CZ413991A3 - Bicyclic compounds, their salts, solvates, hydrates and esters - Google Patents
Bicyclic compounds, their salts, solvates, hydrates and esters Download PDFInfo
- Publication number
- CZ413991A3 CZ413991A3 CS914139A CS413991A CZ413991A3 CZ 413991 A3 CZ413991 A3 CZ 413991A3 CS 914139 A CS914139 A CS 914139A CS 413991 A CS413991 A CS 413991A CZ 413991 A3 CZ413991 A3 CZ 413991A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- hydroxy
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 58
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- -1 NO 4 Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- LKYMNVLHFHKOCS-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2-one;hydroxide Chemical compound [OH-].C12=NC=CC=C2C(O)=C([N+]23CCC(CC2)CC3)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 LKYMNVLHFHKOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJEGGSSKKMDYKR-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-4-hydroxy-1-phenylquinolin-2-one Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(O)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 HJEGGSSKKMDYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBTBUHSKAXQNNR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2-one;hydroxide Chemical compound [OH-].OC=1C2=CC=CN=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C=1[N+]1(C)CCCC1 UBTBUHSKAXQNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEHJICHWFGHTJN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-ium-1-yl]-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2-one;hydroxide Chemical compound [OH-].OCC1CCCC[NH+]1C(C1=O)=C(O)C2=CC=CN=C2N1C1=CC=CC=C1 CEHJICHWFGHTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 4
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- KMCDFLMMPWHXDP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(dimethylamino)-4-hydroxyquinolin-2-one Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 KMCDFLMMPWHXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- MDEOBMBGEXCNTP-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CCBr MDEOBMBGEXCNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-O 1-methylpiperidin-1-ium Chemical compound C[NH+]1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-O 1-methylpyrrolidin-1-ium Chemical compound C[NH+]1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VVVZLVLBWYIJEK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydroxy-1-pyrimidin-4-yl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C12=NC=CC=C2C(O)=C(Br)C(=O)N1C1=CC=NC=N1 VVVZLVLBWYIJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QREYHPWEHZKOHE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-phenyl-3-piperidin-1-ium-1-yl-1,8-naphthyridin-2-one;hydroxide Chemical compound [OH-].O=C1N(C=2C=CC=CC=2)C2=NC=CC=C2C(O)=C1[NH+]1CCCCC1 QREYHPWEHZKOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMUYEFPPSGVEJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ium-1-yl-1,8-naphthyridin-2-one;hydroxide Chemical compound [OH-].O=C1N(C=2C=CC=CC=2)C2=NC=CC=C2C(O)=C1[NH+]1CCCC1 KMUYEFPPSGVEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNDUUVNFSWECK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(4-hydroxypiperidin-1-ium-1-yl)-1-phenyl-1,8-naphthyridin-2-one;hydroxide Chemical compound [OH-].C1CC(O)CC[NH+]1C(C1=O)=C(O)C2=CC=CN=C2N1C1=CC=CC=C1 OLNDUUVNFSWECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYGLDQCVAKBTJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-piperidin-1-ium-1-yl-1-(thiophen-2-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2-one hydroxide Chemical compound [OH-].O=C1N(CC=2SC=CC=2)C2=NC=CC=C2C(O)=C1[NH+]1CCCCC1 DWYGLDQCVAKBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061172 Gastrointestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- UTNLZQHMTHNHQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(pyrimidin-4-ylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=NC=N1 UTNLZQHMTHNHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTQQEFBWUFUXSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-anilinopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1 XTQQEFBWUFUXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
- Outer Garments And Coats (AREA)
Description
Vynález se týká určitých obojetných bicyklických sloučenin, farmaceutických kompozic a způsobů použití využívajících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky Článek, jehož autorem je Bowman et al., s názvem "The
Synthesis of Some Dialkylamino-2-quinolones", Journal of the Chemical Society, str. 1350 - 1353 /1964/, uvádí určité 1-alky l-3*-dialkylamino-4~hydroxy-2-chinolony. Zmíněny jsou v tomto článku 3-ůimethylamino-4-hydroxy-1-fenyl-2-chinolon a 1-ben-zyl-3-dimethylamino-4-hydroxy-2-chinolon> V článku není žádná zmínka o užitečnosti těchto sloučenin*
Podstata vynálezu
Jedním z aspektů tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I
/R -C-RV I o Q /1/ - 2 - nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo estery v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde W a X mohou být stejné nebo různé a každý nezávisle znamená -CH= nebo -N= ;
Zy a Zg jsou stejné nebo různé a každý nezávisle znamená O nebo S; R1, R2, R·^, R^ a R^ jsou stejné nebo různé a každý nezávisle může být vybrán ze skupiny obsahující H, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 8 atomy uhlíku, al-koxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxy alkyl se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, acyloxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v acyloxyskupině a s 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a -R^-C09R°, kde R^ znamená alkylenovou.
O skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R znamená vodík .nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s tou
podmínkou, že v substituentech R , R nebo RJ OH skupina hydroxyalkylové skupiny a acyloxyskupina skupiny acyloxyalkylové není připojena k tomu βίοι 2 3 mu uhlíku, kterým jsou R , R a RJ vázány k atomu dusíku, a že když R , R a/nebo RJ znamenají alkenyl nebo alkinyl, existuje alespoň, jedna jednoduchá C-C vazba mezi atomem dusíku, k němuž jsou R1 , R2 a R^ vázány a dvojnou nebo trojnou C-C vazbou; kromě toho jedna ze skupin R^, R2 nebo R^ může znamenat. arylovou skupinu nebo aromatickou heterocyk-lickou skupinu, z nichž každá může být substituována jedním až třemi substituenty I, jež jsou definovány dále; t 2 3 kromě toho dvě ze skupin R , R a RJ mohou být vázány společně a tvořit kruh., který může obsahovat. od 2 do 8 atomů.uhlíku, a který popřípadě obsa- - 3 - huje heteroatomovou skupinu -0-, -3- a/nebo -NR^--, kde R^ má výše uvedený význam, a/nebo může popřípadě obsahovat dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku a tento kruh může být popřípadě substituován jed- 7 ním až třemi dalšími substituenty R , ktere mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující OK, s tou podmínkou, že OH skupina není na atomu uhlíku, který je již vázán k he-teroatomu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxy-alkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylo-vé i v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo kterékoliv dva substituenty R^ mohou tvořit uhlovodíkový kruh s celkem 4 až 8 atomy uhlíku; a ještě dále všechny tři substituenty R , R a Br společně s atomem , ke kterému jsou vázány mohou tvořit polycyklický kruh, který může být popřípadě substituován jedním až třemi, substituenty R^, které mají výše uvedený význam; m je celé číslo od 0 do 3, n je celé číslo od 0 do 2, Q znamená aryl nebo aromatickou heterocyklickou sku pinu, která může být popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty Y, které mají*r/*»7e uvedený význam; a každý substituent Y je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující hydroxy, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, N02, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, tri fluormethyl, kyano, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlí kualkenyloxy se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxy se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 ato-
Q Q my uhlíku, -S/0/ ~B! , kde R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a n má výše uvedený význam; -S02NH2, -CO-R^, kde R^ znamená OH, -NH-R® nebo -0-R®, kde - 4 -
8 Q R má liž uvedený význam; -O-B-COR , kde B známe-
Q ná alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ír má uvedený význam; -NIL,; -NHCHO; -NH-CO-R^, kde R má již uvedený význam, s tou podmínkou, že ne-
Q znamená hydroxyskupinu; -NH-COCF^J -NH-SOgR > kde R® má již uvedený význam; a -NHSOgCF^· Výhodná podskupina sloučenin je představována sloučeninami., v nichž nejméně jeden ze substituentů W a X znamená N. ZvláŠt výhodně znamená W skupinu CH a X je N. Kromě toho alespoň jeden ze substituentů a Z2 znamená s výhodou 0 a m a n znamenají s výhodou 0.
Výhodná podskupina sloučenin je představována strukturním vzorcem II
1 p T kde R , R% R , Q, Z^ a Zg mají shora uvedený význam. Výhodně znamená alespoň jeden ze substituentů Zj a Zg O. Kromě toho znamená Q výhodně arylovou skupinu, která může být popřípadě substituována jednou až třemi skupinami Y, výhodněji jednou nebo dvěma skupinami Y.
Sloučeniny podle vynálezu v obojetné formě vykazují dobrou rozpustnost ve fysiologických tekutinách jako je krev, plasma, sliny atd. a obecně v polárních rozpouštědlech jako je voda a ethanol, pročež mohou, být použity v přípravcích pro podávání sloučenin pacientům. Tato vlastnost je výhodná tím, - 5 - že sloučeniny, jak se předpokládá, jsou snadněji absorbovány gastrointestinálně a proto umožňují dobrý účinek při orálním podávání. Samozřejmě, že sloučeniny podle vynálezu vykazují therapeutický účinek rovněž v jiných, formách, například ve formě esterů.
Jiným aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení alergických reakcí u savců, který spočívá v podávání antialergic-ky účinného množství shora definovaného farmaceutického přípravku těmto savcům.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení zánětli-vých onemocnění savců, který spočívá v podávání protizánětlivě účinného množství shora definovaného přípravku těmto savcům.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení peptic-kých vředů u savců, který spočívá v podávání cytoprotektivně účinného množství shora definovaného farmaceutického přípravku . těmto savcům.
Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob snížení imunitní odezvy u savců, který spočívá v tom, že se těmto savcům podává imunosupresivně účinné množství shora definovaného farmaceutického přípravku.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina strukturního vzorce I, definovaná shora, s výjimkou 3-dimethylamino-4-hydroxy-1-fenyl-2-chinolinonu a 1-benzyl-3-dimethylamino-4-hydroxy-2-chinolinonu. Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu mají sloučeniny strukturní vzorec I, který je definován výše, s tou podmínkou, že skupina -NR H RJ nemůže znamenat -NH/al-kyl/2, když m = 0, n= 0, WaX obě znamenají -CH=, Q je fenyl, je O a Z2 je O, nebo když m=1,n=0,WaX obě znamenají -CH=, R^ a oba znamenají H, Q je fenyl, je 0 a Z2 je 0. 6
Sloučeniny užívané v předloženém vynálezu se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce III
/111/ \
kde R4-, R^, Q, X, Y, W, , Z2, man mají dříve uvedený význam. a L znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IV
N
/IV/ kde R1 , R2 a R-* mají dříve uvedený význam. Reakce se provádí zahříváním ve vhodném rozpouštědle, jako je pyridin, dimethyl-formamid, hexamethylfosforamid, 2,6-lutidin, dimethylacetamid nebo podobné rozpouštědlo. Reakce se v závislosti na zvolených reaktantecíi může provádět při teplotách od asi 60 °C až k refluxní teplotě použitého rozpouštědla.
Pro účely vynálezu je "odštěpitelná skupina" definována jako substituent, který se může odstranit a odštěpit negativní náboj. Representativní příklady vhodných odštěpitelných skupin zahrnují chloridy, bromid, jodid, trifluoracetoxy, met-hansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, -+I-Ar apod.. Výhodnou odštěpitelnou skupinou je bromid. - 7 -
Sloučeninou vzorce IV uvedenou shora je zpravidla sekundární nebo terciární amin, t.j. taková sloučenina, kde nejvý- 1 2 1 se jedna ze skupin R , R nebo R znamená vodík. Takové látky v jsou jednoduše dostupné bud komerčně nebo způsoby známými průměrnému odborníkovi v oboru.
Shora uvedené meziprodukty vzorce III jsou bud známé, nebo se mohou připravit z odpovídajících 3-nesubstituovaných derivátů, která jsou uvedeny například v US patentu č. 4 492 702. Například sloučenina obecného vzorce V
COOR
/V/
Q kde Q, R^, R^, I, W, X, n a m mají dříve uvedený význam a R je kterákoliv vhodná alkylová skupina,
se může podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce VI CH3CG2R /VI/
kde R je opět například alkylová skupina, přímo za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII /VII/ j /R4-C-R5/ I m
Q
Tato reakce se výhodně uskuteční kontaktem reakčních složek V a VI v přítomnosti báze jako je alkoxid kovu, například t-butoxid draselný apod., při zvýšené teplotě, například 60 až asi 160 °C, po dobu postačující vpodstatě k ukončení reakce. Reakce se výhodně provádí v inertní atmosféře jako je například atmosféra dusíku. Alternativně se reakce může provádět v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla jako je toluen, xylen atd..
Shora uvedené sloučeniny vzorce VII se mohou nechat reagovat s vhodným činidlem, aby se zavedla odštěpitelná skupina do polohy 3 na kruhu. Například přímou bromací sloučeniny vzorce VII se získá sloučenina vzorce III, kde L znamená Br. Nebo například reakce sloučeniny vzorce VII s jodosobenzenem dává vznik sloučenině vzorce III, kde L je -+I-Ph.
Po reakci sloučenin vzorců III a VI za vzniku sloučeniny vzorce I, je možné převést takto získanou sloučeninu vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I s použitím standardních technik. Například sloučeniny strukturního vzorce I, kde a znamenají kyslík, se mohou převést na odpovídající sloučeniny, kde a/nebo Z^ znamenají síru, reakcí s Lawessono-vým činidlem /“2,4-bis-/4-methoxymethyl/-1 ,3-dithia-2,4-di-fosfethan-2,4-disulfidJ/ v horkém toluenu. Samozřejmě se k zavedení atomů síry mohou použít i jiná reakční činidla, jako 9 - například PgS^. Jestliže kterýkoliv ze substituentů R1, R^ nebo R^ znamená vodík, může být vodík nahrazen alkylem reakcí s alkylačním činidlem jako je dimethylsulfát nebo methylfluor-sulfonát. Reakce se může provádět popřípadě v rozpouštědle jako je THF, DMF nebo CE0C10. Hydroxyalkylová skupina se může <- 12 3 zavádět náhradou vodíku ve významu R , R nebo R reakcí například s 1-brom-3-hydroxypentanem v rozpouštědle jako je THF, DMF nebo CHgClg· Ke zvýšení výtěžků se může užívat báze jako například 1 ,8-diazabicyklo/”5.4.0iii>7undec-7“en.
Isomerní a tautomerní formy, jsouli přítomny, se mohou oddělit chromatografií reakční směsi. Dále uvedené termíny; použité zde a v připojených nárocích^ jsou definovány takto: halogen - fluor, chlor, brom a jod; alkyl a alkoxy - zahrnuje přímé a rozvětvené uhlíkaté řetězce, a pokud není uvedeno jinak, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenyloxy - zahrnuje přímé a rozvětvené uhlíkaté řetězce, a pokud není uvedeno jinak, obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku a dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku; alkinyloxy - zahrnuje přímé a rozvětvené uhlíkaté řetězce, a pokud není uvedeno jinak, obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku a trojnou vazbu mezi atomy uhlíku; aryl - karbocyklická skupina obsahující alespoň jeden benzenový kruh, s arylovými skupinami obsahujícími od 6 do 15 atomů uhlíku, zvlášť výhodně znamená fenyl nebo Γ-substituovaný fenyl^SŠftfí^lftdenyl, indanyl, 4-chlorfenyl, 4-fluor-fenyl atd.; acyl - formyl a přímý nebo rozvětvený alkylkarbonylový řetězec, kde alkyl obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak; aromatický heterocyklický - cyklické skupiny obsahující alespoň jednu heteroskupinu 0, S a/nebo N, přerušující strukturu kruhu tvořeného atomy uhlíku a mající dostačující počet nenasycených vazeb mezi atomy uhlíku a mezi atomy dusíku a uhlíku atd.k dosažení aromatického charakteru, aromatické hetero-cyklické skupiny výhodně obsahují od 2 do 14 atomů uhlíku, jsou to například pyridyl, furyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazi-nyl, benzofuranyl, indolyl, pyrazolyl, oxazolyl. atd.. Tyto heterocyklické skupiny mohou být vázány v různých polohách na kruh a všemi těmito variacemi jsou míněny např. 2- nebo 3-furanyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl atd..
Sloučeniny podle vynálezu ma^í substituent -/CR^rV A ς m kde každá skupina R a každá skupina R může nezávisle měnit.
Tak například, když se m rovná 2, jsou. jako příklady substitucí /přičemž jako representanti kteréhokoliv substituentu R^, R^ se užívají! vodík, a CH^/ uvažovány skupiny -C/CH3/2CK2-, -CH2C/CH3/2-, -CHgCH/C&j/-, -CH/CH3/CH2-, -/C/CH3/H/2- apod.. Kromě toho, když se m rovná 3, jsou rovněž uvažovány substituen-ty -C/CH3/2CH/C2H5/-CH2-, -CH/CH3/-CH2-CH/C2H5/- a -CH2-CH/i- c3h7/ch/c2h5/-. 1 1 atd., kvarterní aminoskupiny jako je -řg/CH^/^, -N/CH^/g/fenyl/ atd. a protonované kvarterní heterocyklické aminoskupiny obsahující atom dusíku v heterocyklickém kruhu, jako je pyrrolidi-nium, 1-methylpyrrolidinium, piperidiniuta, 1-methylpiperidinium,
Jak je uvedeno shora, mohou sloučeniny podle vynálezu obsahovat jeden až tři substituenty Y na bicyklickém kruhovém systému. Rovněž skupina Q může obsahovat jeden až dva substituenty Pokud je substituentů Y více než jeden, mohou v být stejné nebo rozdílné. Do rozsahu vynálezu jsou tudíž zahrnuty sloučeniny, které mají kombinace různých substituentů Y. Příkladem vhodných substituentů Y jsou skupiny OH, metnyl, chlor, brom, methoxy, cyklohexyl, allyloxy, 2-propinyloxy, hydroxyethyl, methylthio, methylsulfonyl, karboxy, acetoxy, N-methylaminokarOonyl, acetoxymethoxy, acetamido, methylsulfon-amido apod.. Příklady sloučenin náležejících do rozsahu tonoto vynálezu jsou: 0"
Ib
(CEL 2) 2 ó
If 13
Ih
Η
ij
ik
15
Im
- 16 -
17
Sloučeniny podle vynálezu jsou obojetné nebo vnitrní soli, t.j. nesou jak positivní tak negativní náboj. Zahrnuty jsou rovněž farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, t.j. farmaceuticky přijatelné soli kyselin, a bází. Příklady vhodných kyselých adičních solí jsou chloridy /z kyseliny chlorovodíkové/, methylsulfáty /z kyseliny methylsírové/, sulfáty /z kyseliny sírové/ a bromidy. Basické soli se mohou y 1 O ^ 4 tvořit- když alespoň jeden ze substituentů R , H a RJ je H. Příklady vhodných basických solí jsou soli sodné, draselné nebo vápenaté /z odpovídajících hydroxidů/, Kromě toho spadají do rozsahu vynálezu i estery obojetných sloučenin. Tyto estery se mohou tvořit např. reakcí obojetných sloučenin s acylhalogenidy v rozpouštědle jako je methylenchlorid a bázi jako je triethylamin.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou existovat v nesolvátovaných jakož i v solvátovaných formách, včetně hydra· tovaných forem, např. jako hemihydráty. Hydráty a jiné solvá-ty se tvoří kontaktem nesolvatované formy s rozpouštědlem. Obecně jsou pro účely tohoto vynálezu solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, etha-nol apod. ekvivalentní nesolvatovaným formám. Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v isomerních. a tautomerních formách. Vynález zahrnuje všechny takové isomery a tautomery - isomery jak. v čisté tak formě tak ve směsi., včetně racemických směsí.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako anti-alergická činidla k léčení například asthmatu, alergické něho sezónní rýmy a/nebo chronické bronchitidy.
Antialergické účinky látek, podle vynálezu jsou prokázány pomocí testů, které měří u sloučenin inhibici anafylak-tického bronchospasmu u senzitivizovaných morčat, u nichž 18 ' je antigenem vyvolána bronchokonstrikce. V jednom takovém testovacím postupu se samci morčat Hartley o hmotnosti 250 až 300 g senzibilizovali 1.den 5 mg ovoalbuminu vstříknutými i.p. a 5 mg vstříknutými s.c. v 1 ml fysiologického roztoku a 4.den 5 mg ovoalbuminu vstříknutými i.p.. Senzibilizovaná zvířata se používala o 3 až 4 týdny později; v tuto dobu měla hmotnost 450 až 500 g.
Senzibilizovaná morčata se přes noc nechala vyhladovět a následující ráno se podrobila anesthesii pomocí 0,9 ml/kg i.p. dialurethanu /0,1 g/ml diallylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethylmočoviny a 0,4. g/ml urethanu/. Do trachey se zavedla kanyla a zvířata se ventilovala Harvárdovým res pirátorem pro hlodavce při 50 rázech/min a s objemem rázu 5 ml. Postranní trubice tracheální kanyly se připojila k Har-vardovu převodníku tlaku, aby se mohl kontinuálně měřit intra-tracheální tlak, který se zaznamenával na Harvardově poly-grafu. Do jugulární vény se zavedla kanyla pro i.v. podávání látek. Zvířata se podrobila imunologickému testu s antigenem /0,5 % ovoalbumin/ ve formě aerosolu generovaného z ultrasonického rozprašovače De Vilbiss Model 65, kterýžto antigen se dodával tracheální kanylou po dobu 30 sekund. Bronchokonstrikce se měřila jako maximální zvýšení intratra-cheálního tlaku, který byl pozorován během 5 minut po anti-genovém imunologickém testu.
Senzibilizovaná morčata se injikovala i.v. 1 mg/kg pro-pranololu, 5 mg/kg indomethacinu a 2 mg/kg mepyraminu,které se podávaly společně v objemu 1 ml/kg. O patnáct minut později se zvířata podrobila imunologické zkoušce s rozprašovaným ovoalbuminem. Testované sloučeniny se podávaly orálně 2 hodiny před imunologickou zkouškou s ovoalbuminem. Potlačení anafylaktickáho bronchospasmu se vyjádřilo jako procento inhibice maximálního zvýšení intratracheálního tlaku ve 19 - srovnání s kontrolní skupinou ošetřenou vehikulem.
Například bylo tímto testem zjištěno, že sloučenina 1-methylrl-/1,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-nafty-ridin-3-yl/-pyrrolidinium-hydroxid, vnitřní sůl, hemihydrát inhibuje anafylaktický bronchospasmns, je-li podávána v orální dávce 1 mg/kg. Tato sloučenina, jak bylo rovněž, zjištěno, inhibuje alergen indukující uvolnění histaminu ze senzibilizo-vané morčecí a lidské tkáně. Sloučeniny jsou účinná nonadrenerg-ní, nonanticholinergní antianafylaktická činidla, Jsou-li podávány orálně, jsou účinné v dávkách, od asi 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti; jsou-li podávány parenterálně, např. intra-venozně, jsou sloučeniny účinné v dávkách od asi 0,05 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti; jsou-li podávány formou inhalace /aerosol nebo rozprašovač/, jsou sloučeniny účinné v dávkách od asi 0,25 do 5 mg na nádech a při 1 až 4 vdechnutích, která se mohou provádět každé 4 hodiny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné k léčbě zánětlivých onemocnění. Tak jsou použitelné při léčbě arthritis, bursitis, tendonitis, dny a dalších zánětlivých stavů. Protizánětlivé použití sloučenin podle vynálezu může být. demonstrováno pomocí "Reversed Passive Arthus Reaction” /RPAR/synoviální techniky s použitím skupiny samců krys Lewis /získány z Charles River Breeding Laboratories/ o hmotnosti 200 až 250 g. Výkonnost sloučenin se stanovila s použitím indomethacinu jako standardu. Na základě výsledků testu se doporučuje orální dávka v rozmezí od asi 5 mg do asi 50 mg na kg tělesné hmotnosti za den, která se podává v dílčích dávkách v asi 4hodinových intervalech. Dávka, která má být podávána a cesta podávání závisí na konkrétně použité sloučenině, věku, hlavní chorobě pacienta a obtížnosti zánětlivého stavu. Dávka určená dle podmínek uvedených výše musí být ponechána na rozhodnutí vyškoleného 20 zdravotnického odborníka.
Synoviální technika RPAR
Lewisově kryse se podávalo orálně léčivo nebo placebo jednu hodinu před intravenozním podáním 2,28 mg hovězího 3 serumalbuminu /BSA/ v 0.2 cnr aD.vrogenního fysiologického roztoku, po němž následovala intraartikulární injekce 0,54 mg králičí anti-BSA protilátky v 0,03 cmJapyro-genního fysiologického roztoku do kolenního kloubu. Kontralate-rální kloub se injikoval 0,03 cm^ apyrogenního fysiologického roztoku. Všechny injekce byly podávány zvířeti pod slabou etherovou: anesthesií. Tři hodiny později se kryse opět podalo orálně léčivo nebo placebo. Všechny lékové dávky se dělily.
To znamená, že jedna polovina dávky se podávala před vyvoláním léze a jedna polovina se podávala po vyvolání léze. Následující ráno /asi 17 hodin po vyvolání léze/ se krysa usmrtila a oba kolenní klouby se vypreparovaly. Subpatelár-ní areolární tkáň s přítomným kloubním mazem se vyřízla a zvážila. Rozdíl mezi hmotností kolene/s injikovanou protilátkou a kolena s injikovaným fysiologickým roztokem se považuje za znak zánětlivé reakce každého zvířete /synoviální hmotnost delta/. Rozdíly v synoviální hmotnosti delta mezi lézí kontrolních. a léčených, krys se statisticky vyhodnotily analýzou odchylky. Relativní výkonnosti se stanovily pomocí lineární regresní analýzy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné k léčbě peptických vředů. Vykazují chemotherapeutický účinek, který jim umožňuje zmírnit symptomy peptického vředového onemocnění a stresové ulcerace a podporuje hojení žaludečních a/ne-bo dvanáctnikových vředů. Protivředová aktivita sloučenin v podle vynálezu se zjištovala pomocí testů, které měří cyto-protektivní účinek u krys. Sloučeniny jsou rovněž použitelné jako pojivová therapeutická činidla pro souběžné podávání s tako 21 vými protizánětlivými nebo analgetickými činidly jako je aspirin, indomethacin, fenylbutazon, ibuprofen, naproxen, tolme-tin a další činidla. Sloučeniny podle tohoto vynálezu zabraňují nežádoucím vedlejším účinkům, kterými jsou podráždění a poškození gastrointestinálního traktu, a které jsou způsobeny takovými činidly. U sloučenin podle vynálezu se hodnotila protivředová aktivita standardními biologickými testovacími postupy. V cytoprotektivních testech u krys, u nichž se použil ethanol k vyvolání gastrointestinálního poškození se ukázaly být sloučeniny podle tohoto vynálezu účinné v dávkách asi 0,05 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Výhodně jsou celkové dávky podávány ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách za den.
Pokud se podávání provádí parenterálně, např. intravenóz-ně, podávají se sloučeniny v rozmezí dávky asi 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti v jednotlivé nebo násobné denní dávce. K léčbě peptického vředového onemocnění, prevenci a léčbě gastrických ulcerací vyvolaných léčebnými přípravky, se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat v jednotkových dávkovačích formách jako jsou tablety, tobolky, dražé, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, čípky, zařízení pro samovolnou distribuci, např. transdermální apod..
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin popsaných v tomto vynálezu se používají inertní farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou být bučí pevné nebo kapalné. Přípravky v pevné formě zahrnují prášky, tablety, dispergova-telné granule, tobolky, prášky v oplatce a čípky. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž půso- 22 bit jako ředidla, chuťové přísady, látky usnadňující rozpustnost, lubrikanty, suspendační Činidla, pojivá nebo činidla desintegrující tablety a rovněž to může být látka sloužící k enkapsulaci. U prášků je nosič jemně rozmělněná pevná látka, která se smísí s jemně rozmělněnou účinnou látkou. U tablet se účinná látka mísí ve vhodném poměru s nosičem, který má nezbytné pojivé vlastnosti a lisuje se do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety obsahují výhodně od 5 až 10 do asi 70 procent účinné složky. Vhodnými pevnými nosiči jsou uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methyl-celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulozy, nízkotající vosk, kokosové máslo apod.. Výrazem "přípravek” se zde rozumíjfor-mulace účinné látky s látkou sloužící k enkapsulaci jako no-sičf^poskytujícímtobolku, v níž je účinná komponenta /s nebo bez dalších nosičů/ obklopena nosičem, který je s ní takto asociován. Zahrnuty jsou rovněž prášky v oplatce. Tablety, prášky, prášky v oplatce a tobolky se mohou použít jako pevné dávkovači formy vhodné pro orální podání.
Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kokosové máslo, účinná složka se homogenně disperguje, například mícháním. Eoztavená homogenní směs se potom vlije do matrice vhodné velikosti, nechá se zchladit a ztuhnout.
Kapalná forma přípravků zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Například je možno uvést vodu nebo roztoky vody a propylenglykolu pro parenterální injekce. Kapalné přípravky se mohou formulovat rovněž do roztoku ve vodném roztoku poly-ethylenglykolu. Vodné roztoky vhodné pro orální použití se mohou připravovat přidáním účinné složky do vody a podle potřeby přidáním vhodných barviv, chutových přísad, stabilizá- 23 torů, sladidel, solubilizaeních a zahušťujících činidel. Vodné suspenze vhodné pro orální použití se mo’hou připravovat dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě s viskozní látkou, t.j. přírodní nebo synthetickou gumou, pryskyřicí, methyl-celulózou, sodnou solí karboxymethylcelulózy a dalšími známými suspendačními činidly.
Zahrnuty jsou rovněž přípravky v pevné formě, která jsou v určeny k převedení na přípravky v kapalné formě bud pro orální nebo pro parenterální podávání krátce před použitím. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto speciální přípravky v pevné formě jsou nejvhodněji připravovány v jednotkové dávkovači formě a jako takové jsou použity k přípravě jednotlivé kapalné dávkovači jednotky. Alternativně se může připravit postačující množství pevné látky tak, že po konverzi na kapalnou formu se může získat násobek individuálních kapalných dávek změřením předem určených objemů kapalné formy přípravku jako je injekční stříkačka, Čajová lžička nebo jiná odměrka. Pokud jsou násobné kapalné dávky takto připraveny, je výhodné, aby se nezužitkovaná část uvedených kapalných dávek udržovala při nízké teplotě /t.j. za chlazení/, aby se zpomalil možný rozklad. Přípravky v pevné formě určené ke konverzi na kapalnou formu mohou obsahovat kromě účinné látky i chuťové přísady, barviva, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergátory, zahuštovadla, činidla usnadňující rozpouštění apod.. Rozpouštědlo použitelné pro přípravu kapalného přípravku může být voda, isotonická voda, ethanol, glycerin, propylenglykol apod., jakož i jejich směsi. Je samozřejmé, že by použité rozpouštědlo mělo být voleno s přihlédnutím k cestě podávání; například kapalné přípravky obsahující velká množství ethanolu nejsou vhodné pro parenterální použití.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány rovněž trans- 24 dermálně. Transdermální kompozice mohou být ve formě krémů, pletových vod a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v transder-málríí náplasti matrice nebo zásobního typu, jak je to běžná v oboru pro tyto účely.
Farmaceutický přípravek je přednostně v jednotkové dávko~ vací formě. V takové formě je přípravek dále rozdělen do jednotkových dávek, které obsahují vhodná množství aktivní komponenty. Jednotková dávkovači forma může být balený přípravek a balení obsahuje oddělená množství přípravku, například balené tablety, tobolky a prášky v lékovkách nebo ampulkách. Jednotková dávkovači forma může být rovněž tobolka, prášek v oplat ce nebo tableta sama, nebo může být vhodný počet každé z nich v balené formě.
Množství účinné sloučeniny v jednotkové dávce přípravku se může měnit nebo upravovat od 1 mg do 100 mg podle aplikace a účinnosti aktivní složky. Kompozice mohou, je-li to žádoucí, obsahovat rovněž další therapeuticky účinné látky. Dávkování se může měnit v závislosti na potřebách pacienta, obtížnosti léčeného stavu a na konkrétně použité sloučenině. Rozhodnutí o správné dávce v konkrétní situaci je věcí kvalifikovaného odborníka. Obecně je léčení zahájeno menšími dávkami, které jsou menší než je dávka optimální. Potom se dávkování zvyšuje malými přídavky, dokud se nedosáhne optimálního účinku za stávajících podmínek. Je-li to žádoucí, může být výhodně celková denní dávka rozdělena a podávána po částech během dne. Následující příklady slouží k ilustraci, nikoliv k omezení předloženého vynálezu. Příklady provedení vynálezu 25 Příprava k Příprava 4-hydroxy-1-fenyl-1,8-neftyridin-2/1H/-onu
Směs 75,2 g methyl 2-fenylaminonikotinátu, 700 ml n-bu-tylacetátu a 148 g terč. butoxidu draselného se míchala a postupně zahřívala k varu pod zpětným chladičem. Směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem 16 hodin a po této době se ochladila a vlila do 7 1 vody za současného míchání. Výsledná směs se okyselila na pH 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se vysrážela bílá pevná látka. Produkt se zfiltroval a na vzduchu vysušil. Pevný produkt se potom suspendoval ve 3 1 hexanu, trituroval, přefiltroval a promyl čerstvým hexanem. Čistící postup se opakoval za použití 1,5 1 etheru. Produkt se 'vysušil a získalo se 48 g žádaného produktu o t.t. 312 - 314 °C.
Obdobným postupem, s použitím modifikací dobře známých odborníku v oboru, se výchozí látky ethyl 2-/pyrazinylaminoZ-nikotinát, ethyl 2-/4-pyrimidinylamino/-nikotinát, ethyl 2-/3-/1,2,4-triazinylamino//-nikotinát a e thy1 2-/2-thi enylmethylamino/-niko t iné t mohou převést na 4-hydroxy-1-/2-pyrazinyl/-1,8-naftyridin-2/1H/-on, 4-hydroxy-1-/4-pyrimidinyl/-T,8-naftyridin-2/1H/-on, 4-hydroxy-1-/3-/1,2,4-triazinyl//-1,8-naftyridin-2/1H/-on a 4-hydroxy-1-/2-thienylmethyl/-1,8-naftyridin-2/1H/-on,
Příprava B Příprava 3-brom-4-hydroxy-l-feny1-1,8-naftyridin-2/lH/-onu 26 - K suspenzi 1 g 4-hydroxy-1-feny1-1,8-naftyridin-2/1H/-onu ve 20 ml dicnlormethanu se po kapkách a za míchání přidal roztok 0,7 g bromu v 5 ml dicnlormethanu. Směs se míchala při teplotě místnosti pres noc a této době se produkt odfiltroval, vysušil na vzduchu a překrystaloval z acetonitrilu; získalo se 0,87 g produktu o t.t. 280 °C.
Použitím postupu podobného tomu, který byl popsán v přípravě B shora a s použitím jednoduchých úprav založených na praktických zkušenostech dobře známých odborníkům v oboru se sloučeniny 4-hydroxy-1-/2-pyrazinyl/-1,8-naftyridin-2/1H/-on, 4-hydroxy-1-/4-pyrimidiny1/-T,8-naftyridin-2/1H/-on, 4-hydroxy-1-/3-/1,2,4-triazinyl//-1 ,8-naftyridin-2 /1H/-on a 4-hydroxy-1-/2-thienylmethyl/-1,8-naftyridin-2/1H/-on mohou převést, na 3-brom-4-hydroxy-1-/2-pyrazinyl/-1 ,8-naftyridin-2/1H/-on, 3-brom-4-hydroxy-1-/4-pyrimidiny1/-1 ,8-naftyridin-2/1H/-om, 3-brom-4-hydroxy-1-/3-/1,2,4-triazinyl//-1,8-naftyridin- 2/1H/-on a 3-brom-4-hydroxy-1-/2-thienylmetnyl/-l,8-naftyridin-2/ÍH -on. Přiklad 1 Příprava vnitrní soli 1-/1,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1 ,8-naftyridin-3-yl/-1-methylpyrrolidiniumhydroxidu.
Ve 30 ml suchého pyridinu se suspendovalo 10 g 3-brom- 27 - 4-hydroxy-1-fenyl-1,8-naftyridin-2/1H/-onu. K suspenzi se přidalo 20 ml N-methylpyrrolidinu. Směs se za míchání zahřívala na 95 - 100 °C a udržovala se na táto teplotě po dobu asi 33 hodin. Produkt se odpařil za vysokého vakua a poskytl tmavý olej. Tento olej se suspendoval ve 200 ml směsi CH^CN/40/: H20/60/:CH3C02H/1/ a zfiltroval. Pevný zbytek na filtru se propláchnul vodou a filtrát se odpařil, aby se odstranila většina CH^CN. Reversní fáze chromatografie přes sloupec E.Merck RP-8 LoBar, eluce roztokem CH^CN v H20 se stoupající koncentrací /obsahující 1 % CH^GOgH/ poskytla poměrně čistý pro dukt, který se podrobil druhé chromatografické separaci za týchž podmínek, které byly uvedeny shora. Frakce obsahující produkt, se spojily a odpařily a získaná pevná látka, která se překrystalovala z dichlormethanu a isopropanolu poskytla požadovaný produkt o t.t. 245 - 250 °C. Příklad 2 Příprava 1-/1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-naftyridin· 3-yl/-1-methylpyrrolidiniumchloridu 0,1 g 1-/1,2-Dihydro-4-nydroxy-1-feny1-2-oxo-1,8-nafty-ridin-3-yl/-1-methylpyrrolidiniumhydroxidu ve formě vnitřní soli se rozpustilo v 38 ml roztoku 0,1N-HC1. Roztok se zahustil za vysokého vakua a poskytl olej, který vykrystaloval po přídavku isopropanolu. Pevná látka se odfiltrovala a pro-myla isopropanolem, získali se žádaný produkt ve formě hydro-chloridu o t.t. 195 °C. Příklad 3 Příprava vnitřní soli 1-/1,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo 1 ,8-naftyridin-3-yl/-pyrrolidiniumhydroxidu 28
Roztok 2 g 3-brom-4-hydroxy-1 -fenyl-1 ,8-naftyridin-2/1H/-onu ve směsi 10 ml pyrrolidinu a 5 ml DMF se míchal a zahříval na 100 °C po dobu 2 dnů. Výsledná směs se potom ochladila, zředila 100 ml dichlormethanu a zfiltrovala. Pevná látka se rozetřela s horkým trichlormethanem, zfiltrovala a vysušila, získal se požadovaný produkt o t.t. 282 - 284 °C. Příklad 3a
Produkt z příkladu 3 se esterifikoval reakcí s acetyl· chloridem v dichlormethanu jako rozpouštědle, v přítomnosti triethylaminu za teploty místnosti, za vzniku sloučeniny vzorce
O
II
Příklad 4 Příprava vnitřní soli 1-/1,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1 ,8-naftyridin-3-yl/-4-hydroxypiperidiniumhydroxidu
Roztok 1 g 3-brom-4-hydroxy-1-fenyl-1,8-naftyridin-2/1R/-onu ve směsi 5 ml 2,6-lutidinu a 3,12 g 4-hydroxypiperidinu se zahříval na 100 °C po dobu 32 hodin. Lutidin se odpařil 29 - za vysokého vakua. Odparek se rozpustil ve směsi CH^CN/20/: H.~C/8Q/:cHjCOgH/ i / a separoval pomocí reversní fáze preparativ-ní HPLC /Whatman Magnum 40 a Partisil 40/QDS-3/. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojily a odpařily, získala se částečně krystalická látka, která se překrystalovala z iso-propanolu, čímž se získal požadovaný produkt o t.t. 256 -258 °C. Následující sloučeniny byly rovněž připraveny technikami podobnými těm, které byly popsány shora: 1-/1,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl/-chinuklidiniumhydroxid ve formě vnitřní soli, hemihydrát, t.t. 290 °C. 1-methyl-1-/1,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-nafty-ridin-3-yl/-morfoliniumhydroxid ve formě vnitrní soli, hemihydrát, t.t. 248 - 249 °C. 1- /1,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl/-piperidiniumhydroxid ve formě vnitřní soli, hemihydrát, t.t. 261 - 263 °C /rozkl./. 1 -/1,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl/- 2- hydroxymethylpiperidiniumhydroxid ve formě vnitřní soli, hemihydrát, t.t. 135 - 138 °C.
Použitím postupů podobných těm, které byly popsány shora v příkladech 3, 4, 5 a 6, s jednoduchými modifikacemi dobře známými odborníku v oboru se sloučeniny 3-brom-4-hydroxy-l-/2-pyrazinyl/-1,8-naftyriain-2/1H/-on, 3-brom-4-hydroxy-1-/4-pyrimidinyl/-1,8-naftyridin-2/1H/-on, 3-brom-1-/3-chlorfenyl/-4-hydroxy-1,8-naftyridin-2/1H/-on, - 30 - 3-brom-4-hydroxy-1-/3-/1,2,4-triaziny1//-1 ,8-naftyri-din-2/1H/-on a 3-brom-4-hydroxy-1-/2-thienylmethyl/-1 ,8-naftyridin-2/1H/-on mohou převést na 1-/“l,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1-/2-pyrazinyl/-1,8-naftyridin-3-yl_7-1-methylpyrrolidiniumhydroxid jako vnitrní sůl, 1-/“1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1-/4-pyrimidinyl/-1,8-naftyridin-3-yl_7-1-methylpiperidiniumhydroxid jako vnitřní sůl, 1-/"1-/3-chlorfenyl/-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl_7-1-methylpyrrolidiniumhydroxid jako vnitřní sůl, 1-/“1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1-/3-/1 ,2,4-triaziny 1//-T ,8-naftyridin-3-yl_7-pyrrolidiiiiumhydroxid jako vnitřní sůl a 1-/1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1-/2-thienylmethyl/-1,8-naftyridin-3-yl/-piperidiniumhydroxid jako vnitřní sůl. Ačkoliv byl předložený vynález popsán ve spojení s určitými konkrétními případy uvedenými shora, existuje mnoho alternativ, modifikací a variací, které jsou odborníkovi v oboru zřejmé. Všechny tyto alternativy, modifikace a variace jsou v duchu a rozsahu tohoto vynálezu.
Claims (9)
- - 31 - - 31 - ř 1' E N T C V ώ NÁROKY 1 . Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu I obecného vzorce IR1 Re /1/ ΑΛ3Γ80 V λΣΗΙΥΚΑΛ Ohddvyn .1 z 6 .x ;ε z . QSAfl kde W a X mohou být stejné nebo různé a každý nezávisle znamená -CH= nebo -N=; a Zg jsou stejné nebo různé a každý nezávisle znamená O nebo S; , R^, R^ a R^ jsou stejné nebo různé a každý může být nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkyl se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, acyl-oxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v acyloxyskupině a se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -R^-C0oR°, kde R^ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že v sub-stituentech R1 , R2 nebo R·^ OH skupina hydroxyalkylové -32.- skupiny a acyloxyskupina acyloxyalkylové skupiny nejsou vázány k tomu atomu, uhlíku, kterým jsou zbytky R1 , 2 3 12 R a RJ připojeny k atomu dusíku, a že když R , R a/nebo R^ znamenají alkenyl nebo alkinyl, existuje alespoň jedna jednoduchá G-C vazba mezi atomam dusíku, ' 12 3 k němuž jsou R , R a R vázány a dvojnou nebo trojnou G-C vazbou; 12 3 kromě toho jedna ze skupin R , R a R může znamenat arylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována jedním až třemi substituenty Y, jež jsou definovány dále; kromě toho dvě ze skupin R , R a R mohou být vázány společně a tvořit kruh, který může obsahovat od 2 do 8 atomů uhlíku., a který popřípadě obsahuje heteroato-movou. skupinu -0-, -S- a/nebo -NR^-, kde R^- má výše uvedený význam, a/nebo popřípadě obsahuje dvojnou C-G vazbu a tento kruh je popřípadě substituován jedním až třemi dalšími substituenty R( , které mohou byt ste;)*· né nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující OH, s tou podmínkou, že OH: skupina není vázána k tomu atomu uhlíku, který je již vázán k heteroatomu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupi-nu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxy tak v alkylové části zbytku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo kterékoliv dva substituenty R' mohou tvořit uhlovodíkový kruh s celkem 4 až 8 atomy uhlíku; 1 2 3 m a ještě dále všechny tři substituenty R , R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány mohou tvořit polycyklický kruh, který může být popřípadě sub-stituován jedním až třemi substituenty R' , které mají výše uvedený význam; je celé číslo od 0 do 3; - 33 n je celé číslo od 0 do 2; Q znamená aryl nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty Y, které mají dále uvedený význam; každý substituent Y je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující hydroxy, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, NO^, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, kyano, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenyloxy se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxy se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s i až 6 atomy uhlíku, -S/0/n~R8, kde R8 znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a n má výše uvedený význam, -SO^NH^, -CO-R^, kde R^ znamená OH, -NH-R8 8^5 Q nebo -0-R , kde R má již uvedený význam; -O-B-COR. , kde B znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí- Q — /VHl. r — řVfiCHO, — A/tf-Co - \sýiLn*rf>7f ku. a r má již uvedený význam;Vs tou podmínkou, že neznamená hydroxyskupinu; -NH-COCF^, -NH-SO2R8, R8 má již uvedený význam; a -NHSOgCF^, a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a solváty, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 2. Sloučenina obecného vzorce Ikde /1/ - 34 - w a X mohou být stejné nebo různé a každý nezávisle znamená CH nebo N; Z1 a Z2 jsou stejné nebo různé a každý nezávisle znamená O nebo S; ^ 2 O A C R , R , R-5, ΣΓ a R5 jsou stejné nebo různé a každý může být nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, alkyl s t až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkyl se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, aeyl-oxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v acyloxyskupině a s 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -R^-C05R°, kde R^ znamená alkylenovou skupinu s 1 C Q až 6 atomy uhlíku a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že v substituentech R , R a RJ OH skupina hydroxyalky-lové skupiny a acyloxyskupina acyloxyalkylové skupiny nejsou vázány k tomu atomu uhlíku, kterým jsou zbytky R^, R2 a R^ připojeny k atomu dusíku, a že 12 1 když. R , R a/nebo R znamenají alkenyl nebo alkinyl, existuje alespoň jedna jednoduchá C-C vazba mezi atomem dusíku, k němuž jsou R , R a RJ vázány a dvojnou nebo trojnou C-C vazbou: kromě toho jedna ze skupin R , R nebo R může znamenat arylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklic-kou skupinu, z nichž každá může být substituována jedním až třemi substituenty Y, jež jsou definovány dále; 12 3 kromě toho dve ze skupin R , R a RJ mohou být vázány společně a tvořit kruh, který může obsahovat od 2 do 8 atomů uhlíku, a který popřípadě obsahuje heteroatomovou skupinu -0-, -S- a/nebo -NR^-, kde R^ má výše uvedený význam, a/nebo popřípadě obsahuje dvojnou C-C vazbu a tento kruh je popřípadě sub- 7 - 35 - stituován jedním až třemi dalšími substituenty R , které mohou být stejné nebo různé a jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující OH, s tou podmínkou, že OH skupina není vázána k tomu atomu uhlíku, který je již vázán k heteroatomu; acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxy tak v alkylové části zbytku, alkylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 7 R2 a R3 až 8 atomy uhlíku, nebo kterékoliv dvě skupiny R mohou tvořit uhlovodíkový kruh s celkem 4 až 8 atomy uhlíku; a ještě dále všechny tři substituenty R1, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány mohou tvořit pólycyklický kruh, který může být popřipa- 7 dě substituován jedním až třemi substituenty R , které mají výše uvedený význam; m je celé číslo od 0 do 3; n je celé číslo od 0 do 2; Q znamená aryl nebo aromatickou heterocyklickou skupi nu, která může být popřípadě substituována jedním až třemi substituenty Y, která mají dále uvedený význam; každý substituent Y je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující hydroxy, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, NC^, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, kyano, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenyloxy se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxy se 3 až 6 atomy uhlí- Q ku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -S/0/-R , 8 Π· kde R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a n má výše uvedený význam; -SC^NHg, -CO-R?, kde R^ znamená OH, -NH-R8 nebo -0-R8, kde R8 má již uvedený význam; -O-B-COR^, kde 8 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R^ má již uvedený význam; - 36 - -NHgi -NHCHO, -NH-CO-R^, kde R^ má již uvedený význam, s tou podmínkou, že neznamená hydroxyskupinu; -NH-COCF^, -NH-SO^R8, kde R8 má již uvedený význam; a -NHS02CF3; s výjimkou 3-dimethylamino-4-hydroxy-1-fenyl-2-chinolonu a 1 -benzyl-3-dimethylamino-4-hydroxy-1-fenyl-2-chinolonu a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a solváty.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde alespoň jeden ze xixfc symbolů W a X znamená -N=.
- 4. Sloučenina podle nároku 2, kde X znamená -N= a W znamená -CH=. 5. kde Sloučenina podle «nároků/kteréhokoliv z' 2 až 4, alespoň jeden ze substituentů a Z^ je 0.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, kde Z^ i Z2 oba znamenají 0.
- 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, kde n a m znamenají 0.
- 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7, kde Q je arylová skupina, která může být popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami Y. 9 Sloučenina podle nároku 2, vybraná ze skupiny: - 37 - 1-/1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl/-1 -methylpyrrolidiniumhydroxid-vnitřní sůl, 1-/1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl/-pyrrolidiniumhydroxid-vnitřní sůl, 1-/1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl/- 4-hydroxypiperidiniumhydroxyd-vnitřní sůl, 1-/1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1 -fenyl-2-oxo-1 ,8-naftyridin-3-yl/-chinuklidiniumhydroxid-vnitřni sůl, 1-/1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1 ,8-naftyridin-3-yl/-1 -methylmorfoliniumhydroxid-vnitřní sůl, 1-/1 ,2-dihydro-4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl/-piperidiniumhydroxid-vnitřní sůl, nebo 1- /1 ,2-dihydro-4-hydroxy-l-fenyl-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl/- 2- hydroxymethylpiperidiniumhydroxid-vnitřní sůl, nebo jejich, farmaceuticky přijatelné soli, estery a solváty*
- 10. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 1-/1,2-dihydro 4-hydroxy-1-fenyl-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl/-l -methylpyrroli-diniumhydroxid-vnitřní sůl a její farmaceuticky přijatelné so 11, estery nebo solváty. t1. Použití sloučeniny vzorce I, definované v kterém koliv z nároků 1 až 1 O pro přípravu farmaceutické kompozice použitelné pro léčbu alergických reakcí, zánětlivýcti onemocně ní nebo peptických vředů nebo pro snížení imunitní odezvy· - 38 -
- 12. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, defino vané v nároku 2 a jejích farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného * vzorce III/111/ 4 5 kde R , R , Q, X, Y, , Z2, man mají význam uvedený v nároku 2 a L je odštěpitelná skupina nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV/IV/ 12 1 kde R , R a R mají význam uvedený dříve, a je-li třeba, přemění se sloučenina vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I, nebo se sloučenina vzorce I převede na solvát, hydrát nebo na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/760,196 US4684727A (en) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | Zwitterionic 1,8-naphthyridine and pyrazino[2,3-b]pyridine containing compounds useful as anti-allergic, anti-inflammatory and cycloprotective agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ413991A3 true CZ413991A3 (en) | 1993-01-13 |
Family
ID=25058394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914139A CZ413991A3 (en) | 1985-07-29 | 1991-12-30 | Bicyclic compounds, their salts, solvates, hydrates and esters |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4684727A (cs) |
| EP (1) | EP0232328B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0794455B2 (cs) |
| KR (1) | KR900003490B1 (cs) |
| AT (1) | ATE74756T1 (cs) |
| AU (1) | AU597587B2 (cs) |
| CA (1) | CA1263654A (cs) |
| CZ (1) | CZ413991A3 (cs) |
| DE (1) | DE3684903D1 (cs) |
| DK (1) | DK157787D0 (cs) |
| FI (1) | FI871345A7 (cs) |
| HU (1) | HU201550B (cs) |
| IE (1) | IE59298B1 (cs) |
| IL (1) | IL79556A (cs) |
| MX (1) | MX9203320A (cs) |
| MY (1) | MY101970A (cs) |
| NO (1) | NO166862C (cs) |
| NZ (1) | NZ217016A (cs) |
| OA (1) | OA08501A (cs) |
| PH (1) | PH23887A (cs) |
| PT (1) | PT83080B (cs) |
| WO (1) | WO1987000752A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA865631B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684727A (en) * | 1985-07-29 | 1987-08-04 | Schering Corporation | Zwitterionic 1,8-naphthyridine and pyrazino[2,3-b]pyridine containing compounds useful as anti-allergic, anti-inflammatory and cycloprotective agents |
| US5037826A (en) * | 1986-10-15 | 1991-08-06 | Schering Corporation | 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives |
| US5045542A (en) * | 1986-10-20 | 1991-09-03 | Schering Corporation | Immune suppression method employing aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives |
| US5350755A (en) * | 1986-12-05 | 1994-09-27 | Schering Corporation | Compounds and methods for treating hyperproliferative skin disease |
| CA1309658C (en) * | 1986-12-05 | 1992-11-03 | David J. Blythin | Pharmaceutical compositions for treatment of hyperproliferate skin disease |
| WO1989000571A2 (en) * | 1987-07-22 | 1989-01-26 | Schering Corporation | Bicyclic compounds, their use as pharmaceuticals, their preparation, and intermediates useful in their preparation |
| US4897487A (en) * | 1988-04-06 | 1990-01-30 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for pharmaceutically useful bicyclic compounds |
| US5180823A (en) * | 1988-04-06 | 1993-01-19 | Schering Corporation | Processes for preparing bicyclic compounds |
| US5079360A (en) * | 1988-04-06 | 1992-01-07 | Schering Corporation | Processes for preparing bicyclic compounds and intermediates thereof |
| US5341575A (en) * | 1989-11-01 | 1994-08-30 | Chisum Finis L | Apparatus to gather, display, and/or print vehicle chassis measurement data for accurate repair of collision damaged vehicles |
| EP0549729B1 (en) * | 1990-09-07 | 1997-12-17 | Schering Corporation | Antiviral compounds and antihypertensive compounds |
| US5175151A (en) * | 1990-09-07 | 1992-12-29 | Schering Corporation | Antiviral compounds and antihypertensive compounds |
| US5760034A (en) * | 1990-11-30 | 1998-06-02 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted naphthyridinones and methods and compositions employing them |
| GB9026389D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5179093A (en) * | 1991-05-10 | 1993-01-12 | Schering Corporation | Quinoline-diones |
| JP2683783B2 (ja) * | 1992-07-10 | 1997-12-03 | 雪印乳業株式会社 | シェーグレン症候群治療剤 |
| US7083777B1 (en) * | 1999-04-02 | 2006-08-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Immunomodulating polymers |
| SV2003000753A (es) | 2000-12-05 | 2003-06-16 | Brigham & Womens Hospital | Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico |
| WO2004089407A2 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy |
| US8206726B2 (en) | 2006-02-06 | 2012-06-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health |
| US9539281B2 (en) | 2011-07-12 | 2017-01-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Lipid-containing PSA compositions, methods of isolation and methods of use thereof |
| JP6918365B2 (ja) | 2015-08-19 | 2021-08-11 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 脂質化ｐｓａ組成物および方法 |
| US11491181B2 (en) | 2016-07-15 | 2022-11-08 | President And Fellows Of Harvard College | Glycolipid compositions and methods of use |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264602A (en) * | 1975-08-15 | 1981-04-28 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-3-nitro-pyrido[2,3-B]pyridine-2(1H)-ones |
| FR2469962A1 (fr) * | 1979-11-21 | 1981-05-29 | Vallourec | Procede et dispositif pour la fabrication d'un tube d'acier sans soudure par laminage a chaud sur mandrin |
| US4452800A (en) * | 1982-04-26 | 1984-06-05 | Schering Corporation | Salts of 3(n-butyl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridine-2(1H)-one and their use in treating chronic obstructive lung diseases |
| EP0092786B1 (en) * | 1982-04-26 | 1987-01-07 | Schering Corporation | 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives |
| US4551463A (en) * | 1982-11-03 | 1985-11-05 | Schering Corporation | Composition containing 1-phenyl-1,8-naphthridin-2(1H)-ones and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| US4628055A (en) * | 1982-11-03 | 1986-12-09 | Schering Corporation | Method for treating allergic reactions and compositions therefore |
| US4684727A (en) * | 1985-07-29 | 1987-08-04 | Schering Corporation | Zwitterionic 1,8-naphthyridine and pyrazino[2,3-b]pyridine containing compounds useful as anti-allergic, anti-inflammatory and cycloprotective agents |
-
1985
- 1985-07-29 US US06/760,196 patent/US4684727A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-25 AU AU61479/86A patent/AU597587B2/en not_active Ceased
- 1986-07-25 DE DE8686904707T patent/DE3684903D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 HU HU862869A patent/HU201550B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 JP JP61504059A patent/JPH0794455B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 AT AT86904707T patent/ATE74756T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 EP EP86904707A patent/EP0232328B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 WO PCT/US1986/001518 patent/WO1987000752A2/en not_active Ceased
- 1986-07-25 KR KR1019870700274A patent/KR900003490B1/ko not_active Expired
- 1986-07-25 PH PH34069A patent/PH23887A/en unknown
- 1986-07-28 ZA ZA865631A patent/ZA865631B/xx unknown
- 1986-07-28 IE IE199786A patent/IE59298B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 PT PT83080A patent/PT83080B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 CA CA000514897A patent/CA1263654A/en not_active Expired
- 1986-07-29 IL IL7955686A patent/IL79556A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 NZ NZ217016A patent/NZ217016A/xx unknown
-
1987
- 1987-03-16 OA OA59087A patent/OA08501A/xx unknown
- 1987-03-27 FI FI871345A patent/FI871345A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-03-27 NO NO871311A patent/NO166862C/no unknown
- 1987-03-27 DK DK157787A patent/DK157787D0/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-22 US US07/076,469 patent/US4782067A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-22 US US07/076,450 patent/US4794116A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-10 MY MYPI87001247A patent/MY101970A/en unknown
-
1988
- 1988-07-22 US US07/223,458 patent/US4902693A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-30 CZ CS914139A patent/CZ413991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203320A patent/MX9203320A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ413991A3 (en) | Bicyclic compounds, their salts, solvates, hydrates and esters | |
| AU656859B2 (en) | Aryl group- or aromatic heterocyclic group-substituted aminoquinolone derivatives and anti-HIV agent | |
| AU669520B2 (en) | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives as phosphodiesterase inhibitors | |
| JPH049786B2 (cs) | ||
| JPH06145170A (ja) | ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物 | |
| CZ292092A3 (en) | Tricyclic heterocyclic compounds | |
| US5373015A (en) | Fused pyridine derivatives useful as angiotensin II antagonists | |
| KR100780584B1 (ko) | 티에노피리딘 유도체, 이의 제조 및 용도 | |
| JPH0378854B2 (cs) | ||
| AU632461B2 (en) | Bicyclic compounds, their use as pharmaceuticals, their preparation, and intermediates useful in their preparation | |
| CS248720B2 (en) | Production method of quinolines | |
| SE466656B (sv) | Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| KR940006285B1 (ko) | 이환식 화합물, 이의 제조방법 및 이의 제조에 유용한 중간체 | |
| JPH1036374A (ja) | チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| JPH1059977A (ja) | チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| JPS60174785A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| NZ235348A (en) | Process for preparing substituted acetamide derivatives, and the acetamide derivatives when so prepared | |
| JP2001181186A (ja) | ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体を有効成分として含有する肝疾患治療剤 | |
| NZ500371A (en) | NK-2/NK-3 antagonists and their use in treating respiratory disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |