PL179021B1

PL179021B1 - Nowa pochodna (1-fenylo-1-heterocyklo)alkanu,sposób wytwarzania nowej pochodnej (1-fenylo-1-heterocyklo)alkanui kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179021B1
Application number: PL94312427A
Authority: PL
Inventors: Bernard R Boar; Alan J Cross; Duncan A Gray; Alfred R Green
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 2000-07-31
Also published as: SE9302333D0; NO960029L; RU2137763C1; FI960077A0; FI960077A7; BR9406924A; CA2164876A1; CN1044705C; NZ268690A; NO305862B1; SK159995A3; IS4183A; PL312427A1; HU9503742D0; HUT74673A; WO1995001967A1; NO960029D0; IS1742B; JPH08512313A; AU691191B2

Abstract

1. N ow a pochodna (1 -fen y lo -1-heterocy- klo)alkanu o w zorze ogólnym (1) w którym X oznacza atom tlenu lub atomu siarki; R1 oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa, grupe trifluorometylowa; R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa; R9 oznacza atom wodoru, grupe metylowa; a A oznacza grupe, gdzie W oznacza atom tlenu lub grupe NH; R3 oznacza atom wodoru,, R4 oznacza grupe m etylowa, grupe trifluo- rometylowa; a kazdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru, jej geometryczne i optyczne izomery oraz race- maty, w przypadku gdy izomery takie wystepuja, a ta- kze jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. P L 179021 B 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna (l-fenylo-l-heterocyklo)alkanu o działaniu terapeutycznym, sposób wytwarzania nowej pochodnej (l-fenylo-l-heterocyklo)alkanu i kompozycja farmaceutyczna, zawierająca taką pochodną.

Istnieje duża grupa ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych, w przypadku których nie sąobecnie dostępne bezpieczne i klinicznie skuteczne sposoby leczenia. Ta zróżnicowana grupa zaburzeń obejmuje szeroki zakres zjawisk wyjściowych, które charakteryzująsię inicjowaniem postępujących procesów prowadzących wcześniej lub później do obumierania lub dysfunkcji komóek nerwowych. Udar, niedokrwienie mózgu, uraz lub choroby neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera lub choroba Parkinsona, stanowią powszechnie występujące stany związane z neurozwyrodnieniem mózgu i/lub rdzenia kręgowego.

Rozwój badań nad potencjalnymi sposobami leczenia zaburzeń neurozwyrodnieniwych obejmuje badanie antagonistów pobudzających aminokwasów, inhibitorów peroksydacji lipidów, antagonistów kanałów wapniowych, inhibitorów dróg przemian w kaskadzie kwasu arachidonowego, agonistów K-opioidów, agonistów adenozyny, antagonistów PAF i różnych innych czynników. Obecnie brak jest zgody odnośnie względnej ważności roli odgrywanej przez związki należące do którejkolwiek z tych ogólnych klas związków.

W artykule dotyczącym termicznej i fotochemicznej izomeryzacji izoksazoli A. Padwa i inni (J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 6484-6491) opisali metylofenylo(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)karbinol

HO Me

Związkowi temu nie przypisano żadnego działania farmakologicznego. W zgłoszeniu patentowym EP 313 984 opisano pochodną bromową

jako półprodukty w syntezie środków grzybobójczych opartych na imidazolu lub triazolu.

W zgłoszeniu patentowym WO 91/08744 zastrzeżono pochodne 4-hydroksytriazolu będące inhibitorami 5-lipoksygenazy. Jeden z przykładowych związków tego typu stanowi

HO

4-tleno-podstawione tiazole nie są objęte zakresem wynalazku.

179 021

W zgłoszeniu patentowym EP 351 194 i w. J. Med. Chem., 1991,34,2176-2186, ujawniono związki o wzorze ogólnym i

R

2

OR w którym Q oznacza tiazloli, Ar¹ oznacza aryl zawierający do 10 atomów węgla, Ar² oznacza 6-członowy aryl, X oznacza O, S, SO, SO₂ lub NH, a A oznacza bezpośrednie wiązanie z X lub (C_rC₆)alkilen, (C₃-C₆)alkenylen albo cyklo(C₃-C₆)alkinylen, jako inhibitory 5-lipoksygenazy. Podstawnik Ar'-A-Xniejestujęty wzakresiepodstawnikaR¹ w 1 zastrzeżeniu wynalazku.

W zgłoszeniu patentowym EP 390 558 ujawniono imidazole o wzorze ogólnym

jako inhibitory aromatazy.

W zgłoszeniu patentowym EP 477 141 zastrzeżono związki o wzorze ogólnym

r₃ w którym Z oznacza 5-członowy pierścień aza-aromatyczny, a X oznacza grupę cyjanową karbamoilowąlub podstawioną karbamoilową. Związki te są inhibitorami aromatazy. Jako konkretne przykłady wymienić można l-(4-cyjanofenylo)-l-(5-tiazolilo)-eten i l-(4-cyjanofenylo)-l-(5-tiazolilo)etanol. Takie podstawniki X nie są objęte zakresem wynalazku. W Tetrahedron, 1971, 27, 1211-1219, opisano związek, l-(l,2-dimetylo-4-imidazolilo)-l-fenyloetanol.

Podstawowym celem wynalazku jest dostarczenie strukturalnie nowych związków heterocyklicznych, w przypadku których, z uwagi na profil farmakologiczny, oczekuje się przydatności w leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych, które charakteryzują się postępującymi procesami prowadzącymi wcześniej lub później do obumierania lub dysfunkcji komórek nerwowych. Do zaburzeń takich neleży udar; niedokrwienie mózgu; zaburzenia wynikające z urazu mózgu i/lub rdzenia kręgowego; niedotlenienie narządów i tkanek, np. spowodowane utonięciem, obejmujące niedokrwieniowe zmartwicowe uszkodzenie mózgu okołoporodowe i u noworodków; otępienie spowodowane wieloma zawałami; otępienie związane z AIDS; choroby neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona, padaczka, stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne; zaburzenia pracy mózgu związane z operacjami chirurgicznymi obejmującymi krążenie pozaustrojowe lub związane z chirurgiąmózgu, w tym wycięcie błony wewnętrznej tętnicy szyjnej; oraz zaburzenia CNS (ośro

179 021 dkowego układu nerwowego) spowodowane działaniem neurotoksyn lub promieniowania. Oznaką takiej przydatności jest np. zdolność związków do inhibitowania obumierania komórek u gerbila z obustronnym zamknięciem tętnic jako modelu niedokrwienia.

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna (l-fenylo-l-heterocyklo)alkanu o wzorze ogólnym (1)

w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki;

R₁ oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, grupę trifluorometylową;

R₂ oznacza atom wodoru, grupę metylową;

R₉ oznacza atom wodoru, grupę metylową; a _zwr₃ 'C lub

R

A oznacza grupę 4

W oznacza atom tlenu lub grupę NH;

)C—C , gdzie

R₃ oznacza atom wodoru;

R₄ oznacza grupę metylową, grupę trifluorometylową;

a każdy z R₅ i R₆ oznacza atom wodoru, jej geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Korzystnie nowa pochodna (ł-fenylo-l-heterocyklo)alkanu według wynalazku ma wzór

w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki;

W oznacza atom tlenu; a

R_b R₂, R₃, R₄ i R₉ mają wyżej podane znaczenie.

Korzystnie nowa pochodna (l-fenylo-l-heterocyklo)alkanu według wynalazku ma wzór ogólny (3)

179 021 w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki; a

R_b R₂, R₅, R^ i R^ mają wyżej podane znaczenie.

Korzystnie nową pochodną (l-fenylo-l-heterocyklo)alkanu według wynalazku stanowi l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-fenyloetanol;

-(4-metylo-5-tiazolilo)-1 -fenyloetnaol;

-(4-metoksyfenylo)-1 -(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)etanol;

-(4-metylo-5-tiazolilo)-1 -fenylo-2,2,2-trifluoroetnaol;

-(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-1 -fenyloetanol;

-(4-metylo-5-tiazolilo)-1 -fenyloeten;

oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Sposób wytwarzania nowej pochodnej (l-fenylo-l-heterocyklo)alkanu według wynalazku, charakteryzuje się tym, że

OR₃ (I) w przypadku, gdy A oznacza grupę ⁴ / (a) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (4) z pochodną metaloorganiczną o wzorze ogólnym (5)

O (b) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (6) z pochodnąmetaloorganicznąo wzorze ogólnym (7)

przy czym reakcje (a) i (b) prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku etrowym w atmosferze gazu obojętnego;

7⁵X=c p

(II) w przypakdu gdy A oznacza grupę ⁶, (a) przeprowadza się eliminację HOR₃ ze związku o wzorze

OR, / ³ /C (1), w którym A oznacza grupę 4 , albo

179 021 nhr₃ zC ^R4 (III) w przypadku gdy A oznacza grupę poddaj e się związek o wzorze (1), w którym A oznacza

0R₃/

R grupę ⁴ reakcji z azydkiem trimetylosililu i kwasem Lewisa, a następnie redukuje się uzyskany azydek.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną (l-fenylo-l-heterocyklo)alkanu o wzorze ogólnym (1)

i w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki;

R] oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, grupę trifluorometylowa;

R₂ oznacza atom wodoru, grupę metylową;

Rp oznacza atom wodoru, grupę metylową; a /^3 ^5 /C lub /C—C

R R j ·

A oznacza grupę, 4 ^6_t gdzie

W oznacza atom tlenu lub grupę NH;

R₃ oznacza atom wodoru,

R₄ oznacza grupę metylową, grupę trifluorometylową;

a każdy z R₅ i R₆ oznacza atom wodoru, jego geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami” obejmuje, ale nie wyłącznie, takie sole jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, etanodisulfonian, mesylan, fumaran, maleinian i bursztynian.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze (1). Gdy jest to stosowne, odpowiednie grupy chroniące wprowadza się, a następnie usuwa się z różnych odczynników i półproduktów, sposobami łatwo zrozumiałymi dla specjalistów w syntezie organicznej. Dogodne procedury stosowania takich grup chroniących opisane sąnp. w „Protective Groups in Organie Synthesis”, T.W. Greene, Wiley- Interscience, New York, 1981.

Procesy (I) (a), (b) prowadzi się w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak eter diety Iowy, tetrahydrofuran lub heksan albo mieszaninie takich rozpuszczalników. Reakcję taką zazwyczaj przeprowadza się w odpowiedniej temperaturze, zwykle od -100 do +50°C, korzystnie w atmosferze obojętnej, zazwyczaj w atmosferze.azotu lub argonu.

W konkretnym wariancie roztwór ketonu o wzorze (4), (6) w bezwodnym eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie wkrapla się do pochodnej metaloorganicznej o wzorze (5), (7) w bezwodnym eterze dietylowym, tetrahydrofuranie lub heksanie, w temperaturze od około -50 do

179 021

-78°C, w atmosferze azotu. Po odpowiednim czasie reakcji mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i reakcję przerywa się dodając wodę lub niższy alkohol. Pożądany produkt (1), w którym A

OR₃

R oznacza 4 , można następnie wydzielić, oczyszczać i charakteryzować w znany sposób.

Ketony o wzorach ogólnych (4), (6) są związkami dostępnymi w handlu lub opisanymi w literaturze, albo związkami, które można otrzymać stosując bezpośrednio znane sposoby.

Półprodukty, o wzorach ogólnych (4) i (8), to związki o wzorze ogólnym (4)

w którym A, X, R₂ i Rg mają wyżej podane znaczenie, z wykluczeniem 4 następujących związków:

etylo-4-tiazoliloketon;

tert-butylo-5-tiazoliloketon;

tert-butylo-5-oksazoliloketon: i tert-butylo-4-tert-butylo-2-metylo-5-oksazoliloketon;

oraz związku o wzorze ogólnym (8)

O w którym X, R_b R₂ i R₉ mająwyżej podane znaczenie, z tym że jeśli R₂ i Rg oznaczająH, to R] nie oznacza H; a jeśli Rg oznacza H, a R₂ oznacza CH₃, to R, nie oznacza H lub 4-OMe.

W pochodnych metaloorganicznych o wzorach ogólnych (5), (7) M oznacza resztę metalu takąjak Li lub Mg-chlorowiec. Związki takie sądostepne w handlu lub zostały opisane w literaturze, albo stanowią związki, które można otrzymać stosując bezpośrednio znane sposoby chemii związków metaloorganicznych.

Λ /c=c

Związki o wzorze (1), w którym A oznacza Rg otrzymać można gdy na roztwór związku o wzorze (1), w którym A oznacza,

179 021

OR.

\ p

w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub chloroform, w 0-10°C, działa się kwasem, takim jak bezwodny chlorowodór lub kwas p-toluenosulfonowy, albo chlorkiem tionylu. Następnie reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia lub

wyższej. Pożądany produkt (1), w którym A oznacza ⁶, można następnie wydzielić, oczyszczać i charakteryzować w znany sposób.

NHR, / ⁰

Związki o wzorze (1), w którym A oznacza R₄ ,wytworzyć można poddając reakcji stosując związek o wzorze (1), w którym A oznacza

ORo _x' ³ )C

R · ⁴ , z azydkiem trimetylosililu Me₃SiN₃, w obecności kwasu Lewisa takiego jak dietyloeterat trifluorku boru, otrzymując

azydek o wzorze (1), w którym A oznacza ^4 , a następnie redukuj ąc ten azydek z zastosowaniem np. wodoru w obecności katalizatora palladowego lub platynowego.

Pewne związki o wzorze ogólnym (1) zawierają centrum asymetrii i w związku z tym mogą występować w postaciach enancjomerycznych. Enancjomery takie można rozdzielać sposobami powszechnie znanymi specjalistom. Do sposobów tych należy np.

(i) bezpośrednie rozdzielanie metodą chiralnej chromatografii, np. HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) z zastosowaniem chiralnych kolumn;

(ii) bezpośrednia krystalizacja soli diastereoizomerycznych wytworzonych w reakcji zasady (1) z optycznie czynnym kwasem; albo (iii) wytwarzanie pochodnej związku o wzorze (1) w reakcji z optycznie czynnym reagentem, wydzielanie uzyskanych pochodnych diastereoizomerycznych, np. na drodze krystalizacji lub chromatografii, a następnie regeneracja związku o wzorze 1.

Związki o wzorze (1) można także otrzymać bezpośrednio w postaci optycznie czynnej, wykorzystując chemiczne lub enzymatyczne metody syntezy asymetrycznej.

179 021

Pewne związki o wzorze ogólnym (1), w którym A oznacza /₅ )C=C ' mogą występować jako izomery E i Z (trans i cis). Izomery takie można rozdzielić sposobami znanymi specjalistom, np. na drodze krystalizacji lub chromatografii.

Zdolność związków o wzorze (1) do ochrony komórek nerwowych można przedstawić na przykładzie ich zdolności do inhibitowania opóźnionego obumierania komórek nerwowych u gerbila z obustronnym zamknięciem tętnic jako modelu niedokrwienia.

Jako zwierzęta zastosowano samce gerbila mongolskiego (60-80 g). Leki rozpuszczono w izotonicznym roztworze soli zawierającym dimetylosulfotlenek.

Niedokrwienie wywoływano u gerbili zamykając na 5 minut obydwie tętnice szyjne, zgodnie z procedurą opisaną przez R. Gilfa, A.C. Fostera i G.N. Woodruffa, J. Neuroscience, 1987, 7, 3343-3349. Przez cały czas utrzymywano temperaturę ciała 37°C. Przywrócenie przepływu krwi po zamknięciu sprawdzano wzrokowo, po czym zwierzęta hodowano przez 4 dni i oceniono stopień zwyrodnienia neuronowego w hipokampie. Badane związki podawano dootrzewnowo w jednej dawce, 60 minut po zamknięciu tętnic. Nie podawano leków przed zamknięciem tętnic.

Tabela

Zdolność inhibitowania opóźnionego obumierania komórek nerwowych u gerbila z obustronnym zamknięciem tętnic jako modelu niedokrwienia.

Związek ( nr przykładu)	% zmniejszenia stopnia zwyrodnienia neuronowego w hipokampie
1	32
2	27
3	73
4	36
5	50
6	66
8	59
10	25
11	25
12	23
13	56

Skuteczność związków o wzorze (1) w zmniej szaniu uszkodzeń neuronów CA 1 /CA2 w hipokampie gerbili po udarze niedokrwieniowym wyraźnie ilustruje ich przydatność w zapobieganiu chorobom neurozwyrodnieniowym. W związku z tym oczekuje się, że związki takie będą przydatne w leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych charakteryzujących się postępującymi procesami prowadzącymi wcześniej lub później do obumierania lub dysfunkcji komórek nerwowych.

Związki według wynalazku można dogodnie podawać doustnie, doodbytowo, miejscowo lub pozajelitowo w dawkach np. od 0,01 do 1000 mg/kg, korzystnie około 1,0 - 500 mg/kg, a zwłaszcza około 5,0 - 200 mg/kg, przy czym podawać można lub stosować 1 -4 dawki dziennie.

179 021

Dawka zależeć będzie od sposobu podawania, przy czym do korzystnych sposobów należy podawanie doustne lub dożylne.

Zrozumiałe jest, że ostrość choroby, wiek pacjenta oraz inne czynniki zazwyczaj uwzględniane przez nadzorującego lekarza będą wpływać na dobór najlepszego sposobu stosowania i dawki w przypadku określonego pacjenta.

Do kompozycji farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku należą tabletki, pigułki, kapsułki, syropy, proszki lub granulaty do podawania doustnego; sterylne roztwory do podawania pozajelitowego; czopki do podawania doodbytowego; oraz odpowiednie środki do stosowania miejscowego. Znane sposoby doboru i wytwarzania odpowiednich kompozycji farmaceutycznych opisane sąnp. w „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design”, M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

Przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku w postaci dawek jednostkowych do podawania doustnego substancję czynną można wymieszać ze środkiem pomocniczym/nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodne celulozy, spoiwo, takie jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, oraz środek smarujący, taki jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietylenowy, woski, parafina itp., a następnie sprasować tabletkę. Jeśli wymagane są tabletki powlekane, rdzenie wytworzone w sposób opisany powyżej powlekać można stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską żelatynę, talk, ditlenek tytanu, itp. Tabletkę można także powlekać znanym polimerem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczlaników organicznych. Do powłok dodawać można barwniki, tak aby rozróżnić tabletki zawierające różne substancje czynne lub różne ilości substancji czynnych.

Przy wytwarzaniu miękkich kapsułek żelatynowych substancję czynną wymieszać można np. z olejem roślinnym lub glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej otrzymane z wykorzystaniem wyżej wspomnianych wypełniaczy tabletek, np. laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitolu, skrobi (np. skrobi ziemniaczanej, skrobi kukurydzianej lub amylopektyny), pochodnych celulozy lub żelatyny. Twarde kapsułki żelatynowe wypełniać można także ciekłymi lub półstałymi formami leku.

Dawki jednostkowe do stosowania doodbytowego mogą stanowić roztwory lub zawiesiny, albo też mogą to być czopki zawierające substancje czynną w mieszaninie obojętnego podłoża tłuszczowego, albo też żelatynowe kapsułki doodbytowe zawierające substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym lub olejem parafinowym.

Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą być w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających od około 0,02 do około 20% wagowych substancji czynnej według wynalazku, a resztę stanowi cukier i mieszanina etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Takie ciekłe preparaty mogą ewentualnie zawierać środki barwiące, środki zapachowe, sacharynę oraz karboksymetylocelulozę jako środek zagęszczający, albo też inne dodatki znane specjalistom.

Roztwory do podawania pozajelitowego przez iniekcję wytwarzać można w postaci wodnego roztworu rozpuszczalnej w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnej soli substancji czynnej, korzystnie o stężeniu od około 0,5 do około 10% wagowych. Roztwory takie mogą także zawierać środki stabilizujące i/lub środki buforujące, a ponadto w ich skład mogą wchodzić środki powierzchniowo czynne zwiększające rozpuszczalność. Można je dogodnie stosować w ampułkach zawierających różne dawki jednostkowe.

Niezbędne materiały wyjściowe stosowane we wszystkich syntezach i przykładach stanowiły produkty dostępne w handlu, z wyjątkiem następujących związków:

chlorek 4-metylo-5-oksazolokarbonylu (Indian J. Chem., Sect. B, 1985, 24B, 535-8);

5-acetylo-4-metylooksazol (Chem. Ber.,1960, 93, 1998-2001);

5-acetylo-4-metylotiazol (J. Agr. Food Chem., 1974, 22, 264-9);

5-acetylo-2,4-dimetylooksazol (Chem. Ber., 1960, 93, 1998-2001);

179 021

Synteza 1. Wytwarzanie N-metoksy-N-metylo-4-metylo-5-oksazolokarboksyamidu

Chlorek 4-metyIo-5-oksazolokarbonylu (15 g) i chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (11 g) w suchym chloroformie (100 ml) schłodzono do 0°C i dodano suchą pirydynę (28,5 g). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 30 minutach dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 59-60°C.

*H NMR (CDC1₃) 2,5, 3,34 i 3,82 (każdy 3H, s) i 7,86 (1H, s) ppm. Stwierdzono: C, 49,0; H, 5,6; N, 16,4.

Dla C_]7H₁₀N₂O₃ wyliczono C, 49,4; H, 5,9; N, 16,5%

Synteza 2. Wytwarzanie 4-metylo-5-oksazolilo-fenyloketonu

Do N-metoksy-N-metylo-4-metylo-5-oksazolokarboksyamidu (3,0 g) w suchym tetrahydrofuranie, mieszanego i schłodzonego do -70°C w atmosferze suchego azotu wkroplono fenylolit (1,8 M roztwór w cykloheksanie/eterze dietylowym, 11,7 ml) w suchym tetrahydrofuranie. Po 30 minutach mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Dodano etanol (5 ml), następnie nasycony wodny roztwór chlorku sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, a uzyskany materiał oczyszczono metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.

Ή NMR (CDC1₃) 2,59 (3H, s), 7,5-7,68 (3H, m), i 7,96-8,06 (3H, m) ppm.

Przykład 1. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-fenyloetanolu

Do 5-acetylo-4-metylooksazolu (5 g) w suchym eterze dietylowym (25 ml) w -70°C w atmosferze azotu wkroplono fenylolit (1,8 M roztwór w cykloheksanie/eterze dietylowym, 27 ml). Po 45 minutach mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i dodano wodę (10 ml). Mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i wyekstrahowano dichlorometanem. Uzyskany produkt krystalizowano z eteru dietylowego otrzymując 1 -(4-metylo-5-oksazolilo)-1 -fenyloetanol.

Temperatura topnienia 102-104°C.

Ή NMR (CDC1₃) 1,94 (3H, s), 2,0 (3H, s), 7,25-7,45 (5H, m) i 7,7 (1H, s) ppm. ¹³CNMR(CDC1₃) 12,5,29,7,72,7,125,1,127,6,128,4,131,4,145,2,148,6 i 149,8 ppm.

Stwierdzono: C, 70,9; H, 6,6; N, 6,5.

DlaC₁₂H₁₃NO₂ wyliczono C, 70,9; H, 6,45; N, 6,9%

Przykład 2. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenyloetanolu

Do 4- metylotiazolu (10 g) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) w -70°C, mieszanego w atmosferze azotu wkroplono n-butylolit (2,5 M roztwór w heksanie, 44,4 ml). Po 30 minutach dodano chlorek trimetylosililu (12,8 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 30 minutach mieszaninę schłodzono do -70°C i dodano n-butylolit (2,5 M roztwór w heksanie, 44,4 ml). Po 30 minutach wkroplono acetofenon (12,9 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w -70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne poddano obróbce uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej.

Temperatura topnienia 128,5-129,5°C

Ή NMR (CDC1₃) 2,01 i 2,1 (każdy 3H, s), 3,06 (1H, br s), 7,24-7,47 (5H, m), i 8,5 (1H, s) ppm. ¹³CNMR(CDC1₃) 16,2,31,9,73,7,125,5,127,6,128,4,139,7,145,9,148,8 i 148,9 ppm.

Znaleziono: C, 65,6; H, 5,9; N, 6,3.

Dla C₁₂H₁₃NOS wyliczono C, 65,7; H, 6,0; N, 6,4%

Identyczny materiał otrzymano również w reakcji 5-acetylo-4-metylotiazolu z fenylolitem, zgodnie z ogólnym sposobem według przykładu 1.

Przykład 3. Wytwarzanie l-(2-metoksyfenylo)-l-(4-metyIo-5-oksazolilo) etanolu

179 021

2-bromoanizol (4,86 g) w bezwodnym eterze dietylowym (10 ml) wkroplono do mieszanego roztworu n-butylolitu (2,5 M roztwór w heksanie, 10,4 ml) w eterze dietylowym (30 ml) w -70°C w atmosfezre suchego azotu. Po 45 minutach wkroplono 5-acetylo-4-metyIooksazol (2,5 g) w eterze dietylowym (10 ml). Po kolejnej godzinie w -70°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne poddano dalszej obróbce uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej.

Temperatura topnienia 74-75°C.

Ή NMR (CDC1₃) 1,92, 2,0 i 3,78 (każdy 3H, s), 4,61 (1H, s), 6,92 (IH, d), 7,0 (1H, t), 7,26-7,37 (2H, m), i 7,64 (1H, s) ppm.

¹³CNMR(CDC1₃) 12,1,27,0, 55,6, 72,3, 111,5, 121,1, 126,6, 129,3, 130,2, 132,4, 148,0, 149,8 i 156,9 ppm.

Stwierdzono: C, 66,8; H, 6,7; N, 6,05.

DlaC₁₃H₁₅NO₃ wyliczono C, 66,9; H, 6,5; N, 6,0%

Przykład 4. Wytwarzanie l-(4-metoksyfenylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo) etanolu

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 3, ale stosując 4-bromoanizol, otrzymano tytułowy związek.

Temperatura topnienia 115-116°C 'HNMR(CDC1₃) 1,9,1,98 i 3,8 (każdy 3H, s), 3,07 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,33 (1H, d), i 7,65 (1H, s) ppm.

¹³CNMR(CDC1₃) 12,4,29,7,55,2,72,3,113,7,126,4,131,1,137,5,148,5,150,0 i 159,0 ppm. Stwierdzono C, 67,1; H, 6,5; N, 6,1.

DlaC|₃H₁₅NO₃ wyliczono C, 66,9; H, 6,5; N, 6,0%

Przykład5. Wytwarzanie 1 -(4-metylo-5-oksazolilo)-1 -(2-trifluorometylofenylo) etanolu

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 3, ale wychodząc z 2-trifluorometylobromobenzenu, otrzymano tytułowy związek.

Temperatura topnienia 108-109°C.

*HNMRCDC11,95 i 2,02 (każdy 3H, s), 2,59 (1H, s), 7,43 i 7,56 (każdy 1H, t), 7,7 (1H, s), i 7,73-7,78 (2H, m) ppm.

Stwierdzono: C, 57,3; H, 4,3; N, 5,1.

Dla C₁₃H₁₂F₃NO₂ wyliczono C, 57,6; H, 4,5; N, 5,25

Działając na powyższy produkt bezwodnym chlorowodorem w eterze dietylowym otrzymano chlorowodorek l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-(2-trifluorometylofenylo) etanolu w postaci białej substancji stałej.

Temperatura topnienia 104-105°C.

Stwierdzono: C, 50,6; H, 4,1; N, 4,5.

Dla C₁₃H|₂F₃NO₂· HC1 wyliczono C, 50,7; H, 4,3; N, 4,55%

Przykład 6. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)l-fenyloetenu

Do l-(4-metylo-5-tiazolilo)l-fenyloetanolu (2,5 g) w chloroformie (25 ml) dodano chlorek tionylu (4,5 ml). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym odparowano do sucha. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Uzyskany materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek. W wyniku obróbki bezwodnym chlorowodorek w eterze dietylowym otrzymano chlorowodorek l-(4-metylo-5-tiazolilo)l-fenyloetenu.

Temperatura topnienia 131-133,5°C.

¹³C NMR (d₆-DMSO) 1,85 (3H, s), 5,15 i 5,52 (każdy 1H, s), 6,96-7,07 (5H, m), i 8,82 (1H, s) ppm.

^CNMR^-DMSO) 15,4,119,2,126,6,128,3,128,5,131,2,138,8,139,4,148,7 i 152,4 ppm. Stwierdzono: C, 60,6; H, 5,0; N, 5,7.

Dla C₁₂H_hNSHC1 wyliczono C, 60,6; H, 5,1; N, 5,9%

179 021

Przykład 7. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-(4-trifluorometylofenylo)etanolu

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 3, ale wychodząc z 4-trifluorometylobromobenzenu, otrzymano tytułowy związek.

Temperatura topnienia 89-91°C.

'HNMR(CDC1₃) 1,93 i 2,01 (każdy 3H, s), 3,18 (1H, s), 7,54 i 7,62 (każdy 2H, d) i 7,7 (1H, s) ppm.

Otrzymano odpowiedni chlorowodorek o temperaturze topnienia 110-lll°C.

Przykład 8. Wytwarzanie l-(4-metoksyfenylo)-l-(2,4-dimetylo-5-tiazolilo) etanolu

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 3, ale wychodząc z 4-bromoanizolu i 5-acetylo-2,4-dimetylotiazolu, otrzymano tytułowy związek.

Temperatura topnienia 114-115,5°C.

^I3NMR (CDC1₃) 16,2, 18,8, 31,9, 55,2, 73,5, 113,6, 126,8, 138,5, 139,2, 147,6, 159,2 i 162,3 ppm.

Przykład 9. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazoIilo)-l-fenylo-2,2,2-trifluoroetanolu.

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 2, ale wychodząc z 2,2,2-trifluoroetanolu, otrzymano tytułowy związek.

Temperatura topnienia 180-181,5°C.

^,3C NMR (d^DMSO) 1,6 (3H, s), 7,1 (5H, m) i 8,66 (1H, s) ppm.

Przykład 10. Wytwarzanie l-(4-metoksyfenylo)-l-(2,4-dimetylo-5-tiazolilo) etenu

Do l-(4-metoksyfenylo)-l-(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)etanolu (3,69 g) w chloroformie (50 ml) dodano chlorowodór w suchym eterze dietylowym (IM, 14,5 ml). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Uzyskany w ten sposób materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.

'HNMRtCDCh) 2,2,2,65 i 3,83 (każdy 3H, s), 5,27 i 5,60 (każdy 1H, s) i 6,86 i 7,28 (każdy 2H, d) ppm.

Chlorowodorek, temperatura topnienia 139-140°C.

¹³C NMR (d₆-DMSO) 15,1, 17,9, 55,1, 113,9, 117,1, 128,0, 131,0, 131,7, 138,0, 146,5, 159,4 i 164,3 ppm.

Przykład 11. Wytwarzanie ł-(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)-l-fenyloetanolu

Tytułowy związek otrzymano ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 1, wychodząc z 5-acetylo-2,4-dimetylotiazolu.

Temperatura topnienia 13l-132°C.

¹³CNMR(CDC1₃): 16,2,18,7,32,3,73,6,125,4,127,4,128,3,138,8,146,4,147,6 i 161,8 ppm.

Przykład 12. Wytwarzanie l-(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-l-fenyloetanolu

Tytułowy związek otrzymano ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 1, wychodząc z 5-acetylo-2,4-dimetylooksazołu.

Temperatura topnienia 94,5-96°C.

¹³CNMR(CDC1₃): 12,3,13,6,29,8,72,5,125,1,127,4,128,2,131,4,145,6,149,2 i 158,9 ppm.

Przykład 13. Wytwarzanie l-fenylo-l-(5-tiazolilo)etanolu

Do n-butylolitu (2,5 M roztwór w heksanie, 7 ml) w eterze dietylowym (30 ml), schłodzonego do -70°C w atmosferze azotu wkroplono 2-trimetylosililotiazol (2,5 g) w eterze dietylowym (10 ml). Po 30 minutach wkroplono acetofenon (2,3 g) w eterze dietylowym (10 ml). Po kolejnych 45 minutach mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie odstawiono na noc. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Uzyskany w ten sposób materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.

Temperatura topnienia 86-87°C.

¹³C NMR (CDC1₃): 32,2, 73,3, 125,1, 127,5, 128,3, 139,4, 146,5, 148,6 i 153,1 ppm.

Przykład 14. Wytwarzanie l-(4-metoksyfenyIo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo)etyloaminy

179 021

Kompleks trifluorku boru z eterem di etylowym (1,5 mmola) dodano w temperaturze pokojowej do zawiesiny produktu z przykładu 4 (1,3 mmola) i azydku trimetylosililu (1,5 mmola) w benzenie, w atmosferze suchego azotu. Po 40 godzinach mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą, a następnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując l-azydo-l-(4-metoksyfenylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo) etan. Azydek ten w etanolu wytrząsano z 10& palladem na węglu drzewnym w atmosferze wodoru przez 4 godziny. Po przesączeniu, odparowaniu i chromatografii uzyskano l-(4-metoksyfenylo)-1 -(4-metylo-5 -oksazolilo)etyloaminę.

Temperatura topnienia 47-48°C.

¹³CNMR(CDC1₃): 12,7,30,5,54,7,55,1,113,6,126,5,129,6,138,4,148,0,151,8 i 158,6 ppm.

Przykłady kompozycji farmaceutycznych

Poniższe przykłady ilustrują kompozycje farmaceutyczne według wynalazku.

Kompozycja 1 - Tabletki

Związek z przykładu 2 10g

Laktoza 94g

Celuloza mikrokrystaliczna86 g

Poliwinylopirolidon 8g

Stearynian magnezowy 2g

Związek z przykładu 2, laktozę, celulozę i poliwinylopirolidon przesiano i wymieszano. Stearynian magnezowy przesiano i wymieszano z powyższą mieszanką. W wyniku sprasowania z zastosowaniem odpowiednich stempli uzyskano 1000 tabletek, każda o zawartości 10 mg substancji czynnej. W razie potrzeby na uzyskane tabletki można nanieść powłokę w postaci błony.

Kompozycja 2 - Tabletki

Związek z przykładu 950 g

Laktoza80 g

Celuloza mikrokrystaliczna20 g

Skrobia kukurydziana40 g

Poliwinylopirolidon8 g

Stearynian magnezowy2 g

Związek z przykładu 9, laktozę, celulozę i część skrobi wymieszano i zgranulowano z 10% pastą skrobiową. Uzyskaną mieszankę wysuszono i wymieszano z resztą skrobi, poliwinylopirolidonem i przesianym stearynianem magnezu. Uzyskaną mieszankę sprasowano otrzymując 1000 tabletek, każda o zawartości 10 mg substancji czynnej.

Kompozycja 3 - Kapsułki

Związek z przykładu 12 100 g

Wstępnie żelatynizowana skrobia 98 g Stearynian magnezowy 2 g

Związek z przykładu 12 i skrobię przesiano i wymieszano, po czym dodano środek smarujący, przesiany stearynian magnezu. Mieszankę zastosowano do napełnienia 1000 twardych kapsułek żelatynowych odpowiedniej wielkości. Każda kapsułka zawierała 100 mg substancji czynnej.

Kompozycja 4 - Preparat do iniekcji

Związek z przykładu 2 0,5-10 g

Polietoksylowany olej rycynowy 15 g Woda do iniekcji do 100 g

Dodać można chlorek sodowy w celu nastawienia toniczności roztworu, a pH można nastawić tak, aby uzyskać jak największą trwałość i/lub ułatwić rozpuszczanie związku według wynalazku, stosując rozcieńczony kwas lub zasadę albo dodając odpowiednie sole buforowe. Można także dodać antyutleniacze i sole chelatujące metale.

Roztwór po przygotowaniu klaruje się, po czym nalewa się do butelek odpowiedniej wielkości, które następnie zamyka się. Preparat można sterylizować przez ogrzewanie w autoklawie.

179 021

Roztwór można także sterylizować przez filtrację i napełniać wyjałowione butelki w aseptycznych warunakch. Roztwór można dozować w atmosferze azotu.

Kompozycja 5 - Preparat do iniekcji

Związek z przykładu 6 0,5-10g

Polietoksylowany olej rycynowy 15 g

Glikol propylenowy 20g

Blokowy kopolimer polioksyetylenowo- polioksypropylenowy (Pluronic F68)10 g

Woda do iniekcji do100 g

Związek według wynalazku dodano do mieszaniny polietoksylowanego oleju rycynowego, glikolu propylenowego i środka Pluronic F68. Mieszankę łagodnie ogrzano w celu uzyskania klarownego roztworu. Roztwór ten wysterylizowano ogrzewając go w autoklawie lub na drodze filtracji. Uzyskano w ten sposób stężony sterylny roztwór nadający się do rozcieńczania sterylną wodą, aby uzyskać kompozycję przydatną do stosowania pozajelitowego.

Kompozycja 6 - Preparat do iniekcji

Związek z przykładu 12 0,5-10 g

Hydroksypropylo-P-cyklodekstryna 10 g

Woda do iniekcji do 100 g

Wodę do iniekcji dodano do mieszaniny związku według wynalazku i hydroksypropyΙο-β-cyklodekstryny. Mieszaninę łagodnie wymieszano w celu uzyskania klarownego roztworu. Roztworem napełniono butelki, które następnie wysterylizowano przez ogrzewanie w autoklawie. Roztwór można także sterylizować przez filtrację.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowa pochodna (l-fenylo-l-heterocyklo)alkanu o wzorze ogólnym (1)

w którym X oznacza atom tlenu lub atomu siarki;

R! oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, grupę trifluorometylową;

R₂ oznacza atom wodoru, grupę metylową;

Rę oznacza atom wodoru, grupę metylowa; a

WRo Re / ³ / ⁵

X' lub X=c ^R4 Rf: . ·

A oznacza grupę ⁴ / gdzie

W oznacza atom tlenu lub grupę NH;

R₃ oznacza atom wodoru,,

R₄ oznacza grupę metylową, grupę trifluorometylową;

a każdy z R₅ i R₆ oznacza atom wodoru, jej geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Nowa pochodna (1 -fenylo-1 -heterocyklo)alkanu według zastrz. 1, o wzorze ogólnym (2)

w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki;

W oznacza atom tlenu; a

R_b R₂, R₃, R₄ i Rg mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Nowa pochodna (1 -fenylo-l-heterocyklo)alkanu według zastrz. 1, o wzorze ogólnym (3)

179 021

w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki; a R_b R₂. R₅, R₆ i R₉ mająznaczenie podane w zastrz. 1.
4. Nowa pochodna (l-fenylo-l-heterocyklo)alkanu według zastrz. 1, którą stanowi

1 -(4-metylo-5-oksazolilo)-1 -feny loetanol;

l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenyloetnaol;

1 -(4-metoksyfenylo)-1 -(2,4-dimetylo-5 -tiazolilo)etanol;

l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylo-2,2,2-trifluoroetanol;

l-(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-l-fenyloetanol;

1 -(4-metylo-5-tiazolilo)-1 -fenyloeten;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
5. Sposób wytwarzania nowej pochodnej (l-fenylo-l-heterocyklo)alkanu według zastrz. 1, znamienny tym, że _zor₃

X \

R (I) w przypadku, gdy A oznacza grupę ⁴ , (a) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (4) z pochodnąmetaloorganicznąo wzorze ogólnym (5)

O (b) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (6) z pochodnąmetaloorganicznąo wzorze ogólnym (7)

O przy czym reakcje (a) i (b) prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym w atmosferze gazu obojętnego;

(Π) w przypadku gdy A oznacza grupę

179 021 (a) przeprowadza się eliminację HOR₃ ze związku o wzorze

OR.

/^C

R (1), w którym A oznacza grupę 4 , albo NHR.

/ ³

X \

R (III) w przypadku gdy A oznacza grupę ⁴ poddaje się związek o wzorze (1), w którym A oznacza

OR₃ / ³

X \

grupę $-4 reakcji z azydkiem trimetylosiliłu i kwasem Lewisa, a następnie redukuje się uzyskany azydek.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynnąi farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną (1-fenylo-lheterocyklo)alkanu o wzorze ogólnym (1)

w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki;

R, oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, grupę trifluorometylową;

R₂ oznacza atom wodoru, grupę metylową;

Rę oznacza atom wodoru, grupę metylową; a

X lub \

Λ R-z R< J ·

A oznacza grupę ⁴ 6 _s gdzie

W oznacza atom tlenu lub grupę NH;

R₃ oznacza atom wodoru,

R₄ oznacza grupę metylową, grupę trifluorometylową;

a każdy z R₅ i R₆ oznacza atom wodoru, jego geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

179 021