angår følgelig de hidtil ukendte ben2azepinderivater med den ovenståen- 2 DK 174564 B1 de almene formel I, deres enantiomere, deres diastereo-mere, deres syreadditionssalte, navnlig til den farmaceutiske anvendelse deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, 5 og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser.
Por den ovenstående almene formel I gælder det, at A betegner en -CH2CH2- eller en -CH=CH-gruppe og B en methylen- eller carbonylgruppe, eller 10 A betegner en -CO-CO-gruppe og B en methylengruppe, E betegner en methylen- eller ethylengruppe, 15 G betegner en n-alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, hvorhos en til en phenylkerne nabostillet methylengruppe i en n-propylen- eller n-butylengruppe eventuelt er erstattet med et oxygenatom, 20 R^ betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, eller 25 R^ og R2 sammen danner en methylendioxygruppe,- R3 betegner et hydrogenatom eller en methyl-, hydroxy-eller methoxygruppe, 30 R4 betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, eller r3 og r4 sammen danner en methylendioxygruppe, og 3 DK 174564 B1 r5 betegner et hydrogenatom, m er tallet 1, 2, 3, 4 eller 5, og n er tallet 0, l eller 2, idet dog m + n må være tallet 5 3, 4 eller 5.
G kan således betegne ethylen, n-propylen, n-butylen, ethylenoxy eller n-propylenoxy.
10 Ifølge opfindelsen falder således følgende for bindelser under den ovenstående almene formel I: 15 20 25 30 3-[(N-(2-(3, 4-Dimethoxy-phenyl >-ethyl) -piperidin-3-yl )-me- thyl]-7, 8-dimethoxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 4 DK 174564 B1 3-[(N-{2-(3, 4-Dimethoxy-phenyl) -ethyl) -piperidin-3-yl )-5 methyl]-7, 8-dimethoxy-l» 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-pheny1) - ethyl)-piperidin-3-yl)-æethvl]-7, 8-dimethoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin 3-C(N-(2-(3,4-Dimethoxy-pheny1)-ethyl)-piper idin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-pheny1)-ethyl)-piperidin-3-yl)-15 methyl]-7,8-methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-azep in-2-on 3_[ (ii- ( 2-Phenylet'ny 1) -piperidin-3-yi)-methyij-7, 8-dimethoxy-•1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 20 3-[(N- (3-(4-Methoxy-pheny1)-propy1)-piperid in-3-yl) -methyl]- 7.8- dimethoxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[ (N-( 2-( 4-Methoxy-pheny 1) -ethyl)-piper id in-3-yl)-methyl ]- 7.8- dimethoxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 25 3-[ (N- ( 2- ( 3-Methyl-phenyl) - ethyl) - pi peridin-3-yl) -methyl ]- 7,8-dimethoxy-1,3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[ (N— (2-( 3-Methoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl ]- 7.8- dimethoxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-C (N-( 2-( 4-Methyl-phenyl) -ethyl) -piperidin-3-yl) -methyl ]-7, 8-dimethoxy-1,3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 5 3—C(N—(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)- methyl]-7,8-dimethoxy-l, 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on DK 174564 B1 3-C(N-{2-(3, 4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-2-yl)-^ ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-hexahydro-azepin-2-yl)-ethyl-2]-7, C-dimethoxy-l, 3, 4, 5—teteahydro-2ll-3-benzazepiη-2-ώη 10 3-C(N-(2-(3,4-Dimethoxy-pheayl)-ethyl)-hexahydro-azepin- 2-*yl)-ethyl-2l-7, 8-dimethoxy-l, 3-dihydro-2H-3-benzazepin- 2- on 3- [(N-(2-(3, 4-Methylendioxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7, 8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2- on 3— [{N—(2—(3, 4-Dimethoxy-pheny1)-ethyl)-pyrrolidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-(3, 4-Dimethoxy-pheny1)-ethyl)-pyrrolidin-3-yl)-20 methyl]-7, 8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-orv 3-C(N-(3-(3-Methoxy-phenoxy)-propyl)-piperidin-3-yl)-methyl]- 7.8- methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 25 3-[(N-(3-(3-Methyl-phenoxy)-propyl)-piper id in-3-yl)-methyl]- 7.8- methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3—C(N—(3-(3, 4-Mathylendioxy-phenoxy)-propyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2- on 30 3- [(N-(4-(4-Methoxy-phenyl)-butyl)-piperidin-3-yl)-methyl]- 7.8- methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[ (N-( 2-(4-Methoxy-phenyl) -ethyl)-piper id in-3-yl) -me thy 1]- 7.8- methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on DK 174564 B1 6 3-[(N-(2-(Phenoxy)-ethyl)~piperidin-3-yl)-methyl]-7, 8-methy-lendioxy-1,3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl)-piper id in-2-y1)-ethy1- 2]-5 7,8-methylendioxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benza2epin-2-on 3-[(N- (3-(3,5-Dimethoxy-phenoxy)-propyl)-piperidin-3-yl}-methyl]-7, 8-methylendioxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benza2epin-2-on 10 3—[{M —(2-{3,4-0imethoxy-phenyl)-ethyl)-hexahydro-azepin-2-yl)-ethyl-2]-l,3,4,5-tetrahvdro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-( 2-Pheny lethyl )-piperidin-2-yl) - ethyl-2 ]- 7, 8-dimethoxy-15 1,3,4,5-tetrahydrc-2K-3-benzazepin-2-on 3-[ (N- { 3 - { 4-Methoxy-phenyl) -propyl) -piper id in-2-y 1) - ethyl -2]- 7.8- dimethoxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[ (N-( 2-( 4-Methoxy-pheny 1)-ethyl)-piper id in-2-yl)^ethyl-2]- 20 7.8- dimethoxy-l, 3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3 — C (N— ¢2-( 3-Methyl-phenyl) - ethyl) -piper id in-2-y 1) - ethyl - 2]- 7.8- dimethoxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 25 3-[{N-(2-( 3-Methoxy-phenyl )-ethyl)-piperidin-2-yl)-ethyl-2]- 7.8- dimethoxy-l,3,4, 5-tetrahydro-2H-3~benzazepin-2-on 3 — [ (N— ( 2— (4-Methyl-phenyl) - ethyl) -piper id in-2-y 1) -ethyl- 2]-7, 8-dimethoxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3_[ (¢4-(2-(3, 4-Dimethoxy-phenyl) - ethyl)-piper idin-2-yl) -ethyl-2]-7, 8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3_[ (N- ( 2- ( 3,4-Dimethoxy-phenyl)- ethy 1) -piperidin-3-yl) -me-thyl)-7-methoxy-l, 3, 4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 7 DK 174564 B1 3-[(S-( 2-Pher.ylethyl)-piperidin-3-yl)- methylJ-7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2K-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-Phenoxyethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7, 8-d i methoxy- 1. 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-ber.zazepin-2-on 5 3-[ (N- ( 2- ( 3,4-Dimethoxy-phenoxy) - ethyl) -piper id i n-3-'yl) -methyl]-?, 8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-(4-Methoxy-phenoxy)-ethyl)-piper id in-3-yl)-methyl]-10 7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-(3,4-Methylend ioxy-phenoxy)-ethyl)-piper idin-3-y1) -aethyl]-7,8-dimethoxy~l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-{4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl) -15 c!ethyl]-7, 8-dimethoxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-C(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-pyrrolidin-3-yl)-nethyl3-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[ (Ν’- ( 2- ( 3, 4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl) -pyrrolidin-2-yl) - ethyl-2j-7, 8-dimethoxy-l.3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on DK 174564 B1 8 3-[(N-(3-(4-Methoxy-phenyl)-propyl)-pyrro1idin-3-y1)-methyl]- 7.8- dimethoxy-l,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 5 3 - [ ( bi- ( 2 - ( 4-Methoxy-phenyl) - ethyl) -pyrrolidin-3-yl) -nethyl]- 7.8- dimethoxy-l,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-(3-Methyl-phenyl)-ethyl)-pyrrolidin-3-yl)-methyl ]- 7.8- dimethoxy-l,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 10 3-[(N-(2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl)-pyrrolidin-3-yl)-methyl]- 7.8- dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3 — [C N—(2 —(4-Methoxy-phenyl)-ethyl)-hexahydro-azepin-3-y 1) - methyl ]-7, 8-dimethoxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 15 3_[ (N- ( 2- (4-Methy 1-phenyl) -ethyl) -hexahydro-azepir\-3-yl) -methyl ]-7,8-dimethoxy-l ,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-Phenylethyl)-hexahydro-azepin-3-yl)-methyl]-7, 8-di-20 methoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-C(N-(2-Phenylethyl)-hexahydro-azepin-2-yl)-ethyl-2]-7, 8-dimethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-[(N-(2-(3-Methyl-phenyl)-ethyl)-hexahydro-azepin-2-yl)-25 ethyl-2]-7, 8-methylendioxy-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on deres enantiomere, deres diastereomere og deres syread-30 ditionssalte, 9 DK 174564 B1
Opfindelsen angår også specielle benzazepinderi-vater som angivet i krav 2 og 3.
Opfindelsen angår desuden fysiologisk acceptable syreadditionssalte af benzazepinderivaterne ifolge op-5 findelsen med uorganiske eller organiske syrer.
Opfindelsen angår endvidere lægemidler som angivet i krav 5 og 6.
Fra EP patentskrift nr. 65.229 kendes lignende benzazepinderivater som de her omhandlede og med lignen-10 de virkninger. Disse kendte benzazepinderivater adskiller sig imidlertid ved, at de i stedet for cycloalkylen-iminogruppen mellem grupperne E og G indeholder en åbenkæde t gruppe *6 15 ” N ' hvor R6 betegner et hydrogenatom, en alkyl-, phenyl-alkyl-, alkanoyl- eller alkoxycarbonylgruppe, hvori alky Idelen indeholder 1-3 carbonatomer, eller en alkenyl-gruppe med 3-5 carbonatomer. Den vigtigste af disse 20 kendte benzazepinderivater er = 1-(7,8-dimethoxy- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-me-thyl-N- (2-(3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino] -propan-dihydrochlorid (Eksempel 4 i EP patentskrift nr. 65.229). Som det vil fremgå af de ne'denfor anførte sam-25 menlignende forsøgsresultater er de her omhandlede benzodiazepinderivater forbindelse langt overlegen med hensyn til hjertefrekvenssænkende virkning.
Beslægtede forbindelser findes også omtalt i EP offentliggørelsesskriftet nr. 161 599. Disse forbindel-30 ser adskiller sig fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved at besidde en ringere evne til at nedsætte hjertefrekvensen samt at udvise uønskede bivirkninger.
Man kan opnå de hidtil ukendte benzazepinderivater med den almene formel I efter følgende fremgangsmåder : DK 174564 B1 10 a) Omsætning af en forbindelse med den almene formel
Rt /<CH2)“\ XV A'n-E-CH n-h
5 1 \ . / II
(CH2^ R2 hvori A, B, E, R^, R2, m og n har de indledningsvis an-10 førte betydninger, med en forbindelse med den almene formel " · ° R5 hvori r4 og R5 har de indledningsvis anførte betydninger, og Rg ’ har den for R3 indledningsvis anførte be-20 tydning, idet dog den i gruppen Rg indeholdte hydroxy-gruppe kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og U betegner en nucleofil udtrædelsesgruppe, såsom et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. et chlor-, brom- eller iodatom eller en methansulfonyloxy-, p-to-25 luensulfonyloxy- eller ethoxysulfonyloxygruppe, og eventuelt efterfølgende fraspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe.
I betragtning som beskyttelsesgruppe for en hy-droxygruppe kommer f.eks. en trimethylsilyl-, acetyl-, 30 benzoyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe.
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, såsom acetone, diethylether, methylformamid, dimethylformamid, DK 174564 B1 11 dimethylsulfoxid, benzen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dioxan eller i et overskud af de anvendte forbindelser med de almene formler II og/eller i III og eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel, 5 f.eks. et alkoholat, såsom kalium-tert-butylat, et al-kalimetalhydroxid, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, et alkalimetalcarbonat, såsom kaliumcarbonat, et alkali-metalamid, såsom natriumamid, et alkalimetalhydrid, såsom natriumhydrid, eller en tertiær organisk base, såsom 10 triethylamin eller pyridin, idet de sidstnævnte samtidig også kan tjene som opløsningsmiddel, eller en reak-tionsfremskynder såsom kaliumiodid alt efter den nucleo-filt udskiftelige gruppes reaktionsdygtighed, hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis 15 ved temperaturer mellem 50 og 120°C, f.eks. ved det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur. Omsætningen kan dog også udføres uden opløsningsmiddel. Særlig fordelagtigt udføres omsætningen dog i nærværelse af et tertiær organisk base eller et overskud af den anvendte 20 amin med den almene formel III.
Den eventuelt efterfølgende fraspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe sker fortrinsvis hydrolytisk i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, isopropa-nol/vand, tetrahydrofuran/vand eller dioxan/vand, i nær-25 værelse af en syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller i nærværelse af en alkalibase, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Fraspaltningen af en benzylgruppe sker dog for-30 trinsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom palladium/kul, i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, eddikesyre-ethylester eller iseddike, eventuelt under tilsætning af 12 DK 174564 B1 en syre, såsom saltsyre, ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis dog ved stuetemperatur, og et hydrogentryk på 1 til 7 bar, fortrinsvis dog på 3 til 5 bar.
5 b) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori G har den indledningsvis anførte betydning, A betegner gruppen -CH2-CH2-, B betegner en methylen- eller carbonylgruppe, og m + n er tallet 4: 10 Hydrogenering af en forbindelse med den almene formel R3 R1 --. --. R4 15 R '-O®-0-/¾ iv 20 hvori Rj til R5, G og E har de indledningsvis anførte betydninger , A' betegner gruppen -CH=CH- eller -CH2CH2-, og B' betegner en methylen- eller carbonylgruppe.
Hydrogeneringen udføres i et opløsningsmiddel 25 eller en opløsningsmiddelblanding, såsom methanol, ethanol, eddikesyreethylester eller iseddike, med katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærværelse af platin eller palladium/kul, eventuelt i nærværelse af en base, såsom et alkoholat, f.eks. natriummethanolat, ved 30et hydrogentryk på 1 til 7 bar, fortrinsvis dog på 3 til 5 bar, og ved temperaturer mellem 0 og 75°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 20 og 50°C.
DK 174564 B1 13 c) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori B betegner en carbonyl- eller methylen-gruppe: 5 Omsætning af en forbindelse med den almene formel hvori A, B, Rx og r2 har de indledningsvis anførte betydninger , 15 med en forbindelse med den almene formel 20 v-».ra 2my°/^R4 vi 25 hvori R4, R5, E, G, m og n har de indledningsvis anførte betydninger, Rø1 har den for r3 indledningsvis anførte betydning, idet dog den i gruppen R3 indeholdte hydroxygruppe kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, og 30 v betegner en nucleofil udtrædelsesgruppe, såsom et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. et chlor-, brom- eller iodatom eller en methansulfonyloxy-, p-to- 14 DK 174564 B1 luensulfonyloxy- eller ethoxysulfonyloxygruppe, og eventuelt derpå fraspaltnlng af en anvendt beskyttelsesgruppe.
I betragtning som beskyttelsesgruppe for en hy-5droxygruppe kommer f.eks. en trimethylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe.
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, såsom methylformamid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, 10 benzen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydro-furan eller dioxan, i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat, såsom kalium-tert-butylat, et alkalimetalhydroxid, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, et alkalimetalcarbonat, såsom kaliumcarbonat, et 15 alkalimetalamid, såsom natriumamid, eller et alkalime-talhydrid, såsom natriumhydrid, hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem o og 50°C.
Den eventuelt efterfølgende fraspaltnlng af en 20 anvendt beskyttelsesgruppe sker fortrinsvis hydrolytisk i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. i vand, isopropa-nol/vand, tetrahydrofuran/vand eller dioxan/vand, i nærværelse af en syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller i nærværelse af en alkalibase, såsom natriumhydroxid 25eller kaliumhydroxid, ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Fraspaltningen af en benzylgruppe sker dog fortrinsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom palladium/kul, i et op-30løsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, eddikesyre-ethylester eller iseddike, eventuelt under tilsætning af en syre, såsom saltsyre, ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis dog ved stuetemperatur, og et hydro- DK 174564 B1 15 gentryk på l til 7 bar, fortrinsvis dog på 3 til 5 bar.
d) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A betegner gruppen -CH2-CH2- eller 5 -CH=CH-, og B betegner en methylengruppe:
Reduktion af en forbindelse med den almene formel R* 10 ^ /W'X. c/V*
^ - E - CH / G \ IX
^(cv/ 15 hvori R-l til r5, e, G, m og n har de indledningsvis anførte betydninger, og A' betegner gruppen -CH2-CH2-eller -CH=CH-.
20 Reduktionen udføres fortrinsvis med et metalhy- drid, såsom lithiumaluminiumhydrid, eller diboran eller med et kompleks af boran og en thioether, f.eks. med bo-ran-dimethylsulfid-kompleks, i et egnet opløsningsmiddel, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, ved tem-25 peraturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 10 og 25eC.
e) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A betegner gruppen -COCO-: 30
Oxidation af en forbindelse med den almene formel 16 DK 174564 B1 hvori R-|_ til R5, E, G, m og n har de indledningsvis anførte betydninger.
10 Oxidationen udføres fortrinsvis med et oxida tionsmiddel, såsom kaliumpermanganat, selendioxid eller natriumdichromat, i et egnet opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, såsom vand, vand/dioxan, iseddike, vand/eddikesyre eller acetanhydrid, ved tempera-15 turer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 80°C.
f) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A betegner gruppen -CH2-CH2-,og B beteg-20 ner en methylen- eller carbonylgruppe:
Hydrogenering af en forbindelse med den almene formel r3 . - 25 R1 (CH.,) , I- „ >τγ=\ / x /w4 N - E - CH H - G -(2 ') ja —1' X(ch2)/ \=^-Rg 30 hvori til R5, E, G, m og n har de indledningsvis anførte betydninger, og B' betegner en methylen- eller carbonylgruppe.
DK 174564 B1 17
Hydrogeneringen udføres i et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, såsom methanol, ethanol, eddikesyreethylester eller iseddike, med katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks, med hydrogen i nærværelse af 5 platin eller palladium/kul, ved et hydrogentryk på 1 til 7 bar, fortrinsvis dog på 3 til 5 bar, og ved temperaturer mellem o og 75°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 20 og SO^C.
De opnåede forbindelser med den almene formel I 10 kan, da disse indeholder mindst ét chiralt centrum, op-spaltes ved hjælp af sædvandige metoder i deres dia-stereomere, f.eks. ved søjlechromatografi, og i deres enantiomere, f.eks. ved søjlechromatografi på en chiral fase eller ved krystallisation med optisk aktive syrer, 15 f.eks. med D- eller L-monomethylvinsyre, D- eller L-di-acetylvinsyre, D- eller L-vinsyre, D- eller L-mælkesyre eller D- eller L-camphersyre.
De opnåede forbindelser med den almene formel I kan endvidere overføres i deres syreadditionssalte, 20 navnlig til deres farmaceutiske anvendelse i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer. I betragtning som syrer kommer herved f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, vin-25 syre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler II til XI er for en dels vedkommende kendte fra litteraturen, eller man opnår dem ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
30 Således opnår man f.eks. en udgangsforbindelse med den almene formel II ved omsætning af en passende benzazepin med en passende halogenforbindelse og eventuelt ved efterfølgende omsætning med en passende amin.
1Θ DK 174564 B1
Den hertil nødvendige, i 3-stillingen usubstituerede tilsvarende benzazepin med den almene formel v opnår ved cyclisering af en passende forbindelse, f.eks. ved cyc-lisering af en forbindelse med den almene formel 5 R1
Vs ' ^KH3 R--- n-ch2-ch m 10 ^ x ^och eller den almene formel 15 *1 R2-- xiii 20 2ch2-nh-coch2ci eventuelt efterfølgende katalytisk hydrogenering og/el-ler reduktion af carbonylgruppen, f.eks. med natriumbor-25 hydrid/iseddike (se EP-A1 0.007,070, EP-A1 0.065.229 og EP-A1 0.109.639) og/eller oxidation, f.eks. med selen-dioxid.
En som udgangsstof anvendt forbindelse med de almene formler IV og VII til XI opnår man fortrinsvis 30 ved omsætning af en passende halogenforbindelse med en passende amin og eventuelt efterfølgende kvaternisering og/eller fraspaltning af beskyttelsesgrupper, der anvendes til beskyttelse af hydroxy- og/eller aminogrupper.
DK 174564 B1 19
Som allerede indledningsvis omtalt udviser de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer værdifulde farmakologiske 5 egenskaber, navnlig ved ringe centrale bivirkninger en særlig længe vedvarende hjertefrekvenssænkende virkning samt et nedsættelse af hjertets C>2-behov.
Eksempelvis undersøgtes forbindelserne A = 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-10 methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- pin-2-on-hydrochlorid (eksempel 1) B = 3-[(N-(2-(3-Methyl-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)- methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on-hydrochlorid (eksempel 12)* 15 C = 3-[(N-(3-(4-Methoxy-phenyl)-propyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-j pin-2-on-hydrochlorid (eksempel 9 ·), !d b 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-2-yl)- 20 ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on-hydrochlorid (eksempel 16), E = 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)- methyl] -7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3r-benzazepin-dihydrochlorid (eksempel 4), 25 F = 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-me-thyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-thion-hydrochlorid (eksempel 5), b 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-30 methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- pin-2-on-hydrochlorid (eksempel j ), 1 H * 3-C(N-(2-Phenylethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimeth-oxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydrochlorid (eksempel 8 ), DK 174564 B1 20 J = 3-[(N-(2-(4-Methyl-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hy-drochlorid (eksempel 14 ), 5 K = 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-hexahydro-azepin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on-hydrochlorid (eksempel 17), L = 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-pyrrolidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-^ 2-on (eksempel 22), N = 3-[(N-(3-(3,4-Methylendioxy-phenoxy)-propyl)-piperidin- 3-yl)-methyl)-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydrochlorid (eksempel 25), O = 3-[(N-(4-(4-Methoxy-phenyl)-butyl)-piperidin-3-yl)-me- thyl]-7,8-methylendioxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on-hydrochlorid (eksempel 26), , P = 3-[(N-(2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-me-| thyl]-7,8-methylendioxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-20 pin-2-on-hydrochlorid (eksempel 27), Q = 3-[(N-(2-Phenyl-ethyl)-piperidin-2-yl)-ethyl-2]-7,8-di-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydrochlo- rid (eksempel 31), 25 R = 3-[(N-(2-(3-Methyl-phenyl)-ethyl)-piperidin-2-yl)- ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydrochlorid (eksempel 33), i sammenligning med
Vi = 1-(7,B-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3- yl) -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl)-amino] -propan-dihydrochlorid (Eksempel 4 i EP-B-0.065.229) (generisk navn: zatebradine).
samt forbindelserne DK 174564 B1 21 BB = 3-[(N-(3-(3-Methoxy-phenoxy)-propyl)-piperidin-3-yl)-me-thyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on (eksempel 23) og 5 CC = 3-[(N-(3-(3-Methyl-phenoxy)-propyl)-piperidin-3-yl)-me-thy1]-7,8-methylendioxy-l#3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on-hydrochlorid (eksempel 24) for deres biologiske egenskaber på følgende måde: 10 virkning på hjertefrekvensen hos rotter.
Virkningen af de til undersøgelse foreliggende stoffer på hjertefrekvensen undersøgtes pr. dosis på 15 to rotter med en gennemsnitlig vægt på 250-300 g. Hertil blev rotterne nakotiseret med pentobarbital (50 mg/kg i.p. og 20 mg/kg s.c.). De til undersøgelse foreliggende stoffer blev injiceret i vandig opløsning i Vena jugula-ris (0,1 ml/100 g).
20 Blodtrykket måltes over en i en A. carotis ind bundet kanyle, og hjertefrekvensen registreredes ud fra et med nåleelektroder afledet EKG (II eller III afledning). Hjertefrekvensen for dyrene i kontrolperioden lå mellem 350 og 400 slag/minutter (S/min).
DK 174564 B1 22 _De fundne værdier er anført i nedenstående tabel;
Stof Dosis Hj ertefrekvenssaenkning, målt 20 [mg/kg] minutter efter stofindgivelse _f S/mini_ 5 A 5,0 - 208 B 5,0 - 148 C 5,0 - 135 D 5,0 - 125 E 5,0 - 138 10 F 5,0 - 205 G 5,0 - 235 H 5,0 - 130 J 5,0 - 172 K 5,0 - 134 15 L 5,0 - 133 N 5,0 - 162 O 5,0 - 160 P 5,0 - 155 Q 5,0 - 205 20 R 5,0 - 146
Vjl 5,0 - 108 BB 5,0 - 256 25 CC 5,0 - 263
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser i terapeutiske doser ingen som helst toxiske bivirkninger.
30 Således kunne der udover en ringe sedation ikke iagttages nogen toxiske bivirkninger ved f.eks. en intravenøs indgift af stofferne A og D selv i en høj dosis på 20 mg/kg på mus.
DK 174564 B1 23
Som følge af deres farmakologiske egenskaber egner forbindelserne ifølge opfindelsen sig til behandling af sinustachycardier af forskellig oprindelse og til profylakse og terapi af iskæmiske hjertesygdomme.
5 Den til opnåelse af en passende virkning nødven dige dosering andrager hensigtsmæssigt 1 til 2 gange dagligt 0,01 til 0,2 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis 0,03 til 0,15 mg/kg legemsvægt. Hertil kan de omhandlede forbindelser med den almene formel I samt deres fysiologisk 10 acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, eventuelt i kombination med andre aktive stoffer, sammen med et eller flere inerte sædvanlige bærestoffer og/eller fortyndingsmidler, f.eks. med majsstivelse, mælkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cel-15 lulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, citronsyre, vinsyre, vand, vand/ethanol, vand/glycerol, vand/sorbitol, vand/ polyethylenglycol, propylenglycol, i carboxymethylcellulose eller fedtholdige stoffer, såsom hårdt fedtstof, eller egnede blandinger heraf, inkorpo-20 reres i sædvanlige galeniske præparater, såsom tabletter, drageer, kapsler, pulvere, suspensioner, dråber, ampuller, safter eller stikpiller.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
25
Eksempel A
! N-Benzyl-3-(hydroxymethyl)-plperidln 30 En blanding af 40,3 g (0,35 mol) 3-(hydroxyme- thylj-piperidin, 97,4 ml (0,70 mol) triethylamin og 40,3 ml (0,35 mol) benzylchlorid opvarmes inden for 30 minutter til 95°C, og man lader den stå ved denne temperatur DK 174564 B1 24 i 2 timer. Den afkølede reaktionsblanding opløses i en blanding af 2 molær natriumhydroxidopløsning og eddike-syreethylester. Den organiske fase vaskes med vand, fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i va-5 kuum.
Udbytte: 57,2 g (79,6% af det teoretiske), j
Rf-værdi: 0,45 (aluminiumoxid neutral, transportmedium: I
3% ethanol i methylenchlorid).
10 Eksempel B
N-Benzyl-3-(brommethyl)-piperidin
Til 400 ml 48%'s hydrogenbromidsyre sætter man 15 under kraftig omrøring 55,1 g (0,268 mol) N-benzyl-3- ; (hydroxymethyl)-piperidin og opvarmer i 1 time under tilbagesvaling. Derefter tilledes der hydrogenbromid indtil mætning (ca. 1 time), og der opvarmes i yderligere 1 time under tilbagesvaling, og blandingen henstilles 20 natten over. Derefter neutraliseres der under iskøling med fast kaliumcarbonat, og derpå ekstraheres der med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Udbytte: 52,0 g (72,2% af det teoretiske), 25 Rf-værdi: 0,85 (aluminiumoxid neutral, transportmedium: methylenchlorid).
Eksempel C
DK 174564 B1 25 3-f(N-benzyl-piperldin-3-yl)-methyl'l-7,8-dimethoxy-l,3-dlhydro-2H-3-benzazepin-2-on 5 17,54 g (0,08 mol) 7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H- 3-benzazepin-2-on suspenderes i 150 ml dimethylsulfoxid og tilsættes under omrøring 8,98 g (0,08 mol) kalium-tert-butylat. Efter 45 minutters forløb tildryppes der 10 til den opnåede opløsning under omrøring 21,45 g (0,08 mol) N-benzyl-3-(brommethyl)-piperidin, opløst i 50 ml dimethylsulfoxid. Efter 2 timers forløb hælder man blandingen ud i isvand. Den vandige fase ekstraheres tre gange med 150 ml eddikesyreethylester pr. gang. De sam-15 lede organiske faser vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, inddampes i vakuum og renses på 800 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II-III) med methylenchlo-rid og derefter med stigende andele af ethanol (indtil 3%).
20 Udbytte: 14,3 g (44% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,35 (aluminiumoxid neutral, transportmedium: 1% ethanol i methylenchlorid).
Eksempel D 25 3-Γ(Piperidin-3-yl)-methyl1-7,8-dlmethoxy-1,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-benzazepin-2-on 14,3 g (0,0352 mol) 3-[(N-benzyl-piperidin-3-yl)-30 methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on hydrogeneres i 120 ml iseddike i nærværelse af 1,5 g 10%'s palladium/kul i 4 timer ved 50°C og 5 bar hydro- DK 174564 B1 26 gentryk. Derpå frasuges katalysatoren, iseddiken afde-stilleres i vakuum, og remanensen neutraliseres efter tilsætning af vand med kaliumcarbonat. Det fedtede bundfald ekstraheres med methylenchlorid, og den organiske 5 fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Udbytte: 9,3 g (83% af det teoretiske),
Smp.: 152-156°C.
Eksempel E
10 3-[(Pyrldin-3-yl)-methyll-7,8-dlmethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on 2,2 g (0,01 mol) 7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-15 benzazepin-2-on suspenderes i 10 ml dimethylsulfoxid og tilsættes under omrøring 1,12 g (0,01 mol) kalium-tert-butylat. Efter 60 minutters forløb tildryppes der til den opnåede opløsning under omrøring 1,3 g (0,01 mol) 3-picolylchlorid, opløst i 10 ml dimethylsulfoxid. Efter 20 1 times forløb hælder man blandingen ud i isvand. Vandfasen ekstraheres to gange med eddikesyreethylester. De samlede organiske faser vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, inddampes i vakuum og renses på 200 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II-III) med methylen-25 chlorid og derefter med stigende andele af ethanol (indtil 0,8%).
Udbytte: 1,4 g (45,2% af det teoretiske),
Smp.: 144-146°C.
Eksempel F
DK 174564 B1 27 3-Γ(N-(2-(3,4-Dlmethoxy-phenyl)-ethyl)-pyrldinium-3-yl)-5 methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-bromid
En blanding af 1,1 g (0,0035 mol) 3-[(pyridin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-10 on og 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylbromid opvarmes i 6 timer til 110eC. Den afkølede reaktionsblanding opløses i en lille mængde methanol/methylenchlorid og dryppes under kraftig omrøring i 200 ml diethylether. Det dannede bundfald frasuges og tørres.
15 Udbytte: 1,5 g (80% af det teoretiske),
Smp.: 147-150°C.
Eksempel G
2 0 N-Γ 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl1-3-(hyd roxymethyl)-piperidin
En blanding af 2,30 g (0,02 mol) 3-(hydroxymethyl)-piperidin, 5,5 ml (0,04 mol) triethylamin .og 4,90 25 9 (0,02 mol) 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylbromid opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Den afkølede reaktionsblanding opløses i en blanding af 2 molær natriumhydroxidopløsning og methylenchlorid. Den oorganiske fase vaskes med vand, fraskilles, tørres over magnesium-30sulfat, inddampes i vakuum og renses på 300 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II-III) med methylenchlorid og derefter med stigende andele ethanol (indtil 2%).
Udbytte: 4,4 g (78,7% af det teoretiske),
Smp.: 87,5-89°C.
Eksempel H
DK 174564 B1 28 N- f 2—(3,4-Dlmethoxy-phenyl)-ethyl1-3-(brommethyl)-plpe-rldin 5 4,4 g (0,0157 mol) N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-(hydroxymethyl)-piperidin opløses i 7 0 ml te-trachlormethan og afkøles til 0°C. Derefter tilsættes der 1,63 ml (0,0173 mol) phosphortribromid, hvorved der 10 straks udfældes et voluminøst bundfald. Man omrører i 15 timer ved stuetemperatur, sætter vand til blandingen og neutraliserer med 2 molær natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, inddampes i vakuum og renses på 310 g 15 aluminiumoxid (neutral, aktivitet II-III) med methylen-chlorid og derefter med stigende andele af ethanol (indtil 5%).
Udbytte: 2,0 g (37,2% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,5 (aluminiumoxid neutral, transportmedium: 20 2% ethanol i methylenchlorid).
Eksempel I
N-Benzyl-caprolactam 25 3 3,9 g (0,3 mol) caprolactam opløses i 200 ml absolut dimethylsulfoxid og 100 ml absolut tetramethyl-urinstof og tilsættes portionsvis 14,4 g (0,33 mol) 55%'s natriumhydrid-olie-dispersion. Det dannede gelé-30 agtige bundfald omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter tildryppes der 38 g = 34,4 ml (0,3 mol) benzyl-chlorid og omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, og der- DK 174564 B1 29 på hældes blandingen ud i isvand. Den vandige fase ud-rystes to gange med eddikesyreethylester. De organiske faser hældes sammen, vaskes 4 gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilba-5 geblevne remanens destilleres i vakuum.
Udbytte: 49,9 g (81,8% af det teoretiske), KPo,27 mm Hg: l10-114 c·
Eksempel K
io l-Benzyl-caprolactam-3-carboxylsyre
Til 33,9 g = 47,1 ml (0,33 mol) diisopropylamin i 450 ml absolut ether tilsættes der under omrøring og 15 under nitrogen ved -60°C 180 ml 1,6 molær butyllithium-opløsning i n-hexan. Derefter tildrypper man under yderligere afkøling 48,8 g (0,24 mol) N-benzyl-caprolactam, opløst i 150 ml absolut ether. Efter 10 minutters omrøring fjerner man kuldebadet og tilleder carbondioxid i 20 15 minutter. Reaktionsblandingen hældes ud på is, og den etheriske fase fraskilles og udrystes to gange med 2 molær natriumhydroxidopløsning. De vandig-alkoholiske faser hældes sammen, udrystes med ether, syrnes med koncentreret saltsyre og udrystes to gange med methylen-25 chlorid. De samlede methylenchloridfaser tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum.
Udbytte: 15,7 g (26,5% af det teoretiske), IR-spektrum (methylenchlorid): 1735 og 1600 cm”1 (CO).
Eksempel L
DK 174564 B1 30 l-Benzyl-3-hydroxymethyl-hexahydro-azepin 5 Til 6,84 g (0,18 mol) lithiumaluminiumhydrid i 300 ml absolut tetrahydrofuran tildryppes 14,8 g (0,06 mol) l-benzyl-caprolactam-3-carboxylsyre, opløst i 300 ml absolut tetrahydrofuran. Derefter opvarmer man i 6 timer under tilbagesvaling, og derpå tilsætter man under 10 køling med isvand 6,8 ml vand, 6,8 ml 2 molær natriumhydroxidopløsning og 21 ml vand. Bundfaldet frasuges og eftervaskes med tetrahydrofuran, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen renses søjlechromatografisk på aluminiumoxid N (aktivitet II, elueringsmiddel: methy-15 lenchlorid).
Udbytte: 8,4 g (63,8% af det teoretiske), IR-spektrum {methylenchlorid): 3620 cm-1 (OH).
Eksempel M
20 1-Benzyl-3-brommethyl-hexahyd ro-azepin 8,3 g (0,038 mol) l-benzyl-3-hydroxymethyl-hexa-hydro-azepin opløses i 200 ml tetrachlormethan og til-25 sættes 16 ml phosphortribromid. Der omrøres i 6 timer ved stuetemperatur, og derpå tilsættes der vand under afkøling med isvand, og blandingen gøres svagt alkalisk med 2 molær natriumhydroxidopløsning. Den vandige opløsning fraskilles og udrystes to gange med methylenchlo-30 rid. De organiske faser hældes sammen, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Udbytte: 8,9 g (82% af det teoretiske).
Eksempel N
DK 174564 B1 31 3-Γ(N-Benzyl-hexahydro-azepln-3-yl)-methylT-7, 8-dimeth-oxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on 5
Til en opløsning af 4,4 g (0,02 mol) 7,8-dimeth-oxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on i 100 ml absolut dimethylsulfoxid sættes 2,3 g (0,02 mol) kalium-tert-butylat. Efter 30 minutters omrøring ved stuetemperatur 10 tilsætter man 5,6 g (0,020 mol) l-benzyl-3-brommethyl-hexahydro-azepin og omrører i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen opløses i eddikesyreethylester og udrystes flere gange med vand. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Re-15 manensen renses søjlechromatografisk på aluminiumoxid N (aktivitet II, elueringsmiddel: methylenchlorid, me-thylenchlorid + 0,3% ethanol.
Udbytte: 4,2 g (50% af det teoretiske), IR-spektrum (methylenchlorid): 1655 cm-1 (CO).
20
Eksempel O
3-[(Hexahydro-azepin-3-yl)-methyl!-7,8-dimethoxy- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 25 4,2 g (0,01 mol) 3-[(N-benzyl-hexahydro-azepin-3yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin- 2-on hydrogeneres i 100 ml iseddike i nærværelse af 0,5 g 10% * s palladium-kul i 14 timer ved 50 psi (3,5 30 kg/cm^) og 50°C. Katalysatoren frasuges, og iseddiken afdestilleres i vakuum. Remanensen optages i vand, gøres alkalisk med 2 molær natriumhydroxidopløsning og udrys- DK 174564 B1 32 tes flere gange med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Den søjlechromatografiske rensning foretages på aluminiumoxid N (aktivitet II, elueringsmiddel: methylenchlo-5 rid + 1% ethanol.
Udbytte: 2,6 g (78,2% af det teoretiske), IR-spektrum (methylenchlorid): 1650 cm-1 (CO)
Eksempel P
10 7-Carbethoxymethyl-caprolactam
Til 50 ml koncentreret svovlsyre tildryppes der ved 0°C 9,2 g = 9 ml (0,05 mol) cyclohexanon-2-eddike-15 syreethylester. Derefter tilsættes der portionsvis 3,25 g (0,05 mol) natriumazid. Efter 10 timers omrøring ved 0°C hældes reaktionsblandingen ud i isvand og neutraliseres med koncentreret ammoniakvand under yderligere afkøling. Efter mætning af opløsningen med natriumchlorid 20 ekstraheres der flere gange med n-butanol, hvortil der sættes 10% methylenchlorid. Ekstrakten inddampen i vakuum, og remanensen adskilles søjlechromatografisk på aluminiumoxid N (aktivitet II, elueringsmiddel: methylenchlorid + 0,5% ethanol).
25 udbytte: 5,7 g (56,6% af det teoretiske),
Smp.: 108-109 °C.
Eksempel Q
DK 174564 B1 33 2-(2-Hydroxyethyl)-hexahydro-azepin-hydrochlorid
Til 2,6 g (0,06 mol) lithiumaluminiumhydrid i 100 5 ml absolut dioxan tildryppes der under omrøring og tilbagesvaling 5,6 g (0,028 mol) 7-carbethoxymethyl-capro-lactam, opløst i 50 ml absolut dioxan. Der koges i 18 timer under tilbagesvaling, og derefter tilsættes der under køling med isvand 2,3 ml vand, 2,3 ml 15%·s na-10 triumhydroxidopløsning og 6,9 ml vand. Bundfaldet fra-suges og vaskes med ether. Filtratet inddampes i vakuum, og remanensen opløses i ether og underkastes fældning med etherisk saltsyre.
Udbytte: 3 g (59,6% af det teoretiske), 15 Smp.: 75°C.
Eksempel R
N-Γ 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl1-2-(2-hydroxyethyl)-20 hexahydro-azepin 2,9 g (0,016 mol) 2-(2-hydroxyethyl)-hexahydro-azepin-hydrochlorid frigøres med koncentreret' natriumhydroxidopløsning, optages i methylenchlorid og inddam-25 pes efter tørring over magnesiumsulfat. Remanensen koges under tilbagesvaling med 3,9 g (0,016 mol) 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylbromid i 10 ml triethylamin i 2 timer. Efter afkøling tilsættes reaktionsblandingen 2 molær natriumhydroxidopløsning/methylenchlorid. Den 30 fraskilte alkaliske fase udrystes to gange med methylenchlorid, og de samlede organiske faser tørres over mag- DK 174564 B1 34 nesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen renses søjlechromatografisk på aluminiumoxid N (aktivitet II, elueringsmiddel: methylenchlorid).
Udbytte: 3,7 g (75,2% af det teoretiske).
5
Eksempel S
2- (2-Bromethyl)-1-f2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-hexa-hydro-azepln 10
Til 2,9 g (9,4 mmol) N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2-(2-hydroxyethyl)-hexahydro-azepin i 100 ml te-trachlormethan dryppes der under afkøling med isvand 4 ml phosphortribromid, og der omrøres i 15 timer ved 15 stuetemperatur. Derefter tilsættes der vand under afkøling med isvand, og blandingen gøres svagt alkalisk med 2 molær natriumhydroxidopløsning. Den vandig-alkaliske opløsning fraskilles og udrystes to gange med methylenchlorid. De samlede organiske opløsninger tørres over 20 magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Udbytte: 3,6 g (100% af det teoretiske).
Eksempel T
25 3-[(Pyridin-3-yl)-methyl1-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H- 3- benzazepln-2-on a) (Pyridln-3-yl)-methylamino-N-acetaldehyd-dimethylace-tal 30 5,36 g (0,050 mol) pyridin-3-aldehyd og 5,26 g (0,050 mol) aminoacetaldehyd-dimethylacetal hydrogeneres i 80 ml ethanol i nærværelse af 0,8 g 10%'s palladium/ DK 174564 B1 35 aktiv kul i 2 timer ved 20eC og 5 bar. Derefter frasuges katalysatoren, og ethanolet afdestilleres i vakuum.
Udbytte: 9,4 g (96% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,25 (aluminiumoxid, transportmedium: 2% etha-5 nol i methylenchlorid).
b) 3,4-Dimethoxy-phenyleddlkesyre-N-(acetaldehyd-dlme-thylacetaD-N-Γ (pyrldln-3-yl) -methyl I-amid 10 7,85 g (0,040 mol) (pyridin-3-yl)-methylamino-N- acetaldehyd-dimethylacetal og 4,4 g (0,044 mol) tri-ethylamin opløses i 50 ml methylenchlorid. Under iskøling dryppes der til denne blanding 8,58 g (0,040 mol) 3,4-dimethoxy-phenyleddikesyrechlorid, og der omrøres i 15 i time ved 20°C. Derefter ekstraheres der tre gange med vand, og den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes derpå.
Udbytte: 12,6 g (84% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,5 (på kiselgel, transportmedium: 5% ethanol 20 i methylenchlorid).
c) 3-f(Pyridin-3-yl)-methyl1-7,8-dimethoxy-i,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on 25 3,74 g (0,010 mol) 3,4-dimethoxy-phenyleddike- sy re-N- (acetaldehyd-dimethylacetal)-N-[(pyridin-3-yl)-methyl]-amid opløses i 10 ml koncentreret saltsyre og 10 ml iseddike og omrøres i 60 timer ved 20°C. Derefter hældes blandingen ud i isvand, neutraliseres med 25%'s 30 natriumhydroxidopløsning og ekstraheres to gange med methylenchlorid . Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i rotationsinddamper.
DK 174564 B1 36
Udbytte: 1,85 g (60% af det teoretiske),
Smp.: 144-146°C (af acetone).
Eksempel U
5 N-Γ 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl) ethyl1-3-tosyloxymethyl-pyr-rolidln a) W-Benzyl-2-pyrrolldon 10
Til 25,5 g (0,3 mol) 2-pyrrolidon i 300 ml absolut dimethylsulfoxid sættes der portionsvis 14,4 g (0,33 mol) 50%'s natriumhydrid-dispersion i olie. Derefter omrøres der i 5 timer ved 40-50°C, og ved 25-30°C 15 tildryppes der 56,4 g = 39,2 ml (0,33 mol) benzylbromid.
Efter 10 timers omrøring ved stuetemperatur opløses reaktionsblandingen i 500 ml eddikeester og udrystes flere gange med vand. Den organiske fase fraskilles og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i va-20kuum. Den opnåede remanens renses på 900 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II) med methylenchlorid og 0,1% ethanol.
Udbytte: 35,6 g (67,7% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,77 (aluminiumoxid, neutral, transportmedium: 25 5% ethanol i methylenchlorid).
b) N-Benzyl-2-pyrrolldon-3-carboxylsyre
Til 28,3 g = 39,3 ml (0,28 mol) diisopropylamin i 30 400 ml absolut ether sættes der under omrøring og under nitrogen ved -60°C 150 ml 1,6 molær butyllithiumopløs-ning i n-hexan. Hertil drypper man 35,1 g (0,2 mol) N-benzyl-2-pyrrolidon, opløst i 150 ml absolut ether, DK 174564 B1 37 ved -60°C. Man fjerner kuldebadet og tilleder tørt carbondioxid i 15 minutter. Efter 10 minutters omrøring hældes blandingen ud på is, og den organiske fase fraskilles og udrystes to gange med 2 molær natriumhy-5 droxidopløsning. De samlede vandige faser udrystes en gang med ether og syrnes derefter med koncentreret saltsyre under afkøling. Den vandige fase udrystes to gange med methylenchlorid, og den organiske fase inddampes i vakuum efter tørring over magnesiumsulfat.
10 udbytte: 35 g (79,8% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,42 (kiselgel, transportmedium: 5% ethanol i methylenchlorid).
c) N-Benzyl-3-hydroxymethvl-pvrrolidin 15 Til 12,2 g (0,32 mol) lithiumaluminiumhydrid i 350 ml absolut tetrahydrofuran dryppes der under omrøring 35 g (0,16 mol) N-benzyl-2-pyrrolidon-3-carboxyl-syre, opløst i 250 ml absolut tetrahyd ro fur an. Efter 6 timers opvarmning under tilbagesvaling tilsætter man 20 under afkøling med isvand 18,2 ml vand, 12,2 ml 15%'s natriumhydroxidopløsning og 36,6 ml vand. Det dannede bundfald frasuges og vaskes med tetrahydrofuran. De samlede filtrater inddampes i vakuum, og den opnåede remanens renses på 900 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet 25 ii) med methylenchlorid og derpå med stigende andele af ethanol (indtil 2%).
Udbytte: 16 g (52,3% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,42 (aluminiumoxid, neutral, transportmedium: 5% ethanol i methylenchlorid).
DK 174564 B1 38 d) 3-Hydroxymethyl-pyrrolldln 14 g (0,073 mol) N-benzyl-3-hydroxymethyl-pyrro-lldin hydrogeneres i 7 timer ved 50°C og 5 bar i 300 ml 5 methanol og i nærværelse af 1,5 g 20%'s palladiumhy-droxid/aktivt kul. Derefter frasuges katalysatoren, og filtratet inddampes i vakuum.
Udbytte: 7,3 g (99% af det teoretiske).
Massespektrum: molpeak 101.
10 e) N-f2-(3,4-Dlmethoxy-phenvl)-ethyll-3-hvdroxvmethyl-pyrrolidin 3 g (0,03 mol) 3-hydroxymethyl-pyrrolidin og 7,5 15 g 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylbromid opvarmes i 20 ml triethylamin i 7 timer til 100°C. Derefter afdestilleres overskuddet af triethylamin i vakuum, og den opnåede remanens opløses i methylenchlorid og 6 molær natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Derefter 20 renses den opnåede remanens på 400 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II) med methylenchlorid og med stigende andele af ethanol (indtil 1%).
Udbytte: 5,4 g (67,8% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,41 (aluminiumoxid, neutral, transportmedium: 25 5% ethanol i methylenchlorid).
DK 174564 B1 39 f) Ν-Γ2-(3,4-Dlmethoxy-phenyl)-ethyl)-3-tosvloxymethyl-pyrrolldin 1,3 g (0,005 mol) N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5 ethyl]-3-hydroxymethyl-pyrrolldin opløses i 10 ml pyri-din og tilsættes 1,05 g (0,0055 mol) p-toluensulfonsy-rechlorid, og der omrøres i 6 timer ved stuetemperatur. Derefter afdestilleres overskuddet af pyridin i vakuum, den opnåede remanens opløses i methylenchlorid, og den 10 organiske fase udrystes med isvand. Efter tørring af den organiske fase over magnesiumsulfat inddampes den i vakuum.
Udbytte: 1,4 g (66,7% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,40 (aluminiumoxid, neutral, transportmedium: 15 2% ethanol i methylenchlorid).
Eksempel 1 3-[N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-20 methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pln-2-on-hydrochlorid_
En blanding af 6,37 g (0,020 mol) 3-[(piperidin- 3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-25 benzazepin-2-on, 5,6 ml (0,040 mol) triethylamin og 4,90 g (0,020 mol) 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylbromid opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Den i begyndelsen foreliggende suspension går over i en klar opløsning, og efter ca. 30 miutters forløb begynder der at 30 udfældes et geléagtigt bundfald. Den afkølede reaktionsblanding opløses i en blanding af 2 molær natriumhydroxidopløsning og methylenchlorid. Den organiske fase DK 174564 B1 40 fraskilles, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, inddampes i vakuum og renses på 800 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II-III) med methylenchlorid og derefter med stigende andele af ethanol (indtil 2%).
5 Fra en opløsning i acetone udfældes hydrochloridet med methanolisk saltsyre.
Udbytte: 6,2 g (59,7% af det teoretiske),
Smp.: 218-219°C.
Beregnet: C 64,79 H 7,57 N 5,40 10 Fundet : 64,88 7,55 5,21
Eksempel 2 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-15 methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on-hydroxybromid_ 3,7 g (0,0067 mol) 3-[(N—(2—(3,4-dimethoxy-phe-nyl)-ethyl)-pyridinium-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-r,3-20 dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-bromid hydrogeneres i 70 ml methanol i nærværelse af 0,7 g platindioxid i 3 timer ved stuetemperatur og 5 bar. Katalysatoren frasuges, me-thanolet afdestilleres i vakuum, og remanensen opløses i en lille mængde methanol og tilsættes acetone.· Bund-25 faldet frasuges og tørres.
Udbytte: 2,7 g (71,4% af det teoretiske),
Smp.: 225-227°C.
Beregnet: C 59,68 H 6,98 N 4,97
Fundet : 59,45 7,10 5,00
Eksempel 3 DK 174564 B1 3-[ (N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-5 hydrochlorid_ 1,01 g (0,005 mol) 7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-, 3-benzazepni-2-on suspenderes 1 10 ml dimethylsulfoxid og tilsættes under omrøring 0,56 g (0,005 mol) kalium- 10 tert-butylat. Efter 45 minutters forløb dryppes der til den opnåede opløsning under omrøring 1,7 g (0,005 mol) N- [2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-(brommethyl)-pipe-ridin, opløst i 5 ml dimethylsulfoxid. Efter 40 minutters forløb hælder man blandingen ud i isvand. Den van-15 dige fase ekstraheres tre gange med eddikesyreethyl-ester. De samlede organiske faser vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, inddampes i vakuum og renses på 200 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II-III) med methylenchlorid og derefter med stigende andele af etha-20 nol (indtil 0,5%). Fra en opløsning i acetone udfældes hydrochloridet med methanolisk saltsyre.
Udbytte: 0,62 g (23,9% af det teoretiske),
Smp.: 117-121°C.
i Beregnet: c 65,04 H 7,21 N 5,42 I 25 Fundet : 64,86 7,18 5,35
Eksempel 4 3 — [(N—(2—(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-plperidin-3-yl)- methyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze- 5 pin-dlhydrochlorld_ DK 174564 B1 42
En opløsning af 0,96 g (0,002 mol) 3-[(N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on i 20 10 ml tetrahydrofuran dryppes under nitrogen til en opløsning af 0,24 ml (0,002 mol) bortrifluoridetherat og 0,3 ml (0,003 mol) boran-dimethylsulfid-kompleks (10 molær opløsning i toluen), og der koges derefter i 3 timer under tilbagesvaling. Den afkølede reaktionsblanding til-15 sættes dråbevis methanol. Derefter tilsættes der 2 ml methanolisk saltsyre, og der opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Methanolet og tetrahydrofuranet sidestilleres, og remanensen neutraliseres efter tilsætning af vand med 2 molær natriumhydroxidopløsning. Det fedte-20 de bundfald ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, inddampes i vakuum og renses på 50 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II-III) med methylenchlorid og derefter med stigende andele af ethanol (indtil 0,5%). Fra en opløsning i aceto-25 ne udfældes dihydrochloridet med methanolisk saltsyre.
Udbytte: 0,28 g (27,7% af det teoretiske),
Smp.: 238-240°C.
Beregnet: C 62,09 H 7,81 N 5,17
Fundet : 61,88 7,84 5,42 3-[{N-(2-{3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)- methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- 5 pln-2-thion-hydrochlorid_ DK 174564 B1 43
Eksempel 5 1,4 g (0,0029 mol) 3-[(N-(2-(3,4-dimethoxy-phe-nyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 0,41 g 10 (0,0018 mol) phosphorpentasulfid opvarmes i 20 ml pyri- din 1 3 timer til 100°C. Efter inddampning i vakuum renses den opnåede remanens på 120 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II-III) med eddikesyreethylester-cyclo-hexan (80/20). Fra en opløsning i acetone udfældes hy-15 drochloridet med methanolisk saltsyre.
Udbytte: 0,47 g (30,3% af det teoretiske),
Smp.: 206-207eC.
Beregnet: C 62,84 H 7,35 N 5,24 S 5,99
Fundet : 62,54 7,43 5,35 S 6,15 20
Eksempel 6 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-25 pin-1,2-dion_ 3,8 g (0,0079 mol) 3-[(N-(2-(3,4-dimethoxy-phe-nyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on sættes ved 70°C 30 til en suspension af 1,4 g (0,0128 mol) selendioxid og 0,8 g kiselgur i dioxan/vand, og der koges i 16 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling fortyndes der med DK 174564 B1 44 en lille mængde ethanol og frasuges. Filtratet inddampes i vakuum og renses på 310 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II-III) med methylenchlorid og stigende andele af ethanol (indtil 1%).
5 Udbytte: 2,15 g (54,8% af det teoretiske),
Smp.: 130-132°C.
Beregnet: C 67,72 H 7,31 N 5,64
Fundet : 67,53 7,14 5,65 10
Eksempel 7 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-15 methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-azepin-2-on-hydrochlorid_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-20 2H-3-benzazepin-2-onog 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl-bromid analogt med eksempel 1.
Udbytte: 31,7 % af det teoretiske,
Smp.: 142-143°C.
Beregnet: C 64,47 H 7,01 N 5,57 25 Fundet : 64,36 7,17 5,42 DK 174564 B1 45
Eksempel 8 3-[(N-(2-Phenylethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-di-methoxy-1,3,4,5~tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hydro- chlorld_ 5
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperidin- 3-yl) -methyl] -7 ,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-benzazepin-2-on og 2-phenylethylbromid analogt med eksempel 1.
10 Udbytte: 43,5 % af det teoretiske,
Smp.: 241-243°C.
Beregnet: C 68,03 H 7,69 N 6,10
Fundet : 67,89 7,89 6,36 15 Eksempel 9 3-[(N-(3-(4-Methoxy-phenyl)-propyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pin-2-on-hydrochlorid_ 20
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperidin- 3-yl )-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 3-(4-methoxy-phenyl)-propylbro-mid analogt med eksempel 1.
25 Udbytte: 29,4 % af det teoretiske,
Smp.: 215-218°C
Beregnet: C 66,85 H 7,81 N 5,57
Fundet : 66,67 7,65 5,53 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)- methyl]-7,8-dimethoxy-2,3-dlhydro-lH-benzazepln_ DK 174564 B1 46
Eksempel 10 5 En suspension af 0,06 g (0,0016 mol) lithium- aluminiumhydrid i 20 ml absolut tetrahydrofuran tilsættes 0,31 g (0,00065 mol) 3-[(N-(2-(3,4-dimethoxy-phe-nyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on og omrøres derefter i 1 10 time ved stuetemperatur. Under afkøling med isvand tilsættes der 10%’s ammoniumchloridopløsning, og det dannede bundfald frasuges. Filtratet inddampes i vakuum, og remanensen renses på 30 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II-III) med methylenchlorid.
15 Udbytte: 0,05 g (16,5% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,5 (aluminiumoxid, transportmedium: 2% ethanol i methylenchlorid)
Beregnet: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Fundet : 71,90 8,39 5,89 20
Eksempel 11 3—[(N—(2—(4-Methoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl ] -7 , 8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-25 2-on-hydrochlorid_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-benzazepin-2-on og 2-(4-methoxy-phenyl)-ethylbromid 30 analogt med eksempel 1.
j DK 174564 B1 47
Udbytte: 19,8 % af det teoretiske,
Smp.: 227-230°C
Beregnet: C 66,31 H 7,63 N 5,73
Fundet : 66,46 7,57 5,73 5
Eksempel 12 3-[(N-(2-(3-Methyl-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-10 pln-2-on-hydrochlorld_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-benzazepin-2-on og 2-(3-methyl-phenyl)-ethylbromid 15 analogt med eksempel l.
Udbytte: 38,1 % af det teoretiske,
Smp.: 234-237°C
Beregnet: C 68,55 H 7,88 N 5,92
Fundet : 68,68 7,87 6,14 20
Eksempel 13 i 3-[(N-(2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl ]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-25 2-on-hydrochlorid_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-benzazepin-2-on og 2-(3-methoxy-phenyl)-ethylbromid 30 analogt med eksempel l.
Udbytte: 23,7 % af det teoretiske,
Smp.: 199-202°C.
DK 174564 B1 48
Beregnet: C 66,31 H 7,63 N 5,73
Fundet : 66,61 7,59 5,91
Eksempel 14 5 3-[(N-(2-(4-Methyl-phenyl}-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl ]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2- on-hydrochlorld_ 10 Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi- din-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3- benzazepin-2-on og 2-(4-methyl-phenyl)-ethylbromid analogt med eksempel 1.
Udbytte: 34,7 % af det teoretiske,
15 Smp.: 233-236°C
Beregnet: C 68,55 H 7,88 N 5,92
Fundet : 68,30 7,89 5,84
Eksempel 15 20 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin- 2-on-hydrochlorid_ 25 Denne forbindelse fremstilles ud fra 7,8-methy lendioxy-l , 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on og N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-(brommethyl)-piperidin ana logt med eksempel 3.
Udbytte: 8,6 % af det teoretiske,
3°Smp.: 199-201°C
Beregnet: C 64,73 H 6,64 N 5,59
Fundet : 64,77 6,55 5,57 DK 174564 B1 49
Eksempel 16 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperid in-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-5 pin-2-on-hydrochlorid_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-benzazepin-2-on og 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylbro-10 mid analogt med eksempel 1.
Udbytte: 23,8 % af det teoretiske,
Smp.: 113-115°C.
I Beregnet: C 65,33 H 7,75 N 5,26
Fundet : 65,11 7,67 5,04 i 15
Eksempel 17 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-hexahydro-azepin- 3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-20 benzazepln-2-on-hydrochlorld_ 1 mg (2 mmol} 3-[(hexahydro-azepin-3-yl)-me-thyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-on og 540 mg (2,2 mmol) 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl-25 bromid koges i 3 ml triethylamin i 1 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles og optages i methy-lenchlorid og 2 molær natriumhydroxidopløsning. Den alkaliske fase fraskilles og udrystes to gange med methy-lenchlorid. De samlede organiske faser tørres over mag-30 nesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den søjlechromato-grafiske rensning foretages på 100 g aluminiumoxid (aktivitet II, elueringsmiddel: methylenchlorid + 0,3% DK 174564 B1 50 ethanol). De opnåede fraktioner inddampes i vakuum, remanensen opløses i acetone, og hydrochloridet udfældes med etherisk saltsyre.
Udbytte: 600 mg (56,3% af det teoretiske),
5 Smp.: 164-165eC
Beregnet: C 65,33 H 7,75 N 5,25
Fundet : 65,12 7,59 5,22
Eksempel 18 10 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-hexahydro-azepin- 2- yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzaze- pln-2-on_ 15 Denne forbindelse fremstilles ud fra 3,6 g (9,4 mmol) 2-(2-bromethyl)-l-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethyl]-hexahydro-azepin og 2,06 g (9,4 mmol) 7,8-dimethoxy-l ,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on analogt med eksempel 3.
Udbytte: 1,3 g (27,2% af det teoretiske), 20 Olie, IR-spektrum (methylenchlorid): 1655 cm-1 (CO)
Beregnet: C 70,83 H 7,93 N 5,51
Fundet : 70,56 7,80 5,27
Eksempel 19 25 3— [(N—(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-hexahydro-azepin- 2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepln-2-on_ 30 1,2 g (2,36 mmol) 3-[n-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethyl)-hexahydro-azepin-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy- l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on hydrogeneres i 80 ml DK 174564 B1 51 iseddike i 4 timer ved 45°C og 5 bar i nærværelse af 1 g 10%'s palladium/aktiv kul (10%). Katalysatoren frasuges, filtratet inddampes i vakuum, og remanensen opløses i 100 ml methylenchlorid og udrystes en gang med 50 ml 5 2 N natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Rensningen foretages søjlechromatografisk på 100 g aluminiumoxid (neutral, elueringsmiddel: methylenchlorid + 1% ethanol) .
10 udbytte: 200 mg (17% af det teoretiske).
Beregnet: C 70,56 H 8,29 N 5,49
Fundet : 70,60 8,34 5,37 IR-spektrum (methylenchlorid): 1650 cm-1 (CO) 15 Eksempel 20 3-[(N-(2-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepln-2-on-hydrochlorld_ 20
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 2-(3,4-methylendioxy-phenyl)-ethylbromid analogt med eksempel l.
25 udbytte: 85,7% af det teoretiske,
Smp.: 234-235°C
Beregnet: C 66,73 H 6,03 N 5,99
Fundet : 66,58 6,31 5,94 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-pyrrolidin-3-yl)- methyl]-7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepln-2-on DK 174564 B1 52
Eksempel 21 5 0,79 g (3,6 mmol) 7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H- 3-benzazepin-2-on suspenderes i 30 ml absolut dimethyl-sulfoxid og tilsættes 160 ml (3,6 mmol) 55%'s natrium-hydrid-dispersion i olie. Efter 2 timers omrøring ved 10 stuetemperatur og ½ times omrøring ved 40eC tilsætter man 1,3 g (3 mmol) N-[2~(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]- 3-tosyloxymethyl-pyrrolidin og opvarmer i 3 timer til 50 til 55°C. Derefter opløses den afkølede reaktions-blanding i eddikesyreethylester, og der udrystes flere 15 gange med vand og derefter 2 gange med 25%'s eddikesyre-ethylester. Den opnåede sure ekstrakt gøres alkalisk med 6 molær natriumhydroxidopløsning og udrystes to gange med methylenchlorid. Efter tørring af den organiske fase fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og den opnåede re-20manens renses på 100 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet II) med methylenchlorid og derefter med stigende andele af ethanol (indtil 2%).
Udbytte: 270 mg (19,3% af det teoretiske), IR-spektrum (methylenchlorid): 1655 cm-1 (CO) 25 Beregnet: C 69,50 H 7,35 N 6,00
Fundet : 69,37 7,38 6,12 DK 174564 B1 53
Eksempel 22 3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-pyrrolidin-3-yl)-methyl]-7,8-dlmethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-5 pin-2-on_________ I Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[<N—(2— ! (3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-pyrrolidin-3-yl)-methyl]- 7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on analogt 10 med eksempel 19.
Udbytte: 21,7% af det teoretiske, IR-spektrum (methylenchlorid): 1650 cm-1 (CO)
Beregnet: C 69,29 H 7,75 N 5,98
Fundet : 69,20 7,84 5,92 15
Eksempel 23 3-[(N-(3-(3-Methoxy-phenoxy)-propyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-20 azepin-2-on_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-j din-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro- j 2H-3-benzazepin-2-on og 3-{3-methoxy-phenoxy)-propyl- j 25 chlorid analogt med eksempel 1.
Udbytte: 42% af det teoretiske,
Smp.: 135-138°C.
Beregnet: C 64,46 H 7,01 N 5,57
Fundet : 64,46 7,02 5,57 3-[(N-(3-(3-Methyl-phenoxy)-propyl)-piperidin-3-yl)- methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz- 5 azepln-2-on-hydrochlorld_ DK 174564 B1 54
Eksempel 24
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-ridin-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahy-dro-2H-3-benzazepin-2-on og 3-(3-methyl-phenoxy)-propyl-10 chlorid analogt med eksempel 1.
Udbytte: 34% af det teoretiske,
Smp.: 122-124°C
Beregnet: C 65,36 H 7,32 N 5,65
Fundet : 65,01 7,61 5,64 15
Eksempel 25 3-[(N-(3-(3,4-Methylend ioxy-phenoxy)-propyl)-piperid in- 3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-20 benzazepin-2-on-hydrochlorid_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 3-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-25 propylchlorid analogt med eksempel 1.
Udbytte: 39,9% af det teoretiske,
Smp.: 127-129°C.
Beregnet: C 62,92 H 6,43 N 5,42
Fundet : 62,98 6,41 5,05 3-[(N-(4-(4-Methoxy-phenyl)-butyl)-piperidin-3-yl)-me thyl]-? ,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz- 5 azepin-2-on-hydrochlorld_ DK 174564 B1 55
Eksempel 26
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 4-(4-methoxy-phenyl)-butylbromid 10 analogt med eksempel 1.
Udbytte: 42 % af det teoretiske,
Smp.: 158-163°C.
Beregnet: C 67,12 H 7,44 N 5,59 ! Fundet : 66,98 7,27 5,51 15
Eksempel 27 3-[(N-(2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl ]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-20 azepin-2-on-hydrochlorld_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 2-(4-methoxy-phenyl)-ethylchlo-25 rid i dimethylformamid/kaliumcarbonat ved 120°C analogt med eksempel l.
Udbytte: 55,6 % af det teoretiske,
Smp.: 226-228°C.
Beregnet: C 66,02 H 7,03 N 5,92 30 Fundet : 66,18 7,03 5,87 3-[(N-(2-(Phenoxy)-ethyl)-piperid in-3-yl)-methylJ-7,8- methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on- 5 hydrochlorid_ DK 174564 B1 56
Eksempel 28
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 2-phenoxy-ethylbromid analogt 10 med eksempel 1.
Udbytte: 55,7% af det teoretiske,
Smp.: 124-127 °C.
Beregnet: C 64,16 H 6,98 N 6,10
Fundet : 64,42 7,02 6,14 15
Eksempel 29 3-[(N-(2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-2-yl)-ethyl-2]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-20 azapln-2-on-hydrochlorld_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-2-yl)-ethyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 2-(4-methoxy-phenyl)-ethylbro-25 mid analogt med eksempel i.
Udbytte: 34,6% af det teoretiske,
Smp.: 110-115°C
Beregnet: C 66,58 H 7,24 N 5,75
Fundet : 66,50 7,18 5,70 DK 174564 B1 57
Eksempel 30 3-[(N-(3-(3,5-Dimethoxy-phenoxy)-propyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-5 benzazepin-2-on-hydrochlorid_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 3-(3,5-dimethoxy-phenoxy)-pro-10 pylchlorid analogt med eksempe 1.
Udbytte: 46,4% af det teoretiske,
Smp.: 102-107°C.
Beregnet: C 63,09 H 7,00 N 5,25
Pundet : 62,96 6,86 5,50 15
Eksempel 31 3-[(N-(2-Phenyl-ethyl)-piperidin-2-yl)-ethyl-2]—7,8— dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-20 hydrochlorid_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on og 2-phenyl-ethylbromid analogt med eksempel l.
25 udbytte: 37% af det teoretiske,
Smp.: 130-132°C
Beregnet: C 68,55 H 7,88 N 5,92
Fundet : 68,42 7,97 5,75 3-[(N-(3-(4-Methoxy-phenyl)propyl)-piperidin-2-yl)- ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz- 5 azepln-2-on-hydrochlorid ______________ DK 174564 B1 58
Eksempel 32
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on og 3-(4-methoxyphenyl)-propylbromid analogt med eksem-10 pel 1.
Udbytte: 43% af det teoretiske,
Smp.: 109-112°C.
Beregnet: C 67,36 H 7,99 N 5,42
Fundet : 67,19 7,88 5,38 15
Eksempel 33 3-[(N-(2-(3-Methyl-phenyl)-ethyl)-piperidin-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-20 pin-2-on-hydrochlorid_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on og 2-(3-methylphenyl)-ethylbromid analogt med eksempel 25 i.
Udbytte: 31% af det teoretiske, smp.: 124-126 °c.
Beregnet: C 69,04 H 8,07 N 5,75 30 Fundet : 68,91 7,69 5,72 3-[(N-(2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-2-yl)- ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze- 5 pin-2-on-hydrochlorid_ DK 174564 B1 59
Eksempel 34
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on og 2- (4-methoxyphenyl)-ethylbromid analogt med eksempel 1.
10 Udbytte: 48% af det teoretiske,
Smp.: 112-114°C
Beregnet: C 66,85 H 7,81 N 5,57
Fundet : 66,69 7,86 5,65 15 Eksempel 35 3- [(N-(2-(4-Methyl-phenyl)-ethyl)-piperidin-2-yl)-ethyl- 2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-hvdrochlorld_.___ 20
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on og 2-(4-methylphenyl)-ethylbromid analogt med eksempel 1.
Udbytte: 23% af det teoretiske, 25 Smp.: 109-111°C.
Beregnet: C 69,04 H 8,07 N 5,75
Fundet : 68,84 7,90 6,03 DK 174564 B1 60
Eksempel 36 3-[(N-(2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaze-pln-2-on-hydrochlorld_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[{piperi-din-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on og 2-(3-methoxyphenyl)-ethylbromid analogt med eksempel 10 l.
Udbytte: 25% af det teoretiske,
Smp.: 125-127 °C
Beregnet: C 66,85 H 7,81 N 5,57
Fundet : 65,68 7,67 5,20 15
Eksempel 37 3-[(N-(2-(3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-20 benzazepin-2-on_ a) 3-[(N-(2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-ethyl)-pipe-ridin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahy- dro-2H-3-benzazepln-2-on_ 25
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(piperi-din-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 2-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-ethylbromid analogt med eksempel 1.
30 udbytte: 56% af det teoretiske,
Smp.: 216-217°C
DK 174564 B1 61
Beregnet: C 68,61 H 7,28 N 4,71
Fundet : 68,80 7,38 4,73 b) 3-[(N-(2-{3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl)-ethyl)-piperi-5 din-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro- 2H-3-benzazepin-2-on_
Denne forbindelse fremstilles ud fra 3-[(N-(2-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-me-10 thyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-on i iseddike ved hydrogenolytisk fraspaltning af benzylgruppen.
Udbytte: 77% af det teoretiske,
Smp.: 173-175°C
15 Beregnet: C 69,21 H 7,74 N 5,98
Fundet : 69,07 7,79 6,06
Eksempel I
20Tabletter med 7,5 mg 3-[(N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on_
Sammensætning: 251 tablet indeholder:
Aktivt stof 7,5 mg
Majsstivelse 59,5 mg Mælkesukker 48,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg 30 Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg DK 174564 B1 62
Fremstillinqsm&de
Det aktive stof, majsstivelsen, mælkesukkeret og polyvinylpyrrolidonet blandes og befugtes med vand. Den 5 fugtige blanding presses gennem en sigte med 1,5 mm maskevidde og tørres ved ca. 45 °C. Det tørrede granulat slås gennem en sigte med 1,0 mm maskevidde og blandes med magnesiumstearat. Den færdige blanding presses til tabletter i en tabletpresse med stempler på 7 mm i dia-lOmeter, der er forsynet med en delekærv. Tabletvægt: 120 mg.
Eksempel II
15 Drageer med 5 mg 3-[(N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahy-dro-2H-3-benzazepin-2-on_ 1
Dragékerne indeholder: 20 Aktivt stof 5,0 mg
Majsstivelse 41,5 mg Mælkesukker 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg 25 80,0 mg
Fremstillinqsmåde
Det aktive stof, majsstivelsen, mælkesukkeret og 30polyvinylpyrrolidonet blandes godt og befugtes med vand.
Den fugtige masse presses gennem en sigte med 1 mm maskevidde og tørres ved ca. 45°C, og granulatet slås der- DK 174564 B1 63 efter gennem den samme sigte. Efter tilblanding af mag-nesiumstearat presses på en tabletteringsmaskine hvælvede dragékerner med en diameter på 6 mm. De således fremstillede dragékerner overtrækkes på kendt måde med et 5 lag, der i det væsentlige består af sukker og talkum. De færdige drageer poleres med voks.
Dragévægt: 130 mg.
Eksempel III
10
Ampuller med 5 mg 3-[(N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepln-2-on_ 15 1 Ampul indeholder:
Aktivt stof 5,0 mg
Sorbitol 50,0 mg
Vand til injektionsformål ad 2,0 mg 20 Fremstllllnqsmåde I en egnet blandebeholder opløses det aktive stof i vand til injektionsformål, og opløsningen gøres iso-tonisk med sorbitol.
25 Efter filtrering gennem et membranfilter fyldes opløsningen under N2-begasning i rensede og steriliserede ampuller og autoklaveres i 20 minutter i strømmende vanddamp.
DK 174564 B1 64
Eksempel iv
Suppositorier med 10 mg 3-[(N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-5 terahydro-2H-3-benzazepln-2-on_ 1 Stikpille indeholder:
Aktivt stof 0,010 g Hårdt fedtstof (f.eks. Witepsol H 19 10 og W 45) 1,690 g 1,700 g
Fremstillinqsmåde 15 Det hårde fedtstof smeltes. Ved 38eC dispergeres det formalede aktive stof homogent i smelten. Den afkøles til 35°C og hældes ud i let forafkølede supposito-rieforme.
Eksempel V
DK 174564 B1 65
Dråbeopløsning med 10 mg 3-[(N-{2-{3,4-dimethoxy-phe-nyl)-ethyl)-piperid in-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-5 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on_ 100 ml opløsninger indeholder:
Aktivt stof 0*2 g
Hydroxyethylcellulose 0,15 g 10 Vinsyre 01 g
Sorbitolopløsning, 70% tørstof 30,0 g
Glycerol 10,0 g
Benzoesyre 0,15 g
Dest. vand ad 100 ml 15
Fremstillinqsmåde
Destilleret vand opvarmes til 70“C. Heri opløser man under omrøring hydroxyethylcellulose, benzoesyre og 20 vinsyre. Der afkøles til stuetemperatur, og her tilsættes glycerolet og sorbitolopløsningen under omrøring.
Det aktive stof tilsættes ved stuetemperatur, og der omrøres til fuldstændig opløsning. Til afluftning.af saften evakueres der derefter under omrøring.

Claims (6)

1. Benzazepinderivater, der er substitueret i 3-stillingen med en N-phenylalkyl-cycloalkyleniminogruppe, kendetegnet ved, at de har den almene formel - *3 R1 /(CH2^m\ /TT~\,rL· ^n-e-ch n-g i w \=>s 10 hvori A betegner en -CH2-CH2- eller -CH=CH-gruppe og B en methylen- eller carbonylgruppe, eller 15. betegner en -CO-CO-gruppe og B en methylengruppe, E betegner en methylen- eller ethylengruppe, G betegner en n-alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, 20 hvorhos en til en phenylkerne nabostillet methylengruppe i en n-propylen- eller n-butylengruppe eventuelt er erstattet med et oxygenatom, r-l betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, 25 R2 betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, eller R1 og R2 sammen danner en methylendioxygruppe, i DK 174564 B1 67 r3 betegner et hydrogenatom eller en methyl-, hydroxy-eller methoxygruppe, r4 betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, 5 eller R3 og R4 sammen danner en methylendloxygruppe, og R5 betegner et hydrogenatom, 10 m er tallet 1, 2, 3, 4 eller 5, og n er tallet 0, 1 eller 2, idet dog m + n må være tallet 3, 4 eller 5, 15 samt deres enantiomere, deres diastereomere og deres syreadditionssalte .
2.
3-[(N-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-pipe-ridin-3-yl)-methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on ifølge krav 1, samt dets enantiome- 20 re og dets syreaddtionssalte. 3. 3- [ (N- (2- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -ethyl) -pipe-ridin-2-yl)-ethyl-2]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on ifølge krav l, samt dets enantiomere og dets syreadditionssalte.
4. Fysiologisk acceptable syreadditionssalte af benzazepinderivaterne ifølge krav 1-3 med uorganiske eller organiske syrer.
5. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med den almene formel I ifølge 30 krav 1-3 eller dens fysiologisk acceptable syreadditionssalt ifølge krav 4 foruden et eller flere indifferente bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
6. Lægemiddel ifølge krav 5, egnet til behandling af sinustachycardier og iskæmiske hjertesygdomme.
DK198605683A 1985-11-27 1986-11-26 Benzazepinderivater, der er substitueret i 3-stillingen med en N-phenylalkyl-cycloalkyleniminogruppe, og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser DK174564B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853541811 DE3541811A1 (de) 1985-11-27 1985-11-27 Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3541811 1985-11-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK568386D0 DK568386D0 (da) 1986-11-26
DK568386A DK568386A (da) 1987-05-28
DK174564B1 true DK174564B1 (da) 2003-06-10

Family

ID=6286902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198605683A DK174564B1 (da) 1985-11-27 1986-11-26 Benzazepinderivater, der er substitueret i 3-stillingen med en N-phenylalkyl-cycloalkyleniminogruppe, og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0224794B1 (da)
JP (1) JPH0625128B2 (da)
KR (1) KR950007589B1 (da)
AT (1) ATE56447T1 (da)
AU (1) AU589712B2 (da)
CA (1) CA1321194C (da)
CZ (1) CZ410391A3 (da)
DD (1) DD256132A5 (da)
DE (2) DE3541811A1 (da)
DK (1) DK174564B1 (da)
ES (1) ES2018152B3 (da)
FI (1) FI88299C (da)
GR (1) GR3001107T3 (da)
HK (1) HK123993A (da)
HU (1) HU196787B (da)
IE (1) IE59487B1 (da)
IL (1) IL80758A (da)
MX (1) MX9202813A (da)
NO (1) NO168034C (da)
NZ (1) NZ218412A (da)
PH (1) PH22944A (da)
PT (1) PT83815B (da)
SU (1) SU1442073A3 (da)
UA (1) UA8034A1 (da)
ZA (1) ZA868933B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1298427C (en) * 1987-03-13 1992-03-31 Johannes Adrianus Maria Van Broekhoven Process for removing palladium catalyst remnants from copolymers of carbon monoxide with one or more olefinically unsaturated compounds
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FR2634207B1 (fr) * 1988-07-12 1990-09-07 Synthelabo Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE10018401A1 (de) * 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
US20040138306A1 (en) 2002-07-25 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure
SI1362590T1 (sl) * 2002-07-25 2004-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Uporaba ciklobradina ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli za zdravljenje ali preprečevanje
EP1762179A1 (en) 2005-09-07 2007-03-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method for improving diagnostic quality in echocardiography
AR089645A1 (es) 2011-08-12 2014-09-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Particula multicapas de sabor enmascarado, metodo, uso, composicion farmaceutica
WO2014122248A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Kit-of-parts

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2639718C2 (de) * 1976-09-03 1987-03-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH645632A5 (en) * 1977-01-01 1984-10-15 Thomae Gmbh Dr K Arylalkylamines
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3418271A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
AU6576486A (en) 1987-06-04
CZ410391A3 (en) 1993-03-17
IE59487B1 (en) 1994-03-09
SU1442073A3 (ru) 1988-11-30
NZ218412A (en) 1989-05-29
JPH0625128B2 (ja) 1994-04-06
FI88299C (fi) 1993-04-26
FI864785A0 (fi) 1986-11-25
PH22944A (en) 1989-02-03
PT83815A (de) 1986-12-01
EP0224794A2 (de) 1987-06-10
KR950007589B1 (ko) 1995-07-12
IL80758A (en) 1991-01-31
JPS62138491A (ja) 1987-06-22
DE3541811A1 (de) 1987-06-04
MX9202813A (es) 1992-06-30
CA1321194C (en) 1993-08-10
EP0224794A3 (en) 1988-10-19
HK123993A (en) 1993-11-19
DD256132A5 (de) 1988-04-27
NO864744D0 (no) 1986-11-26
EP0224794B1 (de) 1990-09-12
ES2018152B3 (es) 1991-04-01
GR3001107T3 (en) 1992-05-12
NO168034C (no) 1992-01-08
DK568386A (da) 1987-05-28
AU589712B2 (en) 1989-10-19
KR870004973A (ko) 1987-06-02
FI864785A7 (fi) 1987-05-28
IL80758A0 (en) 1987-02-27
HU196787B (en) 1989-01-30
ZA868933B (en) 1988-07-27
DK568386D0 (da) 1986-11-26
PT83815B (pt) 1989-06-30
IE863110L (en) 1987-05-27
ATE56447T1 (de) 1990-09-15
DE3674159D1 (de) 1990-10-18
HUT43056A (en) 1987-09-28
NO168034B (no) 1991-09-30
UA8034A1 (uk) 1995-12-26
FI88299B (fi) 1993-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5175157A (en) Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4737495A (en) (2H)-3-benzazepin-2-ones, their pharmaceutical compositions and their pharmaceutical uses
US5614523A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
CA2401711C (en) Cyclic amide derivatives
DK2686310T5 (da) Benzodioxan-inhibitorerafleukotrien-produktion
JP2634190B2 (ja) 新環状アミン誘導体及びこれらの化合物を含む薬学的組成物
AU2001260310B2 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US4912115A (en) Heteroaromatic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CA2084542A1 (en) Novel azaheterocyclylmethyl-chromans
CZ56094A3 (en) The use of benzoic acid derivatives for the production of pharmaceutical preparations, benzoic acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
DK174564B1 (da) Benzazepinderivater, der er substitueret i 3-stillingen med en N-phenylalkyl-cycloalkyleniminogruppe, og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser
KR101216296B1 (ko) 티에노피리디논 화합물 및 치료 방법
KR100602929B1 (ko) 알파-1 아드레날린성 길항제로서 퀴나졸린 유도체
AU2009220270A1 (en) Muscarinic receptor agonists, compositions, methods of treatment thereof, and processes for preparation thereof
EP0964863B1 (de) Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten
US4871735A (en) Naphthyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP0681583B1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists
WO2025090514A1 (en) Covalent sarm1 inhibitors
EP1847535A1 (en) 1-(piperidin-4-yl)-1h-indole derivative
NZ271972A (en) Condensed indole derivatives and medicaments
US5206233A (en) Substituted thiazepines as central nervous system agents
JPS624288A (ja) 新規なジアゼピノン化合物
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
JP2004537556A (ja) 抗精神病活性を有する２−（アミノメチル）−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレニル誘導体
JPH10338672A (ja) 排尿調節剤および２環性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired