CZ47394A3 - Imidazolidyl macrolides, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká imidazolidylmakrolidů, způsobů jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčbu savců, kteří trpí autoimunitními chorobami (jako jsou juvenilní nebo časná diabetes mellitus, sclerosis multiplex, rheumathoidní arthritis, choroba jater, uveitis posterior, alergická encephalomyelitis a glomerulonephritis) , imunodepresí nebo infekčními chorobami a/nebo za účelem prevence odmítání cizích transplantovaných orgánů (například kostní dřeně, ledviny, jater, srdce, kůže, tenkého střeva, transplantátů ostrůvků pankreatických buněk, včetně xeno-transplantátů), pro topickou léčbu zánětlivých a hyperproliferativních kožních chorob a kutánních projevů imunologicky zprostředkovaných chorob (jako je psoriasis, atopická dermatitis, kontaktní dermatitis a další ekzémové dermatitidy, seborrhoeická dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullosní Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, urticaria, angioedemy, vaskulitidy, erythemy, kutánní eosinophilie, Lupus eryťhematosus nebo Alopecia areata), alopecie mužského typu, alopecia senilis, reversibilních obstruktivních chorob dýchacích cest, zejména asthma, zánětů sliznic a cév, cytomegalovirových infekcí, resistence proti několika léčivům, idiopathické thromboytopenní purpury, Behcetova syndromu, conjunctivitis, Crohnovy choroby, Moorenova vředu, uveitis, prudkých intraokulárních zánětů a/nebo ischemického poškození jater. Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou mít antagonistické vlastnosti, a proto mohou nalézt použití při reversi imunosupresivní aktivity a/nebo snižování toxicity jiných imunosupresivních činidel.

Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I

kde R¹, R², R³, R⁴, r\ q, w a n mají dále uvedený význam.

Dále se vynález týká farmaceutických přípravků na bázi těchto sloučenin a použití těchto sloučenin a jiných látek pro léčbu a prevenci určitých poruch nebo chorob.

Dosavadní stav technikv

V některých amerických, evropských a japonských patentecha patentových přihláškách firmy Fujisawa [US 4 894 366, patent vydán 16. 1. 1990, EP 0 184 162 a PBJ publikace 63-17884] a v některých publikacích pracovníků této firmy (J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031 a J. Antibiotics 1987, 40, 1249) je popsán 17-allyl-l,14dihydroxy-12-[ 2 '-(4' 'hydroxy-3' ' -methoxycyklohexyl)-1' methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19, 21,27-tetramethyl11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3. l. o⁴ ·⁹]oktakos-18-en-2,3 ,

10,16-tetraon (FR-900506) (FK-506) (L-679,934), 17-ethyl1,14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-hydroxy-3' '-methoxycyklohexyl)1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl11.28- dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ > ⁹ ]oktakos-18-en-2,3 ,

10,16-tetraon (FR-900520) a podobné sloučeniny, které představují výchozí látky pro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu. Nedávno byl popsán syntetický preparativní postup pro výrobu jedné z výše uvedených výchozích látek (FR-900506) (J: 'Am. Chem. Soc., 1989, 111, -1157). V evropské patentové přihlášce firmy Sandoz (EP 0 356 399) jsou popsány stereoisomery látky FR-900506 a její deriváty v 17-poloze.

V evropské přihlášce a v mezinárodní přihlášce (WIPO) firmy Fisons (EP 0 3 23 04 2; přihláška PCT s publikačním číslem WO 89/05304) jsou zveřejněny různé deriváty látek FR-900506, FR-900520 a podobné sloučeniny. V evropské přihlášce firmy Sandoz (EP 0 437 680) jsou zveřejněny chlor-, brom-, joda azidoderiváty látek FR-900506, FR-900520 a podobných sloučenin. V evropské patentové přihlášce firmy: Merck (EP 0 4 28 365) jsou zveřejněny různé aminoderiváty látky FR-900506, FR-900520 a podobných sloučenin. V britské patentové přihlášce firmy Fujisawa (GB 2 245 891A) jsou zveřejněny různé aryl(nižší alkyl)- a heteroarylderiváty látek FR-900506, FR-900520 a podobných sloučenin.

V amerických patentech firmy Fujisawa (US 4 929 611, patent udělen 29. května 1990; US 4 956 352, patent udělen 11. září 1990 a US 5 110 811, patent udělen 5. května 1992) je zveřejněno použití sloučenin typu FK-506 při léčbě rezistence proti transplantaci. V evropské patentové přihlášce firmy Sandoz (EP 0 315 978) je popsáno použití FR-900506 a podobných sloučenin pro topickou léčbu zánětlivých a hyperproliferativních kožních chorob a kutánních projevů imunologicky zprostředkovaných chorob. V mezinárodní patentové přihlášce (WIPO) firmy Fisons (PCT publikace WO 91/04025) je zveřejněno použití různých derivátů FR-900506 při léčbě imunodeprese. V mezinárodní patentové přihlášce (WIPO) firmy Fisons (PCT publikace WO 90/14826) je popsáno použití FR-900506 a podobných sloučenin při léčbě reversibilní obstruktivní choroby dýchacích cest, zejména asthma. V evropské patentové přihlášce firmy Fujisawa (EP 0 423 7145) je popsáno použití látky FK-506 a jejích derivátů, jakožto revitalizačních činidel pro vlasy. V různých studiích byla konstatována účinnost látky FK-506 při léčbé četných chorob, jako je rheumatoidní arthritis (C. Arita a další, Clinical exp. Immunol., 1990, 82, 456 až 461; N. Inamura a další, Clin. Immunol. Immunopathol. 1988, 46,

2 až 90) diabetes s časným nástupem (N. Murase a další, Diabetes, 1990, 39, 1584 až 1586; N. Murase a další, Lancet, 1990, 336, 373 až 374 ), uveitis posterior (H. Kawashima, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1988, 29, 1265 až 1271), ischemické poškození jater (M. Sakr a další, Life Sci.,

1990, 47, 687 až 691), alergická encephalomyelitis (K. Deguchi a další, Brain Nerve, 1990, 42, 391 až 397), glomerulonephritis (J. McCauley a další, Lancet, 1990, 335, 674), systemický lupus erythematosus (K. Takabayashi a další, Clin. Immunol. Immunopathol., 1989, 51, 110 až 117), rezistence vůči více léčivům (M. Naito a další, Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, 29, 195 až 200), zánět sliznice a cév (PCT publikace WO 91/17754), cytomegalovirová infekce (GB 2 247 620A) a idiopathická thrombocytofenní purpura a Basedowa choroba (PCT publikace WO 21/19495).

Bylo zjištěno, že u celé řady autoimunitních a chronických zánětlivých chorob, včetně systemického lupus erythematosis, chronické rheumatoidní arthritis, diabetes mellitus typu 1, diabetes mellitus propukající u dospělých typu 2, zánětlivé choroby střev, biliarni cirrhosis, uveitis, sclerosis multiplex a jiných chorob, jako je Crohnova choroba, ulcerativní colitis, bullosní pemphigoid, sarcoidosis, psoriasis, ichthyosis a Gravesova ophthalmopathie se vyskytují imunoregulační abnormality. Přestože základní pathogenese každé z těchto chorob může být zcela odlišná, jejich společným znakem je výskyt různých autoprotilátek a autoreaktivních lymfocytů. Taková autoreaktivita může být zčásti důsledkem ztráty homeostatických regulačních mechanismů, prostřednictvím kterých normální imunitní systém pracuje.

Podobně, po transplantaci kostní dřeně nebo po transplantaci orgánu, hostitelské lymfocyty rozpoznají antigeny cizí tkáně a začnou produkovat protilátky, což vede k odmítnutí transplantátu.

Autoimunitní proces a proces odmítání cizí tkáně vede k jedinému výsledku, tj. k destrukci tkáně, vyvolané zánětlivými buňkami a mediátory, které jsou těmito buňkami uvolňovány. Protizánětlivá činidla, jako jsou nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID) a kortikosteroidy působí v podstatě tak, že blokují účinek nebo sekreci těchto mediátorů, ale nijak nemodifikují imunologický základ těchto chorob. Na druhé straně, cytotoxická činidla, jako je cyklofosfamid, působí tak nespecifickým způsobem, že je vyřazena jak normální, tak autoimunitní odpověď. Dochází k tomu, že pro pacienty, kteří jsou léčeni takovými nespecifickými imunosupresivními činidly, může. být stejně fatální infekce, kterou se nakazí, jako jejich vlastní autoimunitní choroba.

Léčivem, kterého se nejčastěji používá pro zabránění odmítání transplantovaných orgánů, je cyklosporin A, který byl schválen Americkým úřadem pro kontrolu léčiv (FDA) roku 1983. Toto léčivo působí tak, že inhibuje schopnost imunitního systému těla mobilizovat rozsáhlý arzenál přírodních ochranných činidel, které způsobují odmítnutí cizího proteinu z transplantátu. Cyklosporin A je sice účinný při odstraňování odmítání transplantátů, je však nefrotoxický a je známo, že způsobuje několik nežádoucích vedlejších účinků, jako je selhání ledvin, abnormální funkce jater a špatný pocit v gastrointestinálnim traktu.

Proto v této oblasti trvá snaha vyvinout nová bezpečnější léčiva, která by vykazovala méně vedlejších účinků.

Ukázalo se, že 23-členný tricyklomakrolidová imunosupresivní látka, tacrolimus, FR-900506, FK-506, vzorce

CH₃O och₃ (17-allyl-l,l4-dihydroxy-12-[2 '-(4 ' '-hydroxy-3' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-11, 28-dioxa-4-azatricyklo [22.3.1.O⁴'⁹] oktakos18-en-2,3,10,16-tetraon) a podobné sloučeniny, které izolovali Tanaka, Kuroda a spol., od firmy Fujisawa Pharmaceutical Co. v Japonsku, viz J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031 a US patent č. 4 894 366, vydaný 16. ledna 1990) vykazují výjimečnou imunosupresivní účinnost.

V amerických patentech firmy Fujisawa (US 4 929 611, patent udělen 29. května 1990; US 4 956 352, patent udělen 11. září 1990 a US 5 110 811, patent udělen 5. května 1992). je zveřejněno použití sloučenin typu FK-506 při léčbě rezistence proti transplantaci. Zejména se tvrdí, že sloučenina FR-900506 je lOOx účinnější než cyklosporin při potlačování imunitních systémů in vitro (J. Antibiotics 1987, 40, 1256). Kromě toho se uvádí, že tyto sloučeniny vykazují topickou účinnost při léčbě zánětlivých a hyperproliferativnich kožních chorob a kutánních projevů imunologicky zprostředkovaných chorob (EP 0 315 978).

Sloučenina FK-506 a podobné sloučeniny byly dále označeny jako užitečné při léčbě obstruktivní choroby dýchacích cest, zejména asthma (publikace PCT WO 90/14826) , alopecie mužského typu, alopecia senilis (EP 0 423 714), rheumatoidní arthritis (C. Arita a další, Clinicial Exp. Immunol., 1990, 82, 456 až 461; N. Inamura, a další, Clin. Immunol. Immunopathol. 1988, 46, 82 až 90), časně propuknuvší diabetes (N. Murase a další, Diabetes, 1990, 39 1584 až 1586; N. Murase, a další, Lancet, 1990, 336, 373 až 374, uveitis posterior (H. Kawashima, Invest, Ophthalmol. Vis. Sci., 1988, 29, 1265 až 1271), ischemické poškození jater (M. Sakr, a další, Life Sci., 1990, 47, 687 až 691) alergická encephalomyelitiš (K. Deguchi, a další, Brain Nerve, 1990, 42, 391 až 297), glomerulonephritis (J. Mc Cauley, a další, Lancet, 1990, 335, 674), systemický lupus erythematosus (K. Takabayashi, a další, Clin, Immunol. Immunopathol., 1989, 51, 110 až 117) rezistence proti více léčivům (M. Naito, a další, Cancer Chemother, Pharmacol.,, 1992, 29, 195 až 200), záněty sliznic a cév (PCT publikace WO 92/17754), cytomegalovirová infekce (GB 2 247 620A), a idiopathická thrombocytofenní purpura a Basedowa choroba.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou imidazolidylmakrolidy

nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, kde (I)

R^x představuje skupinu obecného vzorce 1, 2, 3 nebo 4

N r⁷A/vA kde G představuje skupinu vzorce N-R⁶, O, S, SO nebo S0₂ (1)

R⁷ (2) (3)

R² představuje zbytek, který je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího (1) zbytky uvedené ve významu symbolu R¹;

(2) vodík;

(3) fenylskupinu;

(4) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

(5) 1- a 2-naftylskupinu;

(6) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

(7) bifenylskupinu;

(8) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

(9) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;

(10) substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém Zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z,· (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího (i) vodík nebo (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (a' ) fenylskupinu, která je popřípadě substituována zbytky X , Y a Z, (b*) -OH, (c* ) alkoxyskupinu s 1 až .6 atomy uhlíku, (ď) -co₂h, (ě' ) -C0₂-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (f') cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a (g’) -OR¹¹, nebo R⁹ a R¹⁰, společně s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představuje (iii) popřípadě substituovaný tří- až sedmičlenný hetsrocyklický zbytek, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 přídavné heteroatomy, nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího 0, S(0) , NR¹⁹, kde ft

R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylskupinou a p představuje číslo 0, 1 nebo 2, jako je zbytek morfolinu, thiomorfolinu, piperidinu nebo piperazinu, (h) -NR⁹CO-alkýl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, ( i) -COOR⁹ , kde R⁹ má výše uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu,

(l) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (m) 1- a 2-naftylskupinu, (n) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(O)p-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

(11) alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

(12) substituovanou alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (f) -oco-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zbytek * Q obsahuje 1 až 6 atomu uhlíku a R ma výše uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z,

(m)	1- a 2-naftylskupinu,
(n)	substituovanou 1- a 2-naf tylskupinu,	která
	jako substituenty obsahuje zbytky X,	Y a Z,
(o)	bifenylskupinu,
(p)	substituovanou bifenylskupinu, která	jako
	substituenty obsahuje zbytky X, Y a	Z,
(q)	-OR11 a

(r) -S(0) -alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

(13) alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

(12) substituovanou alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) . fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R^s a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R⁹ má výše uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (m) 1- a 2-naftylskupinu, (n) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, ,_ (p) . substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z a (q) -OR¹¹; a (15) -R¹¹;

R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu -OR¹¹ nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

r⁴ představuje atom vodíku, nebo

R³ a R⁴ dohromady představují dvojnou vazbu;

R⁵ představuje methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu nebo allylskupinu;

R⁶ představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího O) atom vodíku, (2) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovánaj (a) hydroxyskupinou, (b) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího.

(i) atom vodíku, (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a (iii) alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylskupinou, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z, (e) -OR¹¹, (3) alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována (a) hydroxyskupinou, (b) fenylskupinou, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z nebo (c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (4) fenylskupinu, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z, (5) -R¹¹, (6) X, Y nebo Z;

R a R nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, (2) alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (3) alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (4) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰ , kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam a m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, (5) -CF₃, (6) -C0NR⁹R^°, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (7) R^⁴O(CH₂)_ln“ kde R¹⁴ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, fenylskupinu, skupinu R¹¹ nebo naf tylskupinu a m má výše uvedený význam, (8) -O

I»

R¹⁴0C(CH₂)_m~ kde R¹⁴ a m mají výše uvedený význam;

(9) fenyl-(CH₂)_ffi-, kde m m.á výše uvedený význam a fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (10) naftyl-(CH₂) _m-, kde m má výše uvedený význam a naf tylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (11) bif enyl-(CH₂ )_m-, kde m má výše uvedený význam a bifenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (12) heteroaryl-(CH₂)_m~, kde m má výše uvedený význam a heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, ·

.... „_ (13) morfolinylskupinu a (14) -CH=CH-fenyl, kde fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z;

rI¹ představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího ’ (a) -PO(OH)O”M⁺, kde M⁺ představuje kladně nabitý anorganický nebo organický protiion, (b) -SO₃”M⁺, (c) -CO(CH₂)gCO₂ ^_M⁺, kde q představuje číslo 1 až 3 a (d) -CO-alkyl-NR⁹R¹⁰, kde‘R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam a alkylový zbytek, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (i) atom vodíku, (ii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ mají výše uvedený význam, (iv) -COOR⁶, kde R⁶ má výše uvedený význam, (v) fenylskupinu, (vi) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (vii) heteroarylskupinu,_f ί (viii) -SH a , (ix) -S-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

A představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího (1) vazbu;

(2) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;

(3) substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (g) -NR⁹R^·⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomu uhlíku a R⁹ má výše uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (m) 1- a 2-naftylskupinu, (n) substituovanou 1- a 2-naf tylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(O)p-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

(4) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je alespoň jeden alkylový atom uhlíku nahrazen skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího -NR⁹-,

-0-, -S(0)_n-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹C0NR¹⁰-;

(5) alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, obsahující jednu až čtyři dvojné vazby, v níž je alespoň jeden alkenylový atom uhlíku nahrazen . ..skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího -NR -, ' -0-, -S(O)_p-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-,

-NR⁹CONR¹⁰-;

(6) skupinu vzorce

X z' <CK₂)_c-!

kde s představuje číslo 0 až 6 a t představuje číslo 0 až 6, (7) skupinu vzorce

X Y

M CH₂),

’( CH₂) _t - CH= CH- ( CH₂> _r kde r představuje číslo 1 až 3 a s a t mají výše uvedený význam;

Q představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu -OR¹¹ nebo atom fluoru ,Ν představuje atom kyslíku nebo soubor skupin (H, OH) ;

X, Y a Z nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) atom vodíku, (b) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více * substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (i) arylskupinu, (ii) substituovanou arylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y' a Z', (iii) heteroarylskupinu, (iv) substituovanou heteroarylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y' a Z', (v) popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, která jako substituenty arylového zbytku obsahuje zbytky X', Y' a Z', (vi) -OR⁹,

(.Vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁹, (ix) -oco₂r⁹, (X) -NR⁹R¹⁰, (xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (xv) -OCONR⁹R¹⁰, (xvi) -CONR⁹R¹⁰, (c) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je alespoň jeden alkylový atom uhlíku nahrazen skupinou zvolenou ze souboru.zahrnujícího -NR⁹-, -0-, -S(0)_p-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹C0NR¹⁰-, -co-, -CH(OH)-, alkenylskupinou nebo alkinylskupinou a alkylskupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (i) arylskupinu, (ii) substituovanou arylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y* a Z’, (iii) heteroarylskupinu, (iv) substituovanou heteroarylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y' a Z', (v) popřípadé substituovanou aryloxyskupinu, která jako substituenty arylového zbytku obsahuje zbytky X', Y' a Z', (vi) -OR⁹, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁹, (ix) -oco₂r⁹, (x) -NR⁹R¹⁰, (xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (xv) -OCONR⁹R¹⁰, (xvi) -conr⁹r¹⁰, (d) halogen, (e) -NR⁹R¹⁰, (f) -CN, (g) -CHO, (h) -CF₃, (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu, .

(j) -SOR¹⁵, (k) -so₂r¹⁵, (l) -CONR⁹R¹⁰, (m) R¹⁶O(CH₂) -, kde R¹⁶ představuje atom vodíku-, alkylskupinu s 1 až -6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, fenylskupinu, skupinu R¹¹ nebo naftylskupinu a m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, (n) -CH(OR¹⁷ ) (OR¹⁸ ) , kde R¹⁷ a R¹⁸ představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo oba dohromady představují ethylový nebo propylový můstek, (o) O »1

R¹⁶CO( CH₂) , kde R¹⁶ a m mají výše uvedený význam, (P) . 0

II

R¹⁶0C(CH₂), kde R¹⁶ a m mají výše uvedený význam, (q) -R¹¹;

nebo kterékoliv dva ze symbolů X, Y a Z jsou Spojeny, za vzniku nasyceného kruhu obsahujícího 5, 6 nebo 7 kruhových atomů, kterýžto kruh obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, přičemž zbývající kruhové atomy jsou atomy uhlíku, jako je dioxolanylový nebo dioxanylový zbytek;

X', Y' a Z' nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) atom vodíku, _______(b) alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (c) alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (d) atom halogenu, (e) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde R⁹, R¹⁰ a m mají výše uvedený význam / -Τ' \ li; -um,

..........(g) -cho,.......................- (h) -cf₃, (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, (j) -SOR¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, (k) -SO₂R¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, (l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (m) R¹⁶O(CH₂)_m-, kde R¹⁶ a m mají výše uvedený význam, (n) -CH(0R¹⁷) (OR¹⁸), kde R¹⁷ a R¹⁸ mají výše uvedený význam,

(O)	0 1«
r16co(ch2)m- ,	kde R16 a m mají	výše	uvedený	význam,
(p)	0 II
(q)	r16oc(ch2)m- , -R11;	kde R16 a m mají	výše	uvedený	význam a

n představuje číslo 1 nebo 2.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují asymetrická centra a vyskytuji se proto ve formě různých optických isomerů. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery, včetně jejich směsí.

Kromě toho ty sloučeniny, které obsahují dvojně vazby uhlík-uhlík, se mohou vyskytovat v Z- a E-formě, přičemž všechny takové isomerní formy těchto sloučenin rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Pokud se některá proměnná (například alkyl, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, X, Y, Z atd.) vyskytuje v obecném vzorci I více než jednou, je při každém výskytu její definice nezávislá na definici téže proměnné při jiném výskytu.

Pod označením alkylová skupina nebo alkylový zbytek se rozumí alkylové skupiny s uvedeným počtem atomů uhlíku v přímém, rozvětveném nebo cyklickém řetězci. Jako příklady alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl a terč.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl apod. Pod označením alkoxyskupina apod. se rozumí alkylová skupina s označeným počtem atomů uhlíku, která je připojena prostřednictvím kyslíkového můstku, jako například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a pentoxy.

Pod označením alkanoylskupina apod. se rozumí alkylkarbonylové skupiny se specifikovaným počtem atomů uhlíku. Jako příklady těchto skupin je možno uvést formyl, acetyl, propanoyl a butyryl. Pod označením alkanoyloxyskupina apod. se rozumí alkylkarbonylové skupiny se specifikovaným počtem atomů uhlíku, které jsou připojeny prostřednictvím kyslíkového můstku. Jako příklady takových skupin je možno uvést formyloxy, acetoxy, propionyloxy a butyryloxy. Pod označením alkenylskupina apod. se rozumějí uhlovodíkové zbytky se specifikovaným počtem atomů uhlíku a přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující přinejmenším jednu nenasycenost, která se může vyskytovat v kterémkoliv místě řetězce, jako je například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimethylpentenyl apod. Alkenylskupiny zahrnují i případné E- a Z-formy. Pod označením arylalkylskupiny nebo aralkylskupiny apod. se rozumějí arylové skupiny, definované výše, které jsou připojeny prostřednictvím přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například benzyl, fenetyl, 3,3-difenylpropyl apod. Pod označením halogen se rozumí fluor, Chlor, brom a jod.

Heteroarylové skupiny zahrnují zbytky akridinu, karbazolu, cinnolinu, dibenzofuranu, dibenzothiofenu, chinoxalinu, pyrazolu, indolu, imidazolu,' benzotriazolu, furanu, benzofuranu, chinolinu, isochinolinu, pyrazinu, pyridazinu, pyridinu, pyrimidinu a pyrrolu, které jsou popřípadě substituovány.

Ve sloučeninách obecného vzorce I může být heteroarylové skupina popřípadě substituována zbytky X, Y a Z na kterémkoliv atomu uhlíku nebo dusíku (pokud je atom dusíku přítomen), který je k dispozici. Sloučeniny nesoucí některé ze zbytků X, Y a Z přímo připojené k dusíkovému atomu heteroarylového kruhu však mohou být poměrně nestálé/ a proto se jim nedává přednost.

Arylové nebo aromatické skupiny zahrnují fenylové a naftylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zbytků X, Y a Z.

Jak je zřejmé odborníkům v tomto oboru, farmaceuticky vhodné soli zahrnují soli s anorganickými kyselinami, jako jsou hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, difosfáty, hydrobromidy a nitráty a soli s organickými kyselinami, jako jsou maláty, maleáty, fumaráty, tartráty, sukeináty, citráty, acetáty, laktáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty nebo palmoáty, salicyláty a stearáty. Na výše uvedené soli se rozsah vynálezu neomezuje. Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných kationtů je možno uvést sodík, draslík, vápník, hliník, lithium a amonium (zejména substituovaný amoniový kationt odvozený od aminů obecného vzorce HNR⁹R¹⁰).

Ze sloučenin obecného vzorce I -se dává přednost těm sloučeninám, v nichž rI· p-fečjsťavuje'skupinu’obecného vzorce’1, 2, 3 nebo 4

K⁸

N \ λ r⁷^g kde G představuje skupinu vzorce N-R⁶, 0 nebo S (1) (2) (3) ^r7<X5-^y >

(4)

R² představuje zbytek, který je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího (1) vodík;

(2) fenylskupinu;

(3) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

(4) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;

(5) Substituovanou alkylskupinu s l až 10 atomy uhlíku,

- —v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (d) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (f) -COOR²⁰, kde R²⁰ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (g) -CHO, /

(h) fenylskupinu, (i) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

(6) alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

(7) substituovanou alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém -zbytku, (d) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (f) -COOR²⁰, kde R²⁰ má výše uvedený význam, <g) -CHO, (h) fenylskupinu, (i) substituovanou fenylskupinu, která jako . substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

(8) alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

(9) substituovanou alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (d) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (f) -COOR²⁰, kde R²⁰ má výše uvedený význam, (g) -CHO, (h) fenylskupinu, (i) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z; a (10) -R¹¹; ..

R³ představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R⁴ představuje atom vodíku;

R⁵ představuje ethylskupinu, propylskUpinu nebo allylskupinu;

R⁶ představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, (2) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována (a) hydroxyskupinou, (b) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) fenylskupinou, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z, (ď) -OR¹¹, (3) alkenylskupinu - se 3 až- 6 a torny uhl i ku, která je- —— — popřípadě substituována (a) hydroxyskupinou, (b) fenylskupinou, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z nebo (c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (4) fenylskupinu, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z, (5) -R¹¹, (6) X, Y nebo Z;

8 ' R a R nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru

zahrnujícího
(1)	atom vodíku,
(2)	alkylskupinu s	l až	7 atomy uhlíku,
( 3 )	a1keny1skup i nu	se 2	až 6 atomy uhlíku,
(4)	-cf3,
(5)	R14O(CH2)m- kde	R14	představuje atom vodíku,
	alkylskupinu s	1 až	6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl-

skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, fenylskupinu, skupinu R¹¹ nebo naf tylskupinu a m má představuje číslo 0, 1/2 nebo 3 (6) 0

II r!⁴OC(CH₂)_m~ kde R^·⁴ a m mají výše uvedený význam;

(7) fenyl-(CH₂ )_η~, kde m má výše uvedený význam a fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (8) heteroaryl-(CH₂)_m~z kde m má výše uvedený význam a heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (9) -CH=CH-fenyl, kde fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z;

R¹¹ představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) -PO(OH)O”M⁺, kde M⁺ představuje kladně nabitý... anorganický nebo organický protiion, (b) -SO₃M⁺,

.....(c) -CO(CH₂)gCO₂”M⁺, kde q představuje číslo 1 až 3 a (d) -CO-alkyl-NR²⁰R²¹, kde R²⁰ ma výše uvedený význam a R²¹ představuje zbytek zvolený ze souboru významů uvedených pro R²⁰;

A představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího (1) vazbu;

(2) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;

O) X y |—¢0¼).

(CK₂) kde s představuje číslo 0 až 2 a t představuje číslo 0 až 2;

Q představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom fluoru;

W představuje atom kyslíku nebo soubor skupin (H, OH);

X,

Y a Z nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) atom vodíku, (bj alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (c) alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (d) halogen, (e) -(CH₂)_m-NR²⁰R²¹, kde R²⁰, R²¹ a m mají výše uvedený (f) (g) význam

-(CH₂)_m-CONR²⁰R²¹, kde R²⁰, uvedený význam,

-Np20__rnpl4 _p14 ' -z 'm —· ---- > ' “

R²¹ a m mají výše ,20 uvedený význam, - ...........

(h) -O-(CH₂)_In-CONR²⁰R²¹, kde R²⁰, R²¹ a m mají výše uvedený význam, (i) -CN, (j) -CHO, (k) -CF₃, (l) R¹⁴O(CH₂ )_m-, kde R¹⁴ a m mají výše uvedený význam, (m) -R¹¹; a n představuje číslo 1 nebo 2.

Ještě větší přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce I, v nichž

R¹ představuje skupinu obecného vzorce

R² představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

R³· představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R⁴ představuje atom vodíku;

R⁵ představuje ethylskupinu, propylskupinu nebo allylskupinu;

R⁶ představuje atom vodíku, methylskupinu, benzylskupinu,

3-fluorbenzylskupinu, skupinu R¹¹ nebo -alkyl-OR¹¹ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

R⁷ a R⁸ představuje vždy zbytek, který je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, CH₃OCH₂-, HOCH₂~, fenyl, 3,5-difluorfenyl, 3-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl,

3.5- dichlorfenyl, 3-methoxyfenyl, 3-trifluormethylfenyl,

3- hydroxyfeny1, 4-hydroxyfenyl, 3,5-dihydroxyfenyl,

4- terc.butylfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3,5-trifluormethylf enyl, 4-methoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl,

3-trifluormethoxyfenyl, 3,5-di(trifluormethoxy)fenyl,

2-methoxyfenyl, 3-isopropyloxyfényl, 3-ethoxyfenyl,

3.5- diethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3-hydroxyethyloxyfenyl, 3-propyloxyfenyl, 3-isobutyloxyfenyl,

3-methylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 3-ethylfenyl,

3,5-diethylfenyl a fenylethyl;

A představuje -CH₂~, fenyl nebo benzyl;

Q představuje atom vodíku nebo fluoru;

W představuje atom kyslíku nebo soubor skupin (H, OH); a n představuje číslo 1 nebo 2;

a jejich farmaceutický vhodným solím.

Jako přednostní sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno uvést

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(2'''-imidazolylmethyloxy) -3 ' '-methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl ]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(3' ' ' '-(2' ' '-imidazolyl) propyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-l8-en-2,3,10,16-tetraon ;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-l2-[ 2 '-(4 ' '-(4' ' '-fenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy) — 3 * ¹ -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] 23.25- dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.O^4,9]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon ;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4' ' '-methyl-2 ' ' ' imidazolylmethyloxy )-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] 23.25- dimethOxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4azatricyklof22.3.1.O⁴·⁹]cktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' '-(4'''-methyl-5 ' ' ' fenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy )-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,„28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon;

17- ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2 '-(4' '-(4' ' ' -methoxymethyl-5 ' ' '-feny 1-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4'''-fenyl-2'''-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl ]23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo[ 2 2.3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon ;

17-ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-hydroxy-3 ’ ' - (4 ' ' ' -fenyl2' ’ '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴/ ⁹ Joktakos-18-en-2,3,10,16tetraon ;

17-ethyl -1,14 -dihydroxy-12- [ 2 ' - (411 - (1' ' ' -methyl-4.' fenyl-2' ' ’-imidazolylmethyloxy)-3' ’ -methoxycyklohexyl)-1 ’methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3 ,10,16tetraon ;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ’ — (4 * ' -(1' ' ' -benzyl-2 ' ' ' imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon;

17- ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4¹'-(4'''-(3'''',5'' ' ’-bistrifluormethoxyfenyl)-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxy cyklohexyl)-1'-methylvinyl]-23,25-ďimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1. O⁴· ⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2^(4^-(1^ ' -m-f luorbenzy 12' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl )-l ’-methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon ;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(m-2' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3''-methoxycyklohexyl)-l' -methylvinyl]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo [ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' ' - (para-2'''-imidazolylbenzyloxy)-3 ' ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl J-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo [ 22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2 ' - (4 ' ' - (ortho-2 ' ' ' -imidazolylbenzyloxy ) -3 ' ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo [ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2’-(4' '-(meta-1' ' '-methyl2' ' '-imidazolylbenzyloxy )-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl ]-23 , 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-l2-[ 2 * — (4 ' '-(4' ' ' -meta-difluorfenyl-2' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28- 3 3 dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon ;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4^,'',5^,,,,6^,,,,7'^,,tetrahydro-2' ' ' -benzimidazolylbenzyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴· ⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' ’-(3' ' '-(2' * * '-imidazolyl) fenyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1 ’ -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo[2 2.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon ;

17-ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 ' — (4 ' ' - (4 ' ' '-p-terc.butylfenyl(2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-!'me thyl vinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28 dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴/⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon ;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '- (4 ' '-(4' ' '-m-hydroxyfenyl(2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)-1'methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28 dioxa-4-azatricykloí 22.3.1.0⁴ >⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10., 16tetraon ;

17-ethýl-l, l4-ďihýdroxy-12-( 2 ' -( 4 ' ' -(4 ' ' ' -m-trif luormethy!' fenyl-(2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1' methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28 dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ >⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''',5''''dichlorfenyl)-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl )-1'-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetra34 methyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0^4,9]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2’—(4’^,—(4^,,*—(3^,''*,4’’’’— difluorfenyl)-2¹ ''-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl ) -1¹ -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' ’ — (4’' '-meta-methoxyfenyl-2' ''-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)1' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-te tramě thyl 11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-methoxyfenyl-2'''-imidazolylmethyloxy)-3''-methoxycyklohexyl)1'-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹)oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon, hydrochlorid;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(4' ' '-meta-thiomethylfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)1'-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl11,28-dioxa-4-azatricýklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon;............. .............................................. ..............

17- ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ’ - (4''- (4''' methylendioxyfenyl-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-11,28-dioxa-4-ažatricyklo[ 2 2.3.1.0⁴ · ⁹ Joktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 ' - ( 4 ' ' - (4' ' '-meta-fluorfeny12 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'-methyl35 vinyl ]- 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2’-(4 ' ' - (4 ' ' '-(3'''',5''' '-bis(trif luormethyl) f enyl) -2 ' ' ' -imidazolylmethyloxy) -3 ’ ' -methóxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹ joktakosl,8-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethy1-1,14-dihydroxy-12- [ 2 ' - (4 ' '-(4' ' '-para-methoxyfenyl2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-měthoxýcyklohexyl)-1'-methylvinyl ]-23,25-dimethoxý-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-(4 ' ' '-(3'''', 5' '’'-dimethoxyfenyl)-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4,7azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(4' ' '-meta-trifluormethoxyfenyl)-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-! '-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' -(4 ' ’ — (4 ’ ' '-orthomethoxyfenyl)-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴' ⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' '-(4' ' ' -meta-isopropoxyfenyl)-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3'’-methoxycyklohexyl) 1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl36

11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4 ' ' '-meta-ethoxyfenyl)-2' ' '-imidazolylmethy.loxy )-3 ' ’ -methoxycyklohexyl) 1' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en2.3.10.16- tetraon;

17- ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4'' - (4 ' ' ' - ( 3 ' ' ' ' , 4 ' ' ' ' ,

5' '' '-trimethoxyfenyl)-2 ¹ ''-imidazolylmethyloxy)—3 ' '-methqxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O^{4 r 9}]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

17- ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ’ ' -(4'''-(3'''', 5' ' ' 'dithiomethoxyfenyl)-2'''-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl )-l ' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 2 2.3.1.0⁴ >⁹ Joktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

17- ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2' — (4 *'-(4'''-meta(hydroxyethyloxy )fenyl-2 ’ ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl )-l '-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-11,28-dioxa-4—azatricyklo [22 = 3 = 1.0⁴'⁹] oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon?

17-ethyl-l,14-dihydroxy-l2-[2'-(4'¹-(4'' '-meta-propoxyfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-l'methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3 ,'

10.16- tetraon;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12- [2' -(4 ' ' - ( 4 ' ' ' -meta-isobutyloxyfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-!'37 methylvinyl]-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy111.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3 ,

10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2' -(4 ' ' -(4 '-meta-methylfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy )-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1' methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl11.28- dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3 ,

10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-!2-[ 2'-(4 ' '-(4 ’ ’ '-(3 ' '''-(2'''imidazolyl)propyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-! '-methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3,

10.16- tetraon;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4' '-(4' ' ' -hydroxymethyl5' ' '-fenyl-2' ' '-imidazolylmethoxy )-3 ' '-methoxycyklohexyl )1'-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴>⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(meta-(4* ' '-(3' '''hydroxyfenyl)-2' ' '-imidazolyl) benzyloxy-3 ' '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1. O⁴'⁹]oktakos-18-en2.3.10.16- tetraon;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(meta-(4 ' ' '-fenyl2' ' '-imidazolyl )benzyloxy-3 ' '-methoxycyklohexyl) —1'-methylvinyl ] - 23,2 5-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[2 2.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-( 4 ' '-(4 ' ' '-meta-dimethylfenyl-2' ' '-imidazolylmethoxy-3' '-methoxycyklohexyl)-1'-methyl38 vinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴ '⁹ joktakos-l8-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethy1-1,14-dihydroxy-12-[2'—(4’'-(4'''-meta-ethylfenyl-2 ' ' ' -imidazolylmethoxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1 ’ -methyl vinyl ] — 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa4-azatricyklo[ 2 2.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4' ' ' -fenethylfenyl 2 ' ' ¹ -imidazolylmethoxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Následuje popis výroby sloučenin spadajících do rozsahu tohoto vynálezu.

Výchozí látky pro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu lze znázornit obecným vzorcem II

kde

E představuje vodík nebo methylskupinu;

W představuje atom kyslíku nebo soubor zbytků (H,

OH) ;

R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu,‘ acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku nebo

R³ a R⁴ dohromady představují dvojnou vazbu;

R⁵ představuje methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu nebo allylskupinu a n představuje číslo 1 nebo 2.

Výroba sloučenin obecného vzorce II je dobře známa z literatury, kde jsou také tyto sloučeniny charakterizovány (viz US 4 894 366, patent vydán 16. ledna 1990; US

929 611, patent vydán 29. května 1990; US 3 244 592, patent vydán 15. dubna 1966; EP 0 323 042; EP 0 356 399; publikace PBJ 63-17884; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031; J. Antibiotics, 1987, 40; 1249; J. Antibiotics, 1988, 41 (11), 1592; a J. Antibiotics, 1992, 45 (1), 118). V literatuře lze nalézt jak biologické fermentační postupy, tak syntetické postupy. Syntetická cesta ke sloučeninám:obecného vzorce II může zahrnovat modifikace sekvence popsané v J.

Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1157.

Při výrobě sloučenin obecného vzorce II se v současné době dává přednost biologické fermentaci, po níž následuje syntetická modifikace. V izolovatelných množstvích je možno požadované sloučeniny získat kultivací mikroorganismů, které náleží do rodu Streptomyces, jako je Streptomyces tsukubaensis, č. 9993 a Streptomyces hygroscopicus, var. ascomycetis, č. 14891 ve vodném živném prostředí. Živné prostředí obsahuje zdroj asimilovatelného uhlíku a dusíku, přednostně aerobních podmínek. Při fermentaci vzniknou čtyři sloučeniny obecného vzorce II:

(A) E představuje methylskupinu, W představuje atom kyslíku, R³ představuje hydroxyskupinu, R⁴ představuje atom vodíku, R⁵ představuje allylskupinu a n představuje číslo 2;

(Β) E představuje methylskupinu, W představuje atom kyslíku, R³ představuje hydroxyskupinu, R⁴ představuje atom vodíku, R⁵ představuje ethylskupinu a n představuje číslo 2;

(C) E představuje methylskupinu, W představuje atom kyslíku, R³ představuje hydroxyskupinu, R⁴ představuje atom vodíku, R⁵ představuje methylskupinu a n představuje číslo 2;

(D) E představuje methylskupinu, W představuje atom kyslíku, R³ představuje hydroxyskupinu, R⁴ .představuje atom vodíku, R⁵ představuje allylskupinu a n představuje číslo 1.

Lyofilizovaný vzorek izolovaného kmene Streptomyces tsukubaensis, č. 9993 byl uložen v ústavu Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology (č, 1 až 3, Higashi 1—chome, Yatabemachi Tsukuba-gun, prefektura Ibaraki, Japonsko) pod depozitním číslem FERM P-7886 (datum uložení: 5. října 1984) a potom na základě Budapešťské dohody obdržel ve stejné sbírce

19. října 1985 nové depozitní číslo FERM BP-927.

Sloučeniny A, B, C a D obecného vzorce II, organismy pro jejich výrobu, podmínky fermentače, separační techniky a chemická modifikace získaných produktů jsou podrobně popsány v US 4 894 366 (patent vydán 16. ledna 1990) a US 4 929 611 (patent vydán 29. května 1990).

Za použití těchto čtyř sloučenin, získaných fermentací, je možno snadno vyrobit zbývající sloučeniny obecného vzorce II. Allylova skupina ve zbytku R se muže snadno redukovat na propylskupinu o sobé známými způsoby, které jsou například popsány v US 4 894 366. Hydroxyskupina v R³ může být chráněna dobře známými způsoby, například způsobem popsaným v EP 0 323 042. Podobně lze také chránit hydroxyskupinu v poloze C-4¹'. Kromě toho, hydroxyskupinu v R³ je možno redukovat na vodík nebo eliminovat, za vzniku dvojné vazby (spolu s R⁴) (viz způsoby popsané v US 4 8 94 366, EP 0 323 0'4 2 a EP 0 413 532). Karbony lová skupina ve zbytku W se může redukovat na alkoholickou skupinu způsoby popsanými v EP 0 323 042 nebo EP 0 445 975.

Methylskupina ve zbytku E získané sloučeniny se může nahradit vodíkem nebo se tato sloučenina může demethylovat a potom, je-li to žádoucí, vhodným způsobem chránit. Demethylace sloučenin, v nichž E představuje methylskupinu, se může provádět ve fermentační reakční směsi za použití sloučenin obecného vzorce II, jako výchozích látek. Tak například sloučenina A, spadající do rozsahu obecného vzorce II, se může demethylovat na sloučeninu E, definovanou výše, za použití mikroorganismu Actinomycetales ATCC č. 53711 (viz US 4 981 792) nebo přímo vyrobit za použití mikroorganismu Streptomyces.tsukubaensis, č. 9993 (popsaného v EP 0 353 678). Podobně, sloučenina B, spadající dó rozsahu obecného vzorce II, se může demethylovat ha sloučeninu E, definovanou výše, za použití -mikroorganismu Actinoplanacete sp. ATCC č. 53771 (popsaného v EP 0 349 061).

Sloučeninu obecného vzorce II, v níž E představuje atom vodíku, W představuje atom kyslíku, R³ představuje hydroxyskupinu, R⁴ představuje ethy lskupinu a n znamená číslo 2, se mohou vyrábět přímo fermentací za použití mutantního mikroorganismu Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, č. 53855 (což je blokovaný mutant Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, č. 14891) (viz EP 0 388 152). Podobně lze sloučeninu obecného vzorce II, v níž E představuje atom vodíku, W představuje atom kyslíku, R³ představuje hydroxyskupinu, R⁴ představuje atom vodíku, R³ představuje měthylskupinu a n znamená číslo 2, se může vyrábět přímo fermentací za použití mutantního mikroorganismu Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, č. 53855 (což je blokovaný mutant Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, č. 14891), „(viz EP 0 388 152). Hydroxyskupina v poloze C-3'¹ může být chráněna metodami, které se podobají metodám známým z ochrany hydroxyskupin v R³ a/nebo v poloze C-4 ' ' , viz například US 4 894 366.

Vhodné chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu zahrnují takové dobře známé skupiny, jako jsou 1-(nižší alkylthio)(nižší)alkylskupiny, kde nižší alkyl označuje alkylový zbytek s přímým, cyklickým nebo rozvětveným řetězcem s 1až 6 atomy uhlíku, jako je nižší alkylthio- methyl (například methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, hexylthiomethyl, atd.) apod, přičemž přednostní’skupinou tohoto typu je alkylthiomethyl s 1 až 4 a torny.. _uhl.í ku v alkylovém zbytku a vůbec.. ne jvýhodně j š i skupinou může být methylthiomethyl; trisubstituované silylskupiny, jako je tri(nižšíJalkylsilyl (například trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, triisopropylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, triterc. butylsilyl, atd.), nižší alkyldiarylsilylové skupiny (například methyldifenylsilyl, ethyldifenylsilyl, propyldifenylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, atd.) apod., přičemž přednostní skupinou tohoto typu může být trialkylsilyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkyldifenylsilyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a vůbec nejvýhodnějšími skupinami tohoto typu mohou být terč.butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl a terč.butyldifenylsilyl; acylové skupiny, jako jsou alifatické acyly, aromatické acyly a alifatické acyly, substituované aromatickými skupinami, které jsou odvozeny od karboxylových kyselin apod.

Sloučeniny A, B, C a D obecného vzorce II, mikroorganismy pro jejich výrobu, fermentační podmínky, separační techniky a chemické modifikace získaných produktů jsou podrobněji popsány v US 4 894 366 (patent vydán 16. ledna 1990), US 4 929 611 (patent vydán 29. května 1990) a US 5 110 811 (patent vydán 5. května 1992).

Nové způsoby výroby nových sloučenin podle tohoto 12 3 vynálezu jsou ilustrovány dále, přičemž symboly R, R , R , R⁴, R⁵, A, Q, W, η, p a q mají výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že jiné sloučeniny obecného vzorce I než ty, které jsou uvedeny v následujících reakčních schématech, je možno získat tak, že se při syntéze nahradí použité reakční složky a činidla jinými vhodnými reakčními složkami a činidly.

- 44 Reakční schéma A

1) TBOhStriflat 2, 6-lutidin CH₂C1₂

2) 1 0% TsQK hfeOH CH₂C1₂

R³=OT3DM3

Reakční schéma B

K-sC

CHgO OCH3

C^C^2)n-1

NH

U ) 1^0

CF3SO3H (kat. ) cyklohexan./ CH₂C1₂

CCK₂)_n

CH,0 OCH,

ch₃o 0CH3 ch₃o och₃

Reakční schéma C

s ulf onová kyselina

Dsnzsn

60^cC

Reakční schéma D

CH₃O och₃

..W.wi Wisí&R&SM '» íS. J A: i :,y. l.C,;?í u

- 48 Reakční schéma Ξ

_ A

T3DM5O A-O

NH

CC1CF,SO₃H (kac. ) cyk lohexan./

CK₂C1₂

Reakční schéma E (pokračování)

4A síto CH₂C1₂

O

- 50 Reakčni schéma F

Cyklohexan : CH₂C1₂ (2: 1) .— C-aSOjH ^kac. }

Reakční schéma G

Cu(OAc)₂

CK₂C1₂

ti

- 52 Reakční schéma Η

Reakč schéma I

Bí(OAc)₂

Cu(OAc)₂ ch₂ci₂

ch₃o och₃ ·Λζ.í3.

- 54 Reakční schéma J

ch₃o och.

ch₃o OCK3

Reakční schéma K

O OK

CH₃O OCh’₃ CK₃O OCK₃ '·>>«

y.q- 56 Reakční schéma L

Ό r\ 2 V\b o

nh^oh

MeOH

2) HF/pyridin THF.

ch₃0 och₃

Reakční schéma M

CHgO OCHg

E^fi-LG

Ag₂O

CH,CN

- 58 Reakční schéma N i*

Reakční schéma O

ví *?</·?<·> č?·.

- 60 Reakční schéma P

Reakční schéma Q

(R³=OTBDM5)

Reakční schéma R

tíirsopropylethylam/n

Reakční schéma S

CH₃O och₃

Reakční schéma S (pokračování)

SeO₂ Pyridin 95% EtOH 70°C

⁵” - 65 Reakční schéma S (pokračování)

DAST •CH₂C1₂ 78 °G

CH₃O och₃

Reakční schéma S (pokračování)

Ochrana C-3'', C-4’’ a/nebo C-14 hydroxyskupiny se může provádět způsoby známými z dosavadního stavu techniky pro sloučeniny obecného vzorce II, jako například reakcí s

2,6-lutidinem a triisopropylsilyltrif luormethansulf onátem v roztoku v methylenchloridu, reakcí s 2,6-lutidinem a terč. butyldimethylš ilýl trif luormethansulf onátém v roztoků v methylenchloridu, reakcí s pyridinem a acetanhydridem v roztoku v methylenchloridu, reakcí s pyridinem a benzoylchlo ridem v roztoku v methylenchloridu, reakcí s pyridinem a p-nitrobenzoylchloridem v roztoku v methylenchloridu, reakcí s imidazolem a terc.butyldifěnylsilylchloridem v roztoku v methylenchloridu apod. Tak například, jak je zřejmé z reakčního schématu A, C-4'', 14 dihydroxy C-3''-methoxymakrolid je možno chránit v poloze C-14 vytvořením terč.— butyldimethylsilyletheru reakcí s terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátem,v methylenchloridu, za vzniku C-4'',14-di-O-TBDMS makrolidů. Působením toluensulfonové kyseliny ve směsi methanolu a methylenchloridu se dosáhne selektivního odštěpení silyletherové skupiny v poloze C-4'', za vzniku C-14-O-TBDMS makrolidů.

Jak je to znázorněno v reakčním schématu B, na roztok 3'',4’'-dihydroxymakrolidu v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, pentan,

- hexan, cyklohexan, heptan apod. nebo jejich směs, se působí alkyl-, alkenyl- nebo alkinyltrichloracetimidátovým reakčním činidlem (které se připraví reakcí příslušného alkoxidu sodného s trichloracetonitrilem, způsobem popsaným v Wessel Η. Ρ. , Iversen T. , Bundle D. R. , J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1985, 2247) za přítomnosti mírně kyselého katalyzátoru, jako je trif luormethansulf onová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-nitrobenzensulfonová kyselina, p-brombenzensulfonová kyselina, p-chlorbenzensulfonová kyselina nebo p-methoxybenzensulfonová kyselina nebo jejich směsi, při teplotě od 20 do 50 °C, zejména při teplotě místnosti, po dobu od 1 hodiny do 7 dnú, přednostně po dobu 1 dne, za vzniku směsi 3'¹-hydroxy-4''-O-alkyl-, -alkenyl- nebo -alkinylmakrolidu, 3''-O-alkyl-, -alkenyl- nebo -alkinyl4' '-hydroxymakrolidu a 3'', 4’'-di-O-alkyl-, -alkenyl- nebo -alkinylmakrolidu.

Jak je zřejmé z réakčního schématu C, 14-hydroxyskupinu makrolidu’ (kde R⁵, R¹², R¹³, W a n mají výše uvedený význam) je možno eliminovat působením p-toluensulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, methansulfonové kyseliny, p-nitrobenzensulfonové kyseliny, p-brombenzensulfonové kyseliny, p-chlorbenzensulfonové kyseliny nebo p-methoxybenzensulfonové kyseliny nebo jejich směsí v inertním organickém rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen apod., při teplotě od 40 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně při 60 °C, po dobu od asi 0,5 do 6 hodin nebo po dobu postačující pro eliminaci 14-hydroxyskupiny. Neutralizací vodným roztokem slabé báze, jako je vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, se získá 14,15-dehydromakrolid. 14-hydroxyskupinu je také možno eliminovat tak, že se provede aktivace a potom eliminace za bazických podmínek, způsobem popsaným v US 4 894 366. (Výsledný olefin se potom může redukovat hydrogenačními postupy, které jsou v podstatě popsány v reakčním schématu

Λ \

U · )

Změnami sekvence syntetických stupňů je možno dosáhnout všech možných variací substituce. Tak například je možno C-14 hydroxyskupinu eliminovat a výslednou dvojnou vazbu redukovat před zavedením alkenylových nebo alkinylových substituentů do polohy C-3'' a/nebo C-4 ' ' .

Postupy popsané v reakčním schématu C je popřípadě možno provádět předpostupy popsanými v reakčním schématu B.

Alternativně je možno provést také postupy popsané v reakčním schématu D. Při postupu podle reakčního schématu D se makrolid (kde R¹² a R¹³ mají výše uvedený význam a R³ , společně s R⁴ představuje dvojnou vazbu) redukuje tri-nbutylcínhydridem za přítomnosti katalyzátoru na bázi tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0)a kyseliny‘octové v organickém rozpouštědle, jako je toluen nebo tetrahydrofuran při teplotě místnosti nebo teplotě jí blízké po dobu od asi 2 do asi 10 hodin, za vzniku redukovaného makrolidu.

Jak je zřejmé z reakčního schématu E, roztok 3'',

4''-dihydroxymakrolidu (nebo 3’’- nebo 4 ' '-monosubstituovaného hydroxymakrolidu) v inertním organickém rozpouštědle^ jako je methylenchlorid, chloroform, pentan, hexan, cyklohexan, heptan apod. nebo jejich směs, se nechá^reagovat s hydroxysubstituovaným alkenyl- nebo alkinyltrichloracetimidátem, jehož hydroxyskupina je chráněna (kde A má výše uvedený význam a obsahuje allylovou nebo benzylovou skupinu v sousední poloze, vzhledem k atomu kyslíku) (který se připraví reakcí příslušného alkoxidu sodného s trichloracetonitrilem, způsobem popsaným v Wessel Η. Ρ. , Iversen T. , Bundle D. R. , J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1985, 2247) za přítomnosti mírně kyselého katalyzátoru, jako je trifluormethansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, benzenšulfonová · kyselina, p-nitrobenzensulfonová kyselina, p-brombenzensulfonová kyselina, p-chlorbenzensulfonová kyselina nebo p-methoxybenzensulfonová kyselina nebo jejich směsi/ při teplotě od 20 do 50 °C, zejména při teplotě 40 °C, po dobu od 1 hodiny do 7 dnů, přednostně po dobu 6 hodin, za vzniku směsi hydroxysubstituovaného 3''-0-alkenyl- nebo -alkinyl-4 ''hydroxymakrolidu, 3 ' '-hydroxy-4 ' '-0-alkenylnebo -alkinylmakrolidu a 3'', 4' '-di-O-alkenyl- nebo -alkinylmakrolidu. (Alkenylovou nebo alkinylovou skupinu nebo skupiny je možno redukovat na odpovídající alkylové skupiny způsoby, které jsou v podstatě popsány v reakčním schématu O.)

Jak je dále zřejmé z reakčního schématu E, silylová chránící skupina se odstraňuje například reakcí s toluensulfonovou kyselinou ve směsi methanolu a methylenchloridu a výsledná primární hydroxyskupina se převede na aldehydickou skupinu Dess-Martinovou oxidací nebo přednostně působením tetra-n-propylamoniumperruthenátu (TPAP) a 4-methylmorfolinN-oxidu (MMO). „

Podobně, jak je zřejmé z reakčního schématu F, působí se na 3' ',4''-dihydroxymakrolid (nebo 3’’- nebo 4' ' monosubstituovaný hydroxymakrolid) chráněným benzyloxysubstituovaným alkenyl- nebo alkinyltrichloracetimidátem (kde A má výše uvedený význam a obsahuje allylovou skupinu v sousední poloze, vzhledem ke kyslíku) za podmínek, které jsou v podstatě popsány v řeakčním schématu E, za vzniku makrolidu s visící (pendantní) chráněnou benzyloxyskupinou.

__________________ Při postupu podle reakčního schématu G se na roztok

34''-dihydroxymakrolidu (nebo 3''- nebo 4 ' '-monosubstituovaného hydroxymakrolidu) v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, benzen, toluen, chloroform-apod. nebo jejich směs, působí triarylvizmutaiacetátovým reakčním činidlem (kde arylovým zbytkem je zbytek benzaldehydu, benzyloxyskupina, zbytek benzimidazolu, >

benzothiazolu nebo benzoxazolu) (který se připraví bezprostředně před použitím přídavkem kyseliny octové k * suspenzi triarylvizmutkarbonátu v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform a pod. nebo jejich směs) za přítomnosti katalytického množství octanu měďnatého, při teplotě od 20 do 50 °C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu od 1 hodiny do 7 dnů, přednostně po dobu 1 dne, za vzniku 3''- a/nebo 4’’-O-arylmakrolidu.

Alternativně se může činidlo na bázi triarylvizmutu(V) připravit reakcí triarylvizmuthinu s vhodným oxidačním činidlem, jako je kyselina peroxooctová, jodbenzendiacetát, bis(trifluoracetoxy)jodbenzen apod. v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, apod. Triarylvizmutu(V) se může používat bez čištění nebo po přečištění chromatografií na silikagelu. Triarylvizmuthiny se mohou připravovat reakcí vhodného arylsubstituovaného Grygnardova činidla s chloridem vizmutitým v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether,

1,4-dioxan nebo jejich směs, při teplotě místnosti nebo teplotě jí blízké po dobu od 1 do 48 hodin. Obecné postupy pro výrobu a použití triarylvizmutitých reakčních činidel je možno-nalézt publikaci Varton D. Η. E. a další, J. Chem.

Soc. Chem. Sommun. 1986, str. 65 a v pramenech, které·jsou v této publikaci citovány.

Při postupu podle reakčníhó schématu H se acetalová chránící skupina odštěpí z makrolidu (kde A má výše uvedený význam) působením toluensulfonové kyseliny v methanolu, za vzniku odpovídajícího benzaldehydu.

Podobně se, jak je to znázorněno v reakčním schématu I, na roztok 34'¹-dihydroxymakrolidu (nebo 3''nebo 4''-manosubstituovaného hydroxymakrolidu) v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, benzen, toluen, chloroform apod. nebo jejich směsi, působí alkenyltriarylvizmutdiacetátovým reakčním činidlem (které se připraví bezprostředné před použitím přídavkem kyseliny octové k suspenzi triarylvizmutkarbonátu v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform apod. nebo jejich směsi) za přítomnosti katalytického množství octanu měďnatého při teplotě v rozmezí od 20 do 50° C, přednostně při 40 °C, po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 7 dnů, přednostně 6 hodin, za vzniku 3''-O-styren-4'^,hydroxymakrolidu a 3'',4''-di-O-styrenmakrolidu.

Při postupu podle reakčního schématu J se na 3'’,4''-dihydroxymakrolid (nebo 3''- nebo 4''-monosubstituovaný hydroxymakrolid) (kde A má výše uvedený význam a představuje methylenskupinu nebo obsahuje allylovou skupinu nebo benzylovou skupinu sousedící s atomem kyslíku) působí alkenyltrichloracetimidátem za podmínek, které jsou v podstatě popsány u reakčního schématu E, za vzniku 3' nebo 4''-O-alkenylmakrolidu. , - · - ~ ~ - Podle postupu znázorněného na reakčním schématu K se na O-alkenylmakrolid (kde A má výše uvedený význam a představuje methylenovou skupinu nebo obsahuje allylovou skupinu sousedící s atomem kyslíku) může působit stechiometrickým množství tetraoxidu osmičelého v inertním organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, za přítomnosti aminické báze, jako je pyridin, při teplotě místnosti, nebo teplotě jí blízké, za vzniku odpovídájícího glykolu. Přednostně se může glykol připravit za použití katalytického množství tetraoxidu osmičelého v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za přítomnosti stechiometrického .množství oxidačního činidla, jako je 4-methylmorfolin-N-oxid (NMO). Reakci glykolu s methajodistanem-------------sodným v roztoku ve směsi tetrahydrofuranu a vody se získá aldehyd. Alternativně sena -O-alkenylmakrolid může působit metajodistanem sodným za přítomnosti katalytického množství tetraoxidu osmičelého v organickém rozpouštědle a tak se získá tento aldehyd přímo.

Z odpovídajícího aldehydu se mohou získat různé imidazoly, jak je to ilustrováno v reakčním schématu L. Aldehyd se může nechat reagovat s glyoxalem, a-ketoalde73 hydem nebo α, β-diketonem (kde R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam) v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol, za přítomnosti hydroxidu amonného a tak se získá odpovídající imidazolylmakrolid. Působením fluorovodíku v pyridinu se odštěpí případné silylové chránící skupiny, které mohou být přítomny.

Jak je to znázorněno v reakčním schématu M, kterýkoliv volný atom dusíku imidazolového substituentu se může-alkylovat působením vhodného alkyl-, alkenyl- nebo arylalkylhalogenidu (kde LG představuje jod, brom nebo chlor) za přítomnosti oxidu stříbrného, za vzniku požadovaného N-substituovaného imidazolylmakrolidu.

Jak je to zřejmé z reakčního schématu N, imidazol se může dále modifikovat metodami popsanými v reakčním schématu G (kde R¹a představuje nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu nebo v reakčním schématu E (kde R¹^ představuje nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu). Tyto postupy lze také provádět na dihydroxyimidazolech a tak se získají disubstituované imidazolové makrolidy. Když se použije vhodných chránících skupin, mohou se získat smíšené disubstituované imidazoly. Postupy znázorněné v reakčních schématech L až N jsou snadno aplikovatelné na výrobu sloučenin nesoucích podobnou funkční skupinu v poloze C-3''.

Jak je to znázorněno v reakčním schématu o, makrolid (kde A představuje alkenylovou, substituovanou alkenylovou nebo alkinylovou nebo substituovanou alkinylovou skupinu) se může redukovat pod atmosférou vodíku za přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je rhodium na uhlíku nebo rhodium na oxidu hlinitém, za tlaku v rozmezí od tlaku atmosferického do přetlaku 275 kPa, při teplotě místnosti nebo při teplotě jí blízké, v organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo ethanol, po dobu od asi 1 do 24 hodin nebo tak dlouho, dokud se neabsorbuje množství vodíku, kterého je zapotřebí pro redukci olefinu a získání redukovaného makrolidu (kde A^a představuje alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu). Postupy, znázorněné v reakčním schématu o se mohou provádět před vytvořením imidazolové skupiny.

Jak je to znázorněno v reakčním schématu P·, benzothiazolové sloučeniny se mohou připravovat reakcí vhodně chráněného makrolidu s benzothiazolem obsahujícím odstupující skupinu ,(LG představuje halogen nebo OTf) s vhodnou bází, jako je oxid stříbrný. . .

Jak je to znázorněno v reakčním schématu Q, benzoxazolové sloučeniny mohou připravit reakcí vhodně chráněného makrolidu s benzothiazolem obsahujícím odstupující skupinu (LG představuje halogen nebo OTf) s

- vhodnou bází, jako je oxid stříbrný. Tyto sloučeniny je ________možno modifikovat způsobem, -který je v podstatě popsán v reakčních schématech M a N.

Jak je to znázorněno v reakčním schématu R, sloučeniny -obsahující -imidazolidyletherové seskupení je možno připravovat reakcí vhodně chráněného makrolidu _s_______ imidažolidylovým reakčním činidlem nesoucím odstupující skupinu, jako je p-toluensulfonát, p-nitrobenzensulfonát, methansulfonát, acetát, trifluoracetát, benzoát, p-nitrobenzoát apod. v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether, methylenchlorid, benzen nebo acetonitril, s aminickou bází, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin, 2,6-dimethylpyridin apod., při teplotě místnosti nebo při teplotě jí blízké. Tyto sloučeniny je možno modifikovat v podstatě způsoby popsanými v reakčních schématech M a N.

Hydroxylovou skupinu nebo fluor je možno zavádět do polohy C-20 v podstatě způsoby popsanými v reakčním schématu S. Jak je to znázorněno v reakčním schématu S, 4'',14-dihydroxymakrolid (nebo 14-deoxymakrolid) se chrání vytvořením di (terč. butyldimethylsilyletheru) reakcí s terc.butyldimethylsilyltrif luormethansulfonátem (triflátem) v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform apod., za přítomnosti nenukleofilní báze, jako je 2,6-lutidin. Dvojnásobně chráněný makrolid se oxiduje v poloze C-20 způsobem znázorněným v reakčním schématu S reakcí s oxidem seleničitým v alkoholickém rozpouštědle, jako je ethanol, za přítomnosti pyridinu, při teplotě zpětného toku rozpouštědla, za vzniku 20-hydroxymakrolidu. 20-hydroxymakrolid se může dále derivatizovat alkylací, acylací nebo fosforylací, za vzniku etherového, esterového nebo fosfátového derivátu, za použití postupů, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Jak je to ilustrováno dále, reakcí 20-hydroxy-414-di-OTBS-makrolidu s diethylaminosulfurtrifluoridem v inertním organickém rozpouštědle,, jako je methylenchlorid, chloroform apod., při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi - 90 °C, přednostně při asi - 78 °C, se získá 20-f luor-4,14-di-OTBS-makrolid. Odštěpením silyletherové chránící skupiny reakcí s komplexem fluorovodík-pyridin v tetrahydrofuranu se získá 20-f luor-4 ' ' , 14-dihydroxymakrolid, který lze dále derivatizovat kterýmkoliv z výše uvedených postupů. Postupy podle reakčního schématu S je také možno provádět na 3 ' ' , 4 ' ' , 14-trihydroxymakrolidu, za vzniku 20-fluor-3' ' ,4'',14-trihydroxymakrolidu. Postupy popsané v reakčním schématu S je možno provádět před postupy znázorněnými v reakčních schématech A až R, současně s nimi nebo po nich.

- 76 Sloučeniny obecného vzorce I, které se získají výše popsanými reakcemi je možno obvyklým způsobem izolovat a čistit, například extrakcí, srážením, frakční krystalizaci, překrystalováním, chromatografii apod.

Ve sloučeninách obecného vzorce I může být skupina R^O substituována v poloze.C-3'' nebo C-4'' nebo jak v C-3' ’ , tak C-4'', ale přednostně je skupina R^O substituována v poloze C-4’’.

Je třeba též uvést, že při výše uvedených reakcích a při dodatečném zpracování reakční směsi je možno stereoisomer nebo stereoisomery výchozích a cílových sloučenin (jehož nebo jejichž existence je podmíněna přítomností . alespoň jednoho asymetrického uhlíku nebo alespoň jedné dvojné vazby ve struktuře obecného vzorce I) příležitostně převádět na jiný stereoisomer nebo jiné stereoisomery a tyto případy rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu s asymetrickými centry se mohou vyskytovat v podobě racemátů, diastereomerních směsí a jednotlivých diastereomerů, přičemž všechny tyto isomerní formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Je možno je připravovat takovými způsoby, jako jsou způsoby popsané v publikacích uvádějících syntetické cesty k fragmentům makrolidu FR-900506 a totální syntézu samotného makrolidu FR-900506 (J.Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1157; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 2998; J. Org. Chem. 1990, 55, 2786; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583. Tetrahedron Lett. 1988, 29,

277; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 281; Tetrahedron Lett.

1988, 29, 3895; J. Org. Che9m. 1988,9 53, 4643; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4245; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 94481; J. Org. Chem, 1989, 54, 9; J. Org. Chem. 1989, 54, 11; J. Org. Chem. 1989, 54, 12; J. Org. Chem. 1989, 54, 15; J. Org.

Chem. 1989, 54, 17; Tetrahedron Lett. 1989,9 30, 919;

Tetrahedron Lett. 1989, 30, 10973; J. Org. Chem. 1989, 54, 2785; J. Org. Chem. 1989, 54, 4267; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5235; Tetrahedron Lett. 1989. 30 6611; Tetrahedron Lett. 1989,. 30, 6963 ; Synlett 1990, 38; J. Org. Chem. -1990, *55, 2284; J. Org. Chem. 1990, 55, 2771; J. Org. Chem. 1990, 55, 2776; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1439; Tetrahedron Lett. 1990, 3Í, 1443; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3007;

Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3283, 3287).

Sloučeniny podle vynálezu jsou schopny tvořit soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi a takové soli rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Jako příklady takových adičních solí s kyselinami (v nichž zbytek kyseliny tvoří negativní protion M”) je možno uvést acetáty, adipáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensulfáty,*butyráty, citráty, soli s kyselinou kafrovou a kafrsulfonovou, ethansulfonáty, fumaráty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, methansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulf onáty, 2-naftalensulfonáty, oxaláty, pamoáty, peroxosulfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, tosyláty a undekanoáty.

Soli s bázemi (v nichž zbytek báze tvoří kladný protion M⁺) zahrnují soli amonné, soli alkalických kovů, jako jsou soli sodné, lithné a draselné, soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápenaté á hořečnaté, soli s organickými bázemi, jako jsou soli s dicyklohexylaminem, N-methyl-D-glukaminem a soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem atd. Také bazické dusíkaté skupiny, jako je C-3 dusíkový atom imidazolu, je možno kvaternizovat takovými činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako je methyl-, ethyl-, propyla butylchlorid, -bromid a -jodid; dialkylsulfáty, jako je dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfát; halogenidy s dlouhým řetězcem, jako je decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid; aralkylhalogenidy, jako je benzylbromid aj. Netoxickým fyziologicky vhodným solím se dává přednost, i když i jiné soli jsou užitečné, například při izolaci nebo čištěni produktu.

Soli je možno vyrábět běžnými postupy, jako například reakcí sloučeniny ve formě volné báze s jedním nebo více ekvivalenty vhodné kyseliny v rozpouštědle nebo prostředí, v němž je súl nerozpustná nebo v rozpouštědle, jako je voda, které se potom odstraní odpařením za sníženého tlaku nebo lyofilizaci. Také se muže použít výměny aniontu v již existující soli za jiný anion na vhodné ionexové pryskyřici.

Sloučenin obecného vzorce I je možno používat jako imunosupresantů nebo antimikrobiálních činidel takovými způsoby a v takových dávkách, jak je to uvedeno v dosavadním stavu techniky v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce

II. Tyto sloučeniny vykazují farmakologickou účinnost, jako je imunosupresivní účinnost, antimikrobiální účinnost apod. a jsou proto užitečné při léčbě nebo prevenci rezistence vůči transplantacím nebo odmítání transplantovaných orgánů nebo tkání (jako je srdce, játra, plíce, kostní dřeň, rohovka, pankreas, tenké střevo, končetiny, svaly, nervy, duodenum, tenké střevo, kůže, ostrůvkovitých buněk pankreasu, atd., včetně xenotransplantací) , léčbě chorob způsobených reakcí roub-hostitel při transplantaci kostní dřeně, autoimunitních chorob, jako je rheumatoidní arthritis, systemický lupus erythematosis, lupus s nefrotickým syndromem, Hashimotova thyroiditis, sclerosis multiplex, myasthenia gravis, diabetes mellitus typu I, diabetes mellitus typu II, propukající u dospělých, uveitis, nefrotický syndrom, steroidně závislá a steroidně rezistentní nephrosis, palmo-planterová pustulosis, alergická encephalomyelitiš, glomerulonephritis, atd. a infekčních chorob způsobených patogenními mikroorganismy.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou také užitečné při léčbě zánětlivých proliferativních a hyperproliferativních kožních chorob a kutánních projevů imunologicky zprostředkovaných chorob jako je psoriasis, psoriatická arthritis, atopická dermatitis, kontaktní dermatitis a další ekzémové dermatitidy, seborrhoeická dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullosní Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, urticaria, angioedemy, vaskulity, erythemy, kutánní eosinofilie, akné, Alopecia areata, eosinofilni fasciitis a atherosclerosis. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také zejména užitečné při revitalizaci vlasů, jako při léčbě alopecie mužského nebo ženského typu nebo alopecia senilis, prostřednictvím zajištění prevence epilace, germinace vlasů a/nebo povzbuzování tvorby vlasů a jejich růstu.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále užitečné při léčbě respiratorních chorob, jako je například sarcoidosis, fibrosa plic, idiopathická intersticiární pneumonie a řeversibilní obstruktivní choroby dýchacích cest, zejména asthma, včetně bronchiálniho asthma, alergického asthma, vrozeného asthma, získaného' asthma a asthma vyvolaného prachem, zejména chronického nebo zastaralého asthma, (například pozdního asthma a hypercitlivosti dýchacích cest), bronchitis apod. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být též užitečné při léčbě ischemického poškození jater.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také indikovány při určitých očních chorobách, jako je keratocorijunctivitis, vernální conjunctivitis, uveitis spojená s Behcetovou chorobou, keratitis, herpetická keratitis, konikální cornea, dystorphia epithelialis corneae, leukomy rohovky, okulární pemphigus, Moořenův vřed, scleritis, Gravesova oftalmopathie, prudký intraokulární zánět apod.

Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné při léčbě rezistence nádorových buněk vůči několika léčivům (tj. pro zvyšování účinnosti chemoterapeutických činidel a/nebo citlivosti na né) prevenci nebo léčbě zánětů sliznic nebo cév ( jako chorob zprostředkovaných leukotrienem B₄, žaludečních vředů, vaskulárního poškození, způsobeného ischemickou chorobou a thrombosy, ischemické choroby střev, zánětlivé choroby střev (například Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy, nekrotizující enterokolitidy) nebo intestinálních lézí, které mají spojitost s popáleninami, cytomegalovirových infekcí, zejména infekce HCMV.

Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné také při léčbě nebo prevenci chorob ledvin, včetně intersticiální nephritis, Goodpastureho syndromu, hemolytického uremického syndromu a diabetické nefropatie; nervových chorob, jako je myositis multiplex, GuillainBarreho syndrom, Menierova choroba a radikulopathie; endokrinních chorob, jako je hyperthyroidismus a Basedowa choroba; hematických chorob, jako je aplasie červených krvinek, aplastická anemie, hypoplastická anemie, — idiopathická thrombocytopenní purpura, autoimunitní hemolytická anemie, agranulocytosis a anerythroplasie; chorob kostí, jako je osteoporosa; chorob dýchacího systému, jako je sarčoidosis, fibrosa plic a idiopathická intersticiální pneumonie; chorob kůže, jako je dermatomyositis',leukoderma vulgaris, ichthyosis vulgaris, fotoalergická citlivost a lymfom kutánních-T-buněk; chorob oběhového systému, jako je arteriosklerosa, syndrom aortitis, polyarteritis nodosa a myocardosis; sklerodermie kolagenu (kolagenosa), Wegenerův granulom a Sjogrenův syndrom; adiposis; eosinofilni fasciitisr periodontální choroba; nefrotický syndrom; hemolytický uremický syndrom a muskulární dystrofie.

Dále jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu indikovány při léčbě takových chorob, jako jsou střevní záněty a alergie, jako je choroba břišní dutiny, proctitis, eosinofilní gastroenteritis, mastocytosis, Crohnova choroba a ulcerativní colitis a alergické choroby, které mají spojitost s potravou a jejichž symptomy se projevují mimo gastrointestinální trakt, jako je například migréna, rhinitis a ekzémy.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují také regenerační účinnost a/nebo aktivitu při stimulaci hypertrofi.e a hyper- ’ plasie hepatocytů. Jsou proto užitečné při léčbě a prevenci chorob jater, jako.jsou imunogenní choroby (například chronická autoimunitní choroba jater, včetně autoimunitní hepatitis, primární biliární cirrhosis a sklerotické cholangitis), částečné resekce jater, akutní nekrosy jater (například nekrosy způsobené toxiny, virovou hepatitis, šokem nebo anoxií), B-virová hepatitis, non-A/non-B hepatitis a cirrhosis.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také indikovány pro použití jako antimikrobiální činidla a může se jich proto, používat při léčbě chorob vyvolaných patogenními mikroorganismy apod.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou také působit jako antagonisty makrocykl ických. imunosupresivní ch sloučenin, včetně derivátů 12-(2'-cyklohexyl-1 ’-methylvinyl) -13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklof 2 2.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-enu a jsou proto užitečné při léčbě imunodepresí [jako je AIDS, rakovina, senilní demence, trauma (včetně hojení ran, chirurgických aplikací a šoku), chronických bakteriálních chorob a určitých poruch centrálního nervového systému], předávkování nebo toxických projevů imunosupresivních sloučenin a jako přídavné látky při podávání antigenů při očkování.

Farmaceutické přípravky na bázi sloučenin podle tohoto vynálezu mohou mit například podobu pevných, polopevných nebo kapalných přípravků, které jako účinnou přísadu obsahují jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu, ve směsi s organickými nebo anorganickými nosiči nebo excipienty, které jsou vhodné pro externí, enterální nebo parenterální aplikace, účinná přísada může být například smísena s obvyklými netoxickými, farmaceuticky vhodnými nosiči, které se hodí pro výrobu tablet, pelet, kapslí, čípků, roztoků, emulzí, suspenzí nebo jakýchkoliv jiných aplikačních forem. Jako nosiče, kterých je možno použít, je možno uvést vodu, glukózu, laktózu, klovatinu, želatinu, mannitol, škrobovou pastu, křemičitan hořečnatý, mastek, kukuřičný škrob, keratin, koloidní oxid křemičitý, bramborový škrob, močovinu a jiné nosiče, které se hodí pro použití při výrobě pevných, polopevných nebo kapalných přípravků. Farmaceutické přípravky mohou též obsahovat pomocnélátky, jako jsou stabilizátory, zahušťovadla, barvicí látky a parfémy. Tak například je možno sloučeniny obecného vzorce I kombinovat s hydroxypropylmethylcelulózou,. jak je to v podstatě popsáno v US 4 916 138 (patent vydán 10. dubna 1990) nebo s povrchové aktivními látkami, jak je to popsáno v EP 0 428 169. Orální dávkovači formy je možno připravovatv podstatě způsobem popsaným v T. Hondo a další, Transplantation Proceedingš, 1987, XIX, Supp. 6, 17 až 22. Dávkovači formy pro vnější aplikaci je možno vyrábět v podstatě způsobem popsaným v EP 0 423 714. Účinná sloučenina podle tohoto vynálezu se do takových farmaceutických přípravků přidává v množství, které postačuje pro dosažení požadovaného účinku na průběh nebo stav choroby.

Při léčbě chorob a stavů, které jsou způsobeny nepravidelnostmi imunity, se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat orálně, topicky, parenterálné, ve formě inhalačního spreje nebo rektálně, v podobě jednotkových dávkovačích forem obsahujících běžné netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Pod pojmem parenterální podávání, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí podávání ve formě podkožních, nitrožilních, intramuskulárních nebo intrasternálních injekcí nebo infuzi.

Při léčbě reverzibilních obstruktivních chorob dýchacích cest se sloučeniny obecného vzorce I přednostně podávají inhalační-formou do plic, zejména v podobě/, prášku.

Při modifikaci účinnosti a/nebo toxicity imunosupresantů typu FK-506 se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat před sloučeninou typu FK-506, současně s ní nebo po ní.

Sloučenin obecného vzorce I lze popřípadě použít při kombinované terapii spolu s anti-proliferativními činidly. Obzvláštní přednost se dává kombinované léčbě s antiproliferativními činidly, zvolenými ze souboru zahrnujícího azathioprin (AZA), brechinar sodný, deoxyspergualin (DSG), miza-ribin, kyselinu mykofenolovou, morfolino ester (RS-61443), cyklosporin a rapamycin.

Vhodná úroveň dávkování sloučenin podle vynálezu při léčbě výše uvedených chorob je řádově od asi 0,005 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 0,1 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den (což odpovídá přibližně 0,7 až 3,5 mg účinné látky na pacienta za den, za předpokladu, že hmotnost pacienta je 70 kg). Sloučeniny podle vynálezu je kromě možno podávat přerušovaně, tj . v denních, polotýdenních, týdenních, čtrnáctidenních nebo měsíčních intervalech.

Množství účinné přísady, které se kombinuje s nosičovými látkami při výrobě jednotkové dávkovači formy, bude závislé na léčeném pacientovi a konkrétně zvoleném způsobu podávání. Tak například přípravek určený pro orální podávání lidem může obsahovat 0,5 mg až 5 g účinné přísady ve směsi s vhodným a účelným množstvím nosičové látky, jejíž podíl v celkovém přípravku může činit asi 5 až asi 95 %. Jednotkové dávkovači formy budou obvykle obsahovat asi 0,01 až asi 500 mg a přednostně asi 0,5 až asi 100 mg účinné přísady. Pro externí podávání je možno sloučeniny obecného vzorce I zpracovávat na přípravky, ve kterých je koncentrace účinné přísady v rozmezí od 0,0001 % do 60 % hmotnostních, přednostně od 0,001 do 10 % hmotnostních a nejvýhodněji od asi 0,005 do asi 0,8 % hmotnostního.

Je však samozřejmé, že konkrétní úroveň dávkování u každého jednotlivého pacienta bude záviset na řadě faktorů, jako je účinnost konkrétně zvolené sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava pacienta, doba podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv a závažnost léčeného onemocnění.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

17-ethyl-l-hydroxy-l4-(terc.butyldimethylsiloxy) -12-[ 2 ' ( 4 ' ' - ( 2 ' ' ' -imidazolylmethyíoxy)-3 ' ' -methoxycyklohexyl )—l' — methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0^4,9]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)—12—[ 2 ' -(4 ' '-ethanaloxy-3' '-methoxycyklohexyl )-l ’-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ · ⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraonu se přidá (59 μΐ 40% vodného roztoku) potom hydroxid amonný (50 μΐ 58% vodného roztoku) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 15 hodinách se roztok . zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučniho činidla). Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (45 mg).

MASS: (FAB) 993 (M+Li) (^ΧΗ NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 2

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(2' ' '-imidazolylmethyloxy )-3 ' ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23, 25-dimethoxy

13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-( terč .butyldimethylsiloxy)-12-[2'-(4 ' '-(2' ' '-imidazolylmethyl-oxy)-3' '86 methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19 , 21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (45 mg v 0,75 ml tetrahydrofuranu v lahvičce z polypropylenu se přidá 50 μΐ roztoku komplexu fluorovodíku a pyridinu (40% ve smési (2:1) tetrahydrofuran:pyridin) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 20 hodinách se reakční směs rozloží opatrným přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojený organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (19 mg).

MASS: (FAB) 879 (M+Li)

Částečná ^XH NMR S: 7,01 (brs, 2H); 5,31M, 5,18m (brd J = 3.0Hz, ÍH); 4,41 (brd J = 14Hz, ÍH); 3,51 (s, 3H).

Příklad 3

17-ethyl-l-hydroxy-14- (terč. butyldimethylsiloxy) -12- [ 2 * (4* '-(4' ' '-«fenyl-2' ' '-imidazolyImethyloxy)-3' ' -methoxycyklohexyl }-l’ -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll ,28-dióxa-4-azaťricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)-12-[ 2 '-(4 ' '-ethanaloxy-3 ' '-methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-rtetraonu (77,5 mg v 1,0 ml methanolu) se přidá fenylglyoxalmonohydrát (18,6 mg) a potom hydroxid amonný (150 μΐ 58% vodného roztoku) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 5 hodinách se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla}. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (45 mg).

(NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 4.

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-(4' ' '-f enyl-2' ' ¹imidazolylmethyloxy)-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-l' -methylvinyl]23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy) -12-[ 2 ' -(4 ' ' -(4 ' ' '-fenyl-2 ' ’ ' -imidazolylmethyl)-3' ' -methoxycyklohexyl) —1'-methylvinyl]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu · (45 mg v 0,75 ml tetrahydrofuranu v polypropylenové lahvičce) se přidá 50 μ.1 roztoku komplexu fluorovodíku a pyridinu [40% roztok ve směsi tetrahydrofuranu a pyridinu (2:1)] a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 22 hodinách se reakční směs rozloží opatrným přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojený organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (4:1) +1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného a 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (23 mg).

MASS: (FAB) 954 (M+Li)

Částečná ¹H NMR i>: 7,75 (m); 7,36 (m); 5,31M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1H); 4,85 m, 4,21M (brs, 1H); 4,41 (brd J = 14Hz, 1H) .

Příklad 5

17-ethyl-l-hydroxy-14-( terč. butyldimethylsiloxy )-12-( 2' (4 ' '-(4 ' ' '-methyl-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl J-23 , 25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyk-lo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-l8-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-l4-( terč. buty ldimethylsiloxy )-12-( 2’ -( 4 ’ '-ethanaloxy-3' ’ -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraonu (59 mg v 0,75 ml methanolu) se přidá aldehyd kyseliny pyrohroznové (7,5 μΐ 40% vodného roztoku) a potom hydroxid amonný (40 μΐ 58% vodného roztoku) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 4 hodinách se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla.]_______Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (20 mg).

(^H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Pří'klad 6

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2' - (4 ' ’-(4' ' '-fenyl-2' ' 'imidazolylmethyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] 2325-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)-12-[ 2 ' -( 4 ' ' -(4 ' ' ’ -methyl-2 ' ' ' - imidazolylmethyloxy)-3 ' ’-methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl]-2 3,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-aza- tricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (20 mg v 1,0 ml tetrahydrofuranu v polypropylenové, lahvičce) se přidá 400 μΐ roztoku komplexu fluorovodíku a pyridinu [40% roztok ve směsi tetrahydrofuranu a pyridinu ;(2:1)] a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 20 hodinách sě reakčni směs rozloží opatrným přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojený organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (16 mg).

MASS: (FAB) 892 (M+Li)

Částečná-Η NMR δ: ,6,66 ,(s, IH) ; 5,31M, 5,19 jn brd J - .3,0 Hz, IH); 4,41 (brd J = 14 Hz, IH); 3,49 (s, 3 H); 2,22 (s, 3 H).

Příklad 7

17-ethyl-l-hydroxy-14-(terč.butyldimethylsiloxy)-12-[2 (4''-(4'' ’-methy1-5''¹-fenyl-2’ ' ’ -imidazolylmethyloxy)-3 ' ' methoxycyklohexyl)-l' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19 ,

21,27-tetramethyl-ll,2S-dioxa-4-azatričyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-( terč. butyldimethylsiloxy)-12-[ 2'-(4''-ethanaloxy-3''-methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ] — 23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll ^S-dioxa^-azatricykloC 22.3.1,. O⁴;⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraonu (59 mg v 0,75 ml methanolu) se přidá 1-fenyl-1,2-propandion (10 μΐ) a potom hydroxid amonný (80 μΐ 58% vodného roztoku). Směs se míchá při teplotě místnosti a po 5 hodinách se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylaeetát:hexan (4:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (54,7 mg).

(¹H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).___________:___

Příklad 8

17-ethyl-l,14-dihydroxv-i2-[2'-(4''-(4'''-methyl-5' ’ '-fenylimidazolylmethyloxy)-3 '' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl]23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)-12-[ 2’-( 4 ' ’-(4' ' ’-methyl-5' ' '-feny 1-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (54,7 mg v 1,0 ml tetrahydrofuranu v polypropylenové lahvičce) se přidá 600 μΐ roztoku komplexu fluorovodíku a pyridinu (40% roztok ve směsi tetrahydrofuranu a pyridinu (2:1)] a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 24 hodinách se reakční směs rozloží opatrným přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojený organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečisti mžikovou chromatografií na silikagelu (za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného a 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (28,6 mg).

MASS: (FAB) 962 (M+Li)

Částečná ^ΤΗ NMR 6: 7,39 (m); 5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 4,59 (brd J = 4,0 Hz, 1H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) ; 3,53 (s, 3 H); 2,42 (s, 3H) .

Příklad 9

17-ethyl-l-hydroxy-14-( terč.butyldimethylsiloxy )-12-( 2 ' (4 ' ' - (4 ' ' ' -methoxymethyl-5 ' ' ' -f enyl-2 ' ' ' -imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl]-23,25-dimethoxy13,19,21,27<-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo(22.3.1. O⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K 6,4 mg l-fenyl-3-methoxy-l,2-propandionu se přidá roztok 17-ethyl-l-hydroxy-14-( terč. butyldimethylsiloxy)-12( 2 ' - (4 ' ' -ethanaloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl ] 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo(22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (59 mg v 0,75 ml methanolu) a potom hydroxid amonný (55 μΐ 58%· vodného roztoku). Směs se míchá při teplotě místnosti a po 4 hodinách se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použiti směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (10 mg).

(¼ NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 10

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4’'-(4' ' '-fenyl-5'''-fenyl2 ' ' ' -imidazolylmethoxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ]-23 , 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-( terč. buty Idimethylsiloxy)-12-[2'-(4''-(4'*'-methoxymethy1-5'''-fenyl-2 ' ' ’-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl )-l ’-methylvinyl)23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (54,7 mg v 1,0 ml tetrahydrofuranu v polypropylenové lahvičce) se přidá 100 μΐ roztoku komplexu fluorovodíku a pyridinu [40% roztok ve směsi tetrahydrofuranu a pyridinu (2:1)3 a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 18 hodinách se reakční směs rozloží opatrným přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojený organický řoztok se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromá- tografií na silikagelu [za.použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného a 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla] . Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (5 mg).

MASS: (FAB) 992 (M+Li)

Částečná ^XH NMR 6: 7,47 (m, 5H); 5,31 M, 5,19 m (s, 1 H) ;

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,48 (dd J = 18, 10 Hz, 2 H); 3,37 (s, 3 H).

Příklad 11

17-ethyl-l-hydroxy-l2-[ 2 * — (4 ' '-(4'''-fenyl-2'''-imidazolylmethyloxy ) -3 ' ' -methoxycyklohexyl)-l' -methylvinyl ] -23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-ethanaloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ] -23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ Joktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu ('77 ,^:5 ~mg v 1,0 ml methanolu) se přidá fenylglyoxalmonohydrát (18,6 mg) a potom hydroxid amonný (150 μΐ 58% vodného roztoku). Směs se míchá při teplotě místnosti a po 5 hodinách se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (45 mg).

MASS: (FAB) 954 (M+Li)

Částečná ^-H NMR δ: 7,76 (d J = 8 Hz, 2 H); 7,38 (m, 3 H) ; 4,47 m, 4, 31 M (brs, 1 H) ; 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,54 M (s, 3 H)

Příklad 12

17-ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 ’ - (4 ' - (terč. butyldimethylsiloxy)3''- (2 ’ ' ’ , 3 ’ ’ ’ -dihydroxypropyloxy) -cyklohexyl) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ · ⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 '-(4 '-(terc.butyldimethylsiloxy)-3 ' '-allyloxycyklohexyl)-1 '-methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (182 mg ve 2 ml suchého diethyletheru) se přidá 100 μΐ pyridinu a potom 880 μΐ 0,25M roztoku tetroxidu osmičelého v tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 15 minutách se přidá 5 ml 20% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a směs se zředí 10 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se reextrahuje 20% roztokem hydrogensiřičitanu sodného (3x5 ml), potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zkoncentrovaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (112 mg).

(^H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

------------- ......... Příklad 13

17-ethyl-l-hydroxy-l2-[ 2 ' — (4 ' ' - (terč.butyldimethylsiloxy)3 ' ' -ethanaloxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] - 23,25-dimethoxy13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.

1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 ' -(4 ' '-(terc.butyldimethylsiloxy)-3 ' '-(2' ' ' ,3' ' '-dihydroxypropyloxy)95 cyklohexyl )-1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethy 1-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹ Joktakos18-en-2,3,10,16-tetraonu (112 mg v 5 ml 40% vodného tetrahydrofuranu) se přidá meta jodistan sodný (38 mg) a směs se intenzivně míchá po dobu 2 hodin. Potom se přidá dalších 20 mg metajodistanu sodného a po 2 hodinách se směs zředí ethylacetátem a extrahuje zpola nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (1:2) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (86 mg).

< ¹H NMR je konsistentní š požadovanou strukturou).

Příklad 14

17-ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 '-( 4 ' '-(terč.butyldimethylsiloxy) 3« '-(4· ' ’-fenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy) cyklohexyl )-l' me thyl vinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(4-' ' -(terč.butyldimethylsiloxy)-3 ’ '-ethanaloxycyklohexyl)-l ’ -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (25,6 mg v 0,5 ml methanolu) se přidá fenylglyoxalmonohydrát (7,6 mg) a potom hydroxid amonný (50 μΐ 58% vodného roztoku) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 4 hodinách se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (7 mg).

(NMR je konsistentní s požadovanou strukturou) .

Příklad 15

17-ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(4' '-hydroxy-3 ' '-(4' ’ ’-fenyl-2’ ' imidazolylmethyloxy)cyklohexyl)-l' -methylvinyl)-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴ ’⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''(terc.butyldimethylsilóxy)-3 ' '-(4'' '-fenyl-2' ' '-imidazolylme thy loxy) cyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13 ,

19,21,27-tetramethyl-ll, 28-díoxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]óktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (7 mg v 400 μΐ tetrahydrofuranu v polypropylenové lahvičce) se přidá 30 μΐ roztoku komplexu fluorovodíku a pyridinu [40% roztok ve směsi tetrahydrof uranu a pyridinu (2:1)] a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 3 hodinách Se reakční směs rozloží opatrným přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojený organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (4:1) + 1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (4 mg).

MASS: (FAB) 918 (M+) ___________Částečná: --H NMR S : 7,75 (in); 7,36 (t, J = 9 Hz, 2 H); 4,47 m, 4,31 M (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

'4.

- 97 Příklad 16

17-ethyl-1,14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' '-(1'''-methy1-4'''-fenyl2 ' ' ' -imidazolylmethyloxy )-3 ''-methoxycyklohexyl)-1 '-methylvinyl ] -23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo- [ 22.3.1. O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4(4 * ' '-fenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)1' -methylvinyl ] — 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-aza-tricyklo- [ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraonu (10 mg ve 200 μΐ suchého acetonitrilu) se přidá jodmethan <1,3 μΐ) a potom oxid stříbrný (2,6 mg) a·; vzniklá směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti. Po 4 hodinách se směs zředí 1 ml ethylacetátu a přefiltruje přes křemelinu a zkoncentruje, načež se zbytek přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát: hexan (4:1) τ 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (4,5 mg).

MASS: (FAB) 762 (M+)

Částečná	1H NMR δ:	7,72 (d J = 8 Hz	, 2	H); 7,34	(t J = 9	Hz,
2 H); 7,	14 (s, J =	1 H); 5,31 M,	5,	19	m	(brd	J	= 3,0 Hz	, i
H); 4,77	(s, 2 H);	4,41 (brd J =	14	Hz	, 1	H);	3,	77 (s, 3	H) .

Příklad 17

17-ethyl-l-hydroxy-l4-( terc.butyldimethylsiloxy)-12-[ 2 ' (4· '-ď ¹ '-benzyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo-[ 22.3.1. O⁴ ' ⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

K roztoku l7-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy) -12- [ 2 ' - (4 ' '-(2' ' ' -imidazolylmethyloxy) -3 ' ' -methoxy98 cyklo-hexyl)-l' -methyl-vinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo-[ 22.3.1. O⁴'⁹]oktakos18-en-2,3,10,16-tetraonu (24 mg v 0,5 ml suchého acetonitrilu) se přidá benzylbromid (6 μΐ) a potom oxid stříbrný (6 mg) a vzniklá směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti. Po 4 hodinách se směs zředí 1,5 ml ethylacetátu a přefiltruje přes křemelinu a zkoncentruje, načež se zbytek přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu a potom 4:1 +

1% methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (10 mg).

(¹H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 18

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ’ '-(1' ' '-benzyl-2' ' ‘-imidazolylmethyloxy)-! ’ ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

-----------------------K roztoku 17-ethýl-l-hydroxy-l4-terč.butyldimethylsiloxy)-12-[2'-(4' '-(1' ' '-benzyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)3 ' ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13 ,

19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (10 mg v 800 μΐ tetrahydrofuranu v polypropylenové 1 ahvičce) se přidá -200------------μΐ roztoku komplexu fluorovodíku a pyridinu [40% roztok ve směsi tetrahydrofuranu a pyridinu (2:1)3 a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 21 hodinách se reakční směs rozloží opatrným přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojený organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatograf ií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (6 mg).

MASS: (FAB) 962 (M+)

Částečná NMR δ: 6,98 (s, 1 H) ; 6,85 (s, 1 H); 5,31 M,

5,19 m (brs, 1 H); 5,28 (s, 2 H); 4,85 m, 4,20 M (s, 1 H);

4,69 (s, 2 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Příklad 1 9

17- ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy )-12-( 2 ' — (4''-(1' ' ' -m-fluorbenzyl-2'’’-imidazolylmethyloxy)-3 ' ' methoxycyklohexyl)-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19 ,

21,27-tetramethyl-ll, 2S-dioxa-4-azatricyklo- [ 22.3.1. O⁴'⁹ ] oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy )-12-( 2'-(4' '-(2' ' ' -imidazolylmethyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl)-1 ' -methyl-vinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo-[ 22.3.1.0⁴ · ⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraonu (17,5 mg ve 400 μΐ suchého acetonitrilu) se přidá m-fluorbenzylbromid (4,5 μΐ) a potom oxid stříbrný (4·,5 mg) a vzniklá směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti. Po 5 hodinách se směs zředí 1,5 ml ethylacetátu a přefiltruje přes- křemelinu a zkoncentruje*, načež se zbytek přečistí mžikovou chromatografií na siligelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu a potom 4:1 + 1% methanolu, jako elučního činidla] . . Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (9 mg).

(¹H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

100

Příklad 20

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(i'’ ' -m-fluorbenzyl2' ’ '-imidazolylmethyloxy )-3 ¹ '-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl 3-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-l4-( terč. butyldimethylsiloxy)-12-(2'-(4''-(1'''-m-fluorbenzyl-2'''-imidazolylmethyloxy ) -3 ¹ ' -methoxycyklohexyl)-1' -methylvinyl ] -23,2 5dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo( 22.3.1.O⁴'⁹]-oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (9 mg v 450 μΐ tetrahydrofuranu v polypropylenové lahvičce) se přidá 120 μΐ roztoku komplexu fluorovodíku a pyridinu [40% roztok ve směsi tetrahydrofuranu a pyridinu (2:1)] a smés se míchá při teplotě místnosti. Po 21 hodinách se reakční směs rozloží opatrným přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojený organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného a 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (5,5 mg).

MASS: (FAB) 981 (M+) __ ............

Částečná^ΧΗ NMR δ: 6,98 (s, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 4,85 m, 4,20 M (s, 1 H); 4,69 (s, 2 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, l.H).

101

Příklad 21

17- ethy 1-1-hydroxy-14-( terč. buty ldimethy Isi loxy)-12-[2'( 4 ' '-(m-( terč. butyldimethyIsiloxymethyl Jbenzyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ] — 23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹ joktakos18- en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-( terč. butyldimethyls i loxy) -12- [ 2 ' — ( 4 ' ' -hydroxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ]-23 , 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklot 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (230 mg ve 3 ml 33% methylenchloridu v cyklohexanu) se přidá m- (terč. buty ldime thy Isiloxyme thy 1) benzyl trichloracetimidát (198 μΐ čisté látky) a reakční činidla se nechají 5 minut mísit. K reakční směsi se pomalu injekční stříkačkou přidá kyselina trifluormethansulfonová (4,5 μΐ čisté látky) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po jedné hodině se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x8 ml). Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (za použití směsi ethylacetát:hexan (1:2) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (165 mg).

(¹H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

102

Příklad 22

17-ethyl-l-hydroxy-14-(terč . butyldimethylsiloxy)-12-[2' ( 4 ' ’ - (m-hydroxymethylbenzyloxy) — 3 * ’ -methoxycyklohexyl) -1' methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ '⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terč.butyldimethylsi loxy ) -12-[ 2 ' - ( 4 ' ' - (m- (terc.butyldimethylsiloxymethyl) benzyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl )-i' -methylvinyl ]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy 1-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴’⁹]oktakos-l8-en-2,3,10,16-tetraonu (120 mg v 2,5 ml methylenchloridu) se přidá 2,4 ml 10% roztoku kyseliny p-toluensulfonové v methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 25 minutách se reakční směs rozloží přídavkem 3 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (2x20 ml). Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (1:3) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (79 mg).

(^H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 23

17-ethyl-l-hydroxy-14-( terc.butyldimethylsiloxy )-12-[ 2 ' (4' '-(m-formylbenzyloxy)-3''-methoxycyklohexyl)-1 ’methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy )-12-[ 2'-( 4 ' '-(m-hydroxymethylbenzyloxy)-3 ' '103 methoxycyklohexyl) -i' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19 ,

21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (79 mg v 1 ml suchého methylenchloridu) se přidá 39 mg Dess-Martinova jodistanu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 15 minutách se přidá 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (1:2) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (68,4 mg). (¹H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 24

17-ethyl-l-hydroxy-14-( terč .butyldimethylsiloxy) -12-[ 2 ' (4' ’-(m-2' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)-1'methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)-12-[2'-(4 ' '-(m-formylbenzyloxy-3' '-methoxycyklohexyl)-1 ' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ · ⁹]oktakos18-en-2,3,10,16-tetraonu’(33,4 mg v 0,5 ml'methanolu) se přidá glyoxal (12 μΐ 40% vodného roztoku) a potom hydroxid amonný (20 μΐ 58% vodného roztoku). Směs se míchá při teplotě místnosti a po 20 hodinách se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (20 mg).

104 (^H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 25 (17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ’ ’-(m-2' ' '-imidazolylbenzyloxy )-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-i'-methylvinyl]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethyl siloxy) -12- [ 2 ' — (4 ' ' -(m-2' ' ' -imidazolylbenzyloxy) - 3 ' ' -methoxy cyklohexyl)-l' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹]oktakos18-en-2,3,10,16-tetraonu (20 mg v 600 μΐ tetrahydrofuranu v polypropylenové lahvičce) se přidá 75 μΐ roztoku komplexu fluorovodíku a pyridinu [40% roztok ve směsi tetrahydrofuranu a pyridinu (2:1)] a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 24 hodinách se reakční směs rozloží opatrným přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojený organický roztok se vysuší síranem horečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (4:1) + 1 % methanolu, potom 2% hydroxidu amonného v 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina ·

jmenovaná v nadpise - (7,2 mg). ----------- - - - ---------MASS: (FAB) 948 (M+)

Částečná ^XH NMR δ: 7,89 (brs, 1 H); 7,76 (d J = 8 Hz, 1 H); 7,13 (s, 1 H); 5,31 M, 5,19 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H)? 4,85 m, 4,20 M (brs, 1 H); 4,72 (s, 2 H) ; 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

,105 Příklad 26 (17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ' ' - (para-2 ' ' ’ -imidazolylbenzyloxy)-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-l' -methylvinyl ] — 23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tětraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 1 až 25, s tím rozdílem, že se jako alkylačního činidla použije p-(terc.butyldimethylsiloxymethyl) benzyltrichloracetimidátu.

MASS: (FAB) 948 (M+)

Částečná ^XH NMR δ: 7,81 (d J = 9 Hz, 2 H); 7,40 (d J = 9^r Hz,

H); 7,14 (s, 2 H); 5,34 M, 5,20 m (brd J = 3,0^Hz, 1-H); 4,71 (s, 2H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Příklad 27 (17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-( 2'-(4 ' '-(ortho-2' ' '-imidazolylbenzyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] -23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 1 až 25, s tím rozdílem, že se jako alkylačního činidla použije o-(terc.butyldimethylsiloxymethyl) benzy 1trichloracetamidátu.

MASS: (FAB) 954 (M+Li), 948 (M+)

Částečná ¹H NMR δ: 8,11 (d J = 8 Hz, 1 H); 7,49 (m, 2 H) ;

7,37 (m, 2 H)? 7,19 (m, 2 H); 5,38 M, 5,25 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) .

106

Příklad 28 (17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(meta-1'''-methy12' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3' ' -methoxycyklohexyl)-l ’ -methylvinyl 3-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.O⁴’⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladu 16, pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije produktu z příkladu 25.

MASS: (FAB) 962 (M+)

Částečná ¹H NMR δ: 7,61 (brs, 1 H); 7,49 (brd J = 6 Hz, 1 H); 7,41 (m, 2 H); 7,09 (s, 1 H); 6,94 (s, 1 H) ; 5,30 M,

5,17 m (brd J = 3,0 Hz, 1 H); 4,71 (d J = 5 Hz , 2 H) ; 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) ; 3,72 (s, 3H).

Příklad 29 (17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4'' - (4'’'-meta-d i fluor--------fenyl-2' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)-!'methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ >⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon ;

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije 3,5-difluorfenylglyoxalu.

MASS: (FAB) 1007 (M+)

Částečná ^XH NMR δ: 6,95 (brs, 1 H) ; 6,62 (m, 3 H) ; 5,29 M, 5,16 m (brd, J = 3 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,51 (s, 2H).

107

Příklad 30 >

(17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4^,'-(4''^,,5''',6''^,,7'''tetrahydro-2' ' '-benzimiaazolylbenzyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl J-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ > ⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije 1,2-cyklohexandionu.

MASS: (FAB) 926)

Částečná ¹H NMR δ: 5,28 M, 5,16 m (brd J = 3 Hz, 1 H) ; 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1 Hj; 3,72 (d J = 11 Hz), 1 H); 3,43 (s, 3 H) .

Příklad 31 (17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-allyloxy-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1 ' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ · ⁹]oktakos18-en-2,3,10,16-tetraon

K .roztoku (17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' 'hydroxy-3 ' '-methoxycyklohexyl) —1 ’-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹ ] oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (200 mg v 3,0 ml 33% methylenchloridu v cyklohexanu) se přidá allyltrichloracetimidát (88 μΐ čisté látky) a reakční činidla se nechají 5 minut mísit. K reakční směsi se pomalu injekční stříkačkou přidá kyselina trif luormethansulf onová (4,5 μΐ čisté látky) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 18 hodinách se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného hydrogenuhlíčitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem

108 (3x5 ml). Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití smési ethylacetát:hexan (1:2) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (156 mg).

MASS: (FAB) 838 (M+Li)

Částečná ^XH NMR δ: 5,82 (m, 1 H); 4,85 (m), 4,20 (brs, 1 H);

4,59 (brd J = 4,5 Hz, 1 H) ; 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 4,03 (dt J = 4,0, 1,0 Hz, 2 H).

Příklad32

A. (17-ethyl-l,14-dihydroxy-l2-[2'-(4' '-allyloxy-3' '-hydroxycyklohexyl) -1 ’ -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3 . l. o⁴'⁹]oktakos18-en-2,3,10,16-tetraon a

B· 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12- [ 2' — (3 ' ¹-allyloxy-4 ' ' -hydroxycyklohexyl) - l ’ -methylvinyl ]- 23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo [22.3.1.O⁴'⁹] oktakos18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12- [ 2 ’ - (3 · , 4 ' ' dihydroxycyklohexy 1-1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13, 19 ,

21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (100 mg v 1,5 ml 33% methylenchloridu v cyklohexanu), se přidá allyltrichloracetimidát (53 μΐ čisté látky) a reakční činidla se nechají 5 minut mísit. K reakční směsi se pomalu injekční stříkačkou přidá kyselina trif luormethansulf onová (2 μΐ čisté látky) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného

109 a extrahuje se ethylacetátem (3x5 ml). Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii’na silikagelu [za použiti směsi ethylacetát:hexan (1:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získají se sloučeniny jmenované v nadpise (21 mg 4''-etheru a 17 mg 3''-etheru).

A. (4''-ether):

částečná ¹H NMR δ: 5,93 (m, 1 H); 4,87 m, 4,19 M (brs, 1 H);

4,59 (brd J = 4,0 Hz, 1 H) ? 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 2,67 (brd J = 3,7 Hz, 1 H).

B. (3''-ether):

Částečná ¹H NMR 8: 5,93 (m, 1 H) ; 4,83 m, 4,23’M (brs, 1 Hj;

4,59 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 2,63 (brs, 1 H).

Příklad 33

A. 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2'-(3 ' '-hydroxy-4' '-isopropoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 2 8-dioxa-4-azatricyklo [22.3.1.0⁴'⁹] oktakos18-en-2,3,10,16-tetraon a

B. 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-hydroxy-3' '-isopropoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l,l4-dihydroxy-12-[ 2 ' -(3 ' ,4 ' ' dihydroxycyklohexyl-1' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,

21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (110 mg v 1,5 ml 33% methy110 lenchloridu v cyklohexanu), se přidá isopropyltrichloracetimidát (52 μΐ čisté látky) a reakční činidla se nechají 5 minut mísit. K reakční směsi se pomalu injekční stříkačkou přidá kyselina trifluormethansulfonová (2 μΐ čisté látky) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x5 ml). Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí preparativní chromá- » tografií na tenké vrstvě silikagelu (za použití směsi ethylacetát:hexan (1:1) + 1 % methanolu, jako elučniho činidla]. Získají se sloučeniny jmenované v nadpise (15 mg 4''-etheru a 16 mg 3''-etheru).

A. (4'’-ether):

MASS: (FAB) 826 (M+Li)

Částečná ^ΧΗ NMR 5: 5,31 (d J = 3,0 Hz, 1 H); 4,85 m, 4,18 M (brs, 1 H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,40 (brd J = 14 Hz,

H); 2,63 (brs, 1 H).

B. (3'’-ether):

MASS: (FAB) 826 (M+Li)

Částečná ¹H NMR δ: 5,31 (d J = 3,0 Hz, 1 H); 4,81 m, 4,22 M (brs, 1 H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1 H) ? 4,40 (brd J = 14 Hz,

H); 2,60 (brs, 1 H).

111

Příklad 34

17- ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-allyloxy-3' '-isopropoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹ joktakos18- en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku l7-ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(3' , 4 · ' -dihydroxycyklohexyl-1' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19.,

21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-l8-en-2,3,10,16-tetraonu (69 mg v 3 ml 33% methylenchloridu v cyklohexanu) , se přidá isopropyltrichloracetimidát (22 μΐ čisté látky) a reakční činidla se nechají 5 minut mísit. K.reakční směsi se pomalu injekční stříkačkou přidá kyselina trifluormethansulfonová (2 μΐ čisté látky) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 24 hodinách se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x8 ml). Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí preparativní chromatograf ií na tenké vrstvě silikagelu [za použití směsi, ethylacetát:hexan (1:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (12 mg).

MASS: (FAB) 803 (M+Li)

Částečná ^ΧΗ NMR 5: 4,87 (brd J = 10 Hz, 1 H); 4,56 (d J =

4,0 Hz, 1 H); 4,42 m, 4,33 M (brs, 1 H); 2,61 (brs, 1 H); 1,16 (d J = 7,0'Hz, 6 H).

112

Příklad 35

A. 17-ethyl-l, l4-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ' ' -sek. butenyloxy-3’ ' hydroxycyklohexyl)-l ’ -methylvinyl]-23,25‘-dimethoxy-13,19 ,

21.27- tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon a

B. 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' - ( 3 ' ’ -sek. butenyloxy-4 ' ' hydroxycyklohexyl)-l'-methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19 ,

21.27- tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0^4,9]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-( 3', 4''dihydroxycyklohexyl-1 ’ -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19 ,

21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (150 mg v 3 ml 3 3% methylenchloridu v cyklohexanu), se přidá sek.butenyltrichloracetimidát (62 μΐ čisté látky) a reakční činidla se nechají 5 minut mísit. K reakční směsi se pomalu injekční stříkačkou přidá kyselina trifluormethansulfonová (2 μΐ čisté látky) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 15 minutách se_______________ reakční směs rozloží přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x8 ml). Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníriého tlaku a zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu [za použití směsi ethylace- '......““ tát:hexan (1:1) +-1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získají se sloučeniny jmenované v nadpise (11 mg 4''-etheru a 13 mg 3''-etheru).

A. (4''-ether):

MASS: (FAB) 831 (M+Na)

Částečná ¹H NMR S: 5,65 (m, 1 H); 5,32 (brd J = 3,0 Hz, 1

113

Η); 4,87 m, 4,18 M (brs, 1 H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) .

B. (3''-ether):

MASS: (FAB) 831 (M+Na)

Částečná ^H NMR S: 5,65 (m, ί H) ; 5,31 (brs, 1 H); 4,82 m, 4,22 M (brs, 1 H); 4,58 (brd J = 4,0 Hz, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Příklad 3 6 ' .

17-ethyl-l-hydroxy-12-{ 2 '-(3 ' ' ,4' '-diallyloxycyklohexyl—

1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴·⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(3' , 4 ' '-dihydroxycyklohexyl-1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19 ,

21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-l8-en-2,3,10,16-tetraonu (20 mg v 0,75 ml 33% methylenchloridu v cyklohexanu), se přidá allyltrichloracetimidát (16 μΐ čisté látky) a reakční činidla se nechají 5 minut mísit. K reakční směsi se pomalu injekční stříkačkou přidá kyselina trifluormethansulfonová (2 μΐ čisté látky) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 5 hodinách se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného á extrahuje se ethylacetátem (3x5 ml). Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (1:3) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (6,8 mg).

(¹H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

114

Příklad 37

17-ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(3' ' ,4' '-di-(2’''-imidazolymethyl)cyklohexyl-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-1.3,19 ,

21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ · ⁹ )oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví z 17-ethyl-l-hydroxy-12-[2’-(3' ' ,4' '-diallyloxycyklohexyl)1' -methylvinyl J-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1. O⁴·⁹]-oktakos-18-en2,3,10,16-tetraonu v podstatě způsobem, který je popsán v příkladech 12 až 13 a potom 1 až 2.

Příklad 38

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(2-ethanaloxy)-3 ' ' methoxycyklohexyl)-1 ·-methylvinyl]- 23,25-dimethoxy-13,19, .21., 27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.l.o⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon------------- ------------ ----Stupeň A: 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)12-[2’-(4''-(terč.butyldimethylsiloxy)- 3 ' 'methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatri, čyklo[ 22.371.0⁴ ·⁹ ]okťakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2’-(4 ' hydroxy-3’ ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (2,35 g) v suchém methylenchloridu (20 ml) se přidá nadbytek 2,6-lutidinu (1,04 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 10 minutách se injekční stříkačkou přidá terč.butyldi115 methylsilyltrifluormethansulfonát (1,50 ml). Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným roztokem hydrogen uhličitanu sodného a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (1:3) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (2,91 g) . (^H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Stupeň B: 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)12-[ 2'-(4' '-hydroxy-3''-methoxycyklohexyl)-1' methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1. O⁴ · ⁹ ] oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy )-12-[ 2' - (4 ' ' - (terč.butyldimethylsiloxy)-3 ' ' methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19 ,

21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon (15 ml) se přidá 2% roztok fluorovodíku ve vodném acetonitrilu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 4 hodinách se reakční roztok zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu .sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (1:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (1,51 g). (¼ NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Stupeň C: 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)12- [ 2 ' - (4 ' ' -allyloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl ) -1' methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetra116 methyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-l4-(terc.butyldimethylsiloxy)-12-[2’-(4''-hydroxy-3’*-methoxycyklohexyl)-1' methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon (820 mg v 9 ml 33% methylenchloridu v cyklohexanu) se přidá allyltrichloracetimidát (366 μΐ čisté látky) a reakční činidla se nechají 5 minut mísit. K reakční směsi se pomalu injekční stříkačkou přidá kyselina trifluormethansulfonová (16 μΐ čisté látky) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 17 hodinách se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x15 ml). Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu [za použití směsi ether:hexan (2:3) , jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (800 mg).

(NMR je konsistentní s požadovanou strukturou). _____________

Stupeň D: 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)12-[2’-(4 ’ '-(2' ' ' ,3 ' ' '-dihydroxypropyloxy-3 ’ 'methoxycyklohexyl)-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy!3,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-díoxa-4-azatri----------cyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2, 3 ,10,16-tetraon

K toztoku 17-ethyl-l-hydroxy-l4-(terc.butyldimethylsiloxy )-12-[ 2 ' - (4 ' ’ -allyloxy-3 ’ ' -methoxycyklohexyl )-l' methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo [ 22.3.1.0⁴>⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon (3 44 mg v 3 ml suchého diethyletheru) se přidá 150 μΐ pyridinu a potom 1,6 ml 0,25M roztoku tetroxidu osmičelého v tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po

- 117 minutách se přidá 10 ml 20% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a směs se zředí 20 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se reextrahuje 20% roztokem hydrogensiřičitanu sodného (3x20 ml), potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zkoncentrovaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (za použití směsi ethylacetát:hexan (1:1) + 1 % methanolu a potom směsí methylenchlorid:hexan:methanol (10:2:1), jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (300 mg).

(¹H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Stupeň E: 17-ethyl-l-hydroxy-14-( terc.butyldimethylsiloxy)12- [ 2 ' - (4 ' ' -ethanaloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹ ] oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terč.butyldimethylsi loxy-12-[ 2 * — (4 * '-(2' ' ',3' ' ' -dihydroxypropyloxy-3 ' ' methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21, 27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo( 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (284 mg v 6 ml 20% vodného tetrahydrofuranu) se přidá metajodistan sodný (72,3 mg) a směs se intenzivně míchá po dobu 2 hodin. Potom se přidá dalších 50 mg metajodistanu sodného a po 1,5 hodiny se směs zředí ethylacetátem a extrahuje zpola nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (za použití směsi ethylacetát:hexan (1:1)+1-% methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (151 mg).

(^-H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

118

Stupeň F: 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-( 4 ‘ ’-( 2-ethanaloxy)-3' ' -methoxycyklohexyl)-i ’ -methylvinyl]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ] oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-l4-(terč.butyldimethylsiloxy )-12-[ 2 ' - ( 4 ’ ' -ethanaloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ > ⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraonu (3,5 mg) v acetonitrilu (100 μΐ) se přidá 2% roztok fluorovodíku v acetonitrilu (100 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po dvou hodinách se roztok zředí ethylacetátem, extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Sloučenina jmenovaná v nadpise se získá přečištěním koncentrátu pomocí mžikové chromatografie.

Příklad 39

17- ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(4' '-(ethanaloxy)-3 ' ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo [22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon

Stupeň A: 17-ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 ' - (4 ’ ' -allyloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl]-23 , 25-dimethoxy-13 ,19,

21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.

1.O⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-l2-[ 2 ’ - (4 ' ' -hydroxy3 ' ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19 ,

21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (400 mg v 6 ml 33% methy119 lenchloridu v cyklohexanu se přidá allyltrichloracetimidát (209 μΐ) čisté látky) a reakční činidla se nechají 5 minut mísit. K reakční směsi se pomalu injekční stříkačkou přidá kyselina trifluormethansulfonová (9 μΐ čisté látky) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 6 hodinách se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x10-ml). Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu [za použití směsi, ethylacetát:hexan (1:3) + 1 % methanolu,' jako elučniho činidla). Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (3 20 mg)., (NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Stupeň B: 17-ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(4 ' ' -( 2 ' ' ' , 3'''-dihydroxypropyloxy)-3 ’ '-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl)-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-allyloxy3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13 ,

19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18Ten-2,3,10,16-tetraonu (310 mg v 3,5 ml suchého etheru) se přidá 350 μΐ pyridinu a 1,5 ml 0,25M roztoku * tetroxidu osmičelého v tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 15 minutách se přidá 10 ml 20% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a směs se zředí 20 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se reextrahuje 20% roztokem hydrogensiřičitanu sodného (3x20 ml), potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zkoncentrovaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (1:1) + 1 % methanolu a potom směsi

120 methylenchlorid:hexan:methanol (10:2:1), jako elučního činidla]. Získá Se sloučenina jmenovaná v nadpise (232 mg). (NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Stupeň C: 17-ethyl-l-hydroxy-l2-[ 2’-(4''-ethanaloxy-3methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 2 2.3.1. O⁴'⁹ }oktakos-18-en-2,3,10, 16-tetraon

K toztoku 17-ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(4 ' '-( 2 ’ ' ’ , ' ' ' -dihydroxypropyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvi nyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo [ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-l8-en-2,3,10,16-tetraonu (232 mg ve 25% vodného tetrahydrofuranu) se přidá metajodistan sodný (70,2 mg) a směs se intenzivně míchá po dobu 4 hodin. Potom se směs zředí ethylacetátem a extrahuje zpola nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zbytek se přečisti mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití smési ethylacetát:hexan (1:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (112 mg).

(^H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 40

17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)-l2-[ 2' (4' '-(2-hydroxyethoxy)-3 ’ '-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl ]-23 , 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-( terc.butyldimethyl siloxy)-12-[ 2 ' - (4 ' ' -ethanaloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-1 ’ 121 methylvinyl )-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraonu (126 mg v 1,3 ml suchého tetrahydrofuranu) se při - 78 °C přidá trifenylborhydrid draselný (3 20 μΐ 0,5M roztoku v tetrahydrofuranu. Po 45 minutách se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného chloridu amonného a ohřeje na teplotu místnosti'. Smés se extrahuje ethylacetátem (3x15 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (2:1) + 1 % methanolu, jako elučního činidla). Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (80,2 mg).

(¹H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).,Příklad 41

17-ethyl-l-hydroxy-14-( terc.butyldimethylsiloxy)-12-[ 2 ' (4'*-(2'*', 3''' -dihydroxypropyloxy)-3 ' ' -methoxycyklohexyl) 1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)-12-[ 2 ' -(4 ' '-allyloxy-3 ' '-methoxycyklohexyl)1' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraonu (1,0 g v 40 ml tetrahydrofuranu) se přidá 0,8 ml destilované vody a potom 1,2 g hydrátu 4-methylmorfolin-Noxidu, načež se směs míchá při teplotě místnosti. Po 15 minutách se přidá tetroxid osmičelý (1,16 ml 0,25M roztoku v tetrahydrofuranu). Po 6 hodinách se reakční směs rozloží přídavkem 20% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a směs se zředí ethylacetátem. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se reextrahuje 20% roztokem

122 hydrogensiřičitanu sodného (3x20 ml), potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zkoncentrovaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (1:1) + 1 % methanolu a potom 4:1 + 1 % methanolu. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (680 mg).

(¹H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 42

17-ethyl-l, 14-dihydroxý-12-[ 2 '-(4 ' '-(3' ' '-dioxolanylfenyloxy) - 3 ' ’ -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ] - 23,25-dimethoxy13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3 .

1.0⁴ <⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K míchanému roztoku tri(3-dioxolanylfenyl)vizmutinu (300 mg, 0,46 mmol, 1,44 ekv.) v methylenchloridu (4 ml) se přidá peroxooctová kyselina (0,100 ml, 32% v kyselině octové) a po 15 minutách se přidá 17-ethyl-l,14dihydroxy-l2-[ 2 '-(4 ' ¹'-hydroxy-3 ¹ '-methoxycyklohexyl)-l'-______ methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ] oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon (250 mg, 0,32 mmol, 1 ekv.) a octan mědnatý (25 mg, 0,138 mmol, 0,43 ekv.). Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti, potom se zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem (2x). Extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Produkt se izoluje a přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (hexan:aceton,

3:1, jako eluční činidlo). Získá se požadovaný produkt (105 mg).

(¼ NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

123

Příklad 43

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 '-( 4 ' '-(3 ' ' '-formy lf eny loxy)

3' ’-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl]-23,2 5-dimethoxy13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.

1. O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 · '(3' ' '-dioxolanylfenyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl ]-23 , 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (20 mg v 1 ml methylenchloridu) se přidá 1 ml 2,2% roztoku p-toluensulfonové kyseliny v methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 20 minutách se reakční směs rozloží přídavkem 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje methylenchloridem a extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Spojené organické podíly se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (hexan:aceton, 2:1, jako eluční činidlo). Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (6 mg).

(NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 44

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' ’-(3.' ' '-(2' ' ' ' -imidazolyl)fenyloxy)-3 ' ’ -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹ ] oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4''-(3'''formylfenyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu (50 mg v

ΗΜΜίίΐϊΐΒίϊίΜΚΙ^^

124

0,75 ml methanolu) se přidá glyoxal (25 μΐ 40% vodného roztoku) a potom hydroxid amonný (75 μΐ 58% vodného roztoku). Směs se míchá při teplotě místnosti a po 1,5 hodinách se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografii na tenké vrstvě silikagelu [za použití směsi hexan-.aceton (2:1), jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (20 mg).

MASS (FAB) 940 (M+Li) (¹H NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Příklad 45

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4 ' ' '-para-terc.butylfenyl-2' ' '-imidazolylmethylqxy )-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴¹⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon _ ________Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije p-terc.butylfenylglyoxalu.

MS (FAB) 1006 (M+H)

Částečná ¹H NMR: 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd j = 14 Hz, 1 H); 3,58 m, 3,50 M (s, 3 H); 1,29 (s, 9 H).

125

Příklad 46

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' -(4 ' '-(4' ' ' -meta-trif luormethylfenyl-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije m-trif luormethy.lfenylglyoxalu.

MS (FAB) 1016 (M+H)

Částečná ^ΧΗ NMR: 7,99 (s, 1 H) ; 7,88 (t J = 4 Hz, 1 H) ; 7,43 (d, J .= 5 Hz, 2 H); 5,30 M, 5, 17 m (brs, 1 H) ; 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,59 m, 3,52 M (s, 3 H) .

Příklad 47

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(4' ' '-meta-hydroxyfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl )-l ' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ ·⁹ ] oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon i Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že. se jako dikarbonylového zdroje použije m-hydroxyfenylglyoxalu.

MS (FAB) 964 (M+)

Částečná ¹H NMR: 6,99 (brd J = 10 Hz, 1 H) ; 6,70 (brd J = 7 Hz, 2 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H) ; 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) ·

126

Příklad 48

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(4' ' '-(3' ' ' ',5' ' ' 'dichlorfenyl)-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl) -l' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1. O⁴ · ⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije 3,5-dichlorfenylglyoxalu.

MS (FAB) 1039 (M+Na)

Částečná ^ΧΗ NMR: 7,60 (d, J = 2 Hz, 2 H) ; 7,32 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7,15 (m, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,60 m, 3,50 M (s, 3 H).

Příklad 49

17-ethyl-l,14-dihydroxy-l2-[2'- (4''- (4'''- (3'''',4''''-dif luorf enyl)-2 ¹ ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon ______________________

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije 3,4-dif luorf enylglyoxalu.

MS (FAB) 1007 (M+Na)

Částečná ¹H NMR: 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H) ; 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,51 (s, 3 H).

127

Příklad 50

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' '-(4' ' ¹ -metamethoxyf enylΣ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1 ’-methy 1inyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyk'lo( 22.3.1. O⁴ ·⁹ Joktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije meta-methoxyfenylglyoxalu.

MS (FAB) 978 (M+) Částečná ¹H NMR: 6,75 (brd J = 6 Hz, 1 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,83 (s, 3 H) .

Příklad 5 1

Hydrochlorid 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4’ ' '-metamethoxyf enyl-2 ’ ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)-! ' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,

16-tetraonu

K roztoku 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ··(4' ' '-meta-methoxyfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹]oktakos18-en-2,3,10,16-tetraonu (45,8 mg) v methanolu (0,5 ml) se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové (2,5 μΐ 2N roztoku) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 10 minutách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v benzenu a roztok se lyofilizuje. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (47 mg).

128

Částečná ^XH NMR: 6,87 (brd J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,85 (s, 3 H) ; 3,56 (s, 3 H).

Příklad 52

17- ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-( 4 ' '-(4' ' ’-(3 ' ' ' '-4' ' * meťhylendioxyfenyl)-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.l.o⁴'⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije 3,4-methylendioxyfenylglyoxalu.

MS (FAB) 993 (M+H)

Částečná ¹H NMR: 6,80 (d J = 8 Hz, 2 H); 5,30 M, 5,17 ra (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,52 (s, 3 H) .

Příklad 53

- ethy 1-1,14 -dihydroxy-12 - [2' — (4 ' ' - (4 ’ '' -met a fluor feny 1 - - - - 2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'-methylinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije m-f luorfenylglyoxalu.

129

MS (FAB) 967 (M+H)

Částečná ¹H NMR: 6,89 (brt J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H)? 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,52 (s, 3 H) .

Příklad 54

17- ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-(4' ' '-(3' ' ' ' ,5' ' ' '-bis(trifluormethyl)fenyl)-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije 3,5-bis(trifluormethyl) f enylglyoxalu.

MS (FAB) 1085 (M+H)

Částečná ^XH NMR: 8,16 (s, 2 H) ; 7,69 (s, 1 H); 7,38 (s, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Příklad 55

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-(2'-(4' '-(4' ' '-para-methoxyfenyl2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'-me thyl inyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije p-methoxyfenylglyoxalu.

130

MS (FAB) 978 (M+)

Částečná ^XH NMR: 6,80 (d J = 7 Hz, 1 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) ; 3,80 (s, 3 H) .

Příklad 56

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2 ' - (4 ' ' - (4 ' ' ' - ( 3 ' ' ' ' , 5' ' ' ' -dimethoxyfenyl-2 ' ¹ '-imidazolylmethyloxy)— 3 ' '—methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1. O⁴·⁹)oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije 3,5-dimethoxyfenylglyoxalu.

MS (FAB) 1009 (M+H)

Částečná .¼ NMR: 6,35 (s, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4/41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,80 (s, 6 H).------------------------------------------Příklad 57

17-ethyl-l,!4-dihydroxy-l2-[2'-(4' '-(4' ' '-meta-trifluormethoxyfenýl-2’ ' ’-imidazoiylmethyloxy)-3 ’ '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl j-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ Joktakos-18en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se ,jako dikarbonylového zdroje použije m-trifluormethoxyfenylglyoxalu.

131

MS (FAB) 1032 (M+)

Částečná ¹H NMR: 7,35 (t J = 5 Hz, 1 H) ; 7,06 (brd J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) .

Příklad 5 8

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-( 4 ''-(4'''-orthomethoxyfenyl-2 ' ' '-imidazolylmethyíoxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl )-l '-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴ · ⁹)okta.kos-18en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě’ způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije p-methoxyfenylglyoxalu.

MS (FAB) 978 (M+)

Částečná ^ΧΗ NMR: 6,98 (m, 2 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,91 (s, 3 H); 3,50 (s, 3 H) .

Příklad 5 9

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-{2'-(4 ' '-(4 ' ' '-meta-isopropoxyfenyl-2' ' '-imidazolylmethyíoxy)-3' '-methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije m-isopropoxyfenylglyoxalu.

132

Částečná ¹H NMR: 6,65 (d J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H)? 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) ; 1,23 (d J = 5 Hz, 6 H).

Příklad 60

17-ethyl-l,l4-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-meta-ethoxyfenyl-2'''-imidazolylmethyloxy)-3''-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetra- methyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v· příkladech 3 až 4> pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije m-ethoxyfenylglyoxalu.

MS (FAB) 998 (M+Li) částečná ^ΣΗ NMR: 6,57 (d J = 6 Hz, 1 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J =14 Hz, 1 H); 4,04 (q J = 5 Hz, 2 H) ; 1 ,37 (t . J = · 4· Hz , 3 H) .--------------------’--------------------------—

Přiklad 61

17- ethyl-l, i4-dihydroxy-12-[ 2'-(4' '-(4' ' '-(3 L/_________

5' ' ' '-trimethoxyfenyl)-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl ) -l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije 3,4,5-trimethoxyfehylglyoxalu.

133

MS (FAB) 1039 (M+H)

Částečná ^ΧΗ NMR: 6,93 (brs, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H) ;

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) ; 3,90 (s, 6 H); 3,81 (s, 3 H);

3,52 (s, 3 H).

Příklad 62

17- ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ’-( 4 ' '-(4' ' ’-meta-(hydroxyethyloxy)fenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ’ '-methoxycyklohexyl)-1 '-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^4,9]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije mrhydroxyethyloxyfenylglyoxalu.

MS (FAB) 1009 (M+H)

Částečná NMR: 6,94 (d J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,56 (s, 3 H).

Příklad 63

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' ’-(4 ' ' ' -meta-propoxyfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0^4,9]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije m-propoxyfenylglyoxalu .

134

MS (FAB) 1007 (M+H)

Částečná ^ΤΗ NMR: 6,76 (d J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Příklad 64

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12 - [ 2'-(4' '-(4' ' ' -meta-isobutyloxyfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' ¹-methoxycyklohexyl)1'-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ < ⁹)oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije m-isobutyloxyfenylglyoxalu.

Částečná ¹H NMR: 6,86 (d J = 6 Hz, 1 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 0,99 (d J = 5 Hz, 6 H).

Příklad 65

17rethyl-l,14-dihydroxy-12-[2’-(4 ' '-(4' ' '-meta-methylf enyl-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)1·-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴»⁹ ]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije m-methylfenylglyoxalu.

- 135

Částečná ¹H NMR: 7,02 (d J = 6 Hz, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14'Hz, 1 H); 3,56 (s, 3 H); 2,35 (s, 3 H).

Příkla d 6 6

17- ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ’ '-(4'' ^,-(3^,,,,-(2’ ' 'imidazolyl)propyloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-1' -methylvinyl.]23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Stupeň A: 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terč.butyldimethylšiloxy)12-[ 2 ' -(4 ' ' -butenaloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-l ' methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.O⁴·⁹ ] oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)—12—[2 '-(4 ' '-ethanaloxy-3 ' '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22:. 3.1.0⁴ · ⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraonu^z (94 mg v 1,0 ml methylenchloridu) se přidá (trif enylf osf oranyliden) acetaldehyd (60,2 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a směs se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (1:2) +1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (62 mg).

(^H NMR je konsistentní^ požadovanou strukturou).

Stupeň B: 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)12-[2'-(4' '-butanaloxy-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

136

Κ roztoku 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethylsiloxy)-12-[2'-(4' '-butenaloxy-3 ’ '-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl3-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹joktakos18-en-2,3,10,16-tetraonu (62 mg v 1,0 ml suchého toluenu) se přidá kyselina octová (8 μΐ) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (3,1 mg), načež se směs míchá při teplotě místnosti.

Nakonec se injekční stříkačkou přidá tributylcínhydrid (17,2 μΐ). Po 15.minutách se reakční směs rozloží přídavkem vody (200 μΐ) a potom se směs extrahuje 20 ml směsi acetonitril: '* hexan (3:1). Acetonitrilová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu [za použití směsi ethylacetát:hexan (1:2) + 1 % methanolu, jako elučního činidla]. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (58,8mg).

(NMR je konsistentní s požadovanou strukturou).

Stupeň Ca stupeň D: 17-ethyl-l,14-dihydroxy-l2-[2'-(4''-(4'''-(3^,'’^,( 2 * ’ ' -imidazolyl) propyloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) --------- ------------1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Tyto stupně se provádějí v podstatě stejně jako příklady 3 až 4 za použití 40% .vodného glyoxalu jako------------ ------------ -----dikarbonylového zdroje.

MS (FAB) 900 (M+) .

Částečná ¹H NMR: 6,92 (s, 2 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H);

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

137

Příklad 67

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-l2-[ 2 '-(4 ' '-(4' ' '-hydroxymethyl5' ' '-fenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-!' '-methoxycyklohexyl)1' -methylvinyl ] -23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O^{4 z 9}]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 9 až 10, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije 1-fenyl3-hydroxy-l,2-propandionu.

MS (FAB) 1009 (M+H)

Částečná ^-H NMR: 6,83 (d J = 6 Hz, 1 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,83 (s, 3 H) ; 3,54 m, 3,50 M (s, 3 H) .

Příklad 68

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-(meta-(4' ''-(3''''hydroxyfenyl)-2 ' ' '-imidazolyl)benzyloxy-3 ' '-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 21 až 25, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije m-hydroxyfenylglyoxalu.

MS (FAB) 1041 (M+H)

Částečná ¹H NMR: 7,91 (s, 1 H) ; 7,75 (m, 1 H); 6,72 (m, 1 H); 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

138

Příklad 69

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(meta-(4 ' ' ' - fenyl-2 ’ ' ' imidazolyl) benzyloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl) 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴>⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 21 až 25, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije fenylglyoxalu. ....··

MS (FAB) 1031 (M+Li)

Částečná -¼ NMR:7,97 (s , -1~H) ; 7,76 (m,’~1H) ; 5,30 Μ, 5 , Γ7 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H).

Příklad 70

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4 ' ''-meta-dimethylfenyl-2' ’ ’-imidazolylmethyloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-1' - ‘ methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetřaon · _________________Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí V podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije m-dimethylfenylglyoxalu.

MS (FAB) 978 (M+)

Částečná ¹H NMR: 7,11 (d J = 7 Hz, 1 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H) ; 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) ; 3,54 (s, 3 H) ; 2,27 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H).

139

Přiklad 71

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2 '-(4''-(4''' -meta-ethylfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy-3' '-methoxycyklohexyl)-1' methylvinyl ]-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3 . l. O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon

Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí v podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije m-ethyl- fenylglyoxalu.

MS (FAB) 976 (M+) * -- -

Částečná ^XH NMR: 7,28 (m, 5 H); 7,06 (d J = 7 Hz, 1 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H); 4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H) ; 2,65 (q J =

Hz, 2 H); 1,24 (t, J = 8 Zh, 3 H) .

Příklad 72

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ' '-(4'''-fenethyl-2'''-imidazolylmethyloxy)-! ' '-methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl]23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Sloučenina jmenovaná v-nadpise se vyrobiv podstatě způsobem popsaným v příkladech 3 až 4, pouze s tím rozdílem, že se jako dikarbonylového zdroje použije fenethylglyoxalu.

MS (FAB) 977 (M+H)

Částečná ^τΗ NMR: 7,30 (m, 5 H) ; 5,30 M, 5,17 m (brs, 1 H) ;

4,41 (brd J = 14 Hz, 1 H); 3,48 (s, 3 H) .

140

Příklad 73 - 106

Za použití obecných postupů popsaných v příkladech 1 až 72 se z vhodně substituovaných výchozích látek a reakčních činidel získají následující sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R⁴ představuje atom vodíku a n znamená číslo 2.

141

p5

CH₃CH₂ ch,ch₂ ck₂=chch₂ch₃ck₂ch₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂ ch₃ck₂ch₂ ch₃ch₂ch₂ch₃ch₂ .···· · . --: '.ί-, , ;r_ť·· .ν·-- · ·2ΐκ· 't:«.«.-v,: · t-··->·

142

Příklad č. R¹ R² R³

H

R⁵

CH₃CK₂ ch₃ch₂ ch₃ck₂ ch₃ch₂ ch₃ch₂__________ pv pZJ·

V Aií V

CH₃C~₂......-.....ch₃ch₂ ch₃ch₂

- 143 Příklad č.

R¹

CH₃ ch₃ ch₃ ch₃ ch₃ ch₃

CK₃ ^ch3 ch₃ ch₃ ch₃ ' ,ch₃ ch₃ ch₃

R⁵

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

OH CH₃CK₂

H CH₃CK₂

K CH₃CH₂

144 „1

Příklad č.

R-

CH₃ OH CH,CK₂

CH₃ OH CK,CK₂

CK₃ OH CH₂CH₂ ch₃

CK₃

GH,

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

OK CK₃CK₂________

CH₃ ' OH ' ch,ch₂

GH₃ OH CH₃CH₂ ch₃ OK ch,ch₂

145

Přiklad 107

Zkouška proliferace T-buněk

-1. Příprava vzorku

Zkoušené sloučeniny se rozpustí v absolutním ethanolu na koncentraci 1 mg/ml.

2. Zkušební postup

Za sterilních podmínek se odeberou sleziny 6 myším Ό57Β1 a jemně se rozdělí v ledové chladném kultivačním mediu RPMI 1640 (GIBO, Grand Island N. Y. , USA) , doplněném 1Ό % tepelně inaktivovaného fetálního telecího séra (GIBO).'Buňky se peletizují osmiminutovým odstřelováním při frekvenci otáčení 1500 min“¹. Kontaminující červené krvinky se odstraní zpracováním pelety lysovacím pufrem s chloridem amonným (GIBO) po dobu 2 minut při 4 °C. Přidá se chladné médium a buňky se znovu 8 hodin odstředil jí při frekvenci otáčení 1500 min“¹. Potom se izolují T-lymfocyty separací buněčné suspenze na sloupci nylonové vaty. Sloupec nylonové vaty se připraví tak, že se přibližně 4 g propláchnuté a usušené nylonové vlny umístí ve 20 ml injekční stříkačce z plastu. Sloupce se sterilizují 30minutovým zahříváním v autoklávu při teplotě 25 °F. Sloupce s nylonovou vlnou se smočí teplým (37 °C) kultivačním mediem a potom stejným mediem propláchnou. Potom se na nylonovou vatu pomalu nanesou propláchnuté buňky sleziny, resuspendované v teplém mediu. Sloupce se inkubují ve vertikální poloze 1 hodinu při 37 °C. T-lymfocyty, které nepřilnou, se eluují ze sloupců teplým kultivačním mediem a buněčné suspenze se výše uvedeným způsobem odstředí.

146

Přečištěné T-lymfocyty se resuspendují na koncentraci 2,5xl0⁵ buněk/ml v úplném kultivačním mediu, které se skládá z media RPMI 1640 obsahujícího tepelně inaktivované fetální telecí sérum (v 10% koncentraci), glutamin (v lOOmM koncentraci), pyrohroznan sodný (v ImM koncentraci), 2-merkaptoethanol (v 2xlO^-5M koncentraci) a gentamicin (v koncentraci 50 μg/ml). ^sTaké se-přidá ionomycin (v koncentraci 250 ng/ml) a PMA (v koncentraci 10 ng/ml). Potom se buněčná suspenze- ihned rozdělí na plotny pro mikrokultury s 96 jamkami s plochým dnem (Costar) tak, že na jamku připadá 200 μ.1 suspenze. Potom se do jamek přidá zkoušená sloučenina zředěná na různou koncentraci, přičemž každá koncentrace se zkouší ve 3 jamkách a objem roztoku • přidaného do jamky-je 20 μΐ. Sloučeniny 17-allyl-l,14-di- .....

hydroxy-12-[2'-(4''-hydroxy-3''-methoxycyklohexyl)-!'methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll ,28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3 ,

10,16-tetraonu se používá jako standardu.

Potom se kultivační misky inkubují při 37 °C ve ~vlhké~atmosféře skládájící“sé^ž “5“%^—o7Kiiiú“uhl7icitěRčr áT95 %^ vzduchu po dobu 44 hodin. Proliferace Τ-lymfocitů se měří pomoci zaváděni tritiovaného thymidinu. Po 44 hodinách kultivace se buňky pulsně označí 2 μθί/jamka tritiovaného thymidinu (NEN, Cambridge, MA, USA). Po dalších 4 hodinách inkubace, se kultury sklidí na filtrech že_______1______________ skleněných vlánek za použití zařízení pro sklizeň většího počtu vzorků. Radioaktivita filtračních kotoučků odpovídajících jednotlivým jamkám se změří standardní kapalinovou scintilační počítací metodou (Betacounter) . Vypočítají se střední hodnoty počtu rozpadů za minutu z replikovaných jamek a výsledky se vyjádří jako koncentrace sloučeniny, které je zapotřebí pro 50% inhibici přijímání tritiovaného thyminu T-buňkami.

147

Výše uvedeným způsobem se zkoušejí určité vybrané sloučeniny podle vynálezu. Měří se koncentrace sloučeniny, které je zapotřebí pro inhibici proliferace T-buněk o 50 %. Dosáhne se dále uvedených výsledků.

Aktivitu při inhibici proliferace T-buněk při výše popsané zkoušce vykazují titulní sloučeniny z následujících příkladů: 2, 4, 6, 8, 10, 11, 15, 16, 18, 20, 25, 26, 27,

28, 29, 30 a 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54,

55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,.62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 a 72.

Výsledky tohoto stanovení jsou reprezentativní pro vlastní imunosupresivní účinnost sloučenin podle vynálezu.

Za účelem stanovení antagonistické účinnosti se výše uvedená zkouška modifikuje tak, že se kultivace provádějí za použití různě zředěné sloučeniny 17-allyl1,14-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ' ' -hydroxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) 1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo [ 22.3.1.0⁴·⁹ ]oktakos-18-en-2,3 ,

10,16-tetraonu (jako standardu). Používá se l,2nM •koncentrace, která inhibuje proliferaci T-buněk o 100 %, koncentrace sloučeniny potřebné pro reversi inhibice, dosázené za použití samotného standardu, o 50 % a stanoví se hodnota ED₅₀.

Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že výše uvedený popis', v němž jsou uvedeny základy tohoto vynálezu a ilustrativní příklady jeho provedení, není rozhodující pro rozsah ochrany, nýbrž že do tohoto rozsahu spadají i všechny variace, modifikace a úpravy popsaného řešení, včetně případů, kdy se některé znaky vynálezu vypouštějí nebo se

148 naopak některé znaky přidávají. Pro rozsah vynálezu jsou rozhodující pouze připojené nároky, které je třeba vykládat na podkladě ekvivalentů.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁRO

   1. Imidazolidylmakrolidy obecného

   CH,0 QCH₃ : γ vzorce I (I) nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, kde

   R¹ představuje skupinu obecného vzorce 1, kde G představuje skupinu vzorce N-R⁶, nebo SO₂ , 3 nebo 4 (1) , s, SO (2) (3)

   - 150

   R² představuje zbytek, který je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího (1) zbytky uvedené ve významu symbolu R¹;
2. (2) vodík;
3. (3) fenylskupinu;
4. (4) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;
5. (5) 1- a 2-naftylskupinu;;, (6) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X,Y a Z;

   (7) bifenylskupinu;

   (8) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

   (9) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;

   (10) substituovanou alkylskupinu......s 1 až 10 atomy uhlíku, .....

   v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s i až β atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

   - 151 Cg) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího (i) vodík nebo (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (a') fenylskupinu, která je popřípadě substituována zbytky X, Y a Z, (b') -OH, (c') alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (ď ) -co₂h,

   -- (e') -CO₂-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (f') cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a (g’) -OR¹¹, nebo R⁹ a R¹⁰, společně s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představuje (iii) heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytek morfolinu, thiomorfolinu, piperidinu a piperazinu, (h) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (m) 1- a 2-naftylskupinu, (n) substituovanou 1- a 2-naf tylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu,

   - 152 (p) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(O)p-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

   (11) alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

   (12) substituovanou alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího

   (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu,. (c) alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu ε 1 až 3

   atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (g) -ŇR⁹Ř¹⁰, kde Ř⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam,

   (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R⁹ má výše uvedený význam, (i) Q Q -COOR , kde R má výše-uvedený význam, ------------(j) ... -CHO, .......- ... ----------------------------------------------------..................-........- — (k) fenylskupinu, (1) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (m) 1- a 2-naftylskupinu, (n) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu,

   153 (p) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -s(O)p-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

   (13} alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

   (12) substituovanou alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu,, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomu uhlíku a R ma výše uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (m) 1- a 2-naftylskupinu, (n) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu,

   154 (p) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z a (q) -OR¹¹; a (15) -R¹¹;

   R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu -OR¹¹ nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R⁴ představuje atom vodíku, nebo

   R³ a R⁴ dohromady představují dvojnou vazbu;

   R⁵ představuje methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu nebo allylskupinu; *

   R⁶ představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, (2) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovánaj (a) hydroxyskupinou,

   - alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (cj -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího (i) atom vodíku, (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a _____________________________—( iii-) alkenylskupinu se --3- až -6—atomy— uhlíku;- — (d) fenylskupinou, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z, (e) -OR¹¹, (3) alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována (a) hydroxyskupinou, (b) fenylskupinou, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z nebo (c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

   155 (4) fenylskupinu, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z, (5) -R¹¹, (6) X, Y nebo Z;

   R⁷ a R⁸ nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, (2) alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (3) alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (4) -(CH₂ )_in-NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam a m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, (5) -CF₃, (6) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (7) R¹⁴O(CH₂)_m- kde R¹⁴ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, fenylskupinu, skupinu R¹¹ nebo naftylskupinu a m má výše uvedený význam, (8) O

   II

   R¹⁴OC(CH₂)_m- kde R¹⁴ a m mají výše uvedený význam;

   (9) fenyl-(CH₂)_m-, kde m má výše uvedený význam a fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (10) naftyl-(CH₂)_m-, kde m má výše uvedený význam a naf tylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (11) bifenyl-(CH₂)^-, kde m má výše uvedený význam a bifenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (12) heteroaryl-(CH₂ )^-, kde m má výše uvedený význam a heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (13) morfolinylskupinu a uiKffitfiíasfisaiBaass&SEsaBXBau

   156 (14) -CH=CH-fenyl, kde fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z;

   R¹¹ představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) -PO(OH)O~M⁺, kde M⁺ představuje kladně nabitý anorganický nebo organický protiion, zvolený ze souboru zahrnujícího amoniový ion, ion sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku a ion odvozený od dicyklohexylaminu, N-methyl-D-glukaminu, argininu a lysinu, (b) -SO₃“M⁺, (c) -CO(CH₂)qCO₂ M⁺, kde q představuje číslo 1 až 3 a (d) -CO-alkyl-NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam a alkylový zbytek, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (i) atom vodíku, (ii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ mají výše uvedený

   --------------------------------význam,-------------------------------------------------------r--------*---------------------------(iv) -COOR⁶, kde R⁶ má výše uvedený význam, (v) fenylskupinu, (ví) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z,’ (vii) imidazolidylskupinu, (viii) indolylskupinu, (ix) -SH a (x) -S-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

   A představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího (1) vazbu;

   (2) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;

   157 (3) substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R? a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R⁹ má výše uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, (j) . -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a. Z, (m) 1- a 2-naftylskupinu, (ή) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(O)p-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

   (4) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je alespoň jeden alkylový atom uhlíku nahrazen skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího -NR⁹-,

   158

   -0-, -S(O)_p-, -CO₂-,-O₂C~, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹CONR¹⁰-;

   (5) alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, obsahující jednu až čtyři dvojné vazby, v níž je alespoň jeden alkenylový atom uhlíku nahrazen skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího -NR⁹-, -0-, -S(0)_n-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹CONR¹⁰-;

   (7) kde s představuje číslo 0 až 6 a t představuje číslo 0 až 6, skupinu vzorce kde r představuje číslo 1 až 3 a s a t mají výše uvedený význam;

   Q představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu nebo atom fluoru;

   OR¹¹ ' £

   W představuje atom kyslíku nebo soubor skupin (H, OH) ;

   X, Y a Z nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) atom vodíku, (b) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je nesúbstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více

   159 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího

   (i) arylskupinu, (ii) substituovanou arylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y' a Z', (iii) heteroarylskupinu, (iv) substituovanou heteroarylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y' a Z', (V) popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, která jako substituenty arylového zbytku obsahuje zbytky X' , Y' a Z', (vi) -OR⁹, (vii ) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁹, (ix) -oco₂r⁹, (X) -NR⁹R¹⁰, (xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (XV) -oconr⁹r¹⁰, (xvi) -C0NR⁹R¹⁰, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,.,v níž je alespoň jeden alkylový atom uhlíku nahrazen skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího -NR’-,

   S' i

   I·

   -0-, -S(0)_p-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹CONR¹⁰-, -CO-, -CH(OH)-, alkenylskupinou nebo alkinylskupinou a alkylskupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (i) arylskupinu, (ii) substituovanou arylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y' a Z', (iii) heteroarylskupinu,

   _αΗίΒ_ΗίΒϋ_ίίΒΒ··ί íeo (iv) substituovanou heteroarylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y' a Z', (v) popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, která jako substituenty arylového zbytku obsahuje zbytky X', Y' a Z', (vi) -OR⁹, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁹, (ix) -oco₂r⁹, (x) -NR⁹R¹⁰, (xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1. až 6 atomů uhlíku, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (XV) -OCONR⁹R¹⁰, (xvi) -conr⁹r¹⁰, (d) halogen, (e) -NR⁹R¹⁰, (f) -CN, ” (g) -CHO, (h) -CF₃, (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trif luorme thyl

   ......... skupinu nebo_ fenylskupinu,--------------- - - - ---- — (j) -SOR¹⁵, (k) -SO₂R¹⁵, (l) -CONR⁹R¹⁰, (m) R¹⁶O(CH₂) -, kde R¹⁶ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu,’ fenylskupinu, skupinu R¹¹ nebo naftylskupinu a m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3,

   161 (n) -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), kde R¹⁷ a R¹⁸ představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo oba dohromady představují ethylový nebo propylový můstek, (o) 0 '

   II

   R¹⁶CO(CH₂)_m~, kde R¹⁶ a m mají výše uvedený význam, (p) O

   II

   R¹⁶OC(CH₂)_ro-, kde R¹⁶ a m mají výše uvedený význam, (q) -R¹¹;

   nebo kterékoliv dva ze symbolů X, Y a Z jsou spojeny, za vzniku nasyceného kruhu obsahujícího 5, 6 nebo 7 kruhových atomů, kterýžto kruh obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, přičemž zbývající kruhové atomy jsou atomy uhlíku;

   X', Y' a Z' nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího

   (a) atom vodíku, (b) alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (c) alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (d) atom halogenu, •(e) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde význam R⁹, R¹⁰ a m mají výše uvedený (f) -GN, ’ (g) -CHO, (h) -cf₃,

   (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, (j) -SOR¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, (k) -SO₂R¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, (l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (m) R¹⁶O(CH₂)_m-, kde R¹⁶ a m mají výše uvedený význam, (n) —CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), kde R¹⁷ a R¹⁸ mají výše uvedený význam,

   162 a m mají výše uvedený význam, a m mají výše uvedený význam

   (O) 0 *1 (P) R^16cO(CH₂)_m-, ft kde R¹⁶ (q) _r11 . kde _r16

   n představuje číslo 1 nebo 2.

   2. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž absolutní konfigurace v obecném vzorci I odpovídá obecnému vzorci III

   3. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž

   Představuje skupinu obecného vzorce 1, 2, 3 nebo 4 kde G představuje skupinu vzorce N-R⁶, O nebo S

   P⁷ (2)

   16 3

   X (3) (4)

   R² představuje zbytek, který je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího . .

   (1) vodík?

   (2) fenylskupinu;

   (3) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

   (4) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;

   (5) substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (d) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (f) -COOR²⁰, kde R²⁰ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (g) -CHO, (h) fenylskupinu, íěssí&íí

   164 (i) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;
6. (6) alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;
7. (7) substituovanou alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (d) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a'Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (f) -COOR²⁰, kde R²⁰ má výše uvedený význam, (g) -CHO, (h) fenylskupinu, (i) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;
8. (8) alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;
9. (9) substituovanou alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího . _ (a)..... hydroxyskupinu, — -------- ------------------------------------(b) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (d) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (e) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

   165

   (f) -COOR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, (g) (h) -CHO, fenylskupinu, (i) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;·

   χ» (10) -R¹¹;

   R³ představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

   R⁴ představuje atom vodíku;

   R⁵ představuje ethylskupinu, propylskupinu nebo allylskupinu;

   R⁶ představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, (2) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována (a) hydroxyskupinou,, (b) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) fenylskupinou, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z, (d) -OR¹¹, (3) alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která -je popřípadě substituována (a) hydroxyskupinou, (b) fenylskupinou, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z nebo (c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (4) fenylskupinu, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z, (5) -R¹¹, (6) X, Y nebo Z;

   166

   7 8··

   R a R nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, (2) alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (3) alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (4) -CF₃, (5) R¹⁴O(CH₂)_In- kde R¹⁴ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, fenylskupinu, skupinu R¹¹ nebo naftylskupinu a m má představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, (6) O

   II

   R¹⁴OC(CH₂)_ln- kde R¹⁴ a m mají výše uvedený význam;

   (7) fenyl-(CH₂)_m-, kde m má výše uvedený význam a fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (8) heteroaryl-(CH₂)_m-, kde m má výše uvedený význam a heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, __________(9)___-CH=CH-fenyl, kde fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z;

   R¹¹ představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) -PO(OH)O“M⁺, kde M⁺ představuje kladně nabitý anorganický nebo organický protiion zvolený ze souborů zahrnujícího amoniový ion, ion sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku a ion odvozený od dicyklohexylaminu, N-methyl-D-glukaminu, argininu a lysinu, (b) -so₃m⁺, (c) -CO(CH₂)gCO₂~M⁺, kde q představuje číslo 1 až 3 a (d) -CO-alkyl-NR²⁰R²¹, kde R²⁰ ma výše uvedený význam a R²¹ představuje zbytek zvolený ze souboru významů uvedených pro R²⁰;

   167 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího (1) vazbu;

   (2) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;

   (3) í—(CH₂), 'C=k₂)_c—| kde s představuje číslo 0 až 2 a t představuje číslo 0 až 2;

   Q představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom fluoru;

   W představuje atom kyslíku nebo soubor skupin (H, OH);

   are»—

   X, Y a Z nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnuj ícího (a) atom vodíku, (b) alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (c) alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (d) halogen, (e) -(CH₂)_m-NR²⁰R²¹, kde R²⁰, R²¹ a m mají výše uvedený, význam (f) -(CH₂)_m-CONR²⁰R²¹, kde R²⁰, R²¹ a m mají výše uvedený význam, (g) .-(CH₂ )_m-NR²⁰-COR¹⁴, kde R¹⁴, R²⁰ a m mají výše uvedený význam, (h) -O-(CH₂)_m-CONR²⁰R²¹, kde R²⁰, R²¹ a m mají výše uvedený význam, (i) -CN, (j) -CHO, (k) -CF₃, (l) R¹⁴O(CH₂)_m-, kde R¹⁴ a m mají výše uvedený význam’,

   168 (m) -R¹¹; a n představuje číslo 1 nebo 2.

   4. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž

   R¹ představuje skupinu obecného vzorce r;

   R² představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

   R³ představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

   R⁴ představuje atom vodíku;

   R⁵ představuje ethylskupinu, propylskupinu nebo________________ aliyískupinu;

   R⁶ představuje atom vodíku, methylskupinu, benzylskupinu, 3-fluorbenzylskupinu, skupinu R¹¹ nebo -alkyl-OR¹¹ s l až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

   R⁷ a R⁸ představuje vždy zbytek, který je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, CH₃OCH₂-, HOCH₂-, fenyl, 3,5-difluorfenyl, 3-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl,

   3,5-dichlorfenyl, 3-methoxyfenyl, 3-trif luormethylf enyl,

   3- hydroxyfenyl, 4-hydroxyfeny 1, 3,5-dihydroxyfenyl,

   4- terc.butylfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3,5-trif luormethylf enyl, 4-methoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl,

   3-trifluormethoxyfenyl, 3,5-di(trifluormethoxy)fenyl,

   2-methoxyfenyl, 3-isopropyloxyfenyl, 3-ethoxyfenyl,

   169

   3.5- diethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyf enyl, 3-hydroxyethyloxyfenyl, 3-propyloxyfenyl, 3-isobutyloxyfenyl,

   3-methylfenyl, 3,5-dimethylf enyl, 3-ethylf enyl,

   3.5- diethylfenyl a fenylethyl;

   A představuje -CH₂~, fenyl nebo benzyl;

   Q představuje atom vodíku nebo fluoru;

   W představuje atom kyslíku nebo soubor skupin (H, OH); a r

   n představuje číslo 1 nebo 2;

   a jejich farmaceuticky vhodné soli.

   5. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' ' — (2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(3 ' '-(2' ' '-imidazolyl)propyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl ]23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo[ 22.3.1.0⁴·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, l4-dihydroxy-12-[ 2 '-(4' '-(4' ' ' -fenyl-2 ' ' ' -imidazolylmethyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4azatricyklo{ 22.3.1.0⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' '-(4' ' ' -methyl-2 ' ' ’ imidazolylmethyloxy) -3 ' ' -methoxycyklohexyl)-1' -methylvinyl ] as

   - 170

   23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4' ''-methyl-5' ' 'fenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)-1'methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28 dioxa-4-azatricyklo[ 22.3. l. O⁴ > ⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon;

   17- ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4 ' ' '-methoxymethyl-5'''-fenyl-2'''-imidazolylmethyloxy)-3''-methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l-hydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(4 ' ' '-fenyl-2 ' ' ' -imidazolylmethyloxy ) -3 ' ' -methoxycyklohexyl) -i' -methylvinyl ] 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.0⁴ ·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   T7-éthy>-l-hydroxy-12-[2'-(4 ’ ' -hydroxy-3 ' ' -(4 ' ' ' -f enyl2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'-methyl vinyl ] -23,2 5-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo [ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon;

   17-ethyl-l ^ 14-dihydroxy-l2-[ 2 ' -(4 ' ' - (1 '·,' ' -methyl-4 ! ' ' fenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'methylvinyl)-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll, 28 dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2 '-(4 ' '-(1' ' '-benzyl-2' ’ 'imidazolylmethyloxy )-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28171 dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ '⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon;

   17- ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2' - ( 4 ¹ ' - (4'''-(3'''',5'' '’-bistrifluormethoxyfenyl)-2 ’ ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxy cyklohexyl) -1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0^4,9]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4 ' '-(1' ' '-m-fluorbenzyl2 ’ ' ' - imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3. 1.0⁴ >⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4''-(m-2 ' ' '-imidazolylbenzyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo [22.3.1.0⁴'⁹] oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon ;

   17-ethyl-l , 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4' '-(para-2' ' '-imidazolylbenzyloxy) -3 ’ ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ] -23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo [ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l ,14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-(ortho-2’ ' '-imidazolylbenzyloxy )-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ]-23,25dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricykTo [ 22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ' '-{meta-1' ' ' -methyl2’ ’ '-imidazolylbenzyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1 *-methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 2 2.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   172

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(4' ''-meta-difluorfenyl-2'''-imidazolylbenzyloxy)-3''-methoxycyklohexyl)-1' methylvinyl]-2 3,2 5-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.l.O⁴·⁹]oktakos-l8-en-2,3,10,16tetraon ;

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4^,'-(4''^,,5^,'^,,6^,'^,,7'''tetrahydro-2'''-benzimidazolylbenzyloxy)-3''-methoxycyklohexyl)-l’-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ > ⁹ ]oktakos-l8en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(3' ' '-(2' ' ' '-imidazolyl) fenyloxy)-3''-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl ]23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon ;

   17-ethyl-l-hydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-p-terc.butylfenyl(2'''-imidazolylmethyloxy)-3''-methoxycyklohexyl)-l‘methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-__ dioxa-4-azaťricyklo[22.3.1.O⁴·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon ;

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-m-hydroxyfenyl(2'’'-imidazolylmethyloxy)-3''-methoxycyklohexyl)-l'methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28------- ~dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0^'⁹ Joktakos-18-en-2:, 3,10,16- ⁴ tetraon;

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4' ' '-m-trifluormethylfenyl-(2'''-imidazolylmethyloxy)-3''-methoxycyklohexyl) -1' methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.O⁴'⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon ;

   173 jb

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-(4'' '-(3' ’ ' ’ ,5 dichlorf enyl )-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl )-l ' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21„,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon; ..........

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' ’-(4' ’ '-(3' ' · ' ,4 dif luorf enyl)-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' ' -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴'⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ’ '-(4' ' '-meta-methoxyfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0^{4 19}]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(4' ' '-meta-methoxyfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl )1' -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. Ó⁴ · ⁹]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon, hydrochlorid;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-( 2'-(4 ' '-(4' ' '-meta-thiomethylfenyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' ’-methoxycyklohexyl)1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹ ]oktakos-18en-2,3,10,16-tetraon;

   17- ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4 ' -(3 ' ' ' ’ ,4 ' ' methylendioxyfenyl-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-! ' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

   174

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4 ' '-(4 ' ' ’-me ta-fluor fenyl2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ’ ’-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl 3-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ · ⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   17- ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''',5'''' -bis(trifluormethyl)fenyl)-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-i ' -methylvinyl 3-23,25-dimethoxy-13,19,21,27- 4 tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. O^4,93oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon; ^&

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-(4 ' ' ' -para-methoxyf enyl2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-1' -methylvinyl 3-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ ·⁹ 3oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon ;

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-l2-[ 2’-(4 ' '-(4' ¹ '-(3' ''',5''''-dime thoxyf enyl)-2 ’ ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-! ' -methylvinyl 3-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo [22.3.1.O⁴'⁹} oktakos-18-en2.3.101.16- tetraon;

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(4' ' '-meta-trif luorme thoxyf enyl)-2 ' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' ' -methoxycyklohexyl )—1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetraroethy 1-11,2 8 -dioxa-4-a za tricyklo [ 2 2.3-. 1 -. 0 ⁴ · ⁹ 3 oktakos- 18 -en- --------2.3.10.16- tetraon; - «-.· „ '

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2’-(4’’-(4’’’-orthomethoxyfenyl)-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ' ' -methoxycyklohexyl )—1' -methylvinyl 3-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ 3oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon;

   175

   17-ethyl-l , 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' '-(4' ’ '-meta-isopropoxyf enyl) - 2 ' '- imidazoly Imethy loxy )-3 ' ' -methoxycyklohexyl) 1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ · ⁹]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4 ' * — (4 ' ' '-meta-ethoxyfenyl)-2·' ' '-imidazolylmethyloxy)-3 ''-methoxycyklohexyl )1' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en2,3-,10,1'6-tetraoň;

   17- ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4' '-(4'-(3'',4'''',

   5' ' ' '-trimethoxyfenyl)-2 ' ' '-imidazolylmethylóxy)-3 ' ’-methoxycyklohexyl )-l ' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ ·⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

   17- ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4’ '-(4''’-(3'',5''dithiomethoxyfenyl)-2 ' ' '-imidazolylmethylóxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl )-l ' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1. o⁴'⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

   17- ethyl-l, 14-dihiydroxy-12-[2'-(4''-(4' ' '-meta(hydroxyethyloxy)fenyl-2 ' ' '-imidazolylmethylóxy)-3 ' '-methoxycyklohexyí)-1' -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,2Ϊ, 27tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴ · ⁹]oktakos18- en-2,3,10,16-tetraon;

   t

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4' '-(4'''-meta-propoxyfenyl-2' ' '-imidazolylmethylóxy )-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0^4,9 ]oktakos-18-en-2,3 ,

   10,16-tetraon;

   176

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(4* ' '-meta-isobutyloxyf enyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy)-3' '-methoxycyklohexyl)-l'methylvinyl 3-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethylll, 28-dioxa-4-azatricykio[22.3.1. O⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3 ,

   10,16-tetraon;

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 '-(4' '-(4 ' ' '-meta-methylf enyl-2' ' '-imidazolylmethyloxy )-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1'methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethylll , 28-dioxa-4-azatricyklo( 22.3.1. O⁴ · ⁹ ]oktakos-18-en-2,3 ,

   10,16-tetraon;

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-[ 2 ' - (4 ¹ '-(4' ' '-(3''''-(2' ' 'imidazolylJpropyloxy)-3 ' '-methoxycyklohexyl)-1 '-methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3 ,

   10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2'-(4' '-(4' ' '-hydroxymethyl5' ' ’-fenyl-2' ' '-imidazolylmethoxy)-3 ¹ '-methoxycyklohexyl)-_________

   Ϊ ' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28 dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16tetraon ;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2 ’-(4·' '-(meta-(4 ^! ' ’-(3 ' ' ' ’hydroxyfenyi)—2 ' ' ' -imidazolyl)benzyloxy-3' ' -methoxycyklohexyl ) -1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo[ 22.3.1.0^4,9]oktakos-18-en2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2 '-(4 ' '-(meta-(4 ’ ’ '-fenyl2 ' ' ' -imidazolyl)benzyloxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl )-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1. O⁴ · ⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   177 f9 <s

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' '-(4' ' ' -meta-dimethylf enyl-2' ' '-imidazolylmethoxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-1 ’ -methylvinyl ] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1.0⁴ ·⁹]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[ 2'-(4' ' - (4 ' ' ' -meta-ethylfenyl-2' ' '-imidazolylmethoxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl)-1' -methylvinyl ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 22.3.1. O^4,9)oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon;

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-[2 ' - (4 ' ' - (4 ' ' '-fenethylfenyl 2 ' ' '-imidazolylmethoxy-3 ' ' -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl ]-23 , 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa4-azatricyklo[ 2 2.3.1.0⁴'⁹ ]oktakos-18-en-2,3,10 , 16-tetraon ;

   a jejich farmaceuticky vhodné soli.

   6. Farmaceuticky vhodný přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

   7. Sloučeniny podle nároku 1 pro léčbu imunoregulačních poruch nebo chorob savců.

   8. Sloučeniny podle nároku 1 pro léčbu zaměřenou na odstranění rezistence při transplantacích u savců.

   9. Sloučeniny podle nároku 1 pro topickou léčbu zánětlivých a hyperproliferativních kožních chorob nebo kutánních projevů imunologicky zprostředkovaných chorob u savců.

   178

   10. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce!

   nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, kde

   R¹ představuje skupinu obecného vzorce i, 2, 3 nebo 4 kde G představuje skupinu vzorce N-R⁶, O, S, SO nebo SO₂ (4)

   179 tt

   R² představuje zbytek, který je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího (1) zbytky uvedené ve významu symbolu R¹;

   (2) vodík;

   (3) fenylskupinu;

   (4) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

   (5) 1- a 2-naftylskupinu;

   (6) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

   (7) bifenylskupinu;

   (8) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z;

   (9) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
10. (10) substituovanou-alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze ,4» souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího (i) vodík nebo (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího

    180

    (a') fenylskupinu, která je popřípadě substituována zbytky X, Y a Z, (b') -OH, (c' ) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (ď ) -co₂h, (e') -CO₂-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (f) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a (g') -OR^{11 12}, ~ nebo R’ a , společně s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představuje (iii) heterocyklicky zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytek morfolinu, thiomorfolinu, piperidinu a piperazinu, (h) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (i) (3) ---------- _(k). d) Q Q -COOR , kde R má výše uvedený význam, -CHO, fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (m) (ft) 1- a 2-naftylskupinu, substituovanou i- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje, zbytky x, γ a Z, ----- (o) (p) bifenylskupinu, substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (q) (r) -OR¹¹ a -S(O)p-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;
11. (11) alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;
12. (12) substituovanou alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů

    181 zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R^1O mají výše uvedený význam (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zbytek • * Q obsahuje 1 až 6 atomu uhlíku a R’ ma výše uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam/ (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (m) 1- a 2-naftylskupinu, (n) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje, zbytky X,.....Y ,a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanou bifenylskupinu, která jako ' substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(O)p-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomu uhlíku;
13. (13) alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

    (12) substituovanou alkinylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu,

    182 (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s l až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, (f) -OCO-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R⁹ má výše uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, (j) -CHO, (k) fenylskupinu, (l) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (m) 1-a 2-naftylskupinu,

    --------------- (n) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z a

    ............(g) -OR¹¹; a.............-....................... (15)—R¹¹;

    R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu -OR¹¹ nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    R⁴ představuje atom vodíku, nebo

    R³ a R⁴ dohromady představují dvojnou vazbu;

    183

    R⁵ představuje: methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu nebo allylskupinu;

    R⁶ představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, .....

    (2) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovánaj (a) (b) (c) (d) hydroxyskupinou, alkoxyskupinoů s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího (i) atom vodíku, (ii) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a (iii) alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z, (e)

    -OR (3) (4) (5) (6) alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována (a) hydroxyskupinou, (b) fenylskupinou, která je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z nebo (c) alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, která, je popřípadě substituována zbytkem X, Y a Z,

    -R

    X, Y nebo Z;

    a R⁸ nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnuj ícího (1) atom vodíku, · (2) alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (3) alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (4) -(CH₂ )_m-NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam a m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3,

    - 184 -----------R¹¹ (5) -CF₃, (6) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ nají výše uvedený význam, (7) R¹⁴O(CH₂)_m- kde R¹⁴ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, fenylskupinu, skupinu R¹¹ nebo naftylskupinu a m má výše uvedený význam, (8) 0 í »1

    R¹⁴OC(CH2 )m^_ kde R¹⁴ a m mají výše uvedený význam; . í|t (9) fenyl-(CH₂)_m-, kde m-má výše uvedený význam a fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (10) naftyl-(CHjJjjj-, kde m má výše uvedený význam a naf tylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (11) bifenyl-(CH₂)_m-, kde m má výše uvedený význam a bifenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z, (12) heteroaryl-(CH₂)_m-, kde m má výše uvedený význam a ____________heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo substi-------------------tuován zbytky X, Y a Z, (13) morfolinylskupinu a (14) -CH=CH-fenyl, kde fenylový zbytek je nesubstituován nebo substituován zbytky X, Y a Z;

    představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího ₍j (a) -PO(OH)O”M⁺, kde M⁺ představuje kladně nabitý í anorganický nebo organický protiion, zvolený ze $ souboru zahrnujícího amoniový ion, ion sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku a ion odvozený od dicyklohexylaminu, N-methyl-D-glukaminu, argininu a lysinu, (b) -so₃m⁺, (c) -CO(CH₂)gCO₂ ^-M⁺, kde q představuje číslo 1 až 3 a

    185 {

    (d) -CO-alkyl-NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam a alkylový zbytek, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího .

    (i) atom vodíku, (ii) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ mají výše uvedený význam, (iv) -COOR⁶, kde R⁶ má výše uvedený význam, (v) fenylskupinu, (vi) substituovanou fenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (vii) imidazolidylskupinu,' (viii) indolylskupinu, (ix) -SH a (x) -S-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

    A představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího (1) vazbu;

    (2) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;

    (3) substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) oxoskupinu, (c) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, (e) substituovanou fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, která jako substituenty fenylového zbytku obsahuje zbytky X, Y a Z, i'

    186 (f) -OCO-alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku ,v alkylovém zbytku, (g) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (h) -NR⁹CO-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R⁹ má výše uvedený význam, (i) -COOR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, (j) -CHO, .

    (k) fenylskupinu, í (l) substituovanou fenylskupinu, která jako ^rf substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (m) 1— a 2-naftylskupinu, (n) substituovanou 1- a 2-naftylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (o) bifenylskupinu, (p) substituovanou bifenylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X, Y a Z, (q) -OR¹¹ a (r) -S(O)p-alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

    (4) alkytskupihu”š“l“ áž“ ίο atomy uhliku, v niž je alespoň jeden alkylový atom uhlíku nahrazen skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího -NR⁹-,

    -0-, -S(O)_p-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹C0-,

    -ŇR⁹C0NR¹⁰-;

    5)_ alkenylskupinu se 3 až _ 10 a t omy uh l i ku ,—o b s ahuj-í e-í-------jednu až čtyři dvojné vazby, v níž je .

    alespoň jeden alkenylový atom uhlíku nahrazen skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího -NR⁹-, *

    -0-, -S(0)_n-, -C0₂-, -0₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹C0-,

    -nr⁹conr¹⁰-;

    187 (6) skupinu vzorce kde s představuje číslo 0 až 6 a t představuje číslo 0 až 6, (7) skupinu vzorce kde r představuje číslo 1 až 3 a s a t mají výše uvedený význam;

    Q představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu -OR¹¹ nebo atom fluoru;

    W představuje atom kyslíku nebo soubor skupin (H, OH);

    X, Y a Z nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) atom vodíku, (b) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je ‘nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (i) arylskupinu, (ii) substituovanou arylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y' a Z', (iii) heteroarylskupinu, (iv) substituovanou heteroarylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y' a Z', .‘, ů * · (i i'. N i ú i<·

    188 (v) popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, . která jako substituenty arylového zbytku obsahuje zbytky X’, Y’ a Z’, (vi) -OR⁹, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁹, (ix) -oco₂r⁹, (x) -NR⁹R¹⁰, (Xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, •(xiii) -NR⁹CO₂-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, (XV) -OCONR⁹R¹⁰, (xvi) -CONR⁹R¹⁰, (c) alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je alespoň jeden alkylový atom uhlíku nahrazen skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího -NR⁹-, -0-, -S(O)_p-, -CO₂-, -O₂C-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-,

    ------------NR⁹conr¹⁰-, -co-, -CH( OH) -', alkenyl skupinou nebo alkinylskupinou a alkylskupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (i) arylskupinu, (ii) substituovanou arylskupinu, kterájako -------------------substituenty obsahuje zbytky X', Y’ a Z.', (iii) heteroarylskupinu, (iv) substituovanou heteroarylskupinu, která jako substituenty obsahuje zbytky X', Y' a Z', (v) popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, která jako substituenty arylového zbytku obsahuje zbytky X', Y' a Z', (vi) -OR⁹, (vii) -OR¹¹, í?

    189 (vili) -OCOR⁹, (ix) -OCO₂R⁹, (x) -NR⁹R¹⁰, (Xi) -CHO, (xii) -NR⁹CO-alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (xiii) -NR⁹CO₂~alkyl-R¹⁰, kde alkylový zbytek

    > c obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, 1 * > (xiv) -NR⁹CONR⁹R¹⁰, ' $ (xv) -OCONR⁹R¹⁰, ií ' * 1 (xvi) -CONR⁹R¹⁰, 'i v ř· (d) halogen, (e) -NR⁹R¹⁰, ' (fj -CN, (g) -CHO, (h) -cf₃, (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl- skupinu nebo fenylskupinu, (3) -SOR¹⁵, (k) -so₂r¹⁵, μ (1) -conr⁹r¹⁰, i· (m) R¹⁶O(CH₂)_m-, kde R¹⁶ představuje, atom vodíku, I alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl- í skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, trif luorme thyl sku-

    •rf .-t pinu, fenylskupinu, skupinu R¹¹ nebo naftylskupinu a m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, (n) -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), kde R¹⁷ a R¹⁸ představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo oba dohromady představují ethylový nebo propylový můstek, (o) O >16/

    CO(CH₂)_jn-, kde R¹⁶ a m mají výše uvedený význam, íéIhb

    - 190 (ρ)

    R¹⁶OC(CH₂ )_m~, kde R¹⁸ a m mají výše uvedený význam, (q) -R¹¹;

    nebo kterékoliv dva ze symbolů X, Y a Z jsou spojeny, za vzniku nasyceného kruhu obsahujícího 5, 6 nebo 7 kruhových atomů, kterýžto kruh obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, přičemž zbývající kruhové atomy jsou atomy uhlíku;

    a'

    X’, Y' a Z' nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze

    souboru zahrnujícího (a) atom vodíku, (b) alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (c) alkenylskupinu se 2 až 6 .atomy uhlíku, (d) atom halogenu, (e) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde význam g 10 R , R a m mají výše uvedený (f) -CN, (g) -CHO, (h) -cf₃, _____________

    (i) -SR¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, (j) -SOR¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, (k) -SO₂R¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, (l) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, (m) R¹⁶O(CH₂ )_m-, kde R¹⁸ a m mají výše uvedený význam, ------------(n) - — -CH (OR¹⁷)-(OR¹⁸) kde R¹⁷ a R¹⁸ ma j í výše uvedený význam, ' (o) o

    II r¹⁸CO(CH₂)_-, kde R¹⁸ a m mají výše uvedený význam, (p) O

    II n g 16

    R OC(CH₂)_m-, kde R^AO a m mají výše uvedený význam a (q) -R¹¹;

    n-předs-t-avu je číslo 1 nebo 2, že se sloučenina

    - 191 vyznačuj.. íc-i se tím. obecného vzorce Ha kde

    CH₃O OCK₃ (Ha) představuje vodík, :methylskupinu nebo skupinu , definovanou u obecného vzorce I; ^v fc·

    W představuje atom kyslíku nebo soubor zbytků (H,

    OH);

    R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    R⁴ představuje atom vodíku nebo

    R³ a R⁴ dohromady představují dvojnou vazbu;

    R⁵ představuje methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu nebo allylskupinu a n představuje číslo 1 nebo 2,

    192 uvede do styku s triheteroarylvizmutdiacetátem obecného vzorce (R¹)3Bi(OAc)2 nebo (R²)3Bi(OAc)_{2 f} kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty S zpětného toku rozpouštědla, za přítomnosti oxidačního ý činidla a katalytického množství méďnaté soli; ‘ nebo trichloracetimidátem obecného, vzorce (R¹O)CNH(CC13) nebo (R²O)CNH(CC13) kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, za přítomnosti oxidačního činidla a katalytického množství organické nebo anorganické kyseliny;

    nebo alkylačním činidlem obecného vzorce

    R¹-LG nebo R²-LG kde LG. představuje vhodnou odstupující- skupinu a R¹ a R²------- — mají výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, za přítomnosti aminické báze.