CZ4196A3 - Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective preparations - Google Patents
Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective preparations Download PDFInfo
- Publication number
- CZ4196A3 CZ4196A3 CZ9641A CZ4196A CZ4196A3 CZ 4196 A3 CZ4196 A3 CZ 4196A3 CZ 9641 A CZ9641 A CZ 9641A CZ 4196 A CZ4196 A CZ 4196A CZ 4196 A3 CZ4196 A3 CZ 4196A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- formula
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 128
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- -1 1- (4-Methoxyphenyl) -1- (2,4-dimethyl-5-thiazolyl) ethanol 1- (4-Methyl-5-thiazolyl) -1-phenyl-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- USHIJHIANLWWLE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound N1=COC(C(C)(O)C=2C=CC=CC=2)=C1C USHIJHIANLWWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007426 neuronal cell dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- IYYVQWQCMYPJIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound N1=CSC(C(C)(O)C=2C=CC=CC=2)=C1C IYYVQWQCMYPJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRDBSJNXMBGYRA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-thiazol-4-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CSC=N1 FRDBSJNXMBGYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZHBXGNDOBXNST-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-(1,3-oxazol-5-yl)propan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=CN=CO1 IZHBXGNDOBXNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIHDKFWKHGNLKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-(1,3-thiazol-5-yl)propan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=CN=CS1 IIHDKFWKHGNLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 2
- 239000011669 selenium Chemical group 0.000 claims 2
- RZPDQSRQXJQZHH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1(OC(=C(N1)C(C)(C)C)C(=O)C1=C(NC(O1)(C(C)(C)C)C)C(C)(C)C)C Chemical compound C(C)(C)(C)C1(OC(=C(N1)C(C)(C)C)C(=O)C1=C(NC(O1)(C(C)(C)C)C)C(C)(C)C)C RZPDQSRQXJQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- SKRYIHBZAVFPTD-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-dimethylimidazol-4-yl)-1-phenylethanol Chemical compound CN1C(C)=NC(C(C)(O)C=2C=CC=CC=2)=C1 SKRYIHBZAVFPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROKMMMXFLCDSRP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-1-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)(N)C1=C(C)N=CO1 ROKMMMXFLCDSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- LJFGULUSUQRFIW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound O1C(C)=NC(C)=C1C(C)(O)C1=CC=CC=C1 LJFGULUSUQRFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEUWRHCMTDGRPB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)(O)C1=C(C)N=C(C)S1 MEUWRHCMTDGRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRJQIIKYGUCMP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-1-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C)(O)C1=C(C)N=CO1 MYRJQIIKYGUCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYBRWPKBEPJABL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C=1OC=NC=1C BYBRWPKBEPJABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUNLFLMMSXBLG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound N1=CSC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1C GUUNLFLMMSXBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPKNOSGIABPXKS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound CC=1N=COC=1C(Cl)=O YPKNOSGIABPXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKEVOOIRZOSRNU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(1-phenylethenyl)-1,3-thiazole Chemical compound N1=CSC(C(=C)C=2C=CC=CC=2)=C1C NKEVOOIRZOSRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJWCNOMJKJYKLQ-UHFFFAOYSA-N 5-Acetyl-2,4-dimethyloxazole Chemical compound CC(=O)C=1OC(C)=NC=1C YJWCNOMJKJYKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLQOKWQUTLNKON-UHFFFAOYSA-N 5-Acetyl-2,4-dimethylthiazole Chemical compound CC(=O)C=1SC(C)=NC=1C BLQOKWQUTLNKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLHLRLBSIWLMG-UHFFFAOYSA-N 5-Acetyl-4-methylthiazole Chemical compound CC(=O)C=1SC=NC=1C MBLHLRLBSIWLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- PNTRKGWJWHTFAU-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C=1OC=NC=1C PNTRKGWJWHTFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HGZNPEFPDWSVEV-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound N1=COC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C HGZNPEFPDWSVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXIINHHRQQNGK-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-4-ol Chemical class [O-]C1=CSC=[NH+]1 SYXIINHHRQQNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWDUFUIGXARJJY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound S1C(C)=NC(C)=C1C(C)(O)C1=CC=CC=C1 FWDUFUIGXARJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIQJVBYUZCVSN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound N1=COC(C(C)(O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1C KWIQJVBYUZCVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTOJZSUDAZZMEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=COC(C(C)(O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1C MTOJZSUDAZZMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEBUTJVBFSVSE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound CC=1N=COC=1C(C)(O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F NVEBUTJVBFSVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMHCPIHMRHRZTH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-1,3-selenazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound N1=C[se]C(C(C)(O)C=2C=CC=CC=2)=C1C KMHCPIHMRHRZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOAUVKDIMITFKK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)-1-phenylethanol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C)(O)C1=CC=CC=C1 KOAUVKDIMITFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOZPUYPOQLVOY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-(1,3-thiazol-5-yl)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C)C1=CN=CS1 AFOZPUYPOQLVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087189 2,2,2-trifluoroacetophenone Drugs 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GVRYZCNCJHAOJR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(O)(C)C1=CN=CS1 GVRYZCNCJHAOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MPSSUNPLUSSXGP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(1-phenylethenyl)-1,3-thiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CSC(C(=C)C=2C=CC=CC=2)=C1C MPSSUNPLUSSXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWNAAVIADSMGX-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-2,4-dimethyl-1,3-selenazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=C)C1=C(C)N=C(C)[se]1 ITWNAAVIADSMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQEKQYIHIPUQFJ-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-2,4-dimethyl-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=C)C1=C(C)N=C(C)S1 XQEKQYIHIPUQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNORVDHYCDRTA-UHFFFAOYSA-N 5-[1-azido-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)(N=[N+]=[N-])C1=C(C)N=CO1 NKNORVDHYCDRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006519 Mcmurry reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940126707 lipid peroxidation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013312 porous aromatic framework Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- VJCHUDDPWPQOLH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(1,3-thiazol-2-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=NC=CS1 VJCHUDDPWPQOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Nové (l-fenyl-l-heterocyklyl)alkanové deriváty a jejich použití jako neuroprotektivní přípravky
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, které mají terapeutický účinek, způsobů jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a lékařského použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Vyskytuje se velká skupina akutních a chronických _ neuropsychiatrických chorob, pro které bezpečné a klinicky účinné ošetřování neni v současné době dostupné. Tato škodlivá skupina chorob zahrnuje široké spektrum počátečních případů, které jsou charakterizovány začátkem progresivních procesů, které dříve nebo později vedou k odumřeni neuronálních buněk a dysfunkci. Mrtvičný záchvat, cerebrální ischemie, trauma nebo neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, jsou ve všech případech obecně se vyskytující stavy, které jsou spojeny s neurodegenaraci mozku a/nebo míchy.
Stále pokračující hledání potenciálního ošetřování neurodegenerativních chorob zahrnovalo nalezení excitačních antagonistú aminokyselin, inhibitorů peroxidace lipidů, antagonistů vápníkových kanálků, inhibitorů specifických cest kaskády kyseliny arachidonové, kappa-opioidových agonistů, adenosinových agonistů, PAF antagonistů a jiných rozmanitých prostředků. V současné době neni shoda v míněni na relativní důležitost úlohy, kterou hrají sloučeniny náležející k některé z těchto obecných skupin.
Ve studii o tepelných a fotochemických išoměračich isoxazolů A. Padwa a kol. (J. Amer. Chem. Soc. 97, 6484-6491 /1975/) popisuje methylfenyl-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)karbinol obecného vzorce
Této sloučenině není připisován žádný farmakologický účinek..
V evropském patentovém ^spisu č. 313 9.84 je popsán bromový derivát obecného vzorceHC CK,Br '
jako meziprodukt pro syntézu prostředků působících proti hóoubám, které'jsou založeny na bázi imidazolu nebo triazolu.
V patentové přihlášce WO 91/08744 jsou nárokovány
4-hydroxythiazolové deriváty, které působí jako 5-lipoxygenázové inhibitory. Jedním příkladem takových sloučenin je sloučenina obecného vzorce
4-Oxygenované thiazoly nejsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
— V evropském patentovém spisu č. 351 194 a v J. Med.
Chem. 34, 2176-2186 /1991/ jsou uvedeny jako 5-lipoxygenázové inhibitory sloučeniny obecného vzorce
R ' i * : i
------ ----”” ’* ' Ar—A—>:--Ar·-C—Q—* >—·
P ·;
* ve kterém
Q znamená thiazolylovou skupinu, i
Ar^· znamená arylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku,
Ar2 znamená šestičlennou arylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce SO,
S02 nebo NH a
A znamená přímou vazbu k X nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Substituent Ax^-A-X není zahrnut do rozsahu R1 v patentovém nároku 1 tohoto vynálezu.
V evropském patentovém spisu č. 390 558 jsou uvedeny imidazoly struktury vyjádřené obecným vzorcem
jako inhibitory aromatázy. Takové sloučeniny jsou vyňaty z rozsahu tohoto vynálezu tím, že se jich je vzdáno v nároku
1.
V evropském patentovém spisu č. 477 141 jsou nárokovány sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
Z představuje pětičlenný azaaromatický. kruh a
X znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo substituovanou karbamoylovou skupinu.
Takové sloučeniny jsou inhibitory aromatázy.
Zvláštními příklady jsou l-(4-kyanfenyl)-1-(5-thiazolyl)5 _ethen a l-(4-kyanfenyl)-1-(5-thiazolyl)ethanol. Odpovídajícísubstituenty X nejsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
V Tetrahedron 27, 1211-1219 /1971/ je popsána sloučenina l-(l,2-dimethyl-4-imidazolyl)-I-fenylethanol. Tato sloučenina je vypuštěna z rozsahu tohoto vynálezu vzdáním se v nároku 1.
Podstata vynálezu
Prvním předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí strukturně nových heterocyklických sloučenin, u kterých se v důsledku dobrých vlastností jejich farmakologického profilu očekává, že budou hodnotné pro ošetřování akutních a chronickýchrf neuropsychiatrických chorob., charakterizovaných^ * progresivními procesy, které dříve nebo později vedou k odumření neuronálních buněk a dysfunkci. Takové choroby zahrnují mrtvičný záchvat, cerebrální ischemii, dysfunkce vyplývající z mozkového a/nebo míšního traumatu, hypoxii
a.anoxii, jako nastávají v důsledku utopení, a zahrnují perineální nebo neonatální hypoxické asfyktické poškození mozku, demenci způsobenou větším počtem infarktů, demenci jako důsledek AIDS, neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Hungtingtonova chorea, epilepsie, roztroušená skleróza, mozková dysfunkce ve spojení s chirurgickým zákrokem, zahrnujícím mimotělní cirkulaci nebo souvisejícím s chirurgií mozku, včetně ěndarterektomie karotických tepen a dysfunkce centrálního nervového systému, jako výsledek vystavení vlivu neurotoxinů nebo záření. Toto použití je doloženo například schopností těchto sloučenin inhibičně působit pozdější neuronální odumření na modelu ischemie při oboustrané okluzi u gerbil.
Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce 1
(1) ve kterém
X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu vzorce NR2,
Rg znamená alespoň jednu skupinu zvolenou z atomu vodíku nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupinu, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, skupiny vzorce CF3, OH
- NO2 nebo NR^Rg, kde R7 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší . - - - alkoxy)-(nižší~~alkylovou) skupinu,-ářýí-( nižší alkylovou) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,'(nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší .alkylovou) skupinu nebo skupinu vzorce CF3. nebo NRyRg a ' ’
A znamená skupinu vzorce
WRRt nebo nebo C = C kde
Ί
W znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu,
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,
R4 znamená nižší alkylovou skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo nižší perfluoralkylovou skupinu a
R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-fnižši alkylovou) skupinu,
T- v s podmínkou, ‘ že rkdyž»-X znamená-skupinu .vzorce ,N-H nebo _ .
N-(arylmethyl), potom A neznamená ani skupinu vzorce ' v ί
OH /
C ani vzorce C = c i \ ' X 1 (fenyl-nižši alkyl) (ťenyl-nižší alkyl) ’ a s podmínkou, že je vyňata tato sloučenina:
l-(1,2-dimethyl-4-imidazolyl)-l-fenylethanol, jejich geometrických a optických isomerů a racemátů, pokud l· takové isomery existuji, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejich solvátů.
Pod výraz farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se mini zahrnout takové soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, ethandisulfonát, mesylát, fumarát, maleát a sukcinát, avšak výčet na tyto soli není omezen.
___Výhodné provedeni tohoto vynálezu se týká -Sloučenin obecného vzorce 2
ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
W znamená atom kyslíku a ^2' ^3' ^4 a mají význam uvedený výše, a sloučenin obecného vzorce 3
ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo síry a , R2' ^5/ Rg a R9 mají význam uvedený výše.
Analogické sloučeniny, kde X znamená atom selenu, například 1-(4-methyl-5-selenazoIyl)-1-fenylethanol_____ ~a“l-( 4-methoxyfenyl)-1-(2,4-dimethyl-5-selenazolyl)ethen jsou jednotlivě zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
V tomto popisu a připojených patentových nárocích každý uvedený chemický vzorec nebo název má zahrnovat všechny geometrické a optické isomery a jejich racemáty, pokud takové isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a solváty, jako například hydráty takových látek.
Dále uvedené vymezení se má aplikovat na popis a připojené patentové nároky.
- μ* H ► *1 4 Pokud .není„s tanovenonebo. uvedeno, jinak, _ výra z, nižší,,K ... . , alkylové skupina nebo nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč,-butyl a přímý nebo rozvětvený pentyi a hexyl.
Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz nižší, *
perfluoralkylová skupina nebo nižší perfluoralkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je plně substituována atomy fluoru.
Příklady nižších perfluoralkylových skupin zahrnuji trifluormethyl, pentafluorethyl a heptafluorisopropyl.
Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz nižší acylová skupina nebo nižší acyl označuje přímou.nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady nižších acylových skupin zahrnují fórmyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, valeryl a pivaloyl.
Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz nižší
.........-a-lX.Qxyskupina-g^ozqaýu-je-alico^skup-ina-s-l-až-e-.atpiay uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady takových nižších alkoxyskupin zahrnuji methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu a přímou nebo rozvětvenou pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.
Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz a-tomhalogenu má znamenat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz (nižší alkoxy-nižší alkylová) skupina označuje nižší alkylovou · skupinu, jako je vymezena výše, substituovanou nižší alkoxyskupinou, jako je definována výše. Příklady takových (nižší alkoxy-nižší alkylových) skupin zahrnuji methoxymethyl> ethoxymethyl, methoxyethyl a ethoxyethyl'.
Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz arylová skupina nebo aryi označuje fenylovou, naftylovou, fůry lovou', thienylóvóu;—pýrÍdýlovou nebo-pyrroíy lovou skupinu, která.je popřípadě substituována.
Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz (aryl-nižší alkylová) skupina označuje nižší alkylovou skupinu, jako je vymezena výše, substituovanou arylovou skupinou, jako je definována výše. Příklady takových (arýi-nižšich alkylových) skupin zahrnují benzyl, fenethyl, fenylpropyl,
4-fluorfenylmethyl, furfuryl, 3-furylmethy1, tolylethyl a thienyl.
Mezi nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu patři:
1—(4-methyl-5-oxazolyl)-l-fenylethanol,
1- (4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylethanol, l^(~4~-me thoxy f eny 1 1.-(. 2., 4-dimethyl-5-thi a z o 1 y 1)ethanol,_________
1-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-fenyl-2,2,2-trifluorethanol,
1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-fenylethanol,
1-(4-meťhy1-5-thiazolyl)-1-fenylethen, a jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich solváty.
Tento vynález se také týká způsobů výroby sloučenin obecného vzorce l. V dále uvedeném obecném popisu takových způsobů se má rozumět, že pokud je to žádoucí, vhodné chránící skupiny se zavádějí a následně odstraňují za použití různých reakčních činidel a meziproduktů způsobem, který je snadno srozumitelný odborníkovi v oboru organické chemie. Obvyklé způsoby pro použití'takových chránících skupin.jsou popsány například v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York /1981/.
Sloučenina, ve které A představuje skupinu vzorce
Tť xor3
se mohou vyrobit
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce 4
(4) s organokovovým derivátem obecného vzorce 5 nebo
b)
(5) reakcí sloučeniny obecného vzorce 6
s organokovovým derivátem obecného'vzorce 7
N
.........xr2 (7) nebo c) reakcí sloučeniny obecného vzorce 8
s organokovovým derivátem obecného vzorce
R4M a ukončením reakce tím, že se reakční směs uvede do styku se ______________ zdro-jem-protonů (R3 “znamená aťom vodíku ) , alkylačn-ím činid-lem--------(R3 znamená nižší alkylovou skupinu) nebo acylačním činidlem (R3 znamená nižší acylovou skupinu), nebo
d) zvláště v případě, kdy R4 znamená perfluoralkylovou skupinu, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 8 se silylovým derivátem obecného vzorce
R4SiMe3·
Podle jiného provedeni se může nejprve získat sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém
A znamená skupinu vzorce ’
ORi a R3 představuje atom vodíku, jak je popsáno výše a potom se může konvertovat na sloučeninu, kde R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu.
Způsoby a), b) nebo c) se mohou dosáhnout například vzájemnou reakci ketonu obecného vzorce 4 nebo 6 nebo 8 s předem připraveným organokovovým,derivátem obecného vzorce 5 nebo 7 nebo se sloučeninou obecného vzorce R4M ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo hexan nebo v jejich směsi. Tato reakce by se měla provádět za vhodné teploty, obvykle mezi -100 a +50 ‘C, a výhodně pod inertní atmosférou, obvykle dusíku nebo argonu. Při zvláštních úpravách se roztok ketonu obecného vzorce 4 nebo 6 nebo 8 v bezvodém diethyletheru nebo tetrahydrofuranu přikape k organokovovému derivátu obecného vzorce 5 nebo 7 nebo ke sloučenině obecného vzorce R4M v bezvodém diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo hexanu jejich směsi za teploty od přibližné -50 do -78 C pod dusíkovou atmosférou. Po vhodném časovém období se rekačni směs nechá, ohřát _na teplotu místnosti a potom se reakce ukončí přidáním vody nebo nižšího alkoholu. Požadovaná sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce
OH
R, se může potom izolovat, čistit a charakterizovat za použiti běžného technického postupu.
—Způsob-dj -se-může například-'dosáhnout zpracováním’ roztoku ketonu obecného vzorce 8 a silylderivátu obecného vzorce
R4SiMe3 .ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je diethylethér nebo tetrahydrofuran, s tetrabutylamoniumfluoridem. Tato reakce se má provádět za vhodné teploty, obvykle od -100 do +50 ’C, výhodně pod inertní atmosférou, obvykle pod dusíkem nebo argonem. Po vhodném časovém období se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zpracuje s 6-molární kyselinou chlorovodíkovou. Požadovaná sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce
OH
R, se může potom izolovat, čistit a charakterizovat za použiti normálního technického postupu.
Ketony obecného vzorce 4, 6 nebo 8 jsou bud sloučeniny, které jsou komerčně dostupné nebo již dříve byly popsány v literatuře nebo jde o sloučeniny, které se mohou vyrobit aplikací známých způsobů.
Tak tento vynález se také vztahuje k určitým novým meziproduktům obecného vzorce 4 nebo 8, a to ke sloučenině obecného vzorce 4
(4) ve kterém znamená atom kyslíku, síry nebo selenu,
R4 představuje alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a
R2 a Rg mají význam uvedený v nároku 1 ' í s podmínkou, že jsou vyloučeny tyto čtyři sloučeniny:
ethyl-4-thiažolylketon, terč.-butyl-5-thiazolylketon, terc.-butyl-5-oxazolylketon, tercv-butyl-A-tercT-butýíÁďa-inethyl-š-oxazolylketon, nebo sloučenině obecného vzorce 8
ve kterém
X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu a
Rlr R2 a Rg mají význam vymezený v nároku 1, s podmínkou, že pokud R2 a Rg znamenají vždy atom vodíku, potom R^ není atom vodíku nebo atom bromu v poloze 4 a pokud Rg znamená atom vodíku_ a_R2_.znamená. .methylovou- skupinu, -potom Rj není atom vodíku nebo methoxyskupina.v poloze 4.
U organokovových derivátů obecného vzorce 5, obecného vzorce 7 nebo obecného vzorce R^M znamená M metalický zbytek, jako je lithium nebo Mg-halogen. Takové sloučeniny jsou bud komerčně dostupné nebo byly již .dříve popsány -v literatuře * nebo se mohou vyrobit přímou aplikací způsobů známých z chemie organokovových sloučenin.
Silylderiváty obecného vzorce R4siMe3 jsou bud komerčně dostupné, například CF3SiMe3, nebo již dříve byly popsány v literatuře nebo se mohou vyrobit přímou aplikací známých způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená «
skupinu vzorce__________ ==C
se mohou vyrobit tím, že se
a) eliminuje HWR3 ze sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce ^WR3
nebo
b) použije sloučenina obecného vzorce 8, jako základní látka pro normální reakci, která vede ke vzniku alkenu, jako k Wittigově reakci, Petersonově reakci nebo McMurryho reakci.
Způsob a) se může dosáhnout například zpracováním roztoku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce
wr3 ve vhodném inerntim rozpouštědle s kyselinou nebo bázi nebo reakčním činidlem, jako je thionylchlorid nebo oxychlorid fosforečný. Tato reakce se má provádět za vhodné teploty, obvykle mezi -20 eC a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Při výhodném provedení se roztok sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce
v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo chloroform, za teploty od 0 do 10 *c zpracuje s kyselinou, jako je bezvodá kyselina chlorovodíková nebo kyselina p-toluensulfonová, nebo s thidnylchloridem. Reakce se potom nechá probíhat za teplotu místnosti nebo nad touto teplotou. Požadovaná sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém A představuje skupinu vzorce
C
se může potom izolovat, čistit a charakterizovat za použití normálního technického postupu.
_____...Sloučeniny .pbe.cného_.v.zorce_l-,—ve -kterém-A-znamená“----skupinu vzorce ,NKRi
se může vyrobit
a). za použití Sloučeniny obecného vzorce 1;ve'kterém A znamená skupinu vzorce
nebo
C
jako základní látky pro Ritterovu reakci,
b) za použiti sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce
OH jako základní látky pro reakci Mitsunobu-ova typu, nebo
c) reakcí sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce
W. -T* -*· ,4
s trimethylsilylazidem vzorce
Me3SiN3, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako bortrifluorid-diethyletherátu, aby se dostal azid obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce
r.
a potom redukcí tohoto ažidu za použití například vodíku v přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru.
Některé sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují asymetrický střed a tak se mohou vyskytovat v enantiomerni formě. Tyto enantiomery se mohou oddělovat za použití způsobů, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Takové způsoby zahrnují například
i) přímé dělení pomocí chirální chromatografie, například vysoko účinnou kapalinovou chromatografii za použití chirální kolony, ii) rekrystalizaci diastereomerních solí vzniklých reakcí báze obecného vzorce 1 s opticky aktivní kyselinou,- nebo iii) derivatizaci sloučeniny obecného vzorce 1 reakcí s opticky aktivním činidlem, oddělení výsledných diastereomerních derivátů, například krystalizacínebochromatografií, s následující regenerací sloučeniny obecného vzorce l.
Podle jiného provedení se sloučeniny obecného vzorce 1 mohou získat přímo v opticky aktivní formě za použití způsobu asymetrické syntézy založeného na chemickém nebo emnzymátickém základě.
Některé sloučeniny obecného vzorce l, ve kterém A znamená skupinu vzorce
o.
Rs. ......... · - se mohou vyskytovat jako E a Z (trans a cis) isomery. Takové isomery se mohou dělit za použiti normálních technických postupů, například krystalizacl nebo chromatografii, které jsou snadno zřejmé odborníkovi v oboru.
Farmakologie .
Neoroprotektivní vlastnosti sloučenin obecného vzorce l jsou doloženy na příkladech jejich schopnosti zastavit opožděné neuronální odumření na modelu ischemie při “Oboustranné okluzi u gerbil·;
Použitými zvířaty jsou samci mongolských gerbil o hmotnosti 60 až 80 g. Léčivo se rozpustí v isotonickém roztoku chloridu sodného, který obsahuje dimethylsulfoxid.
Ischemie se vyvolá u gerbil pětiminutovou okluzí obou karitoidnich tepen způsobem, který popsal R. Gill, A. C. Foster a G. N. Woodruff v J. Neuroscience 7, 3343-3349 /1987/. Tělesná teplota se přímo udržuje na 37 ’C. Obnovení průtoku krve po okluzi se kontroluje vizuálně a zvířata se nechávají přežívat po dobu 4 dnů* Potom se stanoví rozsah neuronální degenerace v hippokampu. Testované sloučeniny se podávají (i.p.) jako jediná dávka za 60 minut po okluzi, přičemž se před okluzí neprovádí žádné podávání. Účinnost sloučenin obecného vzorce 1 při snižování poškozeni CA1/CA2 hippokampálnich neuronů u gerbil po ischemickém poškození jasně ilustruje vhodnost těchto sloučenin při prevenci neurodegradace. U těchto sloučenin se proto předpokládá, že jsou hodnotné při ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických chorob charakterizovaných progresivními procesy, které dříve či později vedou k odumřeni néuronálních buněk a dysfunkci.
využitelnost
Podáváni při novém způsobu ošetřování podle tohoto vynálezu může být obvykle orální, rektální, lokální nebo parenterální, při úrovni dávky například zhruba od 0,01 do 1000 mg/kg, s výhodou přibližně od 1,0 do 500 mg/kg a zvláště výhodně asi od 5,0 do 200 mg/kg a může se provádět v režimu 1 až 4 dávek nebo ošetření za den. Dávka bude záviset na cestě podáni, přičemž zvláště výhodnou cestou je orální nebo intravenózní podání. Přitom se má vzít v úvahu, že obtížnost choroby, věk pacienta a další okolnosti běžně uvažované_______________
Í3^š“etřOjícím~lékařěm/“budou”ovlivňovat individuální režim a dávku nejvhodnější pro jednotlivého pacienta.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou obvykle mít formu tablet, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí pro orální podání, sterilních parenterálnich roztoků nebo suspenzí pro parenterální podání,, mohou' mít však formu čípků pro rektální podání nebo mohou mít formu vhodných lokálních prostředků. Obvyklé způsoby výběru a přípravy vhodných farmaceutických prostředků jsou popsány
I například v Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design”, Μ. E. Aulton, Churchill Livíngstone /1988/.
K výrobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání se účinná látka může smíchat s pomocnou a/nebo nosnou látkou, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob, nebo amylopektin, deriy_áty_c.elulózy., ..po-jiva, -jako-je —— želatina nebo polyvinylpyrrolidon a kluzné látky, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafinické látky a podobně, a potom se sloučenina podle vynálezu a takové látky slisují do tablet. Pokud se požadují povlečené tablety, jádra vyrobená jak je popsáno výše, se mohou povléci koncentrovaným roztokem cukru, -který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobné. Podle jiného provedeni se tablety mohou povlékat polymerem známým odborníkovi v-oboru; který'jé rozpuštěn v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsí takových organických rozpouštědel. K povlakům se mohou přidávat barviva k snadnému rozlišení mezi tabletami obsahující rozdílné účinné látky nebo odlišná množství účinných sloučenin.
Pro výrobu měkkých želatinových kapsli se účinná látka ____’ může šnfíchat například s rostlinným olejěm nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky s kteroukoli z výše uvedených pomocných látek pro tablety, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou. Do tvrdých želatinových kapslí se mohou také plnit kapalné nebo polotuhé produkty z léčivé látky.
Dávkové jednotky pro rektální použití mohou být roztoky nebo suspenze nebo se mohou připravovat ve formě čípků zahrnujících účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem, nebo želatinových rektálních kapslí obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo
Φ 4' lá -r · L fc ^V·. ““ >(> —-F1* wM. j. ** .. J1*· -Λ. λ .
olejem parafinovým. f · á
i?
Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být ve; ' ‘ formě sirupů nebo suspenzi, například roztoků obsahujících od přibližně 0,02 do zhruba 20 % hmotnostních účinné látky zde ?/ výše popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, i vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou podle potřeby obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin · a karboxymethylcelulózu jako zahuštovad prostředek nebo jiné pomocné látky, které jsou známy odborníkovi v oboru.
Roztoky pro parenterální použiti v injekcích se mohou vyrábět ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli . účinné látky rozpustné ve vodě, zvláště v koncentraci od přibližně 0,5 do zhruba 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou se obvykle zpracovávat v různých dávkových jednotkách do ampulí.
Příklady provedeni vynálezu
Nezbytné výchozí sloučeniny pro všechny přípravy a příklady jsou dostupné na trhu s těmto výjimkami:'
4- methyl-5-oxazolkarbonylchlorid (Indián J. Chem., Séct. B., 24 B. 535-538 /1985/),
5- acetyl-4-methyloxazol (Chem. Ber. 93, 1998-2001 /1960/),
5-acethyl-4-methylthiazol (J. Agř. Food Chem. 22, 264-269 /1974/) a
5-acetyl-2,4-dimethyloxazol (Chem. Ber. 93, 1998-2001 /1960/).
Příprava 1
Způsob výroby N-methoxy-N-methyl-4-methyl-5-oxazolkarboxamidu g 4-methyl-5-oxazolkarbonylchloridu a 11 g hydrochloridu Ν,ο-dimethylhydroxylaminu ve 100 ml suchého chloroformu se ochladí na teplotu 0 Ό a přidá se 28,5 g suchého pyridinu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti Po 30 minutách se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, spojené organické vrstvy se promyjí, vysuší a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografíí a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá tuhá látka, která má teplotu táni 59 až 60 C.
1H NMR spektrum (CDC13) 2,5, 3,34 a 3,82 (každý 3H, s a 7,86 (1H, s) ppm.
Analýza pro C7H10N2°3: nalezeno:' 49,0 % C, 5,6 % H, 16,4 % N, -vypočteno:49,'4%_C,^,9%H, 16,5 % N. ~~
Příprava 2
Způsob výroby 4-methyl-5-oxazolylfenylketonu
3,0 g N-methoxy-N-methyl-4-methyl-5-oxazolkarboxamidu v suchém tetrahydrofuranu se míchá a ochladí na teplotu -70 ’C pod atmosférou suchého dusíku a přikape se roztok 11,7 ml l,8-moiárního roztoku fenyllithia ve směsi cyklohexanu a diethyletheru, který je rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti.
K reakční směsi se přidá 5 ml ethanolu a potom nasycený vodný roztok chloridu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem a látka takto získaná se čistí velmi rychlou chromatografií, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 84 až 86 *C.
Ah NMR spektrum (CDC13) 2,59 (3H, s), 7,5 - 7,68 (3H, m) a 7,96 - 8,06 (3H, m) ppm.
7;„
Přiklad 1
Způsob výroby l-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-fenylethanolu g 5-acetyl-4-methyloxazolu v 25 ml suchého diethyletheru za teploty.-70 ’C pod dusíkovou atmosférou se zpracuje po kapkách s 27 ml 1,8-molárniho roztoku fenyllithia ve směsi cyklohexanu a diethyletheru. Po 45 minutách se smés nechá Ohřát na teplotu místnosti a přidá se k ní 10 ml vody. Směs se vylije na nasycený vodný roztok chloridu sodného a extrahuje dichlormethanem. Látka takto získaná se krystaluje z diethyletheru. Dostane se l-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-fenylethanol, která má teplotu tání 102 až 104 ’C.
ΧΗ NMR; spektrum“(CDC13) 1,94 (3H, s), 2,0 (3H, s), 7,25 - 7,45 (5H, m) a 7,7 (1H, s) ppm.
13, ’C NMR spektrum (CDC13) 12,5, 29,7, 72,7, 125,1,
127,6, 128,4, 131,4, 145,2, 148,6 a 149,8 ppm.
Analýza pro ci2H13NO2; naleženo: 70,9 % C, 6,6 % H, 6,5 % N, vypočteno: 70,9 % C, 6,45 % H, 6,9 % N.
Příklad 2
Způsob výroby l-(4-methyl-5T-thiazolyl)-l-fenylethanolu t \ 1 .
g 4-methylthiazolu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se zá teploty -70 ’C míchá pod dusíkovou atmosférou a přikape se 44,4 ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách se přidá 12,8 ml trimethylsilylchloridu a reakční směs .se jiechá ohřát _na_teplo.tu .místnostiPo-30-minutách- se— směs ochladí na teplotu -70 ’C a přikape se k ní 44,4 ml ri-butyllithia. Po 30 minutách se ke vzniklé reakční směsi přikape 12,9 ml acetofenonu a vše se míchá za teploty -70 ’C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se k ni vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva.se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se potom zpracují a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá tuhá látka, která má teplotu tání 128,5 až 129ý5 ’C';
NMR spektrum (CDC13) 2,01 a 2,1 (každý 3H, s),
3,06 (1H, široký singlet), 7,24 - 7,47 (5H,m) a 8,5 (1H, s) ppm.
13C NMR'spektrum (CDC13) 16,2, 31,9, 73,7, 125,5,
127,6, 128,4, 139,7, 145,9, 148,8 a 148,9 ppm._________
Analýza pro C12H13NOS:
nalezeno: 65,6 % C, 5,9 % H, 6,3 % N, vypočteno: 65,7 % C, 6,0 % H, 6,4 % N.
Identická látka se také dostane reakci 5-acetyl-4-methylthiazolu s fenyllithiem podle obecného způsobu z příkladu 1.
Příklad 3
Způsob výroby 1-(2-methoxyfenyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanolu .4^. * ·· Mfc. .· · - x r—+-.'.7 * —1; ► -«* ^F-·- “ 4ΐ “I-* *> w *** Hř**·^* 1 r 4,86 g 2-bromanisolu v 10 ml bezvodého diethyletheru. se přikape k míchanému roztoku, který sestává z 10,4 ml
2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu a 30 ml diethyletheru, za teploty -70 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po 45 minutách se přikape 2,5 g 5-acetyl-4-methyloxa- ·· zolu v 10 ml diethyletheru. Po další 1 hodině za teploty -70 ‘C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a mícháš přes noc. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sé oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se dále zpracují, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá tuhá látka, která má teplotu táni 74 až 75 eC.
»
NMR spektrum (CDC13) 1,92, 2,0 a 3,78 (každý 3H, s), 4,61 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,0 (1H, t), 7,26 - 7,37 (2H, m) a 7,64 (1H, s) ppm.
13C NMR spektrum (CDC13) 12,1, 27,0, 55,6/ 72,3,
111,5, 121,1, 126,6, 129,3, 130,2, 132,4, 148,0, 149,8 a 156,9 ppm.
Analýza pro c13h15no3:
nalezeno: 66,8 % C, 6,7 % H, 6,05 % N, vypočteno: 66,9 % C, 6,5 % H, 6,0 % N.
Příklad 4
Způsob výroby 1-(methoxyfenyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanolu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle. obecného způsobu z přikladu 3, avšak pokud se vychází z 4-bromanisolu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání’115 až 116 ’C.
NMR spektrum (CDC13) 1,9, 1,98 a 3,8 (každý 3H, s), 3,07 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,33 (1H, d) a 7,65 (1H, s) ppm.
13C NMR spektrum (CDC13)._12,.4, -29-,7-,-55,2, -72-,3t-------ÍÍ3,7, 126,4, 131,1, 137,5, 148,5, 150,0 a 159,0 ppm.
Analýza pro C13H15NO3: nalezeno: 67,1 % C, 6,5 % H, 6,1 % N, vypočteno: 66,9 % C, 6,5 % H, 6,0 % N.
Příklad 5
Způsob výroby l-(4-methyl-5-oxazolyl)-1-(2-trifluormethylfenyl)ethanolu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu z přikladu 3, avšak pokud se vychází z 2-trifluormethylbrombenzenu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 108 až 109 *C.
ΓΗ NMR spektrum (CDC13) 1,95 a 2,02 (každý 3H, s),
2,59 (IH, s), 7,43 a 7,56 (každý IH, t), 7,7 (IH, s) a 7,73 - 7,78 (2H, m) ppm.
Analýza pro Ci3Hi2F3NO3:
nalezeno: 57,3 % C, 4,3 % H, 5,1 % N, vypočteno: 57,6 % C, 4,5 % H, 5,2 VN.
Zpracováním výše uvedené látky s bezvodým chlorovodíkem v diethyletheru se dostane hydrochlorid l-(4-methyl-5-oxazolyl)-1-(2-trifluormethylfenyl)ethanolu jako bílá tuhá látka, která má teplotu tání 104 až 105 ’C.
Ant1ýza.t)ro.C13ÍÍ12F3N°2;«£l!.....> ... - -4 -- >
nalezeno: 50,6 % C, 4,1 % H, 4,5 % N, vypočteno: 50,7 % C, 4,3 % H, 4,55 % N.
Příklad 6
Způsob výroby l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylethenu
2,5 g l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylethanolu v 25 ml chloroformu se zpracuje s 4,5 ml thionylchloridu. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc a potom se odpaří dosucha. K odparku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Látka takto získaná se čistí velmi rychlou chromatografií, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě oleje. Zpracováním s bezvodým chlorovodíkem v diethyletheru se dostane hydrochlorid 1-(4-methy1-5-thiazolyl)-1-fenylethenu, který má teplotu tání 131 až 133,5 ·<:.
1H NMR spektrum (dg-DMSO) 1,85 (3H, s), 5,15 a 5,52 (každý IH, s), 6,96 - 7,07 (5H, m) a 8,82 (IH, s) ppm.
13C NMR spektrum (ďg-DMSQT 1574, 119,17^126,6,128,3,
128,5, 131,2, 138,8, 139,4, 148,7 a 152,4 ppm.
Analýza pro C^H^NS.HCl:
nalezeno: 60,6 % C, 5,0 % H, 5,7 % N, vypočteno: 60,6 % C, 5,1 % H, 5,9 % N.
Přiklad 7
Způsob výroby l-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-(4-trifluormeťhylfenyl)ethanolu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se.vyrobí podle . obecného způsobu z příkladů 3, avšak pokud se vychází z 4-trifluormethylbrombenzenu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 89 až 91 *C, 1H NMR spektrum (CDC13) 1,93 a 2,01 (každý 3H, s),
3,18 (1H, s), 7,54 a_7,62_ (každý^H^d)_a_ Jjl (lH,__s kppm.__.__
Vyrobí se odpovídající hydrochlorid, který má teplotu tání 110 až 111 *C.
Přiklad 8
Způsob výroby l-(4-raethoxyfenyl)-1-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)ethanolu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu z přikladu 3, avšak pokud se vychází z 4-bromanisolu a 5-acetyl-2,4-dimethylthiazolu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 114 až 115,5 ’C.
13C NMR spektrum (CDCl3) 16,2, 18,έ, 31,9“, 55,2,
73,5, ,113,6,
126,8, 138,5
139,2, 147,6, 159,2 a 162,3 ppm.___
Příklad 9
Způsob výroby l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenyl-2,2,2-trifluorethanolu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu z příkladu 2, pokud se však vychází z 2,2,2-trifluoracetofenonu. Vyrobená sloučenina má teplotu táni 180 až 181,5 ’C.
TH NMR spektrum (dg-DMSO) 1,6 (3H, s), 7,1 (5H, m) a 8,66 {1H, s) ppm.
. r· . '-i r*í. p. ---- - - » . .. I
Příklad 10
Způsob výroby l-(4-methoxyfenyl)-1-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)ethenu
3,69 g 1-(4-methoxyfenyl)-1-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)ethanolu v 50 ml chloroformu se zpracuje s 14,5 ml
1-molárního chlorovodíku v suchém diethyletheru. Po 2 hodinách ža teploty místnosti se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje chloroformem. Látka takto získaná se čistí velmi rychlou chromatografii a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
1H NMR spektrum (CDC13) 2,2, 2,65 a 3,83 (každý 3H, s), 5,27 a 5,60 (každý 1H, s) a 6,86 a 7,28 (každý 2H, d) ppm.
Hydrochlorid má teplotu tání 139 až 140 ’C.
C NMR spektrum (dg-DMSO) 15,1, 17,9, 55,1, 113,9,
117,1, 128,0, 131,0.,_131^J.,^138.,.0^^46.,.5,, 159,4 a 164,3 ppm.
Přiklad 11
Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-l-fenylethanolu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu z příkladu 1, avšak pokud se vychází z 5-acetyl-2,4-dimethylthiazolu. Získaná sloučenina má teplotu tání 131 až 132 eC.
ΧΗ NMR spektrum (CDC13) 16,2, 18,7, 32,3, 73,6,
125,4, 127,4, 128,3, 138,8, 146,4, 147,6 a 161,8 ppm.
Příkklad 12
Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-l-fenylethanolu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle .obecného způsobu -z příkladu 1, avšak pokud se*vychází-------------z 5-acetyl-2,4-dimethyloxazolu. Získaná sloučenina má teplotu tání 94,5 až 96 *C.
NMR spektrum (CDC13) 12,3, 13,6, 29,8, 72,5,
125,1, 127,4, 128,2, 131,4, 145,6, 149,2 a 158,9 ppm.
. s. - \ ”
Přiklad 13
Způsob výroby l-fenyl-l-(5-thiazolyl)ethanolu ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu, obsaženého ve 30 ml diethyletheru, se míchá zá teploty -70 *C pod dusíkovou atmosférou a přikape se 2,5 g 2-trimethy1silylthiazolu v 10 ml diethyletheru. Po 30 minutách se . přikape 2,3 g acetofenonu v 10 ml diethyletheru. Po dalších minutách se smés nechá ohřát na teplotu jnistnosti -a-potomse nechá stát přes noc. K reakční smési se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem. Látka takto získaná se čisti velmi rychlou chromatografii, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 86 až 87 ’C.
1H NMR spektrum (CDC13) 32,2, 73,3, 125,1, 127,5,
128,3, 139,4, 146,5, 148,6 a 153,1 ppm.
Příklad 14
Způsob výroby l-(4-methoxyfenyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethylaminu , - ΗΠ· ·ιΙ< I ' * ιφυιο,.» .._»·« .,*· “1' . v ·, .. r. 4 X *·“ k» .“***/*«>, ♦<: lil· .¼
1,5 mmolu bortrifluorid-diethyletherátu se přidá za teploty místnosti k suspenzi 1,3 mmol látky z příkladu 4 a 1,5 mmol trimethylsilylazidu v benzenu pod atmosférou suchého dusíku. Po 40 hodinách se směs zředí ethylacetátem, promyje vodou, potom bezvodým roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Velmi rychlou chromatografii se nato dostane 1-azido-l-(4-methoxyfenyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl) ethan. Tento azid v ethanolu se třepe s 10% palladiem na aktivním uhlí pod vodíkovou atmosférou po dobu 4 hodin. Filtrací,, odpařením a chromatografii se potom dostane l-(4-methoxyfenyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethylamin, který má teplotu tání 47 až 48 ’C.
XH NMR spektrum (CDC13) 12,7, 30,5, 54,7, 55,1,
113,6, 126,5, 129,6, 138,4, 148,0, 151,8 a 158,6 ppm.
Farmaceutické příklady *'
Dále zařazené příklady ilustrují vhodné farmaceutické prostředky, které jsou určené k použiti při^zpusobu-podle tohoto vynálezu.
Prostředek 1 - tablety
Sloučenina z příkladu 2 10 g Laktóza 94 g Mikrokrystalická celulóza 86 g Polyvinylpyrrolidon 8 g Stearát hořečnatý 2 g
Sloučenina z příkladu 2, laktóza, celulóza a polyviny lpyrrolidon se prosejí a smíchají. Stearát hořečnatý se proseje a zamíchá do výše uvedené směsi. Slisováním za . I použití vhodného razníku se potom získá 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 g účinné složky. Pokud je to žádoucí, získané tablety se mohou potom potáhnout filmem.
Prostředek 2 - tablety
Sloučenina z přikladu 9 50 g Laktóza 80 g Mikrokrystalická celulóza 20 g Bramborový škrob 40 g Polyvinylpyrrolidon 8 g Stearát hořečnatý 2 g
Sloučenina z přikladu 9, laktóza, celulóza a část škrobu se smíchají a granulují s 10% škrobovou pastou. Výsledná směs se usuší a smíchá se zbývajícím škrobem, polyvinylpyrrolidonem a prosetým stearátem hořečnatým. Výsledná směs se potom slisuje a dostane se 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 50 g účinné látky..
Prostředek 3 - kapsle
Sloučenina z příkladu 12 Preželatínizovaný škrob Stearát horečnatý
100 g 98 g 2 g
Sloučenina z příkladu 12 a škrob se prosejí, smíchají dohromady a potom se zvýší kluznost vzniklé směsi přidáním prosetého stearátu hořečnatého. Směs se použije k naplnění 1000 tvrdých želatinových kapsli o vhodné velikosti. Každá kapsle obsahuje 100 mg účinné látky.
Prostředek 4 - injekční prostředek
Sloučenina z příkladu 2 0,5 až 10 g , Polyethoxylovaný, ricinový·olej-* - - 4*”*· -r
Voda pro injekce do 100 g - . 1 ·':
Λ
K úpravě tonicity roztoku se muže přidat chlorid sodný. Hodnota pH se může upravit, aby se dosáhlo maximální stability a/nebo se usnadnilo získání roztoku sloučeniny podle tohoto vynálezu, za použiti zředěné kyseliny nebo alkalie nebo přidáním vhodných pufrovacích solí. V prostředku mohou být také obsaženy antioxidační prostředky a kovové chelatizační soli.
Roztok se připraví, čistí a plní do láhviček o vhodné velikosti, které se neprodyšně uzavřou. Prostředek se potom sterilizuje zahříváním v autoklávu. Podle jiného provedeni se roztok může sterilizovat filtraci a plnit do sterilních láhviček za aseptických podmínek. Roztok se může plnit pod dusíkovou ochrannou atmosférou.
Prostředek 5 - injekční prostředek
Sloučenina z přikladu 6
0,5 až 10 g
Polyethoxylovaný ricinový olej 15 g
Propylenglýko1 ..... - - 20 g ' ' ,·
Polyoxyethylen-polyoxypropylenový ;
blokový kopolymer (Pluronic F68) 10 g
Voda pro injekce do 100 g
Sloučenina podle vynálezu se přidá ke směsi pólyethoxylovaného ricinového oleje, propylenglykolu a Pluronic F68. Roztok se opatrně zahřívá, až se dostane čirý roztok. Tento roztok se sterilizuje zahříváním v autoklávu nebo podle jiného provedení, procesem filtrace. Získá se tak koncentrovaný sterilní roztok, který je vhodný pro ředěni sterilní vodou, za účelem přípravy prostředku vhodného k parenterálnímu podání.
Prostředek 6 - injekční prostředek ΐ
Sloučenina z příkladu 12 0,5 až 10 g
Hydroxypropyl-β-cyklodextrin 10 g
Voda pro. in jekce_______________- — -------do-100 g--------------------— ---Voda pro injekce se přidá ke směsi sloučeniny podle tohoto vynálezu a hydroxypropyl-g-cyklodextrinu. Směs se opatrně míchá dokud se nedostane čirý roztok. Tento roztok se plní do lahviček, které se potom neprodyšně uzavřou a sterilizují. zahříváním v autoklávu nebo podle-jiného- provedení, procesem filtrace.
Ti ΤΨ
- 37 - --------‘ W
J,\i31 USVH O rí □ 0 j λ Λ ti d j
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY9 6 1 3 01. sloučenina obecného vzorce 1 I ve kterémX znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu vzorce NR2, — Rl-< i.,,*, .znamená,alespoň^jednu skupinu zvolenou„,z„atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupinu, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, skupiny vzorce CF3, OH, NO2 nebo NR^Rg, kde R? a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, ťR2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší . alkylovou) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo skupinu vzorce CF3 nebo NR7RQ aA znamená skupinu vzorce R5C nebo C = C / \ \ / R4 *6 kdeW znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, iR-j znamena atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,R4 znamená nižší alkylovou skupinu, aryl-(nižši alkylovou) skupinu nebo nižší perfluoralkylovou skupinu aR5 a R6 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší __________alkylpyou skup.inu_nebo_.aryl-(nižší, alkylovou)„skupinu,_____________ s podmínkou, že když X znamená skupinu vzorce N-H neboN-(aryImethyl), potom A neznamená ani skupinu.vzorceOH . / ... ...... .......... '.......C ani vzorce C = C \ \ (fenyl-nižši alkyl) (fenyl-nižši alkyl) a s podmínkou, že je vyňata tato sloučenina:1 (1,2-dimethyl-4-iráidazolyl)-1-fenylethanol, její geometrické a optické, isomery a racemáty, pokud takové isomery existují, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich solváty.
- 2; Sloučenina obecného vzorce 2 ve kterémX znamená atom kyslíku nebo atom síry, _ «, 1 01- , F J li * k. Λ t ..· A. Of ff^r ,H .1^1W znamená atom kyslíku aR^, R2, R3, R4 a Rg mají význam vymezený v nároku 1
- 3. Sloučenina obecného vzorce 3 ve kterémX znamená atom kyslíku nebo siry aRlř R2, R5, Rg a Rg máji význam vymezený v nároku 1
- 4. Sloučenina podle nároku 1,' kterou “je ;1- (4-methyl-5-oxazolyl)-1-fenylethanol, * l-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-fenylethanol,1- (4-methoxyfenyl) -1- (2,4-dimethyl-5-thiazolyl) ethanol,1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-fenyl-2,2,2-trif luorethanol,1- (2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-fenylethanol,1-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylethen, a jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich solváty.
- 5. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, žeI) v případě, že A představuje skupinu vzorce xor3a) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 4Ny/ μó s organokovovým derivátem obecného vzorce 5 nebo-b~r nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 6Ri (6)IIO s organokovovým derivátem obecného vzorce 7R·»M (7) » - *.» *<* - _· * 4 < 4 ' 4·*.»“ ·. ' — ♦ 4- 4.1. 4* neboC) (8) s organokovovým derivátem obecného vzorceR4M a ukonči reakce uvedením reakční směsi do styku se zdrojem protonů (R3 znamená atom vodíku), alkylačnim činidlem (R3 znamená nižší alkylovou skupinu) nebo acylačnim činidlem (R3 znamená nižší acylovou skupinu), nebod)_nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 8 se silylóvým děrivátem obecného vzorce ~ “ R4SiMe3, tII) v případě, ze R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, sloučenina, kde A znamená skupinu vzorceOR,R, se nejprve získá jak je popsáno výše a potom se konvertuje na sloučeninu, kde R^ znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupiny,III) v případě, že A znamená skupinu vzorceCa) eliminuje se HWR3 ze sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce .WR3 nebo .. ... .b) použije sloučenina obecného vzorce 8, jako základní látka pro normální reakci, která vede ke vzniku alkenu,IV) případě, že A znamená vzorce nhr3a) použije se sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce nebo q =C jako základní látka pro Ritterovu reakci, lP^ 1b) použije se sloučenina obecného vzorce ,1, ve, kterém...... *....... μτ*'A znamená skupinu vzorceOK *·Rx jako základní látka pro reakci Miťsunobu-ova typu, neboc) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce ,0R;s trimethylsilylazidem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, a potom se výsledný azid redukuje.
- 6. Sloučenina obecného vzorce 4 ve kterémX znamená atom kyslíku, síry nebo selenu,R4 představuje alkylovou skupinu sé 2 až 6 atomy uhlíkuIR2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo skupinu vzorce CF3 nebo NR-yRg kde R? a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, s podmínkou, že jsou vyloučeny tyto čtyři sloučeniny:ethyl-4-thiazolylketon, terč.-butyl-5-thiazolylketon, terč.-butyl-5-oxazolylketon, terč.-butyl-4-terc.-butyl-2-methyl-5~oxazolylketon.
- 7. Sloučenina obecného vzorce 8 ve kterémX znamená atom kyslíku, siry nebo selenu,R^ znamená alespoň jednu skupinu zvolenou z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupinu, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, skupiny vzorce CF3, OH, N02 nebo NRyRg, kde Ry a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu/ p*R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo skupinu vzorce CF3 nebo NRyRg, kde Ry a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, s podmínkou, že pokud R2 a Rg znamenají vždy atom vodíku, potom R^ není atom vodíku nebo atom bromu v poloze 4 a pokud Rg znamená atom vodíku a R2 znamená methylovou skupinu, potom Rjl není atom vodíku nebo methoxyskupina v poloze 4.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i i, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce i ve kterémX znamená atom kyslíku, siry nebo selenu nebo skupinu vzorce NR2, !znamená alespoň jednu skupinu zvolenou z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupinu, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, skupiny vzorce CF3, OH, N02 nebo NR7Rg, kde R7 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,R2 ' ' znamená ^atom vodíku/ nižšíalkylovůU skupinu/''(nižší'- alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,R9 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší . alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo skupinu vzorce CF3 nebo NRyRg aA znamená skupinu vzorce wr3 r5 nebo C = C \R6 kdeW znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu,R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,R4 znamená nižší alkylovou skupinu, aryl-(nižší * «‘“.Fit' ** '· * i - ·' ...... < - —· —-S. > í alkylovou) skupinu nebo nižší perfluoralkylovou skupinu aRg á Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-(nižší alkylovou) skupinu, ts podmínkou, že když X znamená skupinu vzorce N-H nebo n N-(arylmethyl), potom A neznamená ani skupinu vzorceOH /C ani vzorce C = C \ ’ . - \ (fenyl-nižší alkyl) (fenyl-nižší alkyl) její geometrické a optické isomery a racemáty, pokud takové isomery existují, stejné jako jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich solváty, jako účinnou složku, a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
- 9. Sloučenina obecného vzorce l (Ό ve kterémX znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu vzorce NR2, Rj znamená alespoň jednu skupinu zvolenou z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupinu, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, skupiny vzorce CF3, OH, N02 nebo NR?Rg, *kde R7 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alky lovou.. skupinu- nebo-ni-žši acy lovou- skupinu.',''R2 znamená atom vodiku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,Rg znamená atom vodiku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo skupinu vzorce CF3 nebo NR?Rg aA znamená skupinu vzorceWR,7’ nebo C = C kdeW znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu,R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,R4 znamená nižší alkylovou skupinu, aryl-(nižší alkylovou)Kskupinu nebo nižší perfluoraíkylovou skupinu a ^ '<1ÉíflR5 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-(nižší alkylovou) skupinu, s podmínkou, že když X znamená skupinu vzorce N-H nebo N-(arylmethyl), potom A neznamená ani skupinu vzorceOH /* C ani vzorce C = C \ \ ř (fenyl-nižší alkyl) (fenyl-riižší alkyl) její geometrické a optické isomery a racemáty, pokud takové isomery existuji, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich solváty, pro použití v terapii.
- 10. Sloučenina podle nároku 9 k použití jako přípravek pro ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických lf chorob charakterizovaných progresivními procesy,;které dříve nebo později vedou k odumření neurónálnich buněk a dysfunkci.
- 11. Sloučenina podle nároku 10, k použiti při ošetřování mrtvičného záchvatu, cerebrální ischemie, dysfunkci vyplývajících z mozkového a/nebo míšního traumatu, hypoxie a anoxie, demence způsobené.větším počtem infarktů, demence jako důsledku AIDS, neurodegenerativních chorob, mozkové dysfunkce ve spojení s chirurgickým zákrokem a dysfunkce centrálního nervového systému, jako výsledku vystavení vlivu neurotoxinů nebo záření.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 ve kterémX znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu . vzorce NR2, znamená alespoň jednu skupinu zvolenou z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupinu, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, skupiny vzorce-CF3, OH, N02 nebo NR7RQ, kde R7 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší ’ alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší________ aďkylovouj škupínu nebo^ťrifluorTaethylovou skupinu,Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo skupinu vzorce CF3 nebo NR7Rg aA znamená skupinu vzorce wr3 /C nebo C \*4-ca kdeW znamená atom kyslíku nebo siry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu,R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,R4 znamená nižší alkylovou skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo nižší perfluoralkylovou skupinu aR5 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-(nižší alkylovou) skupinu, s podmínkou, že když X znamená skupinu vzorce N-H nebo N-(arylmethyl), potom A neznamená ani skupinu vzorceOHC' ani vzorce C = C (fenyl-nižší alkyl) (fenyl-nižší alkyl) jejich geometrických a optických isomeru a racemátů, pokud takové isomery existují, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejich solvátů, pro ošetřováni akutních a chronických neuropsychiatrických chorob charakterizovaných progresivními procesy, které dříve nebo později vedou k odumření neuronálnich buněk a dysfunkci.
- 13. Použiti podle nároku 12, pro výrobu léčiva k ošetřováni mrtvičného záchvatu, 'cerebrální ischemie, dysfunkcí vyplývajících z mozkového a/nebo míšního traumatu, hypoxie a anoxie, demence způsobené větším počtem infarktů, demence jako důsledku AIDS, neurodegenerativních chorob, mozkové dysfunkce ve spojeni s chirurgickým zákrokem a dysfunkce centrálního nervového systému, jako výsledku vystavení vlivu neurotoxinů nebo zářeni.apůsofa- ošetřování akutních a chronických neyropsychiatrických chorob charakterizovaných progresi/vfíími procesy, které dříve nebo později vedou k o^Jalfíreni neuronálnichbuněk a dysfunkci, v y zrzíč u j i c i se tím, že se pacientovi potřebu j^ířimu takové ošetření podává dostatečné množství sloučenjjrý obecného vzorce 1 kterém .z/Žnggtená afeu-m Xyolíku, oirý nobo -seleint' nebo skupinuvzorce NR2, znamená alespoň jednu skupinu zvolenou z atomu vodíku, \nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupinu, atomu ilogenu, nižší alkoxyskupiny, skupiny vzorce CF3, OH, Νθ\ nebo NR^Rg, kde r\ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu neno skupinu vzorce CF3 nebo NR^Rg a znamená skupinu vzorceWR.nebo kdeW znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu vzo\ce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu,R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu neno čši-neylovou skupinu·)R4 znamená nižší alkylovou skupinu, aryl-(nižší alkylovou^skupinu nebo nižší perfluoralkylovou skupinu aRg a Rg znamena ji nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebNaryl-(nižší alkylovou) skupinu, s podmínkou, že když X znamená skulinu vzorce N-H nebo N-(aryImethyl), potom A neznamená aní\skupinu vzorceOH ani vzorce C = C (fenyl-nižší alkyl) (fenyl-ťnižší alkyl) jejich geometrických a optických isomerů a racemátů\pokud takové isomery existují, stejně jako jejich farmaceuticky.__ přijatelných adičních soli s kyselinami a jejich solváťí
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939302333A SE9302333D0 (sv) | 1993-07-06 | 1993-07-06 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ4196A3 true CZ4196A3 (en) | 1996-06-12 |
Family
ID=20390540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9641A CZ4196A3 (en) | 1993-07-06 | 1994-07-05 | Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective preparations |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747515A (cs) |
| EP (1) | EP0707573A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08512313A (cs) |
| CN (1) | CN1044705C (cs) |
| AU (1) | AU691191B2 (cs) |
| BR (1) | BR9406924A (cs) |
| CA (1) | CA2164876A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ4196A3 (cs) |
| FI (1) | FI960077A0 (cs) |
| HU (1) | HUT74673A (cs) |
| IS (1) | IS1742B (cs) |
| NO (1) | NO305862B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ268690A (cs) |
| PL (1) | PL179021B1 (cs) |
| RU (1) | RU2137763C1 (cs) |
| SE (1) | SE9302333D0 (cs) |
| SK (1) | SK281025B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995001967A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9726569D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Univ Southampton | Neuroprotective agents |
| FR2774596B1 (fr) * | 1998-02-11 | 2000-03-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Utilisation de composes selenies dans la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
| CA2328973A1 (en) | 1998-04-23 | 1999-10-28 | Akio Ojida | Naphthalene derivatives, their production and use |
| US6503935B1 (en) | 1998-08-07 | 2003-01-07 | Abbott Laboratories | Imidazoles and related compounds as α1A agonists |
| US6156775A (en) * | 1999-03-01 | 2000-12-05 | Novartis Ag | Use of fluorinated triazoles in treating affective and attention disorders |
| WO2000078727A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for the preparation of imidazole derivatives |
| SE9904177D0 (sv) * | 1999-11-18 | 1999-11-18 | Astra Ab | Novel compounds |
| RU2275195C2 (ru) * | 2003-06-19 | 2006-04-27 | Наталья Борисовна Кармен | Средство для защиты головного мозга от гипоксически-ишемического повреждения |
| AU2005229459B9 (en) * | 2004-04-03 | 2009-01-22 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| WO2008064317A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Lipophilic opioid receptor active compounds |
| JP2014525442A (ja) * | 2011-08-30 | 2014-09-29 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 金属酵素阻害化合物 |
| CN104932538B (zh) * | 2015-07-03 | 2018-02-23 | 中国计量科学研究院 | 光机旋转装置 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE121520C (cs) * | ||||
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| US4649146A (en) * | 1983-01-31 | 1987-03-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
| FR2625199B1 (fr) * | 1987-12-23 | 1991-03-22 | Irceba | Derives oxyimino du thiazole, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| KR970010054B1 (ko) * | 1987-12-29 | 1997-06-20 | 다이닛뽄 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 허혈성 뇌장해 치료제 |
| JPH01249760A (ja) * | 1988-03-29 | 1989-10-05 | Yamaha Corp | ホトクロミック化合物 |
| JPH0291076A (ja) * | 1988-09-28 | 1990-03-30 | Tokuyama Soda Co Ltd | フォトクロミック性化合物及びその製造方法 |
| GB8909737D0 (en) * | 1989-04-27 | 1989-06-14 | Shell Int Research | Thiazole derivatives |
| TW224461B (cs) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
| US5177079A (en) * | 1991-01-31 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| WO1992013844A1 (en) * | 1991-01-31 | 1992-08-20 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-pyrimidines |
| GB9125924D0 (en) * | 1991-06-18 | 1992-02-05 | Orion Yhtymae Oy | Stereoisomers of an imidazole derivative |
-
1993
- 1993-07-06 SE SE19939302333A patent/SE9302333D0/xx unknown
-
1994
- 1994-06-23 IS IS4183A patent/IS1742B/is unknown
- 1994-07-05 NZ NZ268690A patent/NZ268690A/en unknown
- 1994-07-05 AU AU71978/94A patent/AU691191B2/en not_active Ceased
- 1994-07-05 BR BR9406924A patent/BR9406924A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-05 US US08/379,467 patent/US5747515A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-05 RU RU96102574A patent/RU2137763C1/ru active
- 1994-07-05 EP EP94921148A patent/EP0707573A1/en not_active Withdrawn
- 1994-07-05 PL PL94312427A patent/PL179021B1/pl unknown
- 1994-07-05 HU HU9503742A patent/HUT74673A/hu unknown
- 1994-07-05 CZ CZ9641A patent/CZ4196A3/cs unknown
- 1994-07-05 CN CN94192705A patent/CN1044705C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-05 SK SK1599-95A patent/SK281025B6/sk unknown
- 1994-07-05 JP JP7503999A patent/JPH08512313A/ja active Pending
- 1994-07-05 WO PCT/SE1994/000664 patent/WO1995001967A1/en not_active Ceased
- 1994-07-05 CA CA002164876A patent/CA2164876A1/en not_active Abandoned
-
1996
- 1996-01-04 NO NO960029A patent/NO305862B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-08 FI FI960077A patent/FI960077A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS4183A (is) | 1995-01-07 |
| FI960077A7 (fi) | 1996-01-08 |
| SK159995A3 (en) | 1996-06-05 |
| NO960029D0 (no) | 1996-01-04 |
| CA2164876A1 (en) | 1995-01-19 |
| AU691191B2 (en) | 1998-05-14 |
| SK281025B6 (sk) | 2000-11-07 |
| CN1126990A (zh) | 1996-07-17 |
| CN1044705C (zh) | 1999-08-18 |
| FI960077A0 (fi) | 1996-01-08 |
| SE9302333D0 (sv) | 1993-07-06 |
| RU2137763C1 (ru) | 1999-09-20 |
| HUT74673A (en) | 1997-01-28 |
| PL179021B1 (pl) | 2000-07-31 |
| JPH08512313A (ja) | 1996-12-24 |
| NO960029L (no) | 1996-01-04 |
| US5747515A (en) | 1998-05-05 |
| IS1742B (is) | 2000-02-21 |
| PL312427A1 (en) | 1996-04-29 |
| NZ268690A (en) | 1997-11-24 |
| NO305862B1 (no) | 1999-08-09 |
| HU9503742D0 (en) | 1996-02-28 |
| WO1995001967A1 (en) | 1995-01-19 |
| AU7197894A (en) | 1995-02-06 |
| EP0707573A1 (en) | 1996-04-24 |
| BR9406924A (pt) | 1996-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ4196A3 (en) | Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective preparations | |
| CZ5396A3 (en) | Novel (1-heteroazolyl-1-heterocyclyl)alkanes process of their preparation, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| AU691821B2 (en) | Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives | |
| RU2662153C1 (ru) | Гибридные эфиры на основе производных тиазолидин-2,4-диона и азолов (1н-1,3-имидазола и 1н-1,3,4-триазола) и их применение | |
| US5843971A (en) | 1, 1-BIS (heteroazolyl) alkane derivatives and their use as neuroprotective agents | |
| TW402603B (en) | Novel (1-heteroazolyl-1-heterocyclyl) alkane derivatives and their use as neuroprotective agents | |
| MXPA96006133A (en) | Novel 1,1-bis(heteroazolyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |