PL172637B1 - Sposób wytwarzania nowych makrolidów imidazolilowych PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych makrolidów imidazolilowych o wzorze I: I lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R 3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R4 oznacza atom wodoru, R 5 oznacza grupe etylowa, propylowa lub allilowa, R6 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, benzylowa lub 3-fluorobenzylowa, R i R8 niezaleznie wybiera sie z grupy, na która sklada sie atom wodoru, grupa metylowa, CH 3OCH 2-, fenylowa, 3,5-difluorofenylowa, 3-fluorofenylowa, 3,4-difluorofenylowa, 3,5-dichlorofenylowa, 3-metoksyfenylowa, 3-trifluorometylofenylowa, 3-hydroksy-fenylowa, 4-hydroksyfenylowa, 3,5-dihydroksyfenylowa, A oznacza grupe -CH2- lub benzylowa, Q oznacza atom wodoru lub atom fluoru, W oznacza atom O lub (H, OH), n wynosi 1 lub 2, znamienny tym, ze a) poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze strukturalnym IIa w którym R2 , R3 , R4 , R5 , Q, W i n maja w yzej p o d a n e znaczenie, z reagentem trichloroacetoimidanowym o wzorze (CH2=CHCH20)CNH(CCl3) lub (HOCH2C6H4CH20)CNH(CCl3) majacym grupe OH wolna lub zabezpieczona, w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu organicznego lub nieorganicznego, przy czym wytwarza sie zwiazek o wzorze IIb w którym A' oznacza grupe o wzorze odpowiednio CH2=CHCH2- lub HOCH 2C 6H 4CH 2-, b) nastepnie przeksztalca sie grupe A' w grupe HC(O)CH2- przez dzialanie na zwiazek o wzorze IIb, w którym A' oznacza grupe CH2=CHCH2- reagentem hydroksylujacym z wytworzeniem odpowiadajacego diolu HOCH2-CH(OH)CH2- i dzialanie na diol srodkiem utleniajacym, albo przeksztalca sie grupe A' w grupe HC(O)CH2C6H4CH2- przez dzialanie na zwiazek o wzorze IIb, w którym A' oznacza HOCH 2C 6H 4CH 2-, srodkiem utleniajacym, po czym c) otrzymany w etapie b) zwiazek o wzorze IIb, w którym A ' oznacza HC(O)CH2- lub HC(O)CH2C6H4CH2- poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R7 -C(O)-C(O)-R8 , w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenia i z wodorotlenkiem amonu w rozpuszczalniku alkoholowym, z wytworzeniem zwiazku o wzorze I, w którym R6 oznacza atom wodoru, a pozostale podstawniki maja znaczenia podane poprzednio dla wzoru I, który w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze I, w którym R6 oznacza grupe metylowa, benzylowa lub 3-fluorobenzylowa , d) poddaje sie dalszej reakcji ze zwiazkiem o wzorze R6 -LG, w którym R6 oznacza grupe metylowa, benzylowa lub 3-fluorobenzylowa, a LG oznacza atom jodku, bromu lub chloru, i tlenkiem srebra. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych makrolidów imidazolilowych, przydatnych w przypadku ludzi do leczenia chorób autoalergicznych (takich jak cukrzyca tnłodego lub dojrzałego wieku, stwardnienie rozsiane oraz reumatyczne zapalenie stawów, choroba wątroby, zapalenie błony naczyniowej tylnego odcinka oka, alergiczne zapalenie mózgu i zapalenie kłębuszków nerkowych), immunosupresji, chorób zakaźnych i/lub zapobiegania odrzutowi przeszczepów obcych narządów (np. szpiku kostnego, nerki, wątroby, serca, skóry jelita cienkiego oraz przeszczepów komórek wysp trzustkowych, włącznie z przeszczepami obcymi), miejscowego leczenia zapalnych i przerostowych chorób skóry oraz skórnych objawów chorób o podłożu immunologicznym (takich jak łuszczyca, przemieszczone zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry i inne egzemiczne zapalenia skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, pęcherzyca, pęcherzowy pemfigoid, epidermoliza pęcherzowa, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenia naczyń, rumienie, skórna eozynofilia, liszaj rumieniowaty lub łysienie plackowate), męskiego łysienia, starczego łysienia, odwracalnej niedrożności dróg oddechowych, szczególnie astmy, zapalenia śluzówki i naczyń krwionośnych, infekcji cytomegalowirusowej, oporności na leki, choroby Werlhofa, zespołu Behceta, zapalenia spojówek, choroby Krohna, wrzodu Moorena, zapalenia błony naczyniowej oka, ostrego zapalenia śródocznego i/lub uszkodzeń wątroby związanej z niedokrwistością. Ponadto niektóre ze związków według wynalazku mogą mieć właściwości antagonistyczne i znajdować zastosowanie do odwracania immunodepresyjnej aktywności i/lub zmniejszania toksyczności innych czynników immunodepresyjnych.

Opisy i zgłoszenia patentowe Stanów Zjednoczonych, europejskie ijapońskie Fujisawy (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4894366 z 16 stycznia 1990, publikacja EpO nr 0814162 orazjapoński opis patentowy 63-17884) oraz publikacje (J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 5031 i J. Antibiotics 1987, 40, 1249) opisują 17-allilo-1,14-dihydroksy-12-[2'-4' '-hydroksy3''-metylocykloheksylo)-r-metylowmylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-'11,28 -dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.049|-oktakos-18-eno-2,3,10,16-tetraon (FR-900506) (FK-506) (L-679934) 17-etylo-1,14tdihydroksyl22[[2'-4-hydroksy-3-metylocykloheksylo)-Γmetylowmylo]t23,25-tdmetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-1l,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’⁹]oktakos-18-eno-2,3,1O,16-tetraon (FR-900520) oraz pokrewne związki, które są substratami do wytwarzania opisanych związków. Opisano ostatnio syntetyczne otrzymywanie wymienionego substratu (FR-900506) (J. Am. Chem. Soc., 1989,111,1157). Europejski opis patentowy Sandoz (publikacja EPO nr 0356399) opisuje stereoizomery FR-900506 i pochodne na pozycji 17. Zgłoszenia europejskie i PCT Fisonsa (publikacja EPO nr 0323042 i PCT nr W089/05304) opisują różne pochodne FR.-900506, FR-900520 i pokrewne związki. Europejski opis patentowy Sandoz (publikacja EPO nr 0437680) opisuje pochodne chlorowe, bromowe, jodowe i azydowe FR-900506, FR-900520 i pokrewne związki. Europejski opis patentowy Mercka (publikacja EPO nr 0428365 opisuje różne pochod172 637 ne aminowe FR-900506, FR-900520 i pokrewne związki. Brytyjski opis patentowy Fujisawy (publikacja UK nr GB 2245891A) opisuje różne arylo(niżej alkilowe) i heteroaiylowe pochodne aminowe FR-900506, FR-900520 i pokrewne związki.

Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Fujisawy (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4929611 z 29 maja 1990, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4956352 z 11 września 1990 oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5110811 z 5 maja 1992) opisują zastosowanie związków typu FK-506 do leczenia oporności na transplantację. Europejski opis patentowy Sandoz (publikacja EPO nr 0315978) opisuje zastosowanie FR-900506 i pokrewnych związków do miejscowego leczenia zapalnych i hiperproliferacyjnych chorób skóry oraz skórnych objawów chorób związanych z układem odpornościowym. Zgłoszenie patentowe PCT Fisonsa (publikacja PCT nr WO 91/04025) opisuje zastosowanie różnych pochodnych FR-900506 do leczenia immunosupresji. Zgłoszenie patentowe PCT Fisonsa (publikacja PCT nr WO 90/14826) opisuje zastosowanie FR.-900506 i pokrewnych związków do leczenia odwracalnej niedrożności dróg oddechowych, szczególnie astmy. Europejski opis patentowy Fujisawy (publikacja EPO nr 0423714) opisuje zastosowanie FK-506 i pochodnych jako środków odżywczych dla włosów. Różne studia sugerowały skuteczność FK-506 do leczenia wielu chorób, łącznie z reumatoidalnym zapaleniem stawów (C. Arita i in., Clinical exp. Immunol., 1990, 82, 456-461; N. Inamura i in., Clin. Immunol. Immunopathol., 1988, 46, 82-90), cukrzycą we wczesnym stadium (N. Murase i in., Lancet, 1990,336, 373-74), zapaleniem błony naczyniowej tylnego odcinka oka (H. Kawashima, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 1988, 29, 1^65-71), uszkodzeniami wątroby wskutek niedokrwienia (M. Sakr i in., Life Sci., 1990, 47, 687-91), uczuleniowym zapaleniem mózgu (K. Deguchi i in., Brain Nerve, 1990, 42, 391-97), zapaleniem kłębuszków nerkowych (J. McCauley i in., Lancet, 1990, 335, 674), układowym liszajem rumieniowatym (K. Takabayaski i n., Clin. Immunol. Immunopathol., 1989, 51, 110-117), opornością na leki (M. Naito i in., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, 29, 195-200), zapaleniem śluzówki i naczyń krwionośnych (publikacja PCT WO 91/17754), infekcją cytomegalowirusową (publikacja Wielkiej Brytami GB 2247620A) oraz chorobami Werlhofa i Basedowa (publikacja PCT WO 91/19495).

Wykazano, że odchylenia immunoregulacyjne związane są z licznymi autoalergicznymi i chronicznymi chorobami zapalnymi, włącznie z liszajem rumieniowatym, chronicznym reumatycznym zapaleniem stawów, cukrzycą typu 1, cukrzycą wieku dojrzałego typu 2, zapaleniem ślepej kiszki, żółciową marskością wątroby, zapaleniem błony naczyniowej oka, stwardnieniem rozsianym i innymi chorobami, takimi jak choroba Chronsa, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, pęcherzowy pemfigoid, sarkoidoza, łuszczyca, rybia łuska i oftalmopatia Gravesa. Chociaż patogeneza leżąca u podstaw każdej z tych chorób może być całkowicie różna, charakteryzują się one obecnością licznych autoprzeciwciał i samooddziałujących limfocytów. Takie samooddziaływanie może choć częściowo być spowodowane utratą sterowania homeostatycznego charakteryzującego normalny układ odpornościowy.

Podobnie po przeszczepieniu szpiku lub organu limfocyty gospodarza rozpoznają antygeny obcej tkanki i rozpoczynają wytwarzanie przeciwciał prowadzące do odrzucenia przeszczepu.

Jednym z wyników procesu autoalergii lub odrzucenia przeszczepów jest zniszczenie tkanki spowodowane przez komórki zapalne i wydzielane mediatory. Środki przeciwzapalne, takie jak NSAID i kortykosterydy działają głównie blokując działanie lub wydzielanie mediatorów, ale nie zmieniają immunologicznych podstaw choroby. Z drugiej strony środki cytotoksyczne, takie jak cyklofosfamid, działają tak niespecyficznie, że wyłączają zarówno odpowiedzi zwykle, jak i autoalergiczne. W istocie, pacjenci leczeni takimi niespecyficznymi środkami immunosupresyjnymi mogą ulec zarówno infekcji, jak i ich chorobie autoalergicznej.

Obecnie wiodącym lekiem chroniącym przed odrzuceniem przeszczepu, aprobowanym przez US FDA w 1983 roku, jest cyklosporyna A. Działanie leku polega na uniemożliwieniu układowi odpornościowemu ciała mobilizacji zasobów naturalnych środków obronnych odrzucających obce białko przeszczepu. Chociaż cyklosporyna A skutecznie

172 637 zwalcza odrzucanie przeszczepów, jest nefrotoksyczna i powoduje kilka niepożądanych efektów ubocznych, między innymi kłopoty z nerkami, nienormalne działanie wątroby i dolegliwości przewodu pokarmowego.

Bezustannie poszukuje się nowych, bezpiecznych leków, nie wykazujących działania ubocznego.

Stwierdzono, że 23-członowy tricyklomakzolidopy środek immunosupresyjny, tkarolimus, FR-900506 FK-506, «Λ. 4

CHp OCHj (n-anilo-tyH-dihydroksy-^-l^u^Lhydroksy-S^metylocykloheksyloj-r-metylowinylo]- 23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0'4'’]oktakos-18-eao-2,3,10,16-tetraon oraz pokrewne związki, wydzielone i zbadane przez Tanakę, Kurodę i współpracowników z Fujisawa Pharmaceutical Co. z Japonii (patrz J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 5031, oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4894366 z 16 stycznia 1990), wykazują wyjątkowe działanie immunosupresyjne. Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki Fujisawy (nr 4929611 z 29 maja 1990, nr 4956352 z 11 września 1990 i nr 5110811 z 5 maja 1992) opisują zastosowanie związków, typu FK-506 do zwalczania oporności na przeszczepianie. W szczególności związek FR-900506 jest zgodnie z raportami stukrotnie skuteczniejszy od cyklosporyny, jeśli chodzi o supresję in vitro układu odpornościowego (J. Antibiotics 1987, 40,1256). Ponadto związki te wykazują prawdopodobnie aktywność miejscową przy leczeniu zapalnych i przerostowych chorób skóry oraz skórnych objawów chorób o podłożu immunologicznym (publikacja EPO nr 0315978).

Sugerowano, że związek FK-506 i związki pokrewne mogą być przydatne do leczenia odwracalnej niedrożności dróg oddechowych, szczególnie astmy (publikacja PCT WO 90/14826), męskiego łysienia i starczego łysienia (publikacja EPO nr 0423714), reumatycznego zapalenia stawów (C. Arita i in., Clinical exp. Immunol., 1990, 82, 456-461, N. Inamura i in., Clin. Immunol. Immunopathol., 1988,46, 82-90), cukrzycy we wczesnym stadium (N. Murase i in., Diabetes, 1990,39,1584-86, N. Murase i in., Lancet, 1990, 336, 373-74), zapalenia błony naczyniowej tylnego odcinka oka (H. Kawashima, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 1988, 29, 1265-71), uszkodzeń wątroby związanych z niedokrwieniem (M. Sakr i in., Life Sci., 1990, 47, 687-91), alergicznego zapalenia mózgu (K. Deguchi i in., Brain Nerve, 1990, 42, 391-97), zapalenia kłębuszków nerwowych (J. McCauley i in., Lancet, 1990, 335, 674), układowego liszaja rumieniowatego (K. Takabayashi i in., Clin. Immunol. Immunopathol., 1989,51,110-117), oporności na leki (M. Naito in., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, 29,195-200), zapalenia śluzówki i

172 637 naczyń krwionośnych (publikacja PCT WO 92/17754), infekcji cytomegalowirusowej (publikacja Wielkiej Brytanii GB 2247620A) i chorób Werlhofa i Basedowa (publikacja PCT WO 91/19495).

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych makrolidów imidazolilowych o poniższym wzorze strukturalnym I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

We wzorze strukturalnym I podstawniki mają następujące znaczenia:

R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

R³ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową,

R4 oznacza atom wodoru,

R⁵ oznacza grupę etylową, propylową lub allilową,

R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową lub 3-fluorobenzylową,

R7 i r8 niezależnie wybiera się z grupy, na którą składa się atom wodoru, grupa metylowa, HOCH2-, CH3OCH2-, fenylowa, 3,5-difluorofenylowa, 3-fluorofenylowa,

3.4- difluorofenylowa, 3,5-dichlorofenylowa, 3-metoksyfenylowa, 3-trifluorometylofenylowa, 3-hydroksyfenylowa, 4-hydroksyfenylowa, 3,5-dihydroksyfenylowa, 4-t-butylofenylowa,

3.4- metylenodioksyfenylowa, 3,4-trifluorometylofenylowa, 4-metoksyfenylowa, 3,5dimetoksyfenylowa, 3-trifluorometoksf:enylowa, 3,5-di(trifluorometoksy)fenylowa, 2-metoksyfenylowa, 3-izopropyloksyfenylowa, 3-etoksyfenylowa, 3,5-dietoksyfenylowa,

3,4,5-trimetoksyfenylowa, 3-hydroksyetyloksyfenylowa, 3-propyloksyfenylowa, 3-izobutyloksyfenylowa, 3-metylofenylowa, 3,5-dimetylofenylowa, 3-etylofenylowa, 3,5-dietylofenylowa i fenyloetylowa,

A oznacza grupę fenylową,

Q oznacza atom wodoru lub atom fluoru,

W oznacza atom O lub (H, OH), n wynosi 1 lub 2,

Sposób według wynalazku polega na tym, że:

a) poddaje się reakcji związek o wzorze strukturalnym Ila:

172 637

IIa w którym R², R³, R⁴, R⁵, Q, W i n mają wyżej podane znaczenie z reagentem trichloroacetoimidanowym o wzorze (CH2=CHCH2O)CNH(CCl3) lub (HOCH2C6H4CH2O)CNH(CCl3) mającym grupę OH wolną lub zabezpieczoną, w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w obecności katalitycznej ilości kwasu organicznego lub nieorganicznego, przy czym wytwarza się związek o wzorze Ilb

Ilb w którym A' oznacza grupę o wzorze odpowiednio CH2=CHCH2- lub HOCH2C6H4CH2-,

b) następnie przekształca się grupę A' w grupę HC(O)CH2- przez działanie na związek o wzorze Ilb, w którym A' oznacza grupę CH2=CHCH2- reagentem hydroksylującym z wytworzeniem odpowiadającego diolu HOCH2-CH(OH)CH2- i działanie na diol

172 637 środkiem utleniającym, albo przekształca się grupę A' w grupę HP(O)Cl·-2P6H4CH^2- przez działanie na związek o wzorze IIb, w którym A' oznacza HOCH2C6H4CH2-, środkiem utleniającym, po czym

c) otrzymany w etapie b) związek o wzorze IIb, w którym A' oznacza HC(O)CH2- lub HC(O)CH2CóH4CH2- poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R⁷-C(O)-C(O)-R⁸, w którym R7 i r8 mają wyżej podane znaczenia i z wodorotlenkiem amonu w rozpuszczalniku alkoholowym, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R⁶ oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane poprzednio dla wzoru I, który w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R& oznacza grupę metylową, benzylową lub 3-fluoroberzydową,

d) poddaje się dalszej reakcji ze związkiem o wzorze R⁶-LG, w którym R⁶ oznacza grupę metylową, benzylową lub 3-fluorobenzylopą, a LG oznacza atom jodu, bromu lub chloru, i tlenkiem srebra.

Korzystnie sposobem według wynalazku wytwarza się następujące związki:

17-etylo-1J4-dihydroksy--.2-[2'-(4-(2'-imidazolllometyloCsy)-3-metoksycyClo hekaylo)-1'-metylowinylol-23,25-dimetoCsy-13,19,21,27-tetrαmetylo-11,28-dio ksa-4- azatricyklo[22.3.1.04’⁹]-oktakos-18-eno-2,3,10,16-tetraoa

17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2'-(4''-(4'-fenylo-2'-imidazolik)metyloksy)-3''

-metoCsycyCloheCaylo)-Γ-me.tylowmylo]-23,25-dimetoCsy-13,19,21,27-tetrametylo-1'1,28dioCaa-4-az.αtricyClo[22.3.1.04⁹]-oCtαCoa-18-eno-2,3,lί0'16-tetraoa

17-etylo-l,14-dihydroksy-'1.2-[2'-(4''-(4'-metylo-2'-imidazolilometyloksy)-3metoCaycykloheCaylo)-Γ -metylopiaylo]-23,25-dimetoCay-13,19,21,27-tetrαmetylo-11,28-dioCaa-4-azatricyClo[22.3.1.04’⁹]-oktakos-18-eno-2,3,10,16-tetraon

17-etylo-l,14-dihydroksy-12-[2'-(4-(4'-metylo-5'-fenylo-2'-imidazolilometylokay)-3-metoksycyklohekaylo)-Γ-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,

19,21.27-tetrametylo-11,28[dioksa[4[azαtricyklo[22.3.1.04’⁹]-oktαkos-18[eao-2,

3,'10,16-tetraon

17-etylo-l,14-dihydroksy-12-[2'-(4-(4'-metoksymetylo-5'-fenylO[2'''-imidazolilometylokay)-3-metoksycykloheCaylo)[Γ-me-ylowinylo]-23,25[dimetoksy13,19,21,27--etrnmetylo-11,28(dioksα-4-αzαtricyklo[22.3.1.04’⁹][Oktαkos-18-eaO(2,

3,'10,16-tetraon

17-etylo-l-hydroksy-12-[2'-(4''-(4'-fenylO[2'-imidαzolilometyloCsy)[3-metoCsycyłkohekaylo)-Γ-metylowinylo]-23,25[dimetoCay-13,19,21,27-tetrαmetylo-11,28-dio Caa-4(azatricyClo[22.3.1.04’⁹][Oktakoa[18[enO[2,3,10,16-(etraon

17-etylO[1,14-dihydroksy-12-[2'-(4-(Γ[metylO[4['-fenylO[2'''-imidazolilometyloksy)[3[metoksycyklohekaylo)-Γ-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,

27-tetrametylo-Γ1,28-dioCsa[4-azatrlcyClo[22.3.1.0^ί*4]-oCtaCos-'18[eao-2,3,10,16)tetraon n-etylo-kM-dihydroksy-d-^ '-'4 ''-(1 '-benzylo·©' -imidazolilometyloksy)-3 -me tokaycykloheCaylo)lΓ-metylowiaylo](23,25-dimetoksy-13,19,21,27-(etrametylo-11,28-diokaa[4nz_Jatricyklo[22.3.1.¢)4'⁹]-oCtnCoS[18(eao-2,3,1¢'),16-(etrαon

17-etylO[1,14-dihydrokca-(2222(4-(4'-('',5''''-bis-trifluoromeΐoCayfenyla)-2' [imidazolilomet.yloCsy)3-metoksycyCloheCsylo)[1'[metylowiaylo]-23,25-dimetoksy[13,19,21, 27-tetrametylo-11,28-diokaα[4[αzatzicyklo [22.3.1.04’⁹]-oktakoS[18-eaO[2,3,10,16-tetraon

17-etylo-'1,14-dihydroksy-12-[2'-(4''-(Γ' '-m-fluozobeazylo-2' ''-iπl·idαzolilometylokay)-3'' -metoCaycykloheCaylo)-Γ[metylowinylo]-23,25-dimetoCay-13,19,21,27-tetrαmetylo-l1,28-diO[ Csa-4-aza1dicyClo[22.3.l.04’⁹][Oktakos-l8(enO[2,3,l0,l6-(etraoa

17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2'-(4[(m-2'[imidαzolilobenzyloksy)-3''-metoksycyklohekaylo)-Γ-metylowinylo]-23,25[dimetoCsy[13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioCan-4-azatricyClo[22.3.1.¢)4’⁹]-oCtaCυS[18[eao-2,3,1¢),16-tetzaon

17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2'-(4-(p&ra-2'-imidαzolilobenzyloksy)-3-metO[

CaycykloheCaylo)-Γ(metylowmylo]-23,25[dimetokay[13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioCaa-4[azatrlcyClo[22.3.1.o4’⁹][θCtaCoS[18[eaO[2,3,10,16-tetraon

172 637

17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2'-4' '-(orto-2'' '-imidazolilobenzyloksy)-3 -metoksyc^jk^(^lieksy^^)-1'-metylowinylo]-23,25-di^etoksy-13,19,21,27-^etrametylo-11,28-dioksa-4[azatricyklo[22.3.1.04’⁹]-oktakos-18-eno-2,3,10,16-[etraon

17-etylo-1,14-dihydro]ky-12-[2'-[4''-(meta-r''-metylo-2'''[imidazoliloberuyloksy)3''-metoksycykloheksylo)-1'-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo- 11,28-dioksa-4-azat^r^:^cyklo[22.3.1.04⁹]-oktakos-18-eno-2,3,10,16^t(^'^:raon

17-etylo-2,14-dihydrotky-12-[2'-(4-[4'-meta-difluorofenylo-2' -imidazolilometoksy) -3''-metoksycyklcthek.sylo)['Γ-metylowmykt][23,25--[iimetoksy-'13,'19,2'1,27-[.etrametylO[Π,28[ dioksa-4[azatricyklo[22.3.2.04’⁹]-oktakos-18[enO[2,3,10,16-tetraon

17-^tylo-1,-[4-(4' -p-t-butylofenylo)-(2' -imidazo1ilttmetytoksy) [3[metttksycykloheksylo)-^'[metylowmylo]-23,25-[iimetoksy-23,19,21,27-tetrametylo-12,28[ dioksa[4-azatri^cyklo[22.3.1.04’⁹][oktakos-18[eno[2,3,10,^^l^(^'hraon

17[etylo-1,14-dihydroksy-12-[2'-(4''-(' -m-hydroksyfenylo-''' ' -mńc^a^oillc^n^ie^^i^lc^)

-3'' [metoksycykloheksylo)©' -metylowinylo]-23,25-dimetoksy[13,19,21,27-tetrametylo-11,28[ d-oksa[4-azatricsklo[22.3.2.049]-oktakos-18-eno-2,3,10,16-[etΓaon

17-etylO[1,14-cdłiycdOksy-12-[2'-(4[(4'' '-m-trifluorometytofenylo-2'' '-imid^zcoiitomety loksy)-3'' -metoksycykloheksylo)-1 ' -metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’9]-oktakos-18-eno-2,3,10,26-tetraon

17-etylO[1,1-4<iϋlydrok!sy-12-[2'-(4 -(4'''-3 ' ',5'' -dichlorofeny-ot--' ''-imidazolilometyloksy)-3-metoksycykloheksylo)-Γ-metylowinylo]-23,25-dimetcksy-13,19,21,27-tetra~ metylO[22,28-cii(cksa[4-azatricyklo[22.3.1.04’9]-oktakos-18-enO[2,3,10,16-tetraon

17-etylO[1,14-dihydroksy-12--2'--4-(4'''-[4,4''-difluorofenylo)-2'-imidazol-lometylQksy)-3-metoksycykloheksylα)-1'-metylQwinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,

27-tetrametylo-11,28-dioksa-4[azatricykltt[22.3.2.04^,9]-oktakos-18-enO[2,3,10,16-[etraor

12-etylool,12-dihydroksy-12--2'--4-[4'-metametoksyfeny-o-2''-imidazotl]ometys loksy)[3[metoksycykloheksylo)-r-metylowinylo]-23,25[dimetoksy[13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’9]-oktakos-18-eno-2,3,10,16-tetraon l2-etylotl,12-dihydroQky-12-[-'-(4-(4'-metametoksySenr-Ot2'-imidazotilome-t tylokky----metoksycySkohekky-oC-('-mety-owiny-ot--3,25-dimetoksy-12,12,2-l27-(etrametylo[11,28-dioksa[4-azat^r^j^^yklo[22.3.1.04’9][oktakos-18-eno-2,3,10,16^'^i£traon l2-ety-0tl,l 2-dihydroksy-12-[2'-(4-[4'-metattomety-oCeny-Ot2'-[midazotlioc metyloksy)-3-metoksycykloheksylo)[Γ-metylow-nylo][23,25-dimetoksy-13,19,21,27tetrametylO[22,28-dioksa-4[azatricyklo[22.3.'1.04’9]-oktakos-'18-enO[2,3,1.0,16-tetraon

17-7tyto-C'14-d[hydsoksy-S2--2'--44(4' ' ,4' '-metylenodioksyfenylo)-2' imidazttliktmetyloksy)-3-metttksycykloheksylo)-2'-metyktwmylo]-23,25[d-metoksy13.19.21.27- tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’9]-oktakos-18-eno-2,3,10, 16-tetraon

17-etykt-1,24-dihydroksy-12-[2'-(4-(4'-metafluctrttfenylo-2'-imidazolilometyloksy)-3-metoksycykloheksylo)-Γ-metylowiny-ot-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azat^r^i^(^ykJo[22.3.1.04’9]-oktakos-18-eno-2,3,10,16^t(etraon

Π^γίο!, 1-dihy droksy-12-[2 '-(4''-(4' ''-(3 '' ,5 -bis(-riflQOcometyto)fenyto ) -2'-imidazol-lometylc)ksy)(3''-metC)ksycykktheksykc)(2'-mets7owirylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-(etrametylo(11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’9][oktakos-18-eno-2,

3,10,16-t etraon

27-etykt-'2,'24-dillydrυksy-12-[2'-(4''-(4'-parametoksyfenylo)[2'-imidazttlilometyloksy)-3[metoksycykloheksylo)-2'-metylowmylo]-23,25-dimetoksy-23,19,21,27-te( trametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’9]-oktakos-18-eno-2,3,10,16-tetraon

17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2'-(4((4' ' ,,3' '-5' '^^eokk^^^i^jllo^-^' ''-μ^zoliktmets2oksy)-3-metoksycykloheksylo)-1'(metylowinylo]-23,25-dimetc)ksy-'23,'29,

21.27- t etrametylo-11,28[dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’9][oktakos-18(eno[2,3,10,16-te( traon

17-etylO(1, iLdihydroksy-U-p' -(4-(4' -meta-irifluorometolKyfenylo-2' ''-imidazolilo metyloksy)-3''-metoksycykloheksylQ)-Γ -metylowiny^^^-dimetoksy-13,19,21 ^-[eframetylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’⁹]-oktakos-18-enQ-2,3,10,16-tetraon

172 637

17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2'-(4”-(4'-ortometoksyfenylo-2' '-imidazolilometyloksy)-3-metoksycykloheksylo)-r-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’9|[Oktakos-18-eno-2,3,10,16-tetraon l7-etylo-1,14(dihydroksy-12-[2'-(4''-(”'' 'mietaiż^^(prnp^ck<yffi.^iy'lo^^'' '-imidazo[- lzmetylzksy)-3'2metoksycykiohfksylo)-Γ-nf_e-ylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19'21,27 -tftrametylO(Π,28(dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04'⁹]-oktakos-18-fno-2,3,1(),1ó-tetraon

U-etylo-flM-dihydroksy-U-P' -(4'' -('' '-metaetoksyfenylo-2' -mudazolilometylossy- 3”-metoksycykloheksylo)-1'-mettyowinylclo23,25-dinietoksy-13,1.9,91,12-tettarnetylo-11, 28[diz0sa[”(azatricyklz[22.3.1.0-”]-oktdkzS[18-enZ[2,3,10,l6-tetraon

17-etylo-1,1-dihydrolksy-2-[22''-(42(3''' ',4'',5' 2t_IhneloSyyfenylo(-2' -mddzzolilzmetylzksy)-3'' -metoksycyOlohfksylo)-Γ (mftylzwmylol-23,25-dimetzksy-13, 19,21,27-tetramftyiz[11'28-dioksd(-azatricyklz[22.3.1.()4'9]-oktakzs-18-enz-2,3,l(),'16-(etrazn

17-efy-o-(,14-ihyyroOsyyl2-[^,24-(4' -3' ,5' 2ditk>metylofenylo)[2''2mlidatoiilomftykl0sy--3-mftoksycykklhf0sylo)[k'-mftylzwmylo]-23,25-dimeto0sy-1.3,19,21,22-(efΓame tylZ[Π,28-dioksa-”-dzdtricy0lo[22.3.1.04’⁹][Zktakos-18-enz-2,3,10,16-(efrazn '17-etykl-'-,14-dihydroksy-(2-[2'2(4”-([4'-mefa(hydroksyetyloksy)fe ι^-ο-2'imiddzolilometyloOsy)-3''-mftoksycyklzhfksylz)-Γ[metylzwinylo]-23'25-dimftoksy13,19,21,27-(eframetylz-11,28-dioksd-4-azatricyklz[22.3.1.04’⁹][oOtakzs-18[eno-2,3'

10,16-tetraon

17-etylo-1, M-dihydroksy-d'^''^-^- '-metapropoksyfeny-o-2'-imiddzzlilomftyloksy)-3-metoksycy0.loheksylz)lΓ-mftylzwinylz](23,25-dimetoksy-13'19'21'27tftramftylo-11,28-dio0sa-4(azatricykkl[22.3.'1.()4^y](Zktd0os-'18-eno-2,3,1C),1.6-tetraon

17-etykl-1'1”-dihydro0sy-12-[2'--4''-(4'(mftaizzbutyloksyffny.kl-2''-imidazlllilzmftyloksy)-3[metoksycykloheksylo)-Γ-metylzwίny-ol-23,25-dimefolosy1,19,21,27tftrdmftykz11'28-dkl0sd-”-azaΐπcy0kl[22.3.1..04’⁹]-z0ta0os-18-fnz-2,3,10,'16-(etrdon

17-etylo-1., H-dibydrnksy-UZZ'(”' '-(4' -metmnetylofenylo-2'-^iddazolZometyloksy[3-metz0sycy0klhe0sylo)-1'-metylowmykl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,22-(eframftykl-Π,28diz0sd[”-dz;ttricy0lo [22.3.1.0’⁹] -zktdkzS[18-enZ(2,3,'10, '16--etrazIl

17-etylo-1''1”-dihydro0sy-l 2--22(4^(4^-(3''-(2'''iimidazziilome-ylzS-y(-3'k mftzksycyklohe0sylo)[Γ-me'tylzwmylz][23,25-dimetoksy-13,19,21,22-(eframftylo-11,28[dioksa[”[dzatricy0lz[22.3.1.04'J-oktakzs-18-fno-2'3'10,16-tetraon

17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[22(”'2(4' ''.hyd_roksymetyło-5' ''-fenylo-'' '2inndazoiilomftylz0sy)-3'' -mftoksycy0lzhe0sylz)-1' -metylzwinylol-23,25-[ϋmetoksy(13,19'21,27-tetrametylz-11,28-dioksa-”-azdtricyklo[22.3.1.04’9]-oktakos-18-fno-2,3,10,16-tetrazn

1-dihydroksy-12-[2' -(”''-(me to-(''2(3'''2hydrzksyfe nylo)-2'' 2imidazzlilz ) benzylo0sy)-3-mftoksycy0lohe0sylo)-Γ-metylzWinyk:Z-23,25-dimefoksy-13,19,21,27-tetrd[ mftylO[11'28-dio0sa--azatricy0lz[22.3.1.04’9][Oktakzs-18[enz-2'3,10,16-tetrazn

17-etylo-1,1-dihydro0sy-12-[22(''-meta-('feyylo-22imidazoiilz)benzykl0sy)3'' [metoOsycyOizhfOsylo)(Γ -metyizwmylo][23,25-dimeto0sy-13,19,21,27-(etrametyic)[11,28-4zksa[[azatricyklo[22.3.1.o4’9]-zktakzs-18[fnz[2'3,10,16-tetrazn

17-etylo-l, 14-dihydrzksy-12-[22(4'2(4^,' 2meta-dimetyiofenylz-2' ''imik^^^oilk^^^tykl0sy)-3[metz0sycy0klhe0sylz)[Γ-metyklwinykZ-23,25-dimetz0sy[13,19,2'1'27-tftrdmftylO[11'28-dioksa-(azatricyklz[22.3.1.04^,9]-oktdkzs-l8[eno-2,3'10'16-tetrazn

17-etylO[1,1-dihydroksy-12-[22(4[(42mfta-etylzffnylo-22imidazziilzmftyloksy)-3-metzksycykloheksylo)-Γ-mftyizwinylz]-23'25-dimeto0sy-13'19,21'27-tetramftylO[11,28-dizksa-(azatricyklz[22.3.1.04’9]-z0takzs-18-fnZ[2'3,10,16-tetrazn

1.7-'ftykl-1,1-dihydro0sy-12-[22(4[(4'-ffnftylofenylo-22imicidzzlilzmetylo0sy)-3[mftll0sycyklohe0sykl)('12metyklwinylol]3,25-dimetzksy-13,19,21,27-tetrametylo-11'28-dioksa-(azatricyklo[22.3.1.04’⁹][Zktakos-18-eno-2,3,10,16-tetraon lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Związki o wzorze I otrzymane sposobem według wynalazku można wydzielić i oczyścić w zwykły sposób, na przykład przez ekstrakcję, wytrącanie, krystalizację frakcyjną, rekrystalizację, chromatografię i tym podobne.

177 663

Związki o wzorze I zawierają centra asymetrii, z wynalazek obejmuje sposób wytwarzania wszystkich izomerów optycznych i ich mieszanin.

Ponadto związki z podwójnym wiązaniem mogą przybierać postać Z- lub E, przy czym w zakresie wynalazku wchodzi wytwarzanie wszystkich form związków.

Należy zauważyć, że w wymienionych wyżej reakcjach i w operacjach poreakcyjnych na mieszaninie reakcyjnej stereoizomery substratów i produktów związane z centrami asymetrii lub podwójnymi wiązaniami związków o wzorze I mogą niekiedy przechodzić w inne stereoizomery i takie przypadki również mieszczą się w zakresie niniej szego wynalazku.

Dopuszczalne farmaceutycznie sole nowych makrolidów imidαzolilopych wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmują między innymi sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorki, siarczany, fosforany, wodorofosf'ornay, bromowodorki i azotany, a także sole kwasów organicznych, takie ja^abłczany, mnleiaiaay, fumarany, winiany, burszt^yniany, adapiniany, cytryniany, octany, mleczany, metanosulfoniany, etanosulfoaiany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany, 2-nαftαleaosulfoniany, kamforany, kamforos^lfoniany, benzoesany, szczawiany, maślany, crocioaiaay, piwalany, heptaniany, heksaniany, undekaniany, palmityniany, salicylany i stearyniany.

Ponadto zasadowe grupy zawierające azot, takie jak azot w pozycji 3 imidazolilu, można przekształcić w grupy czwartorzędowe, działając takimi czynnikami, jak niższe chlorowcoalkile, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu, siarczany dialkilu, takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu, diamylu, halogenki długołańcuchowe, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aralkilowe, takie jak bromek benzylu i podobne.

Zalecane są sole nietoksyczne i dopuszczalne fizjologicznie, chociaż do oczyszczania i wydzielania przydatne są i inne sole.

Sole można wytwarzać w konwencjonalny sposób, poddając reakcji wolną zasadę związku z jednym lub kilkoma równoważnikami odpowiedniego kwasu w rozpuszczalniku lub innym środowisku, w którym sól nie rozpuszcza się, lub w rozpuszczalniku takim jak woda, który usuwa się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem lub przez wymrażanie lub w procesie wymiany jonowej anionów istniejącej już soli na inne na odpowiedniej żywicy jonowymiennej.

Poniżej przedstawiono sposoby wytwarzania substancji wyjściowych o wzorze IIa.

Wytwarzanie i badanie właściwości związków o wzorze IIa opisano w literaturze (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4894366 z 16 stycznia 1990, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4929611 z 29 maja 1990, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3244592 z 15 kwietnia 1966, publikacja EPO nr 0323042, publikacja EPO nr 0356399, japoński opis patentowy 63-17884, J. Am. Chem. Soc., 1987,109, 5031, J. Antibiotics, 1987, 40,1249, J. Antibiotics, 1988, 41 (11), 1592 oraz J. Aatibiotici, 19‘^!2,45 (1), 118). Można tam znaleźć oba procesy, biologicznej fermentacji i syntetyczny. Sposób syntetyczny otrzymywania związków o wzorze II może obejmować modyfikacje sposobu opisanego w J. Am. Chem. Soc., 1989,111,1157.

Obecnie faworyzowanym sposobem otrzymywania związków o wzorze IIa jest biologiczna fermentacja, a następnie modyfikacja syntetyczna. Organizmy należące do rodzaju Streptomyces, Streptomyces tsukubaensis nr 9993 i Streptomyces higroscopicus var. ascomycetis nr 14891 umieszczone w wodnej pożywce mogą wytwarzać pożądane związki w ilościach nadających się do wydzielenia. Pożywka zawiera źródła przyswajalnego węgla i azotu, najlepiej w warunkach aerobowych. W procesie fermentacji powstają cztery związki o wzorze IIa; (A) w których R2 reprezentuje grupę metylową, W reprezentuje atom O, R reprezentuje grupę hydroksylową, R3 reprezentuje atom wodoru, R5 reprezentuje grupę allilową, a n wynosi 2, (B) w których R2 reprezentuje grupę metylową, W reprezentuje atom O, R3 reprezentuje grupę hydroksylową, rZ reprezentuje atom wodoru, R5 reprezentuje grupę etylową, a n wynosi 2, (C) w których R2 reprezentuje grupę metylową, W reprezentuje atom O, R3 reprezentuje grupę hydroksylową, r4 reprezentuje atom wodoru, R5 reprezentuje grupę metylową, a n wynosi 2, oraz (D) w których R2

172 637 reprezentuje grupę metylową, W reprezentuje atom O, R³ reprezentuje grupę hydroksylową, R⁴ reprezentuje atom wodoru, R⁵ reprezentuje grupę allilową, a n wynosi 1.

Liofilizowaną próbkę wydzielonego Streptomyces tsukubaensis nr 9993 złożono w Instytucie Badań Fermentacyjnych Agencji Przemysłowej Nauki i Techniki (Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, No. 1-3, Higashi 1-chome, Yatabemachi Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture, Japonia) pod numerem depozytowym FERM P-7886 (data złożenia: 5 października 1984), a następnie złożono ponownie zgodnie z układem budapeszteńskim 19 października 1985 pod numerem FERM BP-927.

Związki A, B, C i D o wzorze Ila, mikroorganizmy je wytwarzające, warunki fermentacji, techniki wydzielania i chemiczne modyfikacje produktów opisują w pełni opisy patentowe Stanów Zjednocznych Ameryki nr 4894366 z 16 stycznia 1990 i nr 4929611 z 29 maja 1990.

Z czterech związków wytworzonych w powyższym procesie fermentacji można z łatwością wytworzyć pozostałe związki o wzorze Ila. Grupę alkilową R⁵ można dogodnie zredukować do grupy propylowej w znany sposób, np. opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4894366. Grupę hydroksylową R³ można zabezpieczyć znanymi metodami, np. opisanymi w publikacji EPO nr 0323042. Podobnie można zabezpieczyć grupę hydroksylową w atomie węgla 4. Dodatkowo grupę hydroksylową R³ można zredukować do atomu wodoru lub usunąć tworząc podwójne wiązanie z R⁴ (sposobami z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4894355, publikacji EPO nr 0323042 lub publikacji EPO nr 0413532). Grupę karbonylową W można zredukować do alkoholu sposobami opisanymi w publikacji EPO nr 0323042 lub sposobami opisanymi w publikacji EPO nr 0445975.

Oryginalną grupę metylową R² można zastąpić atomem wodoru (demetylować), a następnie zabezpieczyć w razie potrzeby. Demetylowanie związków, w których R² reprezentuje grupę metylową, można prowadzić w procesie fermentacji stosując jako substrat związek o wzorze Ila. Np. związek A o wzorze II omówiony wyżej można demetylować w pozycji E stosując mikroorganizm Actinomycetales ATCC nr 53711 (według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4981792) lub wytworzyć bezpośrednio przy pomocy mikroorganizmu Streptomyces tsukubaensis nr 9993 (według opisu z publikacji EPO nr 0353678). Podobnie związek o wzorze Ila, w którym R² reprezentuje atom H, W atom O, R³ grupę hydroksylową, R⁴ grupę etylową, a n wynosi 2, można wytwarzać bezpośrednio przez fermentację stosując zmutowany mikroorganizm Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus nr 53855 (zablokowany mutant Streptomyces hydroscopicus sub. ascomyceticus nr 14891) (według opisu z publikacji EPO nr 0388152). Podobnie związek o wzorze Ila, w którym R² reprezentuje atom H, W atom O, R³ grupę hydroksylową, R⁴ atom wodoru, a n wynosi 2, można wytwarzać bezpośrednio przez fermentację stosując zmutowany mikroorganizm Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus nr 53855 (zablokowany mutant Streptomyces hygroscopicus sub. ascomyceticus nr 14891) (według opisu z publikacji EPO nr 0388153). Grupę hydroksylową z pozycji 3 można zabezpieczyć w sposób podobny do znanych sposobów zabezpieczania grup hydroksylowych R³ i/lub w pozycji 4, np. według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4894366).

Odpowiednie grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe obejmują znane fachowcom grupy, którymi są:

grupa 1 - (niższa alkilotio) (niższa) alkilowa, w której niższy alkil oznacza prosty, cykliczny lub rozgałęziony łańcuch od 1 do 6 atomów węgla, taka jak niższa grupa alkilotiometylowa (np. metyłotiometylowa, etylotiometylowa, propylotiometylowa, izopropylotiometylowa, butylotiometylowa, izobutylotiometylowa, heksylotiometylowa itp.) i tym podobne, przy czym zalecana jest grupa (alkilo Ci-C4)tiometylowa, a szczególnie metyłotiometylowa, grupa sililowa z trzema podstawnikami, taka jak grupa tri(niższa alkilo)sililowa (np. trimetylosililowa, trietylosililowa, tributylosililowa, tri-i-propylosililowa, t-butylosililowa, trit-butylosililowa itp.), (niższa alkilo)diarylosililowa (np. metylodifenylosililowa, etylodifenylosililowa, propylodifenylosililowa, t-butylofenylosililowa itp.) i tym podobne, przy czym

172 637 zalecana może być grupa tri (C1-C4)aUrilosililowa i (C1-C4)alkilodifenylosililowa, a szczególnie t-butylodimetylosililowa, tri-i-propylosililowa i t-butylodifenylosililowa, grupa acylowa, taka jak alifatyczna grupa acylowa, aromatyczna grupa acylowa i alifatyczna grupa acylowa podstawiona grupą aromatyczną, pochodzące z kwasów organicznych, i tym podobne.

Związki A, B, C i D o wzorze IIa, mikroorganizmy je wytwarzające, warunki fermentacji, techniki wydzielania i chemiczne modyfikacje produktów opisują w pełni opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4894366 z 16 stycznia 1990, nr 4929611 z 29 maja 1990 i nr 5110811 z 5 maja 1992.

Sposób według wynalazku zilustrowano za pomocą Schematów A do D, omówionych poniżej.

Zabezpieczanie grup hydroksylowych w pozycji 3', 4' i/lub 14 można prowadzić sposobami znanymi w odniesieniu do związków o wzorze IIa, takimi jak działanie 2,6-lutydyną i trifluorometanosulfonianem triizopropylosililu w roztworze w chlorku metylenu, 2,6-lutydyną i trifluorometanosulfonianem t-butylodimetylosililu w roztworze w chlorku metylenu, pirydyną i bezwodnikiem octowym w roztworze w chlorku metylenu, pirydyną i chlorkiem benzoilu w roztworze w chlorku metylenu, pirydyną i chlorkiem p-nitrobenzoilu w roztworze w chlorku metylenu, imidazolem i chlorkiem t-butylodifenylosililu w roztworze w chlorku metylenu i tym podobnie. Na przykład jak pokazano na Schemacie A, 4, 14-dihydroksy-3'-metoksy makrolid można zabezpieczyć w pozycji 14 do postaci eteru t-butylodimetylosililowego działaniem trifluorometanosulfonianu t-butylodimetylosililu w chlorku metylenu z powstaniem makrolidu 4, 14-di-O-TBDMS. Działanie kwasem ptoluenosulfonowym w mieszaninie metanolu i chlorku metylenu pozwala selektywnie usunąć eter sililowy w pozycji 4', pozostawiając makrolid 14-O-TBDMS.

Jak pokazano na Schemacie B na roztwór makrolidu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, pentan, heksan, cyHdoheksan, heptan lub tym podobne i ich mieszaniny, działa się zabezpieczonym na grupach hydroksylowych trichloroacetoimidanem (CH2=CHCH2O)CNH((C33) lub (HCCHaCełUCIHOjCNHCCCh) (otrzymanym w reakcji odpowiedniego alkoholanu sodu tak jak opisuje Wessel, H. P.,Iversen, T., Bundle, D. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1985, 2247) w obecności łagodnego katalizatora kwasowego, takiego jak kwas trifluorometanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-nitrobenzenosulfonowy, p-bromobenzenosułfonowy, p-chlorobenzenosulfonowy, p-metoksybenzenosulfonowy lub ich mieszaniny, w temperaturze 20-50°C, a najlepiej 40^ÓC, w czasie od 1 godziny do 7 dni, najlepiej w czasie 6 godzin.

Silliową grupę zabezpieczającą usuwa się np. działaniem kwasu p-toluenosulfonowego w mieszaninie z metanolem i chlorkiem metylenu, a powstałą pierwszorzędową grupę hydroksylową przekształca się w aldehydową utleniając metodą Dessa-Martina lub działając nadrutenianem tetra-n-propyloamoniowym (TPAP) i N-tlenkiem 4-metylomorfoliny (NMO).

Aldehyd zgodnie ze Schematem C poddaje się reakcji z glioksalem, α-ketoaldehydem lub α,β-diketonem (w którym R7 i R⁸ są takie, jak zdefiniowane powyżej) w rozpuszczalniku alkoholowym, takimjak metanol, w obecności wodorotlenku amonu, otrzymując odpowiedni imidazolilomakrolid. Działanie fluorowodorem z pirydyną usuwa ewentualne sililowe grupy zabezpieczające.

Jak pokazano na Schemacie D, wolny atom azotu z podstawnika imidazolilowego można alkilować działając odpowiednim halogenkiem R^-LG (w którym LG oznacza atom I, Br lub Cl) w obecności tlenku srebra(I), otrzymując żądany N-podstawiony imidazolilomakrolid.

Związki o wzorze I można wykorzystać jako immunosupresanty lub związki przeciwbakteryjne stosowane w sposób i w dawkach znanych dotychczas dla związków o wzorze II. Związki te wykazują aktywność farmakologiczną w rodzaju immunosupresyjnej, przeciwbakteryjnej i tym podobnej, a więc nadają się do leczenia i zapobiegania oporności na transplantację i odrzutom przeszczepów organów lub tkanek (takich jak serce, nerka, wątroba, płuco, szpik kostny, rogówka, trzustka, jelito cienkie, kończyna, mięsień, nerw, szpik kostny, dwunastnica, jelito cienkie, szpik kostny, skóra, komórki wysp trzustkowych itp., włącznie z przeszczepami obcymi), reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi przy przeszczepie szpiku kostnego, chorobom autoalergicznym takim jak reumatyczne zapalenie stawów, układowy liszaj rumieniowaty, toczeń nerkowy, zapalenie tarczycy Hashimoto, stwardnienie rozsiane, osłabienie mięśni, cukrzyca typu I, cukrzyca wieku dojrzałego typu II, zapalenie błony naczyniowej oka, zespół nerczycowy, nerczyca zależna od sterydów i oporna na sterydy, krostowatość palców i podeszew, uczuleniowe zapalenie mózgu, zapalenie kłębuszków nerkowych itp., oraz chorobom zakaźnym wywoływanym przez patogenne bakterie.

Związki o wzorze I nadają się także do leczenia zapalnych, rozrostowych i nadrozrostowych chorób skóry i objawów skórnych chorób związanych z układem odpornościowym, takich jak: łuszczyca, łuszczycowe zapalnie stawów, przemieszczone zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry i inne wypryskowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, pęcherzyca, pęcherzowy pemfigoid, epidermoliza pęcherzowa, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenia naczyń, rumienie, skóra eozynofilia, łysienie plackowate, kwasochłonne zapalenie powięzi i arterioskleroza. Dokładniej, związki o wzorze I nadają się do odżywiania włosów, np. w leczeniu męskiego lub kobiecego łysienia oraz łysienia starczego, zapobiegając epilacji, powodując kiełkowanie włosów i/lub ułatwiając powstawanie i porost włosów.

Związki o wzorze I są także przydatne do leczenia chorób układu oddechowego, takich jak sarkoidoza, zwłóknienie płuca, idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc oraz odwracalne choroby blokując drogi oddechowe, takie jak astma, w tym astma oskrzelowa, astma uczuleniowa, astma wewnętrzna, astma zewnętrzna i astma pyłowa, szczególnie astma chroniczna lub przewlekła 1np. astma późna i nadwrażliwość dróg oddechowych), bronchit i tym podobne. Związki o wzorze I są także przydatne do leczenia uszkodzeń wątroby związanych z niedokrwieniem.

Związki o wzorze I wskazane są także w pewnych chorobach oczu, takich jak zapalenie rogówki i spojówki, wiosenne zapalenie spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka związane z chorobą Behceta, zapalenie rogówki, stożek rogówki, dystrofia nabłonkowa rogówki, bielmo, pęcherzyca oczna, wrzód Moorena, zapalenie twardówki, oftalmopatia Gravesa, ostre zapalenie wnętrza oka i tym podobne.

Związki o wzorze I są ponadto przydatne do leczenia oporności na leki komórek nowotworowych 1to jest podwyższania aktywności i/lub wrażliwości środków chemoterapeutycznych), zapobiegania lub leczenia zapalania śluzówki i naczyń krwionośnych 1takich jak choroby związane z leukotrienem B4, wrzody gastryczne, uszkodzenia naczyń powodowane chorobami niedokrwieniowymi i trombozą, niedokrwienie jelit, zapalenie jelit, np. choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy, martwicowe zapalenie jelita cienkiego o okrężnicy) oraz uszkodzeńjelit związane z oparzeniami cieplnymi, infekcją cytomegalowirusową, a szczególnie infekcją HCMV.

Ponadto związki o wzorze I są także przydatne w leczeniu lub zapobieganiu chorób nerek, takich jak śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół Goodpasture'a, zespół hemolityczno-uremiczny i diabetyczna nefropatia, chorób nerwowych takich jak przerost tarczycy i choroba Basedowa, chorób krwi takich jak zahamowanie wytwarzania czerwonych ciałek, anemia aplastyczna, anemia hipoplastyczna, choroba Werlhofa, autoalergiczna anemia hemolityczna, agranulocytoza i brak tworzenia erytrocytów, chorób kości takich jak osteoporoza, chorób układu oddechowego takich jak sarkoidoza, włóknienie płuc i idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, chorób skóry takich jak zapalenie skórno-mięśniowe, bielactwo, rybia łuska, wrażliwość fotoalergiczna i chłoniak komórek T skóry, chorób układu krążenia takich jak arterioskleroza, zespół zapalenia aorty, guzkowe zapalenie tętnicy i miokardia, kolagenozy takie jak twardzina skóry, ziarniak Wegenera i zespół Sjogrena, odtłuszczenie, kwasochłonne zapalenie powięzi, chorobę okołozębową, zespół nefrotyczny, zespół hemolityczno-uremiczny i dystrofia mięśniowa.

Ponadto związki o wzorze I są wskazane w leczeniu chorób obejmujących zapalenia i alergie jelit, takie jak choroba Coeliaca, zapalenie odbytnicy, kwasochłonny nieżyt

172 637 żołądkowo-jelitowy, mastocytoza, choroba Crohna i zapalenie okrężnicy oraz pokarmowe alergie o objawach nie związanych z przewodem pokarmowym, np. migrena, katar i egzema.

Związki o wzorze I wykazują także aktywność w regeneracji wątroby i/lub aktywność stymulacji hipertrofii i hiperclαzjl hepatocytów. Nadają się więc do leczenia i zapobiegania chorobom wątroby takim jak choroby immunogenne (np. chroniczne auto alergiczne choroby wątroby włącznie z autoalergicznym zapaleniem wątroby, pierwotną żółciową marskością wątroby i stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych), częściowa resekcja wątroby, ostra nerkoza wątroby (np. nekroza wywołana przez toksyny, wirusowe zapalenie wątroby, szok lub anoksja), zapalenie wątroby B, inne (nie A i B) zapalenie wątroby oraz marskość wątroby.

Związki według wynalazku wskazane są jako środki przeciwbakteryjne, a więc można je stosować do leczenia chorób wywoływanych przez mikroorganizmy patogenne i tym podobne.

Związki o wzorze I mogą działać jako antagoniści makrocyklicznych związków immuaosucresyjnych, wraz z pochodnymi ^-^'-cykloheksylo-r-metylowinylo)13,19,22,17-tetrametylo-Π,28-dioksa-4-azntricyklo[22.3.1.04'⁹]-oktakos-18-enu, a więc mogą być przydatne w leczeniu immunosupresji (takiej jak AIDS, nowotwór, starcza demencja, uraz (w tym gojenie ran, uraz chirurgiczny i szok), przedawkowania leków lub toksyczności związków immunosupresyjnych oraz jako dodatek przy podawaniu antygenu w szczepieniach.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I można stosować w postaci farmaceutycznych preparatów w postaci np. stałej, półstałej lub ciekłej, zawierającej jeden lub kilka związków według wynalazku w charakterze składników aktywnych oraz dodatkowo organiczny lub nieorganiczny nośnik lub rozcieńczalnik nadający się do podawania zewnętrznego, jelitowego lub pozajelitowego. Składnik aktywny można połączyć np. ze zwykłymi nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami do tabletek, granulek, kapsułek, czopków, roztworów, emulsji, zawiesin lub innych postaci nadających się do stosowania. Nośniki nadające się do stosowania to woda, glukoza, laktoza, guma arabska, żelatyna, mannitol, pasta skrobiowa, trikrzemian magnezu, talk, skrobia kukurydziana, keratyna, krzemionka koloidalna, skrobia ziemniaczana, mocznik i inne nośniki nadające się do wytwarzania preparatów w formie ciekłej, półstałej lub stałej, a ponadto środki wspomagające, stabilizujące, zagęszczające i barwiące oraz zapachowe. Np. związki o wzorze I można stosować wraz z hydroksyprocylometylocelulozą, dokładnie zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4916138 z 10 kwietnia 1990 lub ze środkiem powierzchniowo czynnym według publikacji EPO 0428169. Preparaty do podawania doustnego można wytwarzać dokładnie tak, jak opisuje T. Hondo i in., Traasclaatation Proceedings, 1987, XIX, dodatek 6,17-22. Dawki do zewnętrznego stosowania można przyrządzać w dokładnie tak, jak opisuje publikacja EPO 0423714. Związek aktywny wprowadza się do kompozycji farmaceutycznej w ilości dostatecznej do wywołania żądanego działania na proces lub stan chorobowy.

W celu leczenia stanów i chorób związanych z zaburzeniami układu odpornościowego związek o wzorze I można podawać doustnie, miejscowo, pozajelitowo, inhalacyjnie lub doodbytniczo, w dawkach zawierających nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i rozcieńczalniki. Stosowany tu termin pozajelitowy oznacza wprowadzanie przez zastrzyki lub infuzje podskórne, dożylne, domięśniowe lub domostkowe.

Przy leczeniu odwracalnej niedrożności dróg oddechowych wskazane jest, aby związek o wzorze I podawać inhalacyjnie do płuc, szczególnie w postaci proszku.

Przy modyfikowaniu aktywności i/lub toksyczności związków immunosupresyjnych typu FK-506 związek o wzorze I można podawać przed, po lub jednocześnie ze związkiem typu FK-506.

Związki o wzorze I można ewentualnie wykorzystywać wspólnie ze związkami Crteciprozroitopymi. Szczególnie zalecana jest terapia wspólnie z crzecrprozrostowymi związkami takimi jak azatiopryn (AZA), brekinar sodowy, dezoksy!^]^isrgualina (DSG),

172 637 mizarybin, ester morfolinowy kwasu mykofenolowego (RS-61443), cyklosporyna i rapamycyna.

Do leczenia wymienionych wyżej stanów przydatne są dawki związku o wzorze I rzędu od około 0,005 mg do około 50 mg, a najlepiej od około 0,1 do około 10 mg na 1 kilogram masy ciała dziennie (od około 0,7 mg do około 3,5 mg dziennie dla pacjenta o masie 70 kg). Ponadto związki o wzorze I można podawać w sposób przerywany, tj. w odstępach dziennych, półtygodniowych, tygodniowych, półmiesięcznych lub miesięcznych.

Dość związku aktywnego, jaką można łączyć z nośnikiem w celu wytworzenia poj edynczej dawki będzie się zmieniała w zależności od pacjenta i sposobu podawania. Np. kompozycja do podawania doustnego może zawierać od 0,5 mg do 5 mg związku aktywnego połączonego z odpowiednim dogodnym nośnikiem, stanowiącym od około 5 do około 95% składu. Pojedyncze dawki będą zwykle zawierały od około 0,01 mg do około 500 mg, a najlepiej od około 0,5 mg do około 100 mg związku aktywnego. Przy podawaniu zewnętrznym związek o wzorze I może stanowić np. 0,0001% do 60% wagowych, lepiej od 0,001 do 10% wagowych, a najlepiej od około 0,005 do 0,8% wagowych.

Należy jednak rozumieć, że specyficzne dawki dla określonego pacjenta będą zależały od wielu czynników, w tym aktywności danego związku, wieku, masy ciała, ogólnego zdrowia, płci, diety, czasu podawania, sposobu podawania, sposobu wydzielania, połączenia z innymi lekami i ostrości leczonego stanu chorobowego.

Poniższe przykłady mają jedynie ilustrować niniejszy wynalazek, a nie powinny stanowić ograniczenia zakresu lub ducha niniejszego wynalazku.

Przykład 1. 17-erylo-1-hydroksy-14-((-butylooimetylosililoksyy-12-[2'-(4-2'imidazolilometyktksy)-3-meiokyycykloheksylo)-Γ-metyiowlnyio]-23,25-ίlin^eioksy-13,19,21, 27-tetrametylo-21,28-dikkya-~azatricyklk[22.3.1.04⁹]-kktakky-18-enk-2,3,10,16-tetraon.

Do roztworu 17-etyło-l-hydrokyy-1-(t-butylkdimetylksililoksy)-12-[2'-(4' '-etanalokyy)-3-metkSyycyklkhekSylo)-Γ-metylkwinylk]-23,,2:)-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylk11.g8-diokya-4-azatricydlo[22.3.1.04⁹]-kktakky-18-eok-2,3,10,16-tetruon (59 mg w 0,75 ml metanolu) dodano glioksal (15 μ\ wodnego 58% roztworu) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 15 godzinach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono mieszaninę metodą chromatografii rzutowej na żelu drzemioodkwym (octan etylu:heksan (2:1) + 1% metanolu, potem 2% wodorotlenek amonu, 5% metanolu w chlorku metylenu) otrzymując związek tytułowy (5 mg).

Widmo masowe: (FAB) 993 (M+Li) (Widmo ₁H NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Przykład 2.17-etyⁱo-2,1idihydroksytl2-[2'-(4''-(2'-imidazolilometylkksy)-3''metoksyc^zkloheky^dlo--Γ-metyⁱowinylk]-23ⁱ2^k-s^ym2tkksy-13^-19^-21,27-tetrametylo-^y1ⁱ28-dioksatiazatyisykloS^y2.^k.1.0⁹]-yktakos-18-eno-2,3,10,16-ye¹raon.

Do ryzlworu 17-tylk-1-hyd2okyyil4-(t-butylod^rmetylksikkssyy-12-[2'-(4''-(2'imidazkhlometyⁱot-3-metoksycylsⁱkheksylk)-Γ-metylowϊny^toli23,2^s-^yimetoksy-13,19,

22,27-telrame^tylk-21,28-dio^ksa--azatricyklyl^k2.3.2.0⁹]-o^ktakkSi28-3no-2,3,20,16-tetraonu (5 mg w 0,75 ml te1rahydrofuanu we fiolce polipropylenowej) dodano 50 jkI roztworu S^-omplekyu fluorowodoru z pirydyną (0% w mieszaninie 1:2 teⁱrahydrofurank z pirydyną) i cafość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 20 godzina^ rkztwót zalano cfodając ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrykSy o suszono oa^o syczanemu magnezu, zatę^żowo po d zmniejs_zonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowymi (octan etylu:heksan (2:1) + 1% metanolo, potem 2% wodorktlenek amonu, 5% m_et_a n_olu w chforku metylenu) otrzymując związek tymtowy (19 mgt·

Widmo masowe: (FAB) 879 (M+Li)

Częściowe wiOmk *H NMR δ: 7,01 (brs, 2H), 5,31M, 5,18 (m brd, J = 3,0 Hz, 1H),

4,41 (brd,^{c o} 14 Hc, 3,51 (s, 3H).

172 637

Przykład 3. 17-etylo-l-hydroksy-14-1t-butrlodimetylosililoksy)-12-[2'14'-(4''M'enylo-2'-irnidazolllomeryloksy)-3-metoksycrkloheksylo)-Γ-metrlowmr lo]-23,25-dimetoksy- 13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0⁴’⁹]oktakos-18-eno-2,3,10,16-tetraon.

Do roztworu 17-etrlo-l-hydroksy-14-(t-butylodimetylosiilloksyr-'ł2-[2'-(4'-etanaloksy)-3'' -metoksycykloheksylo)-1' -metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,2l,27-tetrametylo11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’9]-oktakos-l8-eno-2,3,10,16-tetraonu 177,5 mg w 1,0 ml metanolu) dodano monohydrat fenyloglioksalu 118,6 mg), a następnie wodorotlenek amonu 1150 μ1 wodnego 58% roztworu) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 5 godzinach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono mieszaninę metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 1octan etylurheksan 12:1) + 1% metanolu, potem 2% wodorotlenek amonu, 5% metanolu w chlorku metylenu) otrzymując związek tytułowy 145 mg).

1Widmo Ή NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Przykład 4. n-etylo-LW-dihydroksy-l^)^'©''--/'' '-fezyl'-2'''-imidazoiiloRetaloksy)-3'' tmetoksrcrkl7heksyk>)-1' -metylowlnylo]t23,25-dimetoksy-13^l19,21,27-tetrameiyloΠ,28-dloksa-4-azatricrk^eoS22.3.1.04₉j-oktakoSl18-eno-2,3,^e0^l16-tetraon.

Do roztworu 17-etylo-1-hrdroksy-14lS^t-bu^eylodimetylosSllloksyr-t2-t2'-t4''-(4'''fenalo-2'' 'rimidazolilometyko-3' '-metoksycykloheksy^-ol-1'-merrlosv^lny-kl--23,25-dimetoksr13,19.21.27-tetrametylo-Π,28-dioksa-4taz'n^-riryk^lo[22^y.1Ό'₄₉tm^etakos-'18-eno-2,3,10,16-tetrasltt nu 1'5 mg w 0,75 m^- tetrahydrofuranu we fiolce polipropylenowej) dodano 50 zl roztworu kompleksu fluorowodoru z pirydyną 140% w mieszaninie 1:2 tetrahydrofuranu z pirydyną) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 20 godzinach roztwór zalano dodając ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 1octan etylu:heksan 14-:1) + 1% metanolu, potem 2 wodorotlenek amonu, 5% metanolu w 'Marku metylenu) otrzymując związek tytułowy 123 mg).

Wicimo masowe: 1FAB) 9541M+Li).

Częściowe swidmo ^FH NMR· δ: 7,75 1m), 7,36 1m), 5,31M, 5, 19 1m brd, J = 3,0 Hz, 1H), 4,85 1m), 4,21M 1b_rs, 1H), 4,41 1brd, J = 14 Hz, 1H).

Pr zyk'2d 5.ł7-^^H/lo4⁴-^hyd^'^oksy- 14- (ttbutylodimetylosililoksy)-12-[2'-(4(4'-metyto-e'rimida zolilomet3toycyl-e-metυksycrklohyesylo)-iemytol2winylo]p4'25-dimetoksyR3,19,'ll'7-tetramuy)lo-lR28-diu0fy-4-azalriaykCot20.3.1.l'W]-n0ta] kus-d8-eme-2,e,r0ll6-tetra2n.

Do roztwora '17-etylo-)-hydroksy-14-(t-butylodimetylosililoksy)-12-[2'-(4-etanaloksy)-3'' meZodelcy3rohrksylo)-Cemr-3lowmyiy]-23,25-dimitoksyt13,19,41,27-relrametyty-el,2e-yforealφ-eeatileyk1otyy.3.rl0⁴’9l-oktekos-18-eno-y,3,ee,l-)-3elr3onu 152 mg w tram et- me3anohι) dodaao aic-kyd p-uogr4nowy k7,5 μΐ er '0% loz3woezrwodrym), o nast ęyn R wodorotleoek omonu -d 0 μΐ gro u wo dnego) z cokOe mó^i^zam^) w remperaeuro' poeojowel . Po Z godninacd rozlwom zatężond pg' ,πππε^ζ ooym Μ)'· eniorn i rgz^zpteoko mieszaninę mdzDZą chromatografii ezutowej nm żpJu 'zzemionkowym (0'taa zfyle:eeyspu 12:1) -t %% metanolu, 'gram '% woPozotlenuk rzeono, Ι'ο mytanocu az eh-ouku matylem) otr3%nyjąc zwiezek tptoł2wy -'0 m'tl )Widmo Ch UMRz-odru z pożąOuną szmirtupk).

Prdykład 6 . y'-etyto-eil4-dihydrokiy-12-[2'-(4-(4'-metylo-2'-imidazolilomltolykey)-3-metokrypykl'heμsytditΓc_melylowiny[2]-24'25-dimyeoyl'-13Ί9,yi,2atellaoRtytr)lll,28-UiolRPi'-azafΏeokk)[e2.3'1.0⁴'-RograOoiZl 8^-2-2,3,'t0,16-i'lrao3.

Do eo3tworu e7-etytOil-hydeoksu-ln-29-ektyi'd-moezlotiM3k3y)ip2-0n-(4''-(4'metylo-'' ”-imidazoltlμmetylol-3''tmetoksyo3ktoheksy-oldl·'-reerylowinΊoS-20,25-dime4ok4yt3,ty,et,27-tyt4amety't-Γt,2'-0lokta-4-euyfyey'Cpe2.0'1.0⁴tt']-okra0o)-l']eno-d,el'10,les-etram 21.2 mg wROm- tetl3hyd4oeuranu we fioke pot-uron4]ynowrl) doμano ΌΟ! roztwoekomn1ekso ydorowodpill c p^duna (40% w mi esum/ie 2:Z latesheOcofue tmu z ρ^Όμο^^ i 'otole midleeno w pOoykwoj. Pz Zi i^o2z1neglr ca4lede rziaoo rodając

172 637 ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączono ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan (2:1) + 1% metanolu, potem 2% wodorotlenek amonu, 5% metanolu w chlorku metylenu) otrzymując związek tytułowy (16 mg).

Widmo masowe: (FAB) 892 -M+Li).

Częściowe widmo ³H NMR ó : 6,66 (s,lH), 5,31M, 5,1 9 (m brd, J = 3,0 Hz, 1H), -4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).

Przykład 7. 17-etylo-^thydroksy-14-tt-butylodimetylosiiilo0ss)-14-[2'-(4-t4' metylo-5' -fenyld-2''' -iπtidazolilometylok4y4t3 -metok(ycyklołleksylo)lΓ[me4ylowi ny^to]-23,25ldimetoksy-13,l^a,21,27-⁽e^trametylo-14,28-diokcy-4-azatricyklo-22.3.1.04^ oktakos-18-eno-2,3,1^y,16-1etraon.

Do roztworu '17-etyltat1rh^adroesy-14-tt-butylodimetyloaililo0es)-t4-[2^,-t4' '-etaoaloesy)^:3-mrtolζsyay^uloheesylo)-1 '-metylowmyla]t23,25-dimotoesy-13,1⁰,21,27-tetrametyla-11,28 -diaksa-⁰-azatricyklo[22.3.1.()41]meta^a:os-l8-eno-2,3,1⁰,16-eetraa4u (59 mg w 0,7^y ml metanolu) dodanol-feo²lo-1,2-plopanadlan (10 μΐ), a następne wodorΌtleoee amonu (80 μΐ 58% roztworu wodnego) i całość mieszona w temperaturze pokojowej. Po 5 godzinach roztwór zatężono pod zmniejszomym ciśnieniem i oczyszczono mieszaninę metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan (4:1) + 1% metamofo, pote m 2% wodoratlene^k amonu, 5% metanolu w chlorku metylenu ) o trzymująn związak tytu%wy (54,7 mg).

(Widmo ^kH NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Przykład 8.1¹-etylot1,14-dihy^aroesyi12-[2'-k-4''-(-4'-metylo-5'''-fenylo-2'''-imidozalilot metylolrsy)-''' -metoksyc^yk^toheksyloi-^a' tmety^,juwmykj]-U3,^O5 tdlmetokly^on3,19,21,27+π1γηmety^la-l1,28-&oksaj4tozatric^aąo[22.^a.4.()₄ ^o]-o^ylokas-1^laena-2,3,1()06jetraon^,

Do rozdwou 17-etylot^a-hydroksy-^a4-(tjbu¹y^todπoetylosillioka^o)-t4-t2'-t4''-(4'metylo-ó '-fen^or' 'i^-mi^ayzo]⁴lomet^ajo)-3-mejoksycykk)⁰eksylo)tΓ-metyjowio²lo] -23,25dlmetoksy-43.19,U1,U7ttetaame^jylo-11.28-d^toksat4tadatric^ąkls[2U.3.4.0^t’₁]-o^ptokos-18-enot 2,3,^t0.16-t4traonu '54,7 mg w 1,0 ml tetrohydrafuranu we fiolce poliprapyleMwej) dodano 600 /al roztworu ko mpltltso fluorowodoru z pirjodyną (4 0% w mieszaninie 2:1 tojrah⁰dro^rarapa z pirydyną) i całość meszano w temp e4aturpe pokojowej. Po 24 godzinach roztwór zalano dodając ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i eks-rahawono octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad Slardoanpm mogneou, oatężona pod zmniejszonym ciśnianlem i oczyszczano metodą chromatografii rzotowej na żelu krzam^jon⁰owyto (octan etyhieheksan (2:1) + 1% metanolu, piatem 2% padarotlenoO amonu, 5% metanolu w chlorky metylenu ) otrzymując związek tytuto⁰ (28,6 m^a).

Widmo masowe: (FAB) 96^o (M+Li).

Częściowe wi^pma ^FH NMR ό: Ίβ>9 ((h^ 5,1^,54 9 (πι brd_; J = 3,0 Hz₁ 1H), 4,9 9 (b'd, 1 = 4¾ 1H)^d 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 3,53 (s, 1H), 2,42 (^J 3H).

Pr zykład ⁴· 17-etyto- l-h⁴dro^osyll·l- Ζΐ^ΐ'ήζώπιζ'^ζ'ΰΐ okHy)-12-[2'-(4''-(4'''metoksymetylo-5''' ^9^70-2' jtmidazojilsyety-oteyt-3'' imetoklscykjpheklylo)- -' 451 etylo o'inyj(p)-yO,25-dimetokto-la,19,2t,07-iatlamaOto-l1,PSt-diokso-4tapstricykjo[2P.3.1.0t’⁹)-oktttPoo-lDeuo-2,3,50,16-jpSraon.

Do raztwo1u 17retyio-l-hydroksy-l4-(t-butylodimetylosililoksy)-12-[2'-(4' '-etanaloksy)-3 -mr1oksparnSohetπylo j-Γ -metylowin4-o--2e,25-din^otoayy-).e,l.a,PL27-tu-rametytOjl l,lDP)oksa-4-aaaPricykla[2P.3.j.Ol')OoktaPoot'l8-2no-2,3,tO,j6-tetr4on4 (59 doow 0,75 28 malano-uj dodcnk a[Uenyi4ik-mejonjp-l,2-ptonanodion 16,4 m/j, o 'us^pm- wokorotlsl oek amonu '1' oh 5 8% nyzOwom wodnego- i całoi' mieszmio oo 'εηζηοηιηηζπ pokojowej. Lt 4 goDoiuach rortwór zarwano wad ztooizjscotłayn) sitsó^i^oiam t oczytrozono meszamnę me toOj chnαmatooapfii rzutowoj na dslm 0eπemjoy0owyni(oπmn aCyly:0ekloa (4π 1) -L inę mπtadoSd) ols iW'dmo

Ρ^(1ι)ί)1 M. 1z-etyLo-L ła-d(da0(okrn-ln-[2'-(4-(4'-metoksymetylo-5'-fenylo-2' -imidapolaom4ΐkkl7tett3-me-oksąt5rj0heklylo[-l'-me-y'0winajol-yt,25t8imtotLyzymo/ac zw^zow tytu-owl (Ρ/πο), 'yO NMR wgodne y uożpya40 strukturą).

172 637

13,19,21,27-tetrαmetylo-Π,28-dioksn-4-αzatricyklo[22.3.1.04’⁹]-oktαkos-18-eno-2,3,10,

16-tetraon.

Do roztworu 17-etylo-1-hydroksy-14-(t-butylodimetyloiiloksy)-l 2-[2'-(4' '-(4'-metoksymetylo-5''' -fenyll>2''' -iminntolilometylo)-3' '-metoksycykloheksylo)-! -metylopinylo]-23,25(.^1^(:^-13,'19,21,27-tetrametylo-1.1,28-dίolksa-0^ćlzatricyklo[22.3.1.04’⁹]-oktakos-'18-eao-2,

3,10,16-tetraon (54,7 mg w 1,0 ml tetrαhynzofuranu we fiolce polipropylenowej') dodano 100 μ\ roztworu kompleksu fluorowodoru z pirydyną (40% w mieszaninie 2:1 teernhydzofuraau z pirydyną) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach roztwór zalano dodając ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:hekina (2:1) + 1% metanolu, potem 2% wodorotlenek amonu, 5% metanolu w chlorku metylenu) otrzymując związek tytułowy (5 mg).

Widmo masowe: (FAB) 992 (M+).

Częściowe widmo Hi NMR <5:7,47 (m, 5H), 53^, 55/19 (m s, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 18,10 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H).

Przykład 11.17-etylo-1-hydroksy-12-[2’--4-(4' -feaylo-2'iimidazoiilometyloksy)-.3-metoksycykloheksylo)-Γ-metylowmylo]-23[25-dimeeoksy-13,19,21,27-tetrαmetylo11,28[dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04⁹][Oktakos-l8-eno-2,3[10[16-tetzaon.

Do roztworu 17-etylo-1[hydroksy-1.2-[2^,-(4-etanaloksy)-3' [-metoksycyklohe.ksylo)Γ[metylopmylo]-23,25--nimetoksy[13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatπcyklo[22. 3.1.04⁹][Oktαkos-18-enO[2,3,10,16-[etraonu (7,5 mgw 1,0 μ1 metanolu) dodano monohydrat fenyloglioksalu (18,6 mg), a następnie wodorotlenek amonu (150 ml 58% roztworu wodnego) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 5 godzinach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono mieszaninę metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan (4:1) + 1% metanolu) otrzymując związek tytułowy (45 mg).

Widmo masowe: (FAB) 954 (M+Li).

Częściowe widmo ^XH NMR <: 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,38 (m, 3H), 4,47 (m), 4,31 M (brs, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 3,35 (m), 3,54 M (s, 3H). .

Przykład 12. 17-etylO[1-hydroksy-12-[2'-(4-(t-butylodimetylosil.Πoksy)-3[ (2' ,3 '-nihynroksys)zocl^,loksy)cykloheks^ylo)- l'-me-ylop^[inylo]-^[23,25-dⁿmetoksyi13[19[21[27tetametylo-lⁿ[28[dioksa-4-αzaCricyklo[22.3.1.04⁹]-oktakas-18-en2-2_[3_[10,16ite1raon.

Do roz;eporu17-etylO[1[hyinroksy-12-[2'-(4-(t-butylodimetyloilllloksy)-3-allik)ksycyklohekiylo)tΓ-metyk[winylo]-2ⁿ,25iCl^[moeoksy[13_[19_[21_[27-tetrametylO[1³,28-dioksCl4azatricyklo[⁰2.3.1.04⁹]-oktαkoS[1²-eno-2,3,10^l16-[etrαonu (1821 mg w 2,0 ml suchego eteru dietylowego) dodano 100 μλ pirydyny, a następnie 800 μ 1 0,25M roztworu tetratlenku osmu w THF i całość mieszano w temperatur-zn pokojowej. Po 15 miaueazh dodano 5 ml 20%) ro^wom wodorosiarcz^pnk sodu i mieszaninę rozcieńcz ono 10 ml octanu etylu. Warstwy rozdzielono i organiczną ekstrahowano 20% roztworem wodorosiarczynu sodu (3x5 ml), przemyto nasyconą solanką i osuszono nad siarczanem sodu. Koncentrat oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylutaeksan (2:1) + 1% metanolu) otrzymując związek tytułowy (112 mg).

^idnio ¹H NMR zgodne z pożądaną strukturą.).

P r z yk ł ad 13. ^na-etyl2-1[^dαar2kz^ą-12-[2'-(4-(t-butylodimetylosilil25iy)-3kUmalokzy'cs^yl2hkknslo)[C'[meCslotwm²lo][^hS,2^z-⁵sneto5sy-^[3,19,21,27-^sutolmktyk2^sC[2²oniyks3l 4[nzaZric^ykk)[22.3.1.0⁴’9|-oktakos[18[eno-2_[3,10,16-tetrα2n.

Do roztworu 1^ć-etylo-1-hydroktyrl2-[2'c(4.'-[ttbutylodimetylosilllu25yS-3''-Σ'^' dihydrzksycP2psl2ksy^sc²51ohekzylo)-Γ[metyl2wrns^łol-²3[25[d^smet25sy-1^s,19,21,2706trametyloU 1[28-slio5s5l[4[azs⁵πcykl2[^y2.3.1.()₄’⁹]-25·tak(rs-C8-enO[2,3,^rr),^t6-[e^sra2aą (112 mg w 5 ml 40% wodnego roztworu tetrahydr2^ćąrnnu) dodano me-anc^ćjodnn sodu (38 mg) i mikst4a2 intzdrywaie przez ^u g2dniny. Nas^zęⁿuik dodano j^zcze 20 mg meeąaadjodanu sodu. Po 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano w połowie nanyc2aym t2teporem wod2r2siprzzynu scdu. Część organiczuą osuszono nad siprczαnpm

172 637 magnezu i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan (2:1) + 1% metanolu) otrzymując związek tytułowy (86 mg).

(Widmo 1H NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Przykład 14. 17-etylo-1(hydrokay-ΐ2-[2'-(4-(t-butylodimetylυsiiiloksy--3-(4'[ fenylo-2'''-imidnzolilometylokay)-cyklohekaylo)-Γ [metylowiny-o]-23,22-dimetokay-13,l9,

21,27-tetrnmetylO[11,28(diokaα[4(nzatricyklo[22.3.1.04’⁹]-oktnkos-18-eno-2,3,10,16-tetrαoa.

Do roztworu 1.7-etylo-1-hydr0^^12 2--2’-44-(t-Uutylodime-yloslilloksy·)-3[ etnnαloksycyklohekaylo)-Γ[metylowiaylo]-23,25-dimetokay(13,19,21,27-tetrαmetylo-11,28dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04⁹]-oktakoa-18-eaO(2,3,10,16-(etΓaonu (25,6 mg w 0,5 ml metanolu) dodano monohydrat fenyloglioksalu (7,6 mg), a następnie wodorotlenek amonu (50 μ 1 58% roztworu wodnego) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono mieszaninę metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:hekana (2:1) B 1% metanolu) otrzymując związek tytułowy (7 mg).

(Widmo Ή NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Przykład 15.17[etylo-1-hydroksy-(2-[2'-(4''-hydrokca-3-(4' ''(feaylo-2' -imidazolilometylokay)(Cyklohekaylo)(Γ[metylowinylo]-23,25-dimetokay(1 3,19,21,27-tetzametylO[11,28-diokaα(4-nzαtricyklo[22.3.1.0⁴’⁹]-oktαkoa(18[eao-2,3,10,16-tetraon.

Do roztworu 17-eΐy-o-l-hydrϋksy-12-[2'-(4-(t-butylodimety-osiiliokca--2”-(4'-fenylo-2'-imicl£iζolIlometyloCay)cyklohekaylo)-Γ-metylowiaylo]-23,25-dimetokay(13,19,21,27( tetrnme1ylo-11,28-diokaα-4(nzatricyklo[22.3.1.04’⁹](Oktαkos-18-eno-2,3,10,ll6(etraonu (7 mg w 400 μΐ tetrahydrofuranu we fiolce polipropyleaoρej) dodano 30 μ 1 roztworu kompleksu fluorowodoru z pirydyną (40% w mieszaninie 2:1 tetrahydrofuranu z pirydyną) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach roztwór zalano dodając ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:hekaan (4:1) + 1% metanolu, potem 2% wodorotlenek amonu, 5% metanolu w chlorku metylenu) otrzymując związek tytułowy (4 mg).

Widmo masowe: (FAB) 918 (M+).

Częściowe widmo ¹H NMR δ : 7,75 (m), 7,36 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,47 (m), 4,31 M (brs, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H).

Przykład 16. 17-etylo-1,14-dihydrokca-12--2'--4-hydrokcy-3-l'-metylo-4'-fenylo-2'^dimi6lazoilⁱome-ylok(y)-cykloheCsy^-o)-1'-metylowinylo][23,25-dimetokayr^-3,1²,21,27-tn^zrametylo-11,28-diokaa[4iCzatricyklo[22.3.1.0^a-]-ok-ako5[ 18enO[2,3,10,16-tetrαon.

Do roztworu 17-etylo'1,14-dihydroCsy-'12-[2'-(4-hydroksy-2-(4'-fenylo-2'imidazolilometyloksy)[Cykloheksy^[o)[l'-mctylowinylo]-23,25-dinsetoksy-13,19,21,27tetrametyⁱo-11ⁱ28-diokaa-4-nzntri(—k^-o[22.3.1.r⁴’⁹-[Oktnkoa-l8-enO(2,3,10ⁱ16cta-raonu (10 mg tv 200μ1 suche²o acetoniCylu) dodano jodometan (1,3μ1), a następnie denek sr ebra (I) (2,6 mg) i całość mieszano ener^aiczaie w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach roztwór rozcieńczono 1 ml octanu etylu i pozeaączono przez z.iemię okrzemkOwą. Koncentrat oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (ottan ntylu kekysn lo Ο 1% mechaolu) e)r:^αymując owiązek tytułowy (4,5 m^.

Wkkno mksowe: (FAB ) 76^z ΟΜ^

Czd0crown widmo AB NMR M 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (p, mi w,HM, 0J9 h (brd, δ = 320 Hz, 1H8- (r, 2H), 4,41 (brd, J = 14 Hz,

7H4z 3, 71 )s, 5H).

P7zykład 17. 17-etylo-l-hydroksy-14-(t-butylodimetylosililokśy)-12-[2'-(4(Γ-ben_kylo-2_l-im1daF3[ilometylodreCa3₂lmetoksycyklohekraio)-C'-π[F-2[owinFlo]-23₁25-dimetok)³lke,²9,20^,2y-aeCramety[o-(l,28-diokso-4(Cratricyklo[22.3.1.0^4-] -okra22t-18[anΟ(2,3, s0' 1P-ietraon.

D³ 10'Iwoiu lF-etylF⁹t -hya72ks^dl⁰⁰-t^-·-butylc'⁸imet^clnsⁱl^[loⁿsye-12e²'-(4' 2(⁰'' inńdazoelomztyledły)-3''(merol2aoakrohekFio)t2'-mytraymny-or-23_i2r-d0ne)o[«y-13'19,21'

172 637 g7-tetrametylk-jj,28-dikdsa-4-uzatricykki[2g.3.1.04⁹]-kdtados-18-eok-2,3,j0, j6-tetrai.inu (24 mg w 0,5 ml suchego acetonitrylu) dodano bromek benzylu (6 μ 1), o następnie denek srebra (I) (6 mg) i całość mieszano energicznie w temperaturze pokojowej. Po godzinach roztwór rozcieńczono 1,5 ml octanu etylu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Koncentrat oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan ntylu:żnksan (2:1) + 1 % metanolu, potem (:1) + 1% metanolu) otrzymując związek tytułowy (10 mg).

(Widmo ^XH NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Przykład 18. j7-etylo-1,14-diłłydrkdsy-12-[2'-a4-(2'-berlzylo-2'iimidazkliliimetylodsy)-3''-metkksycyklkhedyylo)-j'-mntylowinyloS-ag,2g-dimotoksy-13,19,2j,27tntrametylk-11,28-diokyu-4-azatricydlo[22.3.1.0⁴’9]-oktakos-18-eno-g.3,10,16-tetraon.

Do roztworu 17-etylo-1-hydrkkyy-14-(t-butylodimetylosiiiloksyy-a2-[2'-(4''-(Γ''-benzylo-2'-imidazsililomntylo)-3''-metoksycyklkhndyylo)-2'-mntylowioylo]-23,25-dimetkdyy-13.29,21,27-tetrametylo-jj,28-diokya-4-azatricykki[22.3.j.0⁹]-odtakos-18-enk-2,3, 10,16tetraknu (10 mg w 800 μ 1 te)rahydroftlra.nu we fiolce poppropnlonowej) kdUakO 000 μ! roztworu kompleksu fluorowodoru z pirydyną (40% w mieszaninie 2:1 tetruhydrofuraou z pirydyną) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 21 godzinach roztwór zalano dodając ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krznmikndkwym (octan ntylu:hedyan (2:1) + 1% metanolu, potem 2% wodorotlenek amonu, 5% metanolu w chlorku metylenu) otrzymując związek tytułowy (6 mg).

Widmo masowe: (FAB) 962 (M+).

Częściowe widmo *H nMr 3: 6,98 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,31 M, 5,19 (m brs, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,85 m, 4,20 M (s, 1H), 4,69 (s, 2H), ,1 (brd, J = 14 Hz, 1H).

Przykład 19. j.7-etylo-1-hydrkksy-14-(t-butylkdimetylosililoksy)-12-[2'-(''(j.'-'-lo-fltlkrobenzylo-2'iimidakoiliomtyyiokyy)-3-mtSokyycykkiżeksylo)-l'-metylkwioylo]-23,25-dimetkkyy-13,j9,21,27-tetrametyks-jj,2!8dioksa-4-azatricyklo[gg.3.1.0⁴’⁹]kk1adks-18-nno-2,3.20,16-tetrαon.

Do roztworu j7-etylk-j-hydrodyy-1a(t-butyksyimetyloyililkksy)-12-[2' -(4'' -(2''' -imidazo-ilometyloksy)-3''-metokyycyklohekyylo)-Γ-metylowinylo]-23,25-dimetokyy-13,19,21.g7tntrαmntylk-12,g8-diodsα-4-αzαtricyklk[gg.3.1.0⁴’⁹]-oktαkky-18-eno-g,3,20,26-tetrαknu (17,5 mg w 400 es tużhek^o acetorriyrylu) odano o bromkk m-floorobenzylu^i5 μ\), a następnie t-noek srebra (I) (,5 mg) i całość mieszano energicznie w temperaturze pokojowej. Po 5 godzinach roztwór rozcieńczono 1,5 ml octanu etylu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Koncentrat oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan n1yly:heksao (2:1) + 1% metanolu, potem (4:1) + 1% metanolu) otrzymując związek tytułowy (9 mg).

(Widmo Ή NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Przykład 20. 17-etylo-1,l4-dihydroksy-a2-'[2'-(4''-al'-ol-fluorobenzylo2'-imiyαzklilome1yloksy)-3'--mntoksycyk-oheksylo)-Γ-metylooZnylo]-23,25-dimeSoksy23,19,g1.27-tntrametylo-11,g8-dioksa-4-azatricyklo[gg.3.1.0⁴’⁹]-oktakoy-18-eno-g,3, W^ó-tetraon.

Do roztworu 17-etylo-2-żydrkkyy-14-at-butylkdimetylosii-loksyy-a2-[2'-a4-(1.'m-fiuorkbnnzylo-2'-imidazoli-ometyki)-3''-metoksycykloheksylo)-Γ-mntylowinylo]g3,25-dimetkksy-13,19,21,27-tetrαmetylo-21,28-dioksa-4-αzatricyk-o[22.3.2.0⁴’⁹]-kktαkos-18-eno-2,3,10,16-tetraonu (9 mg w 450 μΐ tntrahydrofuranu we fiolce polipropylenowej) dodano 120 μl roztworu kompleksu fluorowodoru z pirydyną (40% w mieszaninie 2:1 tetrużyyrkfyrαnu z pirydyną) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 21 godzinach roztwór zalano dodając ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, zatężonk pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan (2:1) + 1% metanolu, potem 2% wkdkrotlnoek amonu, 5% metanolu w chlorku metylenu) otrzymując związek tytułowy (5,5 mg).

172 637

Widmo masowe: (FAB) 981 (M+1).

Częściowe widmo ⁴H NMR δ: 6,98 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,31 M, 5,19 (m brd, J = 3,0, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,85 m, ,20 M (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H).

Przykład 21. '17-e_tolO(1[OoPdokao-24-(t-buty-odimetoloailik_tksy)-12-i2'-(4 (m-t-butylo^kimetylo1i liloks^ym-²y¹o)bensylok(y)-3lmetoks^ocyktohek²yl^2--Γme⁽ylow^-n^Qio]-23,2^Qsdimetoksy-13^]19,21,27ttetsam(ylotCk^s28-dioksa^k4^-a^QatricyklQ[02.3.1.0²]-oktakos-18-enO(2,3,10,16-(etraon.

Do rortworu l^kte^ky^to-²-hydrttk2y-l²-(t-b-ty^tod^tmetylosililoksy)-12-[2'-(4''-hydroksy-3-me^coksycykl2heksy^to2[Γ-drQky^-owinylo]-23^]25-dimeSokcy-S3,'19'21,27-te-^pametyk5['Γl,2^Q-d^-oksk-^Q-azats^lcy^-lo[22.3.i.0⁴’^-r-oktakos-²8-eno-2,^Q,k0,(2-3e29ao²u ¢-30 m w 3,0 ml 33% roktworu chlorku metylmu w tyklkheksame) dodano tricrioro^^oimg dan m-(t-b3lty^rQd^tmQr^yiol^lttrk^usymety^ro)bens_J ^klQ ^98/d cz^dctegoC^t -η1ο0(0 mćeszano ^proez 5 minut. Nuztę^m dodano ptwoli ^^kaw¹⁹ kwas ts^sfluoromełQno s^uito^panQ (4,5 /d 5zⁿs^-r^aoi i nrieszrno PQ^toś^r w tQmperstruske jtkRojw^ej. Po 1 ^ro^uzmio mie)QrQid^ρ zl5no nasy3on^Qm znztworrm wodoresktzuynu rodu . elokrahowtjnb octanem otyiu ^-.χ1 ml). Pouczone ekrSzz^rcy .rzemy.ototanlrą Uduszono kad staeeron om sodm. Oczy3zczame ΙΡΌ^επί^υ metodą prejtaratywnej chromatografii cienkowarsZwawej na żelu kroem-onkotd^am (octan etρla:he9anπ (2:1) + 1% metanoⁱaS dało zwir^wk tytułowy (1i)5 mg).

jWi^pmo Ή NMR ugodne o pożądan²

Ρ^ζ^:^ 22. lQ-etylozl-hydrnkay-a93at-butylodimetylosililoksy)-12-[2'-(4(m-łlydroksymetyloben zy-oksyC-l-met9ksy2kl-bal-soioZ-t'-me-ytowSuylo--23'44imo-okcy-SPnd,yl]27-rp-rame-yln-'-Z,d3-9Soksyj4tazatr-tQk1o[n2.P.t .d⁴’^lU-o--nkoSi t8-enQja,3,10ll6-'1e2ra3n. '

Do 1^010^^1^10 ia-etylo-l-hydroksy-14-(t-butylodimetylosililoksy)-12-[2'-(4(m-t-bQiyto3imeay1osiΠ-oQsymetytkSbenz4loksy)t3-metoasycyklo-2ksylo)-l' zmet-iow-nyion-d3,2Qsdimetokzy-13,19,dr,27-tkSrametylo-ll,aysUioksa-9sytQt(1-}^.ο[22.3.l.Q_Cl⁹]-nk2a-p--18-ens--2,3,10,16-to-rat)na ZttO m2w 2,5 ml <^hl<^i^l^'u. meSy-knu2 d3da00 2,4 mk 10% roztwonu 0w6(u pltoluenosulfondwego w motk^em i mldrzant calnCć wtem p2oaturQP eokuinwaS. Pp 2O mmQSac2 mieseaoin. z^^n 3 mi nasyconego roztworu nzdrroararc:ηQtu sodUj 6^11310^000 octznem otylu (2 a 20 ml. r przemyto rozanką. PotpQrone cpρrci orpamczne Godezono nad ziatczanem 2odn i konrentrat oaQyroczonb meczon chromatografii orotowej sa żehi krpemiocikowy.m Sottan kOdo:heksaQ zS:3) + 1% metanohrC ntno/mując ta3tąeek tytutowj ztU m^j.

(Wjame Ή NMR zgodne o uożądanz ajrokteąąr.

PrzpnCad23. lR-etylo4-dydzoktytl₁n(t-brtyj3armetylosililoksy)-12-[2'-(4-(m-formylobenzyroUz9Ci² imelR-rycQ^plo0p^pcylot-Γzm3tylow^ruykUtQ3_l2Q-d-m2to22yz43ΊU'2t₍U7 tCettomery^-9-l^r,8-dioksa-4tkzalt^rQak^o122.3'1.0^sQt-orpako2sl2-epUi2^l3,k0,12-(eZraon.

Do kao)woru ^t3-9ty^-o-l-hydr9^suy-14--^(muUllQ^eimetylo2ⁿi^-o]^-tyZ-12-[^9:-S4''-2m-h²ί²ro^-s^dmety^to^ueQ-^2lokzy)-3'⁹ jsnetotewyklstaeks²'kty¹ '-mrtykktⁿky^ta[-23'^doQ[imetok2⁶-^{t ra},21, 9a-tofrρmetykull,^aPidi-k!-at42klaSri^Q]^aoja2'Qil.()(Zl-Q--lzkort^cOien39^a,3t10,t^[:²te4saonul^ρ2mg w-z. suote.o οΗο-Ιοι 0160460^ do doM 39 mg 2a^uld³yQeno Dossa-Mapma^t omeszano cukiść w tempe-zatoto-poto-owka. Po '15 mmutach dod0no ^o π¹ naty—nego 3oztwore r^o.urt^i^⁹!^eeynu sa^ohiQk!ltra^kuwanρ .etanom otylu. Cz^orćor^paπ¹raną pancmyrornluuką, orosrono md ziztcraaem zo⁹u^t eetytom pod a3ametsQdn^om mmmmom. OcQysQrzeQ^ra ^eonpQntaaru motod^a chromato^afii rooto^t^l nu żtta ^urzemionkow^om (octan eZ^zOu^,.hakran (1-.2) :^% memnorut dało zw^tązą^p tytofowy ObS,⁹ nogi fWtamu ^rH NMR zgodne z po^dakąttmtourąi.

Prtuk1ad 2Ł l!Q-ety^-o-C-hynroasy-lar(iibutylodimetylosililoksy)-12-[2'(4-(m-^ą'-^tmidazoliⁱobend^etolcsy)-^r-meto^as^ącykloheksylo)-l'-metylowinylo]40,2Z-dime(oUsy-rZ,19lQl,d7ttotramotylo-^t Ud3-dioksUi4-aoatπc^uklo[22.3.t.S)⁴Q--ok-akoiz ll-eud-U,3,^-us-()-^tltlΓaQn.

Do zdztwsuu ³7-r1^wlo-^--h^d3ro^usy-^-lQ(¹-botylpd^tknatyklS^talo⁰sykt^c2-12^l-2449mtform^Qs iob-dz^Qtok3y)-3¹'-m7td^Qryc2ihodekjaUol4Γ3^matylowmyk0tQa,25-9Sm-1ok2y-13'ZU,2C,2Utetramety^rOtl^e,28-diok3o-4-azatriQ^9a-o122.³.1.0^s’^tt-o^utdkocs^ą8-Qno-^-l3,l⁰,l⁴-⁽4lzaonu

172 637 (33,4 mg w 0,5 ml metanolu) dodano glioksal (12 μΐ 40% roztworu wodnego), a następnie wodorotlenek amonu (20 fil 58% roztworu wodnego) i mieszano całość w temperaturze pokojowej. Po 20 godzinach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan ^^heksan (2:1) + 1% metanolu, potem 2% wodorotlenek amonu, 5% metanolu w chlorku metylenu) otrzymując związek tytułowy (20 mg).

(Widmo Ή NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Przykład 2^. 17-etyⁱ0f1,1 -dihydroksy-12-[2'-(4''-(m-2'''(imiddzolilobenzyloksy)-3'^Pmf_tkksycykklheks^ylo(lΓ[metylowinyio](23'25 d-imetok-y-13,19,21,27-^^1mf⁽ylz-Π,28(dizksa-fkzytricyklo[22.3^w.0‘^-]-ok3akzSi18(enO(2,3,10,16-1ftron.

Do roztwook 17-fty^to-1-hydroksy-14-(t9butylodπnetylo-i^liloksy)-12-[2'-(4^ln(m2'-imi3azol^tlobenzy⁷oksyt[3[metoksycykloheksylo)-Γ[mftylowinylzl-23,25(dimftokiyt1^z,19,21,27-tftrymetylOf11,28(d^-oksdf4(azotricklo[2^zw.1.0'^z5J(Zk2aos18-enz-2'3,10^,16lte⁷raond (20 mg w 600 μΐ tftthydrofuranz we fiolce poiipte^oylen8wejt dodano Ί5 μ^t roztworu kompleksu fluotowddoru z pirydyną (40% w mieszeninie 2:1 tetrahydrofuranu z pirydyną) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach roztwór zalano dodając ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:hfksan (4:1) + 1% metanolu, potem 2% wodorotlenek amonu, 5% metanolu w chlorku metylenu) otrzymując zw^tąze k tytułowy (7,2 mg).

Widmo masowe: (FAB) 948 (M+).

Częściowe widko ^FH nMr ó: 7,89 (brs, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,31 M, 5,19 (mbrw J = 3,o, 1H), 4,15 m, 4,20 M (brs, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,58 (tad, J = 4,0 Hz, 1H), ,41 (b_rd, J = 14 Hz, 1H).

Pzykł jd 26. U-etylH-ljM-dihydroksy-^-P'-^''-(p-2'-imidazolilobenzyloksy)-3metoksycyk1oheks2lol7('tmety1o4(3ny-d]-2J,52dim44o4ey-lF9,21,27ltetnamety-o-l,2Z-d-oksa-4-aza-πc61o-e2.3tl.0-yl-ok2dkos-ik-eno-J,,lC),16-te2r7on.

i^wZlk^J^t- typowy ottz2man6 (dok-oktae Ttć-^, jak w pd'6kł66ach 2 O - 25 stosując trichloraacefeπtudao w- )t-butylodimety1otiiokfymetyldebanplu jak dache' alkilu' ący.

WOdmo mkidwe:(FAB) 9o8(M y).

CzęścizweJkamo FA NMR ó: 7,8) (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (s, 2H), 5,34ΜΛ20 (m bod, J n 7,1,1H,, 1-71 (s, 2HH 4, 41 (brd' 0 = 1J Hz, HH)' , 5edZ7k52dk7. k3-J)yk>-e,16H-h4dΊ6 ł^syn^d-[ 2'-1 ''--mi dazoUobenzyloksy)3-metkksyeyktdhrksy1o)-Γ-mety4owmylo]-J3[6r-2im4tokty-13ik9,31,07iteeraInetylydl[kk-dieSsy-4-azafkicyklo122.3.1.0t’⁹łiOktakrder8-3nkf2,3,J0,1del9er6on. ·

Zwżązek tytułowy otrzyma6o doktaddie tak, j'ak ' p6n,6ładech 21 - 25 stosując trichloraacefe-nydaka-)t-butylodikety1otiii-o2symetyte -wenzylu tyk tyodn6 a-kikoj ąu.

Wżdmo mki3we. FAB) Ud (MyLi)i90e yF+y

CziiśFoweJkamo FA NMR ó·. 7,81 (d, J= 8 H+, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 2H),5,3OM- Om brd, 7 = 3,0, m) , 4,41 HmO, H = 14 9Af 1H).

Hr zykMd 28. 4k-etyiO(1,14-die6dro4e46l2-[3' -(4'- -1m-l 6Hetylo-2'-imidazolilobenzyloksyU-3-mr1o6Ίyfyklo6eksyio)-3'lmety1rwinylo]-2k[65-dimetory-lF13,2Zi27tetaamotyly-ll,2k-dlokua-4-azafkiJyklo[22.k.l.Ot’⁹]iaUtakrd-r8[enk-2,3,Jy[1deletraon.

Fwiąze1 ty28(dwy str4ymano taty ,a w akty-kUzin 16 83010,16 pradoni z przykławu 24 ładu-no masowe: (FAB) 962 (M+).

CzęścioweJoamo FA BMH (brs, 1H), 7,49 (brd, J = 6 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H),

7,09 (δ,ΐίη, w,29 (s, (^ 5,30 M- 5,77 1-n brd, H = 3,0, ΙΗ^ J' (H , = 5 Hz, -H), 1,58 7,09- s = HO H1Η)1 H41 (30ά, J '17 Hz, 1HJ 3,73 (s - 1H)J7lyk-aO H9.17-etylo-l- (4-dihydro-6d-l 2-[7'-(4 -'3)m-difluorofenylo-2'''-imidazolilomeprokuye-3-me9okΊfyklohek4yio---'-meJy[o'ni2nl^ol·23:2k[3imBtoksy-lUiZ[(,21[2k-t3tramokło-l O,esyd[dkskf4-ίesa1y-<eO-o[eJ.3.l.0⁴’(k2tykttis-UlOend[2,3,lO,l6-teJraon.

172 637

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3 - 4 stosując 3,5-difluozofenyloglioksal jako źródło grupy dikazboaylowoj.

Widmo masowe: (FAB) 1007 (M+Na).

Częściowe widmo ¹H NMR !: 6,95 (131-,1 HHZ,6,22 -n·' HHZ, 5,29 M,5,l 6-ώ, brd, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H).

Przykład 30. 17-etyl<Z[1,14-dihydroksy-[C-[2'r(4-alliloksy-3[mkt2ksyeskloheksylo)[Γ-metylowrnylo]-23,25-dimet2ksy[13,l9[2C,27-tetrαmetylO[11,28-dioksα-4-αzntricyklo[22.3.1.04’⁹]-oktakos-18-eno-2,3,10,16-^^etraon.

Do roztworu C7-o-ylo-1,14-dίhydroksy-12-[2'r[4-hydzoksy-3-metoksycykk)he5oyk2)-Γ-mktylowiaylo]-23,25-dimktC)kss-13,19[2C,27-tetrametylO[CC[2n-dioksa-4-azatricykl2[22.3.1.04’2][Oktakos-.l8-enO[2[3[1ć,16-[etrn2aą (200 mg w 3,0 ml 33% roztworu chlorku metylenu w cykloheksanie) dodano trichl2r2αcet2imidαn allilu (88 μΐ czystego) i całość mieszano przez 5 minut. Następnie dodano powoli strzykawką kwasu tzif1u2zometa.n2sąlfonowy (4,5 μ l czystego) i mieszano całość w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach mieszaninę zalano nasyconym roztworem wodozzsiazczynu sodu i ekstrahowano octanem etylu (3x5 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką i osuszono nad siarczanem magnezu. Oczyszczanie koncentratu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan ktylu:heksan (1:2) + 1% metanolu) dało związek tytułowy (156 mg).

Widmo masowe: (FAB) 838 (M+Li).

Częściowe widmo Hł NMR ó: ,5,8 2 -m. HHt), 4,5 5 4,0 0 (Ζγζ, HHZ, 4,99 (b.d, J = 4,5 H_z, 1H), 4,41 (Mzd, J = 1 4 H_z, CH), ^03 (d), J = 4,0, 1,0 Hz, 2H).

Przy ⁵ ł ad H. A. L-etyk,,! jH-chh^ra.y-l⁴^'-(^d zaUdoksyzS^tydro^cykloheksyloS-l'-menylowingk)C-2e,yU-dime[oksy-lZ,'ly[C-[27-tetrameZ5ls-31[2y-Zioesel 5l2zat5isyZ-o[2r.3.S.0⁴Pi-okZakos-18-eno-2,5,S(-ll6-C9t2Con. · Bi S5lZtylo-l,14-dił-ydrnkzy-12-[k'-Z0'[-allilokl0t4t2ydroksycykloheksylo)-Γ-meΐylowinylo]-23,2Sl0imc4oniysl3,Z9,y[,27[-e[ramntyl2-ly28-diydz2-4-aza5ricyklel22.3.'[.()k’⁹l[ -oPtakoz-0 8-eno-2, d 12,16-tc-zc2n,

Do -οζί-η 10-etylor1,14-dihydroksy-12-[2'-(3_J4-dihydroksycykloheksylo)-ΓmetyloD2nylot-P3,2ą-dimetok2[-l3,yO,2l,SnzZeteame1o[o-l3,)yOd]hy-4-Z5eSriskHo[22.S.l.0⁴’C]uktoUot-10-zno-2,3,10,r0-t5esaedU (2C0mg w -,5m- 15528 noztwoyo metylenu w zyktoheOcn-uaZ -odmo -licO-otoaąe(cimiUan wZEN (-3 μ-czysZegpZ i uzdolo mizsueno pruo c minut. Naotę-z-e dodano powoli strannawką kw3su crifleorometa2osulfonowy pi ed 9zyrtaąo) i miepzano c-oość w tcmperaeurzo ppkoj owp1. u o Zif godzinkeh miąlZ2nip^ zalano czyoconym ro:oraazem wodoeowcglaną zodu ieOsttahowcno octancm etyk .a p z mi-. atesczanr ekztepkty przu-nto -wlank. u osi^^uono ned liatcza2em magueou. Οθ(3^ζ^ζη:ί<5 koncenZratk metodą spzomaeogratil rzuZowei na Zeln keaaretonkmzym (oczun etylu:heksao kuc ⁺ Zat mete2djuC dzłu ζζ^ΐά Zrzutowe (21 mg 4'i-etuao. 52 mg SOc-aru).

A C% '-^ι1.

Czę4ciowo widmo ^XH NMR ó: 5,93 (m, 1H), 4,87 (m), 4,19 M, 4,59 (brd, J = 4,0 Hz, 1H), 4,4( Ornd, J = -U H_C, ZHM RZ>7 ^1*3, J = 3,7 Hz, 7H-.

C. ^^tei·).

C.śc⁽pwj widmo^zH NMRd.· 5(^ρ- ,m= UH) , ^r,83łm), 4,23 M, 4,59 (brd, J = 4,0 Hz, 1H), 4,45 3rd, J = 14 Hz, 1H), 2,63 (brs, 1H).

CrzykWad ^U, lHeado-d,14-didydrϋksr-l2-[2'-(r-(2-dtdna(o99y)-Z'[zmetyZćyry) CHheyy1z(-Z'-mz=·lcyzmy[o]-r3,25-dimetolc5r-13,19,21,27-tetrametylo-ll,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3. S.5^4,91-dktdkoc- ιΟ-οπο-Σ, 3 ,—,1 y-tetmao-.

5ο1ο2 -C'· re-ol2)oashy02dks9--4-tt-2uto[cdimelc[2)Otktklr)tty-tO,-(48--t-butylodirtletyz losillk[k2y--C.'-metoksy5oIe[onotaz[o)3Γ-mclytkwinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-ll,28-diok sa-4-az2[ricyk-o-52.0.y0⁴’⁹(-oyt2kortt0-zno-2,3,S0,16061520^

Do roztwórz e0-oty-o-0,eyd-hy0rokyzl2-ly'-(4' dhydrorsy-Z-meto2sycykk[heksylo)e'ltneCylσwi2kln[(03,25rdimz[2k3y-4ć,29,21,27-te1namz-2[o-ll,28tdio2ra-4-azatricyklo[22.2· l.Zttp-oUz_akoSsl2[ecy-2,1snZ,50-[c2oaony -Ii-Z miwsurkym οΡΙ,γΡιοποι-²le-u 120 mli doda— M-miro 2,6-lutydc2y -1,04 ml. il mieszące C8łośź me tomneraieso e koko2owcj. Po 25 mi2otcnh loda— ćtlzykowką tri5lud9omptauololroeiun 5-b uto-y28

172 637 dimetyleai]ilu (1,50 ml). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, ekstrahowano z nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, przemyto solanką i fazę erganickaą osuszono nad siarczanem magnezu. Usunięcie rokcuszczαlaika pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemieaCowym (octan ltylu:hekaαn (1:3) B 1% metanolu) dało związek tytułowy (2,91 mg).

(Widmo 1h NMr zgodne z pożądaną strukturą).

Etap B: 17-etylo-1-hydrokay-14-(t-butylodimetylosiiilorkiy--12-[2'-(4''[hodrokay-3meteCsoeokloaeksolo)-Γ[metylowmolo][23,25-dimetoks0(1P,19,2),27-tetrαmltyle11,28-diekaa(4-azatricyklo[22.3.1.04’Z][Oktakoa(18(eno-2,3,l0,l6-tetraon.

Do roztworu 17-et0lo-)-aydroksy-14-(t-butolodiEetykrailiioksy--l 2-[2'-(4-(t[Zutolodimetyleaililoksy)-3-metoksycykloheksylo)-Γ(metolowinyle]-23,25-dimltoksy-13,l9,

21.27- tltzametylo-11,28(dioksa(4-akatricyklo[22.P.1.04’⁹]-oktakes-18-eno-2,3,lr,16-tetramu (2,91 g) w aceton^z-lu (15 ml) dodano roztwór 2% fluorowodoru w wodnym roztworze acetonitrolu (2 ml) i mieszano całość w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach roztwór rozcieńczono octanem etylu, ekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Oczyszczenie koncentratu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylm-heksan (1:1) B 1% metanolu) dało związek tytułowy (1,51 mg).

(Widmo ^XH NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Etap C: )7-ltolo-1-aydroksy-14-(t-Zutylodimltylosililokso)-12-[2'[(4(allilokayP-metokayeoklohekaylo)-1'-metykrwiaylo](23,25-dimetokay-1P,19,21,27-tetrαmetylO(

11.28- dieksa-4-azatricyklo[22.3.1.04’⁹]-oktakes-18-ene(2,P,lr,16-tetraon.

Do roztworu 13-etyle-1[hydroksy-14-(t-butolodimetylosililoksy)-12-[2'-(4-hydreksy[p-meteksycyklohekaylo)[Γ-me-yk)winyle](23,25-dimeteksy-1P,19,21,23-tetramltylO[11,28-diekaa-4[αzatricykle[22.3.1.r4’⁹]-ektαkes-l8-eno-2,3,lr,16-tetraonu (820 mg w 9 ml 33% roztworu chlorku metylenu w cykloheksanie) dodano trichloroαcltoimidαn allilu (336 ml czystego) i całość mieszano 'πα 5 minut. Następnie dodano powoli strzykawką kwas tzifluorometαne)sulfonopo (216 μ Icoa''s(zes-) i miesnaeo cołośw w tomperaturze pokojowej. Po 17 godzinach mieszaninę zalano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu (3 x 15 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką i osuszono nad siarczanem, magnezu. Oczyszczanie koncentratu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eter:aekaαa (2:3) dało związek tytułowy (800 mg).

(Widmo ²H NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Etap D: )7-etylo-1-hydroksy-(4-((-2bły-oeimo(y-orililoesya-)2--2[-(2:'-(2''3'[aiaydroCayprepylokay)-3-metoCasyeoklohlkaylo)-1'[metylewiaylo]-23,25-dimltokay-l3,19,21,27-te[ tznml10le-l),28-diokaa(4-αkntricoklo[22.3.l.04’⁹.]-oktnkos-l8-eno-2,3,lr,l6-tetrαen.

Do roztworu )7-etylo-1(aydroCso-) 4-(t-butylodimetyloaililoksy)-1.2-[2'-(4' '-allileCay3-metoCsocokloheCaylo)-)'-metylowmyl(rj(23,25-dimltokao-)3,)9,2),27-tetrnmetylo-11,28( diokaα[4-azαtricykle[22.3.1.04’⁹][OktαkoS(l8(eno-2,3,10,16-tetrαonu (344 mg w 3 ml suchego eteru diltylowlgo) dodano 150μ1 pirydyny, a następnie 1,6 ml 0,25 M roztworu tetratlenku osmu w THF i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach dodano 10 ml 20% roztworu podozosiαrckonu sodu i mieszaninę rozcieńczono 20 ml octanu etylu. Warstwy rekazielene i organiczną ekstrahowano 20% roztworem wodorosiarczynu sodu ( 3 x 20 ml), przemyto nasyconą solanką i osuszono nad siarczanem sodu. Koncentrat oczyazckono metodą chromatografii rzutowej na żelu kzzlmionkepom (octan etylu:heksan (1:1) B 1% metanolu, następnie chlorek mltylenu:heksan:metanol (10:2:1) otrzymując związek tytułowy (300 mg).

(Widmo Ή NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Etap E: 17-etylM-l -h^zdroks^k-^sr-(t-buty-odime(ylosillloeca--(F-[2'-(4''-etanaloksy-3[ metoCsocyklohlkaykr)-Γ(metyk)w-ado](23,25--aime^mks^y-^r3,19,21,27-⁾e^-(nmety^-o-)1,28^ί (oksa4-αznta^-cyklo[^a2.3.1.0₄ ⁹]|(Oktakoa-)8(lnO[2,3,)^ai16-teCraon.

Do rek-woru l⁹-etylec^r-hydrokao-14-(t-butylodimetyleailiio]k5y-12-[2'-(4''-(2',3'dihodreksyprppy^łoksy)-^0l,-metokrya^yC¹4heksyler-Γimo-ylpwiny][o[l²3^[25-dimetoks^a3.^-.^a,21,2⁰stetrymctyle-17,28-diokeα-4(akαta^-cyk⁽o[⁰2.3.1.0₄ ⁱⁿ|-oktako--1^a-enOr^c,3,

172 637

10,16-tetraonu (284 mg w 6 ml 20% wodnego roztworu tetrahydrkfyraou) dodano metai naCjodan sodu (72,3 mg) i mieszano intenyywoin przez 2 godziny. Następnie dodano jeszcze 50 mg metanadjkdanu sodu. Po 1,5 godziny mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano w połowie nasyconym roztworem wodoroyiurczynu sodu. Część organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan ntylu:hnkyan (1:1) + 1% metanolu) otrzymując związek tytułowy (151 mg).

(Widmo ¹H NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Etap F: l7-etylk-l,l-yiżydtoksy-l2-[2'-(4-(2-n1UnaiαS2y)-3-meSαkycyklk>żnkyy-o)-Γmntylowinylo]-23,25-dimetkkyy-13,l9.g1,g7-tetrametylk-21.g8-dioksa-4-azatricyklo[g2.3.1.0⁴’⁹]-oktakks-18-enk-2,3.l0,l6-tntrαoo.

Do roztworu 17-etylo-1-hydrkkyy-14-(t-butylodimetylosillloksyy-a2-[2'-a4-etanaloksy-3''-metoksycyklkżeksylo)-Γ-mntykiwioylo]-g3,25-dimetkkyy-l3,19,21,27-tntramntylo-11.28-diokya--azαtricy-yk[22.3.1.0⁴’⁹]-kktukky-28-eno-2,3,10,16-tetraknu 3,5 mg w αcntonitrylu (100μ l) dodano roztwór 2% HF w wodnym roztworze αcetooitryly (100 μΐ), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach roztwór rozcieńczono octanem etylu, ekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Oczyszczanie koncentratu metodą chromatografii rzut'owej dało związek tytułowy (800 mg).

Przykład 33. 17-e1ylki1-hydrkksy-12-i2'-i4''-(etanaloksy)-3-metkksycykloheksylo)1'-mnty-kwπłylk ]-g3,g5-^ylm2tokyy-13,19,2^g,2-tetΓαmnSylk-l1,⁰8lyioksa-4-azatrioyklo ig2ⁱ3^l1.0^4g]-kktaSojs-18-eno-g,3,^g2,^-.⁷-te1raon.

Etap Al: 17-etylo-^s-żydroksy-l⁰-i2'-(4-allikiktyr^Ui'-metoksycykłożeksylo)-Γ-metylowinylk]-23,25jdimetkksy-1^y,^s9,21,27-tntrametylki^s1^lg8-d^joksα-4-ayatriżⁿkⁱo[22.3.1.04 y lk^otakos-l8inno-g,3,1^k,16-tetrakn.

Do roztworu l7-etylki1-hydtokyy-12-[2'-(-żydrokyy-3-metoSyycyklohnksylk)-Γi mntylkwinylo]i2^y, 25-ⁿ¹metoksy-^sSil9,22,^g7-tetłumntyⁱo-11,28-diokyas4-azaty^lsy^Oln[22.3.1.0^4k]-oktakoi-18tnoo-g,²,10,16-^jn^-)akou (400 mg¹ ml 33% ryztwkru chtorku metylenu w c⁹kloheksanin) dodano t2ich-orktcn^soiolidun ollilu j209 %l czystego) i całość mieszano przez 5 minut. Następnie dodano pkwkli strzykawką kwas trifluorometankyulfknkwy (9 μ⁵ czystego) ^u mieszano całość w 1nmperaturzo pk^kojuwej. Po 6 godzinach mieszaninę zalano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką i osuszono nad siarczazem magnexu. Ozzyszckanie kkocnotrαSy metodą c^kromαSograf^k rzutowej na żelu krzemionkowym (eter:hekyuo (1:3)) dało związek tytułowy (320 mg).

(Wtórno ^sH NMSS zgodne z pożądaną y)ruktyr^ą).

Etap B: 17-eN¹i-^s-hydrokyy-12-[2'i(4' '-(2'' ',3 '-dihydrkksyp^rkpy0sSysy)-3-meSokyyyyl klkhekyylo)-Γ-metylⁱOloinylk]i23,2^g-dimtoksy-l3,29,21ⁱ2^kstetramytylo-11.28id¹oksa-4azałris^yylo[22.3.2.0⁴’^s]-ok^yakos-28-eno-g,3,^s0^l1²-tetrakn.

Do soz-wory 17-etyki-1.-żyyrokyy-2gj(2'-(4''-al·lⁱkiksyi3''iBletoksycyklożeksylo)-'1'metylkwinylo^o-23, g²-d^tme^skkyy-1^k,29,21,g²-tetrumeSyⁱo-l1,^z8ld^soksα--aza^yricyj klk[2g.3.1.0⁴’ ]-oktukkyi18-eno-2,³,¹0,^g2-^-etruoou (310 mg w 3,^y ml such-ago eteru ) dkd2go 350 μΐ pńydyny, a nastanie 1,5 zl 0^5 M ro ztiworu ^^Ιμ^ osmu w THF i całość m^tnsgank w tempntaturze pokojowej. Po 15 minuttcłl do^kyno 10 ml 20% roztworu wodkrosiαrczynu sodu i minyzanioę rkgcinńcgonk 20 ml octanu etylu. Wuryrwy rozdzielono i organiczną ekytzaⁿywank 20% roztworem wodoroyiytnzynu sWiu (3 x 20 ml), prokmyto nasyconą tolanką i osuszono nad siorcgαnem sodo. Koncentrat oczy szczono metodą chyymatogsafπ tgutywgj na żelu krzgmionkowym (octan ntylu:żeksan (1:1) + 1% metznofo, następni tżlkrnk metylezu:he^ksan:meSanol (10:2: 1W) k1sgymyjąc zwią zzk tytułuwy ^32 mg).

(Widmo ^yH NMR zgodne z pużąw^ną yt-uk1ytą).

Eaa^yi C: 17-l1y^so-1ihydro^psyi1g-(^ą'i1^a-etanaloSyyi3-metoksylyklkheksylo)-Γmetylkwiny-k]-23ⁱ25-tdBetoksy-23ⁱ29,21,27-tnfrumetylki22,28yyioSssu-4sUgu^yr^yyk^sż[22.3.1.0⁹] -oktakos- 18-eno-2,3,10,16-tetraon.

172 637

Da roztworu 17-etnla-1-hydraksy-12-t2'-(4' '-(2',3' t5jąydrjjksnpropyloPsy)-3 mπtjjk)ndnklohePsylo)-1.'-mπtnlowjoylo]-23,25-dimetaksyt43,49,24,27-tetromeanlo-11,U8dloksa-4tazatricnklo[22.3.1.04⁹]toktakost48tπno-2,3,10,l<>tetraonu -232 mg w 25% wodnym raotporze tetrahydrofuranu) dodana metanadjodan sodu -70,2 mg) i miπsoano intensywnie. Pa 4 oadzjnadh mieszaninę rozcieńczono actaoem etylu i ekstrahowano w poławit nasyconym rozawarem padoroslarcoynu sodu. Część organiczną osuszano nad siarczaotm magnezu i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (actan etylu^^nksan (1:1) -Ι-1% metanolu) otrzymując związek tytułowy (112 mg).

(Widma Ή NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Przykład 34. 17-etylo-4-hydrok)y-14-(t-bntylodimπtylosiliioksy)-12-t2'-(4-2' '',3' -dihydroksyprapylaksy)-' -mπtok)ycyPloheksylo)-Γtmπtylopinyla]-23,U5t dlmetaP)n-43,19,U1,27-tπtrametylo-14,28-dioPsa-4-azatricyklo[22.3.1i04Ί]-oktaPos-18πηι-2,3,10,16-tetraon.

Da roztworu 47-etyto-1-hydroksy-14-(t-butylodimetylosililoksyt-12-t2'-(4-aΠlloksy-3-mπtoPsycykloheksylo)-4'-mπtylopjLylo]-U3,25-dimetoPsy-43,l9,21,27-tetrametyla41,28-dlaksa-4-aootricyPlo[2U.3.1.0-’9|-oktako)t48-eno-2,3,10,16-tetraonu (1,0 - w 40 ml tetrahn5rofuranu) dodano 0,8 ml wody destylowanej, a następnie 1,2 g podzlanu N-tlenku 4-mntylomorfaliny i całość mieszono w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach dadona tetratlenek osmu (1,16 ml 0,25 M razOworu w THF). Po 6 godzinach mieszaninę zalana 20% roztworem podorasiardoynu sodu. Dodano actan etylu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną ekstrahowano 20% roztworem podorosiardoynu sadu (3 x 20 ml), przemyta nasyconą solanką i asuszono nad siarczanem sodu. Koncentrat oczyszczona metodą chromatografii rzutowej na żelu kroπmjonpopnm (octan πtylu:hep)an (1:1) + 1% metanolu, następnie (4:1) + 1% metanolu) oaroymując związek antufopn -680 mg).

-Widma Ή NMR zgodne z pożądaną strukturą).

Przykład 35. 47-etyia-1.,14-diiąydlokPs-t4-[2'-tPlt4'-p-a-butnlofenylo-2'imldazalilometyloP)y)-3'' -metjjksydykloąeksylo)-4' -metykjwjnylo]-23,25-di.metok)y-13,19,

21,27-tetra.metylo-11,2Wt51ak)at4taoatricyklo[22.3.4i04Ί]-aPtakos-48-eno-2,3,10,46-tetraon.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3-4 stosując p-ttbntylot fπnnlooliaksal jak źródło grupy diParbonylowej.

Widmo masowe: (FAB) 1006 -M+H).

Częściowe widmo *H NMR <) : 5,0 0 5,7 7 m '^'1 1H), 41 1 'b^ J = 4. 4 Hz^H),

3,58 m, 3,50 M (s, 3H), 1,29 (s, 9H). .

Przykład 36.17-etylo-4,44-dihydroksy-14--2'-tP-(4'-m-triflnjjrometnlofπnn1d-2'' '-imidazOlilometyloksy)-'’ '-dtejoktycykloheksylo--Γ-metyjownlylo]-23,25-dimejokty43,19^l24,27ltπtramπtylo-41,U8-⁰iaPsat4-azotripy^ylo[22.3.4.0₄’₁]-o^nlal^tus-48-ena-U,3,^t0, 16-tetroan.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3-4 stosując mttrifluorometnlafenylogliok)al jak źródło grupy djporbonykjpej.

W.dmo masowe: (FAB) 1016 (M+Hk·

Częściowe Plj^pmo ^FH NMR ⁶: 7,99 ^s₁ ΠτΙ),7,88 (S_J J = 4 Hz₁11i^S_- 7,43id, J = 5 Hz, 2H), 5,30 M, 5,t7 _m (b_rs, 1H), 4,4 1 (brd, J = 14 Hz, 1H), =,59 m, 3^2 M (_s, 3^.

Przy Had 3Ί. i^-etylo-^=^0^-12)( 2^(4° )4'- m- hy droksyfenylo2'-imidazylilometylo]α>y1-7l'-metokl4cykloheksp)ytlΓtmety-w-ny-ot-ąn,25-P)metotljyt U5Ί0,el'0a-je1samejyk)-ll,2mΠtoksncy-azątrlsyldo[22.d.a.0lP]-okjokos-18-edo-al3, 40,19(t4tuaon.

ZwO/odL tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3 - 4 stosując m-hydroksyfeny]ogliπPsnliaDp źródzy d-uoy DParboπyjowejl nVi'ma masowa' (FAB) 9'4 )Μρ-.

Wi^i^diowtjsD^mo Fa NMR ó: 6,99 (brd, J = 10 Hz, 1H), 6,70 (brd, J = 7 Hz, 2H), 5,30 M,5,17 m 4,41 Od' J = Ib HZj 1H), m, 3,)2 70 (s, 5HJ .

172 637

Przykład 38. 17-etylo-1,t4-dihyd4o'lu-12-t0't(4-(4'-tP,5''-dicClOt rofenylo)-2'-imi4azolileRetyloksa)-U''-met0ksacyeloCeksyle)t3'tmetylowinalo]-23,25-41Retllesy-tu,19,2t,27-tPtraRetyle-3t,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.3.()4’9]teetaklls-t8t pno-2,U,t0,36-tetraozl.

Związek tytułowy 'tlzoRrzo dokładnie tak, jak m nroykła4rfC 3 - 4 stosując 3,5dicClorofenaloyll'esal jako źródło grupy 4ikrrbe)nylowej.

W14r' oasomp: 1FAB) 1039 1M+Na).

Częściom: w14r' ¹H NMR δ: 7,60 1d, J = 2 Hz, 2H), 7,32 1d, J = 2 Hz, 1H), 7,15 1r, 1H), 5,30 M, 5,17 r 1brs, 1H), 4,41 1brd, J = 14 Hz, 1H), 3,60 r, 3,50 M 1s, 3H).

Przykład 39.17-etylo-1,14-dihyy4nely-12-t2'-(0-(4'-tP'',4''-4ifluorodpt nyło)-2''' -iRidao'liloRetalekuy)tU'' -Retokuacaklohekuylo)t3' tRptalommyle]-23,25-dimetoksy-.t3,19,21,27--eeraRetylo-3t,28-di'ksa-4-rzrtπcyklo[22.3.t.04']teetak's-38pno-2,3,tn,t6-tetraoz.

Związek tytułemy otrzyRazo dokładnie tak, jak m przykładach 3-4 stosując 3,4tdidteerofe-naloglloksal jako źródło grupy 41krlbe)nylowpj.

Widmo Rasowe: 1FAB) 1007 1M+Na).

Częściowe widm' ¹H NMR δ: 5,30 M, 5,17 m 1brs, 1H), 4,41 1brd, J = 14 Hz, 1H), 3,50 M(s, 3H).

Przykład 40.17-etylOt3,t4-dihydroksy-12--2'-t4-14 '-m-Retoksyfenylo-y'iRidrz'lll'Retylokuy)tU''-RetoksycakleCekuylo)-3'tmρtylewlzylo]-23,25tdlRetoksy33,19,21,27-tetraRPtylet13,28t4ioksr-4tazrtricyklo[22.3.3.0‘49]-oktakes-18tpno-2, U,3n,36-tetrroz.

Związek tytułowy etrzyRane dokładnie tak, jak w nluykłr4rfh 3-4 stosując R-Retoksyfenal'glioksal jako źródło grupy dikarb'nylowej.

WiCro Rasowe: 1FAB) 978 1M+).

Częściowe widmo ^xH NmR δ: 6,75 1.ι4, J = 6 Hz, 1H), 5,30 M, 5,17 m 1brs, 1H),

4,41 J = 14 Hz, 1H), 3,83 1s, 3H).

Przykład 41. CCl'rom'd'rek 17-etyl'-3,34-dihydroksy-12-t2'-t4-(4'-RRetoksydenylot2''' -iRl4rzelileRPtylokuy)-U'' tmetoesycyklohpkuylo)-t' -Retolominyle] 23,25-diRetoksy-1U,19,23,27-tptrrRetyl'-33,28-dioksa-4-aoatricyklo[22.3.1.04’9]-oktrkeu-18-ezo-2,3,3n,36-tptrreze.

Do r'ztmoru 17-etylo-1,34-diCydroksy-12-t2'-(4-14'-R-Retokuydenylo-2'iRi4azolil'benoylokuy)-3''-Retoksycakloheksyl')-3'tRetylewlnyle]t23,2dtdiRPtoksy1U,39,21,27-tetrrRetyle-13,28-4ioksr-4-azatricyelo[22.U.1.04’9]-oktakos-38-ezot2,3,10, 16-tetraonu 145,8 og) w metanolu 10,5 ml) dodano roztwór kWasu fCloremodorowρgo

12,5 μ 1 roztaOru 2N) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 10 minutacC mieszaninę zatężono pod πη^ηη-ο ciśnienieR, roznesoczoz' m benzenie i zorano otrzaRejąf związek tytułowy 1'7 yg).

Częściowe widmo Ή nMr δ: 6,87 1brd, J = 6 Hz, 1H), 5,30 M, 5,17 r 1brs, 1H), 4,41 1b_rd, J = 14 Hz, 1H), 3,85 & 3H), 3/61s, 3H). ^H

J r ⁴ y k Ha d 42 . o-RM-dihydroksy-iy-fy'-^-^'-^''/metytenodiokskf enyld) ·2' t-π]1dazo-ilomeμ4oksyt-3'' -metoks2oyklohekl4lotl 3' -m4tvlowinyioJl23,2e-0imetoksy-13,10ldr,27-letrameteks-Π,28-0ioksa-yiazalricyklo['2.3. l.O⁴’--'dtakoe]t8-eno-2,0,P0,e6-t3-rμ9n.

ZwiązeZ '-'ułowy o-reymano dokładnie tak, jak w przykładach 3 - 4 stosując 3,4metylenodtoksyreuyloghogsa-j oko źródło dzupy le]tareodylowel.

eZk^mo so^enw':ll^^l 993 ,Μ+Η,.

Częściowe soWeio Ή NMR δ; d+H )d, J = 8 Hz, 2H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), 4,41 (brd, ^wow, 1H), 3,5HM (s, -H”.

Jr 1y H , 1d 33. td-eS2lo-l-14-dihydroksy-12-[2'-(4-(4'-m-fluorofenylo-2'imida3olitometylo4sy4-3 ·'tmetoksycμktohc04ylołsr'-motylowtny4o]-03,2e-dlmetoksyUC,4a,21₁2^a-łeeramuty^lOtll_i2^y-U-o0łal4tazatricyktot22.3W.z0⁹l-o^cUako4lt^p-enu-0, 3^,lμ,l'ttercaon.

172 637

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3-4 stosując E-fluorofenyleglieksal jako źródło grupy diCazboaylowlj.

Widmo masowe: (FAB) 967 (M+h).

Częściowe widmo *H NMR δ: 6,89 (brt, ( = 6 Hz, 1H), 5,30 M, 5,17 e (brs, 1H),

4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 3,52 M (s, 3H).

Przykład 44. 77-etylo-1,14-dihydrokca-17--22(4-(4'-3₂,5''-bis(trifluO( rometyle)fenylo)-2'' '-imidazolilometyloCay)-3''-meroksy(okloheCayle)-Γ-metylopiaoιlo]23,25-diEltokay-13,19,21,27(tetramltylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.r4’⁹]-oktakos-18-lno-2,3,lr,16-tetrnon.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w prkykłαdαeh 3-4 stosując 3,5[bis(tri( fluozoo^ltylo)fenolezliokaal jako źródło grupy diCαrZoaylowej.

Widmo masowe: (FAB) 1085 (M+H).

Częściowe widmo 1h NMR δ: 8,16 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), 4,41 (brd, ( = 14 Hz, 1H).

Przykład 45. 17-etyle[1,14-dihydroksy-(7-[2'-(4-(4'-p-meteksyflnylo-2'imidαzol¹ioIoety-okca--3-motoks⁷cy^ala⁰akr^c0ce-('-metylowino^So]-23,25-dimetoksy[ 13,19,21,27^Ee^trancltyle-7E28r^kioksa-4[αkαtriry²le[22.3.1.0₄’⁰-ek-ako5-^a8-enoca, 3,10,1²-Ιβίζ3οη.

Związek tytułowy otrz-Eano dokładnie tak, jak w przykładach 3 - 4 stosując c-mete( ksofenolegl¹okaαl jako źródło grupy dikarboay^tewej.' ^-e

Widmo masowo: (FAB) 978 (Mb).

*' Cz_ęśoio_we widmo ‘H NMR δ: 6,80 (d, J = 7 H_z, 1H), 5,30 M, 5,17 _E (b_zs; 1H),

4,41 (bfd, J = 14 Hk, 1H), 3^0 M (s, 3H).

Przy kład 46, n-etyto -ty 14-^pihydroksy-27-[2'-(4-(4'-3,5-diElteksyfenylo)'2' -iEidakalilom7tylokso)-3' '(metokayryklehlCaykr)i 1 '-mety^towiaylo][23,25rdimetokry-) 3,1⁰,2^nl27-teⁱrnmety^-o-11,28(⁰]ie⁰ey-4razαtricyC¹o[22.3.1.0^r’⁰lroktakos-18lne-2,3,lr,16ltetraon.

Związek tytułowy etrkymαno dokładnie tak, jak w przykładach 3-4 stosując

3,5-diEltokayflnylegⁱiokaαl jako źródto grupy dikαrbonytowej.

. WⁱdEe masowe: (FAB) 1Μ9 (M+h).

Częściowe widEo ‘H NMR δ: 6,35 (s, 1H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), 4,41 (brd, J = 14 -ę_z, 1H), 3,80 M (^-, 3H)¹ _z Przykład 47. 17-etyto[1,14-diłlydroksy-(7-[2'-(4-(4'-m-trifluereEeteksyflnylo.(²'7imidazdlliometty[okry)-⁷-ElteCo^ca^ykⁱołlek8yⁱo)-1'-E2tylowiay⁰o][23,^y5( diEe⁽osy-13,19,2),27-tetrametylP-11,^e8-^kiekaαc4rakatr^-cyklo[22.3.1.0^t’^ir-oktαkp2-58enO[2,3,1⁰'16-tetraoa₍

Związek tytułowy etzk0Eane dokładnie tak, jak w przykładach 3-4 stosując E-tzifluo' reEltokayfenologliekaαl jako źródło grupy dikarZonokrwej.

Widmo magowi: (ł^AkB) 1032 (MB).

Częściowe widEo ^FH NMR δ : 7,35 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,06 (brd, J = 6 Hz, 1H), 5,30 M, 5,17 _E (bre, 1H), 4,41 (bj-d, J = 14 HL·, 1H).

Przykład 48' l7-etyto(1,1⁴-dihydreksy-12-[2'-(4-(4'-o-metoksoflayto-2'iEida2eΠ¹OEety^leksyil3''-me^-o^ra⁷cyk^[oheksolk)-ΓlEetylop^.nyle](23E5[dimotokso-13,

159,211,27-te^Eamltyly-11,2⁰-a^,oksa-4-azatrioyklo[2^E3.1.0₄’⁹](e^etako-5l^a-lner^c, 3,10,16tetraon.

Związek tytułowy otrkymαao dokładnie tak, jak w przykładach 3-4 stosując o-meto^psofenylofeaolpg^-ieksal joko źróttto grupy dikarbonylowej.

Widmo musm )F^ecB) 97^c (Mb).

Częściowe wMoo ‘H NMR δ: 6,98 (m, 2H), 5,30 M, 5,17 m (Zk, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1η)¹ 3,91 (_s, 3))), 3,50 (s, 3H)(

Przykład 49( 17-rto^l31-1,14-a^trlydrok8^y--2-[2'-(4-(4'-E-ize>propok8oflnolo2'2-imi^dazylik^matyⁱeksy7(3'.-metoksycyk^-e^dl^kaole)-Γ[rnety^[ow^-nEoil23,25[diE0toⁿsy[ 23,1⁰,n),2^e-tltoamlty^co-11,28-d^toksα-⁰caea⁽ria^yklo[22.3.1.r4’^t]-okrakos-18-lno-2,3,10, 16-tetraon.

172 637

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3 - 4 stosując o-izopropokJyfeayloglioksdl jako źródło grupy dikarbonulowfji

Częściowe widmo 1H NMR 1: 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), 4,1 (brd, J = 1 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 5 Hz, 6H-i

Przykład '0. 17-etylo-1,14-dihydroksJ-6-[2'i(4''-(4'(F-2tokJyfeny-o-2'lFi3azoiilometyiokJy)(3'' -metoksycykioheesylo)(1'-Fetyiowiaylo]-23,25-dimetoesy-13,19,21, n7-tetrdmetylo-61,n8-dloeJd[4(dzatIicyelo[2n.3.1i04’9]-oktdeos-18-2nO(n,3,10,16-tetkaon.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3 - 4 stosując m-2toesyfenyloglioksdl jako źródło grupy dlkakbonyillwej.

Widmo masowe: (FAB) 998 (M+Li).

Częściowe widmo Fd NMR 1: 6,75 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 6H), 4,04 (q, J = 5 Hz, Ή), 1,37 (t, J = 4 Hz, 3H). .

Przykład 56 17-etylo-1,14-dihydroksJ--1-[2'i(4''-(4' -(3 '',”' ',5' '(triF2toksyf2( nylo)-''' '-iFliddzoliloFetνloesy)-3' '-melokuycykloheksylo)-Γ-meUlZow-nylσ[-23 -. nO-ciimetoksu- 6d[69,n6,n7-tetrdm2tylo-11,n8-dioksa-4-azdtricuelo[nn.3.1i04’9|-oktakoS(l8-enk 2[3,1U,16-tetrdoa.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3-4 stosując 3,4,5tkiFftoesyfeaylogiioksal jako źródło grupy dikdrbonyiow2j.

Widmo masowe: (FAB) 6039 (M+H).

Częściowe widmo ²H NMr 1: 6,93 (brs, 6H), 5,30 M, 5,67 m (brs, 1H), 4,46 (brd, J = 1” Hz, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).

Przykład 5'. 17-etylo-1,1-dihydroksy-.12-[2'-(4-(4'-m-(hydroesyetyioksy)fenylo-2 '-iFidazolilometylokJy-(3 ' '-Fetoksycykloheksylo)-1 '-metylowinylo]n3,n0-dimetoksU(13,19,21,n7-tetrdF2tylO('11,nl-dioksd(4-dZdtricyklo[2n.di1.()4Ί]( oktakos-18-eao(2,3,ln,16-tetrdon.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3-4 stosując m-hydroesyetuloesyfeayloglioksdl jako źródło grupy dikarbonylowej.

Widmo masowe: (FAB) 1009 (M+H).

Częściowe widmo *H NMR 1: 6,94 (d, J = 6 Hz, ^H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), ,41 (brd, ( = 14 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H).

Przykład 53.17(2tylo-6[1-dihydrc)kes-(2-[2i2(4-(4 '(m-propoksyeny-o-2' lFiddzolilometyloksy)-3''-metoksyyyklohekJylo--Γ(m2tulowiauio](n3,nO-diF2toesy( 13[19[21,27-tetkametUlo-11,21(dioksa(-dzatricuklo[22.d.1i04’9][Oktdkos-18(enO[2[3,

10.16- etraon.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3-4 stosując m-propo ksyfenyloglioksal jako źródło grupy 3iearboayiowfji

Widmo masowe: (FAB) 1007 (M+H).

Częściowe widmo Ή NMR 1: 6,76 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), 4,41 (brd, J = 1 Hz, 1H).

Przykład 5”. 17-etylo-1,14-dihydroksy-'(1i[2'-(4''-(4'-m-pkopoksuf2nykl( n'''-imidazoiilometyloksu)-3''-metoSuycyklo-leksylo)(Γ(Fletylowίayill]-n3,n5-diFetoksy13,19,nl,27-tetkaFetyiO[11,21(diokJa-”-azdtricuelo[22.d.1.04'9J-oktdkos-11-fnO(2,

3.10.16- t etrdoni

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3 - ” stosując m-propoesyffauloglioesal jako źródło grupy dikarbonylowej.

Częściowe widmo Ή NMR 1: 6,86 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), 4,41 (brd, J = 1” Hz, m), 0,99 (d, J = 5 Hz, 6H).

Przykład 55.17-etylO[1,1TdihydroksJ-(.1-[2n(4-(4'(F-Fetylofenylo-2'-iFiddzoilloFftyloksy)-3-metoksycukloheksylo)-Γ-metyiowmylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21, 27-tetrametylo-6l[n8-dioksa-”-azdtryyklo[22.3.1.n4’9]-oktakos-6l[eno-n,d,10,16-tetrdon.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3- stosując m-metyloffnyloglioksdl jako źródło grupy dikarbonykowej.

Częściowe widmo Ή NMR 1: 7,02 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), 4,41 (brd, J = 1 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

172 637

Przykład 56. 17-etnlo-1,14-dihydrΌksy-14-t2'--P'’l(4'''-hydroPsnmetnlo-5'fenylo-2' '''-id^i5az0lilametyioSsy--3-dlej0ksncyPlahπksźla--Γtmetnkjw-nyljj]-23,25-dlmetoPsy-13,41,21,U7-tetramπtyio-1.4,28-5loPsa-4-ozatridyPk)[22.3.4.04Ί]-aPtakos-48-enjj2,3.10,12-tetraan.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 9 -10 stosując 4tfπnnt lot3thy5raksy-1.2-prapanodlon j’ako źródła grupy dlPoreonylowej.

Widma masowe: (FAB) 1009 (M+H).

Częściowe widmo ^XH NMRά 6 6,83'^ J = 6 Hz,1HS: 5,00 KI 5,7 7 mebrs,1HS, 41 1 -brd, J = 14 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,54 m, 3,50 M (s, 3H).

Przykład 57. 47-etylOt4,14-dihydraksy-l1ut2'-t4-(m-(4'-(3''-hydrokyyfenyla--2''ljmlidazolilo)beioylok)n)t3ll-mejQksycyklahek)ylo)tΓ-metylowjLylD]t23,25-dimet tDksy-13.19,24,27-tetramπtnlo-44,2W-dioksat4tazatricykia[22.3.1.04Ί]-oktakos-18-eno2.3.40.16- tetraoni

Związek tytnłapy Dtroźmana dokładnie tak, jak w przykładach 21 - 25 stosując m-hydraPsyfπnylDgljoPsal jako źródło grupy diPareannkjpπj.

Widmo masowe: (FAB) 1041 (M+H).

Częściowe widma '¹H nMr ά: 7,91 (s, 1H), 7,75 -m, 1H), 6,72 -m, 1H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), 4,41 -brd, J = 14 Hz, 1H).

Przykład 8. 47-πtykj-1,14-dihydrokPStł4-[2'-tPltίd-t4'-fπnyiot2l-idlidaoolit lo)bπnonloksy)-3tmetoksncyklohπksylo)-4'-metylowinylo]-23,25tdimetoksyt13,19,21. 27-tetrametylo-11,28-dlaksat4-azatricyPla[22.3.1.04Ί]toktakos-48-eno-2,3,10, 16-tetroan.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jok w przykładach 21 - 2 stosując fenylagliaksal jako źródło grupy diPoreonź'k')wπj.

Widma masowe: -FAB) 1031 (M+Li).

Częściowe widmo ^XH NMR ά: 7,97 -s, 1H), 7,76 (m, 1H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H),

4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H).

Przykład 59.17-etylot1.14-tdhyt5·c>jps-t4-[2'-(P”lt4' ''tmtdimπtylofenylo-2'' '-imidazolilometyloksy)-3-metaksycykloheksyla)-Γ-matyjowmylo]-23,U5-dimetoksy-43,11. 24i27-tπtromπtyio-41,2Wtdioksat4-azatricnPio[22.3.1.04Ί]taktakost1W-eno-2,3,10,16tetraon.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3-4 stosując m-dimntylafπnyl'olioksai jaka źródło grupy dikarbonylowej.

Widmo masowe: (FAB) 978 (M+).

Częściowe widma ^XH NMR ά: 7,11 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,30 M, ,17 m (brs, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,27 (s, 'H', 2,24 (s, 3H).

Przykład 60. 17-etnlOt1,44-dihydrokpstt4-[2'-(P”lt4'-mtetykjfenylo-2'imidazalikj1oetnkjksy)-3-metaPsycykloąπk)yla--ϊ-metyioppinyio]-23.U5-dimetok)yt

13,19,24,27-tπtrametylo-11,28-dioPsat4-aoatridyPia[22.3.1.0'l]-oktakost18-eno^-2,3,

10.16- tetraon.

‘ Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jak w przykładach 3 - 4 stosując m-etylafenylagliaksol jako źródło grupy diParbanylawπj.

Widmo masowe: (FAB) 976 -M+).

Częściowe widmo ^XH NMR ά: 7,28 (m, 5H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,30 M, 5,17 m (brs, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 8 Hz, 3H).

Przykład 61. 47-etylo-4,44-dihydroksy-t4-t2'-t4lt4'''-fenetylo-2--imilazalilometyloPsy)-3-metjjPsycyPloheksylo)-4'-metykjwinnla]-23,25-dimetoksy-1.3,11,U1,27t tetramπtylot11.28-diak)a-4-azatricyklo[2U.3.1.04’l|-oktako)-18-πno-2,3,10,12-tπtraon.

Związek tytułowy otrzymano dokładnie tak, jok w przykładach 3-4 stosując fenetyIooI-oPsoI jako źródło grupy dikarbonylowej.

Widmo masowe·. (FAB) 9778 (M+H).

Częściowe widmo ^XH NMR ά: 7,30 (m, H), 5,30 M, 5,17 m -brs, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), ',Κ (s, 3H).

172 637

Przykład 62. Wykorzystując ogólne procedury z przykładów 1 do 61 otrzymano z odpowiednio podstawionych substratów i odczynników związki o wzorze I, w których:

- R2 - CH₃, R³=OH, R = CH-=CHbH--. R⁶, r7 r8 = H, n=2,

- r2 = CHs, R³=OH, r5 = bH3CHgbH-i. R6, R⁷, r8 = H, n=2,

- r2 = CH3, R³=OH, r5 = CH3CH2-, Re=b^HlCH-, r7 r8 = H, o=2.

Przykład 63. Czynność biologiczna w teście namnażania komórek T.

Zbadano czynność biologiczną w teście naBnażania (proliferacji) komórek T związków otrzymywanych sposobem według wynalazku i porównano ją z czynnością związku z przykładu 12 europejskiego opisu patentowego nr EP 428365 oraz związku z przykładu 1 opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr GB 2245891.

Badane związki rozpuszczono w absolutnym etanolu w stężeniu 1 mg/ml.

Pobrano śledziony z myszy C57B1/6 w sterylnych warunkach i łagodnie rozpuszczono w zimnej (0°C) pożywce RPMI 160 (GIBCO), Grani Is-usT, N. Y.) ugupnłnikonj 10% inak1ywkwaoą cieplnie bydlęcą surowicą płodową (GIBCO).

Komórki grαou-owαoo metodą odwirowania z prędkością 1500 kOrktów na minutę w czasie 8 minut. Zαoiecgyyzcgαjącn czerwone ciałka usunięto ygiułując na granulki buforem lizującyz chlorku amonu (GIBCO) w ciągu 2 minut w temperaturze 4°C. Dodano zimną pożywkę i ponownie kdwiaowank komórki z prędkością 1500 obrotów na minutę w czasie 8 minut. Następnie wydzielkok limfocyty T rozdzielając zawiesinę komórek na wełnie nylonowej w poniższy sposób. Przygotowano kolumny z wełną nylonową uBinygcgαjąc około 4 g przemytej i osuszonej wełny nylonowej w strzykawkach o pojemności 20 ml. Kolumny sterylizowano w temperaturze 25°F przez 30 minut. Następnie zwilżono je ciepłą (37°C) pożywką hodowlaną i przemyto nią. Przemyte komórki śledziony uBinsgczkOk w zawiesisie cieplnej pożywki i podano powoli oa kolumnę z wełną nylonową. Kolumny inkubowano następnie w pozycji pionowej w temperaturze 37°C przez 1 godzinę. Nie przywierające limfocyty T nluowαnk z kolumny ciepłą pożywką i odwirowano jak powyżej.

Oczyszczone limfocyty T umieszczknk w zawiesinie 2,5 x 105 komórek oa 1 ml w pełnej pożywce hodowlanej złożonej z pożywki RPMI 1640 uzupełnionej 10% ioaktywowaną cieplnie bydlęcą surowicą płodową, 100 mM glutaminy, 1bM pirkgrkoiaou sodu, 2x10' M g-merkαptkntanolu i 50μ g/ml gnntamycyny. Dodano jonomycynę w ilości 250 ng/ml i PMA w ilości 10 ng/ml. Zawiesinę komórek natychmiast rozdzielono na 96-stydginokkwe płaskie płytki do hodowli (Costar) przy stężeniu 200 ml na studzienkę. Do każdej z trzech studzienek dodano różnie rozcieńczony badany związek w ilości 20 μl na studzienkę. Jak wzorzec zastosowano 17-allilo-1,14idihydroksy-12-i2'-(4''-hydrokyy-3iBetylkcyklożnksylo)-j'-Betylowinyloi-23,2g-dimetoksy-a3,r9,r-i2g)tetramnty lOill,28-dioksa-4-azarzlcySllo[22.3.1.049]-ok1akkSi18-eno-2,3,10.16-tetraon (tαkaoliBus). Płytki z hodowlą inkuOkwαnk następnie w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze 5% bO- i 95% powietrza przez 4 godziny. Rozmnażanie limfocytów T badano mierząc wchłanianie tymidyny znaczonej bytem. Po 44 godzinach komórki oznakowano tymidyną znaczoną bytem (NEN, Cambridge, MA) w ilości 2 μΟ. na studzienkę. Po dalszych 4 godzinach inkubacji kultury zebrano na filtrach z włókna szklanego stosując winlkpróbkkwn urządzenie zbierające. Zmierzono radioaktywność płytek filtracyjnych oypkwiudającycż poszczególnym studzienkom standardowym -^πϊ^ιζ ycyotylacji (Betackuntnr). Obliczono średnią zliczeń na minutę dla odpowiadających sobie studzienek i wyniki wyrażono jako stężenie związku konieczne do inhibicji o 50% wychwytu bytowanej tymidyny przez komórki T. Ib niższa wartość tego stężenia, tym yilożnjyza czynność imBunksupaesyjna badanego związku.

Wyniki testu przedstawiono w IuOwIż 1.

172 637

Tabela 1

Związek	IC50 (NM)
Przykład 4	0,4
Przykład 8	0,8
Przykład 25	0,8
Przykład 29	0,3
Przykład 36	0,5
Przykład 39	0,4
Przykład 40	0,2
Przykład 43	0,4
Przykład 45	0,8
Przykład 46	0,2
Przykład 47	0,6
Przykład 48	0,3
Związek z przykładu 12 EP 428365	7,7
Związek z przykładu 1 GB 2245891	3

Woniki tych testów są reprezentatywne dla graniczndj czonnoZoi immuoosupres-jodj związków o wzorze I, QtraymρwanycO sposobem według ninidjszego wynalazku. Jak wpoika z powyższej tabeli, związki według wynalazku posiadają nieoczekiwane korzystne właściwości w porównaniu ze związkami znan-mi zt stanu techniki. Mają ont około 10 do 40 razu silniejsze działanie niż związek porównawczy z przpkładu 12 opisu EP 428365 i około 3,5 do 15 razy silniejaae działanie niż związek porównawczo z przpkłaPu 1 opisu GB 2245Z92.

172 637

172 637

SCHEMAT A

1) TBDMStriflat 2, 6-luttjdyrĄ CH₂C1₂

2) 10%TsOH MsOH CH₂C1₂

R³=OTBDM3

172 637

SCHEMAT B

TBDMSO

NH

CF₃SO₃H (kat. j cykloheksan /

CH₂C1₂

172 637

SCHEMAT B c.d.

1) 10% TsOH hfeOH CH₂C1₂

2) Dess-hfertin utlenianie

CH₂C1₂

LuJa

TPAP (kat. ) NMD

4A sita CH₂C1₂

172,637

SCHEMAT C

1) R' o

nh₄oh

EfeOH vs· j HF/p i/ręj dy na THF

172 637

SCHEMAT D

R-lg

Ag₂O

CH₃CN

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wywarzania nowych makrolidów imidazolilowych o wzorze I:

   R⁸

   CH₃O OCH₃

   I lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, w którym:

   R^{I 2} oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

   R³ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową,

   R^{4 *} oznacza atom wodoru,

   R5 oznacza grupę etylową, propylową lub allilową,

   R⁶ oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową lub 3-fluorobenzylową,

   R⁷ i R⁸ niezależnie wybiera się z grupy, na którą składa się atom wodoru, grupa metylowa, CH3OCH2-, fenylowa, 3,5-difluorofenylowa, 3-fluorofenylowa, 3,4-difluorofenylowa, 3,5-dichlorofenylowa, 3-metoksyfenylowa, 3-trifluorometylofenylowa, 3-hydroksyfenylowa, 4-hydroksyfenylowa, 3,5-dihydroksyfenylowa, A oznacza grupę -CH2- lub benzylową,

   Q oznacza atom wodoru lub atom fluoru,

   W oznacza atom O lub (H, OH), n wynosi 1 lub 2, znamienny tym, że:

   a) poddaje się reakcji związek o wzorze strukturalnym Ila:

   172 637 na w którym R², R³, R⁴, R⁵, Q, W i n mają wyżej podane znaczenie, z reagentem trichloroacetoimidanowym o wzorze (CH2=CHCH₂O )CNH(CCl3) lub (HOCH2QH4CH2O)CNH(CCl3) mającym grupę OH wolną lub zabezpieczoną, w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w obecności katalitycznej ilości kwasu organicznego lub nieorganicznego, przy czym wytwarza się związek o wzorze IIb

   IIb w którym A' oznacza grupę o wzorze odpowiednio CH2=CHCH2- lub HOCH2C5H4 CH2-,

   b) następnie przekształca się grupę /V' w grupę HC(O)CF0- przez (rzk^łanii^ na związek o wzorze IIb, w którym A' oznacza grupę CH2=CHCH2- reagentem hydroksylującym z wytworzeniem odpowiadającego diolu HOPH2-PH(OH)PH2- i działanie na diol środkiem utleniającym, albo przekształca się grupę A' w grupę HCcO^^CóH.tCH^- przez działanie na związek o wzorze IIb, w którym A' oznacza HOCH2C6H4CH2-, środkiem utleniającym, po czym

   172 637

   c) otrzymany w etapie b) związek o wzorze Ilb, w którym A' oznacza HC(O)CH2- lub HC(O)CH2C<sH4CH2- poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R⁷-C(O)-C(O)-R⁸, w którym R7 i R⁸ mają wyżej podane znaczenia i z wodorotlenkiem amonu w rozpuszczalniku alkoholowym, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R⁶ oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane poprzednio dla wzoru I, który w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym r6 oznacza grupę metylową, benzylową lub

   3-fluorobenzylową,

   d) poddaje się dalszej reakcji ze związkiem o wzorze R6-LG, w którym R6 oznacza grupę metylową, benzylową lub 3-fluorobenzylową, a LG oznacza atom jodku, bromu lub chloru, i tlenkiem srebra.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych makrolidów imidazolilowych o wzorze I:

   I lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, w którym:

   R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

   R³ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową,

   R⁴ oznacza atom wodoru,

   R oznacza grupę etylową, propylową lub allilową,

   R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową lub 3-fluorobenzylową,

   R7 i r8 niezależnie wybiera się z grupy, na którą składa się grupa HOCH2-, 4-t-butylofenylowa, 3,4-metylenodioksyfenylowa, 3,4-trifluorometylofenylowa, 4-metoksyfenylowa,
3. 3,5 -dimetoksyfenylowa, 3-trifluorometoksyfenyiowa, 3,5-di(trifluorometoksy)fenylowa, 2-metoksyfenylowa, 3-izopropyloksyfenylowa, 3-etoksyfenylowa, 3,5-dietok^syfen^ylowa,

   3,4,5-trimetoksyfenylowa, 3-hydroksyetyloksyfenylowa, 3-propyloksyfenylowa, 3-izobutyloksyfenylowa, 3-metylofenylowa, 3,5-dimetylofenylowa, 3-etylofenylo, 3,5-dietylofenylowa i fenyloetylowa,

   A oznacza grupę -CH2- lub benzylową,

   Q oznacza atom wodoru lub atom fluoru,

   W oznacza atom O lub (H, OH), n wynosi 1 lub 2, znamienny tym, że:

   a) poddaje się reakcji związek o wzorze strukturalnym IIa:

   172 637

   Ila w którym R², R³, R⁴, R⁵, Q, W i n mają wyżej podane znaczenie, z reagentem trichloroacetoimidanowym o wzorze (CH2=CHCH2O)CNH(CCl3) lub (HOCH₂C6!₄CHTO)C.NH(CC13) mającym grupę OH wolną lub zabezpieczoną, w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w obecności katalitycznej ilości kwasu organicznego lub nieorganicznego, przy czym wytwarza się związek o wzorze IIb

   IIb w którym A' oznacza grupę o wzorze odpowiednio CH2=CHCH2- lub HOCH2C6H4CH2-,

   b) nastęnnśt przekształca się grup ę A' w grupę HC(O)CH₂- przez działanie na związek o wzorze IIb, w którym A' oznacza grupę CH2=CHCH2- reagentem hydroksylującym z wytworzeniem odpowiadającego diolu HOCH2-CH(OH)CH2- i działanie na diol

   172 637 środkiem utleniającym, albo przekształca się grupę A' w grupę HC(O)CH2C6H4CH2- przez działanie na związek o wzorze IIb, w którym A' oznacza HOCH2C6H4CH2-, środkiem utleniającym, po czym

   c) otrzymany w etapie b) związek o wzorze IIb, w którym A' oznacza HC(O)CH2- lub HC(O)C^2C6H4CH^2- poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R⁷-C(O)-C(O)-R^S, w którym R⁷ i R⁸ mają wyżej podane znaczenia i z wodorotlenkiem amonu w rozpuszczalniku alkoholowym, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R⁶ oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane poprzednio dla wzoru I, który w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R⁶ oznacza grupę metylową, benzylową lub 3-fluorobenzylową,

   d) poddaje się dalszej reakcji ze związkiem o wzorze R⁶-LG, w którym R⁶ oznacza grupę metylową, benzylową lub 3-fluorobenzylową, a LG oznacza atom jodu, bromu lub chloru, i tlenkiem srebra.