CZ49899A3 - Farmaceutický prostředek obsahující 4-oxobutanové kyseliny - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující 4-oxobutanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ49899A3 CZ49899A3 CZ99498A CZ49899A CZ49899A3 CZ 49899 A3 CZ49899 A3 CZ 49899A3 CZ 99498 A CZ99498 A CZ 99498A CZ 49899 A CZ49899 A CZ 49899A CZ 49899 A3 CZ49899 A3 CZ 49899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- oxobutane
- benzyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Farmaceutický prostředek obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, kdeznaměná A, B na sobě hezávisle'popřípa--------------dě substituovaný mono-, bi- nebo tricyklický C6-i4aryl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, furyl a thienyl, Ci-ualkyl, Cs-8 cykloalkyl, tetrahydrofuryl. tetrahydropyranyl, piperidyl nebo pyrrolidinyl, kde případný substituent má význam, uvedený v popisu, sol váty nebo soli těchto kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami, vhodný k ošetřování diabetů. Dále jsou popsány deriváty 4-oxobutanové kyseliny obecného vzorce I, kde jednotlivé substituenty mají výše uvedený význam, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde B znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu a A znamená fenylovou 4-methoxyfenylovou, 4chlorfenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, její solváty nebo soli se zásadami.
(51) Int.Cl6:
C 07 C 59/84 C 07 C 59/86 C 07 C 59/88 C 07 C 59/90 C 07 D 307/77 C07D 317/60
COOH
ÍIJ
Έ • · · · ♦ • · · • · ·* • · • « • · · ·· · «·· *« · •9 »··' kyseliny
01-3003-98-Ho
Farmaceutický prostředek obsahující 4-oxobutanové
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících
4-oxobutanové kyseliny, které jsou vhodné k ošetřování diabetes.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá v tom, ž.e obsahuje jako účinnou látku kyselinu obecného vzorce I
kde skupiny A a B jsoti nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího
I mono-, bi- nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího pyiň ridylovou, pyrimidylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienyiovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souhoru zahrnujícího skupinu tetrahydrofurylovou, tetrahydropyranylovou, pipe• **44
4 ·
44· ··· «
44 ridylovou a pyrrolidinylovou, přičemž jsou popřípadě skupiny symbolu A a B substituovány 1 až 3 substituenty volenými ze souhoru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolvlovou, furylovou a thienylovou, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhiíku v aryiovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ary 1 a 1ky1 ary 1 Ονου skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém aryiovém podíiu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou. trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu. hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu. karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku, su1foamínoskupinu, alkylsulfonyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, su1famoy1ovou skupinu nebo alky1 kar bony 1amino skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mohou dva ze substituentů znamenat methy1endioxyskupinu, její solvát nebo sůl této kyseliny s farmaceuticky přijatelnou zásadou.
Ve výhodném provedení vynálezu zahrnují prostředky jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená A a B vždy arylovou skupinu. Jako příklady takových arylových skupin se uvádějí skupina fenylová, cc-nafty 1 ová, (3-naftylová a f luorenylová.
Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mohou být lineární nebo rozvětvené. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová. propylová, ísopropylová, butyiová, isobutylová, terc.butylová a pentylová.
·· ·* * ftft · · · ♦ v ftftft· • · ftftft ft·· • · · • ftftft ft· ·· • · · ftft ft· * ft · ftft ftftft ftft· ftft
Podobně mohou být alkoxyskupiny s i až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvené. Příkladně se uvádějí methoxyskupina. ethoxyskupina, propoxyskup ina, isopropoxyskupina. butoxyskupi na a isobutoxyskupina.
Atomy halogenu mohou být atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Vynález zahrnuje tautomerní formy, enantiomery. diaste reoisomerv a epimery sloučenin obecného vzorce I.
Jakožto příklady farmaceuticky přijatelných solí se uvádějí soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté, aminové a jiné soli stejného typu (příkladně hliníku, železa, vizmutu).
Ve výhodném provedení vynálezu Se sloučeniny volí ze souboru zahrnujícího kyselinu
2-benzy1-4-(4-methoxyf eny1) - 4-oxobut anovou.
2-benzy 1-4 - ( 4-f luorof eny 1) - 4-oxobut anovou,
2-cyklohexylmethyl-4-(4-methoxyfeny 1)-4-oxobutanovou,
2-benzyi-4-feny1-4-oxobutanovou,
2-(β-naftylmethyl)-4-fenyi-4-oxobutanovou,
2-benzyl-4-(3-naftyl)-4-oxobutanovou,
2-[(4-chlorfenyi Jmethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou,
2-benzy1-4-(4-methy1 feny 1)-4-oxobutanovou,
4-(4-fluorfenyl-2-[(4-me t hoxyf eny1Jmethyl]-4-oxobutanovou,
2-benzy1-4-(3,4-methyiendioxyfenyl)-4-oxobutanovou,
2-benzy1-4-cyklohexy1-4-oxobutanovou a
4-fenyl-2-[(2-tetrahydrofury1.) met hyl]-4-oxobutanovou, solváty a soli těchto kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami .
Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou známé (Bioorg. Chem. 14, str. 148, 1986: Biochemistry 23, str. 2083, 1984: J. , A.C.JS^LOO,^s.t ^7,750.,^1.978 ; EP-A-,3 10918DE-A-3_S39^4O1 ) ._
Vynález se týká také nových sloučenin obecného vzorce I
A
COOH (I) kde A a B znamenají na sobě nezávisle monocyk1 ickou, bicyklickou nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinyiovou, pyrrolyiovou, fúrylovou a thienylovou, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souboru zhrnujicí ho skupinu tet rahydroxyfurvlovou, te t rahydropyrranýlovou, piperidylovou a pyrrolidilovou, přičemž skupiny A a B jsou popřípadě substituovány i až 3 substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až i4 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze soboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidiny1 Ονου, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ary laikylarylovou skupinu vždy se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxy 1 o.v.o.u..skupinuwnktr.oskupinu, aminoskupinu,„karboxy.!,o.vou.sku• MM ·· 1' « *«« •
• * ·« »·* »· ·* ·*»·*’· : : : :: · . · . . ··· ··« • · · · ·· ···» · * ·· pinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylsuifonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, a iky1su1fony iaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alky Ikarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiovém podílu. nebo dva ze substituentů vytvářejí metnýIendioxyskupiríu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde B znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu a A znamená skupinu fenylovou,
4-methoxyfenylovou, 4-chlorfenylovou nebo cyklohexylovou.
jejich solváty nebo soli těchto kyselin se zásadami.
Nové sloučeniny zahrnují soli kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami nebo s jinými zásadami poskytujícími soli, které mohou sloužit k identifaci, čištění nebo štěpení sloučenin obecného vzorce I.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, malonovou syntézou spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
II o
(II) kde znamená ra uvedený vzorce III
X atom halogenu shora charakterizovaný a A má shovýznam, s derivátem malonové kvseliny obecného
ROOC β (III) kde znamená
R a R' vždy alkylovou skupiny s 1 až 6 atomy uhlí-
i. Ij I ííiu • ti»·· φ ·. · « · φφ » * · • · • Φ· ··· φ· • Φ ·· • · · · • Φ Φ ·
ΦΦΦ ··· « ·
ΦΦ ·· ku a fí má shora uvedený význam, v přítomnosti hydridu alkalického kovu nebo aikoxidu alkalického kovu za získání sloučeniny obecného vzorce ÍV
COOR \L-COOR' kde A. B, R a Rz mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce IV se zmýdeiní například reakcí se směsi alkalického hydroxidu, vody, tetrahydrofuranu a/nebo ethanolu, za získání sloučeniny obecného vzorce V a^Soh
Ϊ <V) o ^--B a sloučenina obecného vzorce V se dekarboxyluje zejména odpařením reakční smést k suchu za získání sloučeniny obecného vzorce 1.
Enantiomery obecného vzorce (I) se mohou oddělovat postupným překrystalováním soli kyseliny (I) s opticky aktivní zásadou v rozpouštědlech, jako jsou například aceton, ethylacetát a isopropanol, s následujícím vytěsněním opticky aktivní kyseliny ze soli anorganickou nebo organickou kyseliny o sobě známým způsobem.
Sloučenin podle vynálezu lze používat k ošetřování diabetes, zejména diabetes nezávislé na inzulínu, účinkem jejich hypogIycemického působení a jejich netoxicity v účinných dávkách .
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být ve formě pro parenterální, orální, rektální, sliznicové nebo perkutannj podávání . .. . .. .... ...L, • 4 «· • 4 4 · ·4 · • 4 4 · 4 4 ·
4
44
4444 • 4 4
4·4 • 4 4 ·
• 4* *«· *· ·*
«. 4 4 · 4 4 ·
4· ♦ 4 4 »4 «444
Mohou tedy být ve podobě někoiikadávkových lékovek nebo injekčních roztoků nebo suspensí, v podobě napov1ečených nebo povlečených tablet, cukrem povlečených tablet, kapsli, želatinových kapslí, pilulek, sáčků, prásků, čípků, rektálních kapslí, roztoků nebo suspensí k perkutannímu podání v polárním rozpouštědle nebo k podání prostřednictvím sliznic.
• Vhodnými excípienty pro takové podávání jsou deriváty celulózy, nebo mikrokrystalické celulózy, uhličitany alkalických * kovů, fosforečnan hořečnatý, škroby, modifikované škroby a aktóza pro pevné formy. Pro rektální použití jsou vhodnými excipienty kakaové máslo nebo polyethylenglykolstearáty. Pro parenterálni použití se nejčastěji používá jako nosičů vody, vodných roztoků, fyziologické soianky a isotonických roztoků.
Dávky se mohou měnit v širokém rozmezí, pod 1e léčebné indikace a cesty podávání a podle véku a hmotnosti pacienta.
Vynález objasňují, nijak vsak neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 if
Příprava 2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 2) «
A - Příprava diethyi-2-benzyi-2-[2-(4-methoxyfenyi)-2-oxoethy 1 ]propandioátu
Směs 24 mi diethy1-2-benzylmalonátu, 3 g 80% hydridu sodného v oleji (předem promytého petroletherem) a 150 ml tetrahydrofuranu se udržuje jednu hodinu na teplotě 70 “C. Během jedné hodiny se při teplotě 5 eC přidá 24 g 2-brom-4'-methoxy..... ace. to.f.e no n u - r o z pu š t. ě n é h o v_ 5 O - m I t e t r a hy d r o f..u r anu..,. Po ne c.h á se Jltl t- · · · » 9 9 * • 9« 9 9 9 • · 999 • 9 · • ·9· ♦ ♦ ·
9*9 ··
99 > 9 9 · » · · » '9 · » · · *9*9 vliie do 400 přes noc při teplotě místnosti, reakční směs se ml vody. Po extrakci ethylacetátem se organický roztok promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří k suchu. Získá se 40 g žlutého oleje, který vykrystaluje. Teplota tání produktu je 67 °C (hexan).
’· I.R. (KBr): ý CO (keton) 1671 cm-1 , CO (ester) 1 735 cm'1 1 K NMR (D.MSO/TMS ) .1 1,2 (6H, t, 2CH3 )( 3,35 (4H, d, 2CHz ) , 3,8 (3H, s, 0CH3), 4,1
Í4H, q. 2OCH2 ). 7,1 (7H, m, aromatické H), 7,85 (2H, d aromau tické H).
B - Příprava kyseliny 2-benzyl-2-[(2-(4-methoxyfenyi-2-oxoethy 1 ]propandiové
Za intenzivního míchání se smísí 30 g diethyl 2-benzyl-2[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoeťhyl]pfopandioátu. 80 ml vodného .2N roztoku hyroxidu sodného a 250 mi tetrahydrofuranu. Ponechá se pět dní při teplotě místnosti, reakční směs se vlije do 1 litru ledové vody. Směs se promyje dvakrát. 200 ml ethylacetátu- a pak se za chladu okyselí 60 mi vodné 3N kyseliny chlorovodíkové, Reakční směs se extrahuje třikrát 200 mi ethylacetátu. Orgnická fáze se promyje 100 ml neutrální vody, 100 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a nakonec se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Tuková žlutá pevná látka se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Získá se 1S g bílé pevné látky o teplotě tání 175 ’C za rozkladu.
I.R. (KBr): V CO (keton) 1660 cm-1, ν’ CO (kyselina) 1749 cm*1 !H NMR (DMSO/TMS) .3,1 (4H, s, 2CH2 ), 3,8 (3H, s, OCH3 ), 7,0 (7H, m. aromat ické
H), 7,8 ( 2H, d, aromatické Η), 13,7 (m. OH).
C - Příprava kyseliny 2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové
Až do roztavení se za míchání zahřívá 17 g kyseliny 2-benzy1-2-[(2-(4-methoxyfeny1-2-oxo-ethy1Jpropandiové. Po ukončeném vývoji plynů se ohřev ukončí a materiál se ochladí na teplotu_nnjytnost i .^Zlutá^pevná látka se prekrystaluje z e.Jthylace**·* φφφ φφφ * · ·· ·«
131
1729 cnr1 • Φ ·' • ··· • * « · φφφ ··· tátu. Získá se 12 g bílé pevné látky o teplotě tání
I.R. (KBr): V CO (keton) 1664 cm-1. J CO (kyselina) [H NMR (DMSO/TMS)
3,1 (5H, m, CHi), 3,3 (3H, s. OCH3 ) , 7,1 (7H, m, aromatické H), 7,9 (2H, d, aromatické H). 13,5 (m, OH).
Příklad 2
Příprava (-)-2-benzy1-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 3)
Ve 200 ml teplého acetonu se rozpustí 20 g kyseliny získané v příkladu 1. Přidá se 8,12 g S-(-)-α-methyibenzy1aminu rozpuštěného ve 40 mi acetonu. Směs se ochladí a bílá pevná látka se zfiltruje a prop1áchnePo následném překrysťalování z izopropanolu až do stabilního optické výchylky soli se získá
7.3 g soli, která se zpracuje 100 ml 2N kyselinou chlorovodíkovou a 50 ml ethyletheru za intenzivního míchání. Směs se oddělí po usazení a kyselá vodná fáze se znovu extrahuje 50 ml ethyletheru. Spojené etherové roztoky se promyjí jednou neutrální vodou a pak jednou solankou. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získaný olej vykrystaluje z pentanu. Získá se 5,1 g bílé pevné látky o teplotě tání 94 ’C.
čistota podle chropmatografie HPLC je větší než 95%.
[«j2 2 d = -18° i (c= 5, EtOAc),
Příklad 3
Příprava ( + )-2-benzy1-4-(4-methoxyfeny1)-4-oxobutánové kyseliny (produkt číslo 4)
Postupuje se stejným způsobem jako při oddělení {-) kyseliny s tou výjimkou, že se použije R—(+)-α-methylbenylaminu.
Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 93 “C.
či stoj a^pod 1e^chropmatografie.HPLC*j e„98%.
• ♦*#· *· .. .
• · · · * i • · · ··♦ ··· •ΐ.*··’ *··’ ···· *· ·* [α]22η = + 17° 6 <c= 5, EtOAc).
Příklad 4
Příprava 2-benzyl-4-(.4-fluorofeny1)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 5)
A - Příprava e thy 1-2-benzy 1-2-[ 2-(. 4-f 1 uor f eny 1)-2-oxoe t hy 1 ]propandioátu
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu i, stupeň
A. Získá se mědi podobný žlutý olej. o
I . R. (film): P CO (keton) 1687 cm- 1 , V CO (ester) 1735. cm' ! .
*H NMR (DMSO/TMS)
1,25 (611, t, 2CH3 ) , 3,5 (4H, d, 2CH2 ) , 4,2 (4H, q. 2OC1Í2 ! ,
6,8-8,0 (9H, m, aromatické H).
b - Příprava kyseliny 2-benzyi-2-í2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethy1j propandi ové
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, stupeň B. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 1S5 až 190 “C (acetonitril).
I.R. (KBr): j/ CO (keton) 1675 cm-1 , ý CO (kyselina) 1 747 cm'1. 2Η NMR (DMSO/TMS)
3,3 (4H, d, 2CH2 ), 6,7-8,0 (9H, m, aromatické H), 13,0 (m, OH).
C - Příprava kyseliny 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl.)-4-oxobutanové
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, stupeň C. Získá se žlutá pevná látka, která překrystaluje z acetonítrilu. Získaná bílá pevná látka odpovídá kyselině. Teplota tání je 140 °C
I.R. (KBr): t2 CO (keton) 1683 cm-1, y) CO (kyselina) 1708 cm-1.
2H NMR (DMSO/TMS) (5H, m, CH a 2CH2), 7,0-8,1 (9H, m, aromatické H), 12,2 (s,
OH) .
; « · · * · · ♦ · · ,»·*«· ·· *···
Příklad 5
Příprava (+)-2-benzy1-4-{4-fluorofenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt Číslo 6)
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 4, Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 88 “C, * čistota podle chropmatografie HPLC je 99,8%.
[u]22d= +9° 9 (c=5, EtOAc).
Příklad 6 -·;
Příprava (-i-2-benzy1-4-(4-f1uorofenyi)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 7)
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 3. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 89 “C' čistota podle chropmatografie HPLC je 9S,5%. ί ct ]2 2 d = -8’ 9 (c=10, EtOAc)
Vlastností sloučenin obecného vzorce 1 jsou uvedeny v následující tabulce I.
Ve sloupci I je uvedeno číslo produktu, ve sloupci II struktura, ve sloupci III teplota tání ve C (Kófler), ve sloupci IV vypočtená hodnota C (horní číslice) a H (spodní číslice), ve sloupci V nelezená vypočtená hodnota C (horní číslice) a H (spodní číslice) a ve sioupci VI další fyzikální hodnoty.
·· »· · • 99· t* ·· • « *
··»(» ·· • 9 ·
999
Tabulka I
| I | II | lil | IV ' | V | VI |
| 1 | m | 76.10 6/31 | 75.96 5.S3 | 1 | |
| 2 | 131 | 72.47 6JM / | 3? | . | |
| 3 | UAy^-y^V' | M | 3? | 3? | 1«!^* -Iři (e«S.Etoftc, |
| 4 | LjlXpw,» | n | 72,47 V* | 72^5 6,11 | 1*1 0 - ·1Μ (e-5.KOAc) |
| S | l^^Ly-s^CO^ | WO | ’£ | 71,30 | |
| 6 | L^Ay-yCO,H | H | 71,32 5,23 | 71 1» V< | «1« * ·99 (c*5.boac J |
| 7 | O | ’£ | ’V’ | ; a ] « -S'9 (e· lO.HOAe > | |
| 8 | 11S | 7SJ2 5,70 | 79,11 S/“ |
íH.ííPJE^EWí1.*' aa a a • a «•a a
a· »» a · a a a«a a
aa i 3 a a •
Tabulka I (pokračování)
4) • »**· ll · • · ·· • a • · • a * aaa aa aa • a a a •
i a
···»
| I | II | III | IV | v | VI |
| 9 | 139 | 79,22 5,70 | 79,21 5,73 | 1 | |
| V 10 | 157 | 64 ΛΤ V» . | 64 M . V·.. | ... | |
| 11 | ta | 70^0 V» | |||
| 12 | Xu··- | 12) | 76,57 6.0 ) | 76^7 “r® | |
| 13 | 96 | «25 5/« | |||
| 14 | 161-í | 6922 5,16 | 6921 V’ | ||
| 15 | ^z^x^z-»^M^ | 74 | 74,0 6,06 | 74,35 6,16 | |
| 16 | ΛΛ | 66,66 5“ | 68,45 6,95 |
• »·«· • » · # · ♦· • · ·· ·· > · · »
I · · · ·«· »·♦
Dále jsou uvedeny výsledky farmaako1ogických studií, i - Studie antídiabetického působení v případě krys nOSTZ
Antidiabetické působení sloučenin obecného vzorce I se zjištuje při orálním podání na pokusném modelu na inzulínu nezávislé diabetes vyvolané streptozocinem u krys.
Model na inzulínu nezávislé diabetes se získá neonatální injekci (v den narození) streptozocinu. Použité diabetické krysy byly 8 týdnů staré.
Ode dne jejich narození až do dne pokusu jsou zvířata ustájena v klecích s řízenou teplotou 21 až. 22 “C a s cyklováním světla i od 7.00 do 19,00.) a tmy (od 19,00 do 7,00 hodin). Krmení udržovací dietou: voda a potrava podle libosti s výjimkou 2-hodinového půstu před zkouškami, kdy byla potrava odstraněna (postabsorptivní stav).
Během dne jsou zvířata ošetřována orálně zkušebními produkty. 2 hodiny po konečném podání produktu a 30 minut po uspání perobarbita 1em sodným (Nembutai8), se z ocasu odebere 300 ul krve.
V tabulce II jsou shrnuty hlavní výsledky testu.
Ve sloupci I je uvedeno číslo produktu, ve sloupci II struktura sloučeniny.
Tyto výsledky ukazují účinnost sloučenin obecného vzorce I klesající clycemií v případě diabet ických krys.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mají též krátkodobý předčasný jev sekrece inzulínu.
- i 5 • ···»
Tabulka II
| I | II ' | Glycasmia (%) | Inautinaamia (%) | ||
| ΖΜωρ'Κί | 20nVKo | 2ΟΟπχ/Κθ | 20 mQt Kg | ||
| 1 | -9 | -19 | 10 | -23 | |
| 2 | ““γχ | -15 | -17 | 11 | -23 |
| 3 | (100 ) -33 | -8 | (100) -27 | -23 | |
| 4 | (100) -37 | -22 | (100) -25 | -21 / | |
| 5 | -39 | -22 | -25 | -42 | |
| 6 | -30 | -16 | -33 | -17 | |
| 7 | ΤΧϊΟ^ | -37 | -14 | -7 | -33 |
| 8 | -21 | -13 | -20 | 36 |
i • · · · • aa
Tabulka II (pokračování, • a ·· a a · * a a a » a a a »·♦ a · ii a a
| I | í 1 : | Glyeaemla (%) | Insulinaemia (%) | ||
| ΖΟΟπχ/Κβ | 2Οίης/Κθ | 200 Kg | 20nV*í | ||
| 9 | -29 | -19 | 7 | 13 | |
| 10 | -25 | -20 | -25 | -18 | |
| 11 | -30 | •8 | 8 | 6 | |
| 12 | -16 | •12 | I -7 | 12 | |
| 13 | l^JL^-S-OO^í ^^OCH, | -18 | 13 | -38 | 84 |
| 14 | 'β-^λ^γ'β'ν | -11 | -9 | 6 | 25 |
| 15 | r14 | -13 | -41 | 2 | |
| 16 | o k-v'0'·, | -22 | -15 | -37 | 2 |
tfuiL-UJ ,i|ulB Ιί • ··« «4 ·« » 4«·· 4 4 4 * «44 44 · 444* •44 4 4 4 444 *4« . 4 4*4 4 4
444 444 44 4444 44 «4
- Studie nediabetických krys
V den testu se nediabetické krysy ošetří orálně zkoušeným produktem. Z konce ocasu krysy se odeberou 300 μΐ vzorky krve v prvních 30 minutách po podání produktu. Jako příklad jsou uvedeny získané výsledky s produktem číslo 5 (200 mg/kg tělesné hmotnost i 1.
Tabulka III
| Doba po. podání (min) | 5 | 10 | P5 | 20 | 30 |
| % giycaemie | . -4 | ' -li | -25 | -31 | -35 |
| % insulinanemie | 102 | 94 | 5 7 | 55 | 52 |
Je zřejmé snížení giycaemie bez významného nárůstu hladiny insulinu, ale spise pokles při této úrovni.
- Test toxicity
Produkty číslo 5 a 6 se podaly orálně v množství 200 mg/kg a nevyvolaly žádné známky toxicity.
- Působení na sekrecí glukagonu
Pokusy provedené in vitro na ínfusním pankreasu z nediabetických krys, izolovaném podle Sussmana a kol. (Diabetes 15, str. 466, 1966) a modifikované Assanem a kol. (Nátuře 239, str. 125, 1972) ukázaly, že v nepřítomnosti glukosy je v infusním prostřel i v přítomnosti argininu, sekrece glukagonu stimulována sloučeninmi obecného vzorce I. Za stejných podmínek měly sulfonylmočoviny výrazný inhibiční účinek. Nicméně v přítomnosti velké koncentrace glukosy sloučeniny obecného vzorce I nemodifikují inhibicí sekrece glukanonu glukosou. Ri
1S • 9 · * · ·· * * • · 9 9 * · · 9 · 9 · • 9 99 9 · · 9 9 ί · · · * * *'« *·» ♦·· • 9 9 · · 9 · •999*9 9· ·»·* 99 99 ziko hyperglycaemie spojené s ošetřováním sulfonylmočovinami se tedy vylučuje při ošetřovíání sloučeninami obecného vzorce
I.
Průmyslová využitelnost /
Farmaceutické prostředky obsahují sloučeniny podle vynálezu se hodí k léčení diabetes.
Claims (4)
1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku kyselinu obecného vzorce I /
kde skupiny A a β jsou nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího mono-, bi- nebo t r i cyk 1 i ckou. arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu volenou ze souhoru zahrnujícího pyr idy1ovou, pyr imi dy i ovou, pyrrolylovou, f ury 1ovou a thienylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až S atomy uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souhoru zahrnujíčího skupinu tetrahydrofurylovou, tetrahydropyranylovou, piperidylovou a pyrrolidinylovou, přičemž jsou popřípadě skupiny symbolu A a B substituovány 1 až 3 substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu aikylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podí i4 · V · · · *· ·* ·· *·· ··*>· « ·«« 4to · · · 4
4 4 « ♦ 4 ·'« 444·*· » · * · ί»
444 444 ·· ···· 44 · lu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryialkvlarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhiíku v každém aryiovém podíiu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podíiu, atom halogenu, skupinu tri i 1uormethyiovou, trif1uormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v alkoxypodílu, karbamoyiovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, suIfamoyiovou skupinu nebo alkylkarbonylamino skupinu s i až 6 atomy uhlíku, nebo mohou dva ze substituentů znamenat methyiendioxyskupinu, její solvát nebo súl této kyseliny s farmaceuticky přijatelnou zásadou.
2-benzy1-4-cyklohexyi-4-oxobutanovou a
4-fenyi-2-[ (2-tetrahydrofuryl ) met hyl ]-4-oxobutanovou,
.. .. -r I u_uii!iMMlUaiwwn*w>w — ni umu Ι^ΙΙΐ'ΙΙ··1 w . ΐιΐ_ι_.ΐ]υι.!!ι>-ΐιιΑ.·-ΐ t.-iJi-miJLKWi ιΐι»ίΐ-ΐ··>·ΐΚ*ί*ι*ιΐΐ·ΐ»ι·· • 99 9 9*9 9 9 9 9 • 9· 9 9* * 9999 • · 9 · · 9 9 999 99«
9.9 9991 9 φ
99*999 · 9 *999 9 9 *9 solváty a soli těchto kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami .
4. Derivát 4-oxobutanové kyseliny obecného vzorce I
A
COOH (I) kde A a B znamenají na sobě nezávisle monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou; pyrrolylovou, furylovou a thienylovou, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souboru zhrnujícího skupinu tetrahydroxyfurylovou, tetrahydropyrranylovou, piperidylovou a pyrrolidf?ovou, přičemž skupiny A a B jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze souboru zahrnuj ícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze soboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinyiovou, pyrroly1ovou, furylovou a thienylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu vždy se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 6 • » · · · r · ri··· • · b · ri · · ···« • ««· ii · « ······ « · · ri · « · ··«··· · ri ·«·· ** * · atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, trifiuormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu. aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoy1ovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupínu, alkylsulfonylaminof skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoyiovou skupinu nebo alky 1 karbony 1 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo dva ze substituentú vytvářejí methylendioxyskupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce Ιγ kde B znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu a A znamená skupinu fenylovou,
2-ben2yl-4-(3,4-methylendioxyf enyl)-4-oxobutanovou,
2-benzy1-4-(4-methy1fenyl)-4-oxobutanovou,
4-(4-fluorfeny1-2-((4-methoxyfenyl)methyl]-4-oxobutanovou,
2-[(4-chlorfenylJmethy1j-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou,
2-benzyl-4-(β-naf ty 1)-4-oxobutanovou,
2-(p-naftylmethyl)-4-f enyi-4-oxobutanovou,
2-benzyi-4-fenyl-4-oxobutanovou,
2-cyklohexyImethy í-4-(4-methoxyf eny1)-4-oxobut anovou,
2-benzyl-4-(4-ťluorofenyl)-4-oxobutanovou,
2-benzy1-4-(4-me t hoxyf eny1)-4-oxobutanovou,
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku kyselinu obecného vzorce i, kde znamená A a B vždy arylovou skupinu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku i, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku kyselinu obecného vzorce I volenou ze souboru zahrnujícího kyselinu
4-methoxyfenyiovou, 4-chlorfeny1ovou nebo cykionexylovou, její solváty nebo soli těchto kyselin se zásadami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9610254A FR2752422B1 (fr) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ49899A3 true CZ49899A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ294165B6 CZ294165B6 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=9495089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999498A CZ294165B6 (cs) | 1996-08-16 | 1997-08-05 | Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143787A (cs) |
| EP (1) | EP0925273B1 (cs) |
| JP (1) | JP3105545B2 (cs) |
| KR (1) | KR100488430B1 (cs) |
| CN (1) | CN1082370C (cs) |
| AR (1) | AR009251A1 (cs) |
| AT (1) | ATE208364T1 (cs) |
| AU (1) | AU725440B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711315A (cs) |
| CA (1) | CA2263348C (cs) |
| CY (1) | CY2298B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294165B6 (cs) |
| DE (1) | DE69708130T2 (cs) |
| DK (1) | DK0925273T3 (cs) |
| ES (1) | ES2166098T3 (cs) |
| FR (1) | FR2752422B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0004223A3 (cs) |
| ID (1) | ID17875A (cs) |
| NO (1) | NO312290B1 (cs) |
| PL (1) | PL187371B1 (cs) |
| PT (1) | PT925273E (cs) |
| RU (1) | RU2175966C2 (cs) |
| SI (1) | SI0925273T1 (cs) |
| SK (1) | SK283055B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900329T2 (cs) |
| TW (1) | TW438764B (cs) |
| UA (1) | UA57031C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998007681A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA977327B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04318852A (ja) * | 1991-04-18 | 1992-11-10 | Fujitsu Ltd | レジスト・パターン形成方法 |
| RU2341513C2 (ru) | 2001-06-12 | 2008-12-20 | Веллстат Терапьютикс Корпорейшн | Соединения для лечения метаболических заболеваний |
| FR2832633B1 (fr) * | 2001-11-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2832925B1 (fr) * | 2001-12-03 | 2006-07-14 | Lipha | Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation |
| FR2834214B1 (fr) * | 2001-12-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2834640B1 (fr) * | 2002-01-11 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une glitazone et un acide 4-oxobutanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| US7645772B2 (en) * | 2002-11-01 | 2010-01-12 | Wellstat Therapeutics Corporation | Treatment of metabolic disorders |
| EP1575575B1 (en) * | 2002-11-08 | 2010-05-19 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Safe chemical uncouplers for the treatment of obesity |
| FR2849598B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-09-22 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans |
| FR2849599B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-12-29 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete |
| WO2004091486A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| ATE522209T1 (de) | 2007-12-03 | 2011-09-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von 4-oxobutansäure-derivaten bei der behandlung von mit immunologischen leiden verbundenen erkrankungen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1190340B (it) * | 1986-06-06 | 1988-02-16 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali |
| DK523288A (da) * | 1987-10-06 | 1989-04-07 | Hoffmann La Roche | Aminosyrederivater |
| US5250517A (en) * | 1987-10-06 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Renin inhibiting compounds |
| CA1329680C (en) * | 1987-11-23 | 1994-05-17 | Harold Norris Weller, Iii | N-heterocyclic alcohol derivatives |
| US5055466A (en) * | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
| FR2733750B1 (fr) | 1995-05-03 | 1997-06-13 | Synthelabo | Derives de l'acide gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-5,6- dihydro-4h-thieno(3,4-c)pyrrole-5-butanoique, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1996
- 1996-08-16 FR FR9610254A patent/FR2752422B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-08 UA UA99031301A patent/UA57031C2/uk unknown
- 1997-08-05 KR KR10-1999-7001122A patent/KR100488430B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 RU RU99105208/04A patent/RU2175966C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 SK SK180-99A patent/SK283055B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 BR BR9711315A patent/BR9711315A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 CA CA002263348A patent/CA2263348C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 DE DE69708130T patent/DE69708130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 SI SI9730237T patent/SI0925273T1/xx unknown
- 1997-08-05 CN CN97197180A patent/CN1082370C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 WO PCT/EP1997/004252 patent/WO1998007681A1/fr not_active Ceased
- 1997-08-05 PT PT97936682T patent/PT925273E/pt unknown
- 1997-08-05 JP JP10510330A patent/JP3105545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 AU AU39422/97A patent/AU725440B2/en not_active Ceased
- 1997-08-05 TR TR1999/00329T patent/TR199900329T2/xx unknown
- 1997-08-05 US US09/230,849 patent/US6143787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 ES ES97936682T patent/ES2166098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 HU HU0004223A patent/HUP0004223A3/hu unknown
- 1997-08-05 AT AT97936682T patent/ATE208364T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 CZ CZ1999498A patent/CZ294165B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 DK DK97936682T patent/DK0925273T3/da active
- 1997-08-05 EP EP97936682A patent/EP0925273B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 ZA ZA9707327A patent/ZA977327B/xx unknown
- 1997-08-14 ID IDP972848A patent/ID17875A/id unknown
- 1997-08-15 AR ARP970103720A patent/AR009251A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-23 TW TW086115700A patent/TW438764B/zh active
-
1999
- 1999-02-12 PL PL97331645A patent/PL187371B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-15 NO NO19990707A patent/NO312290B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-24 CY CY0200057A patent/CY2298B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0167101B1 (ko) | [r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타, 델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산, 그의 락톤형 및 염류 | |
| CA2774133C (en) | Compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| CZ49899A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující 4-oxobutanové kyseliny | |
| FR2576901A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| US6506911B2 (en) | Pyrano [3,2-d]-1,3-dioxin-8 ones | |
| DD204919A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (4-oxo-4h-1-benzopyran-8-yl)-alkancarbonsaeuren und deren alkalimetallsalzen, estern, aminoestern und amiden | |
| EA007959B1 (ru) | Новые соединения, обладающие гиполипидемической, гипохолестеринемической активностью, способ их получения и содержащие их композиции | |
| DD294260A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrrolverbindungen | |
| ITRM20000341A1 (it) | Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita' inibitrice della fosfodiesterasi iv. | |
| MXPA99001482A (en) | Pharmaceutical composition containing 4-oxo-butynic acids | |
| JPS60104084A (ja) | ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| JPS5877816A (ja) | 抗菌剤 | |
| EP0104483A2 (de) | Sulfamoylbenzophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
| WO2002002119A1 (en) | Fatty acid synthase inhibitors | |
| KR19990007796A (ko) | 혈관 신생 억제제 | |
| AU759249B2 (en) | Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same | |
| DE69838213T2 (de) | Ketonderivate und ihre medizinische verwendung | |
| US4500542A (en) | Dioxaheterocyclic compounds | |
| DE3009684A1 (de) | 1-mercaptoacylderivate von ketosubstituiertem prolin oder keto-substituierter piperidin-2-carbonsaeure | |
| KR800001636B1 (ko) | 티아졸리딘 화합물의 제조방법 | |
| JP2009286712A (ja) | スピロキノン化合物及び医薬組成物 | |
| KR20200023237A (ko) | 티아졸로 피페라진 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP3597629A1 (en) | Acetophenone compound, preparation method therefor, and application thereof in blood lipid regulation | |
| SI21064A2 (sl) | Amidni derivat amlodipina | |
| JPH05239014A (ja) | 置換フェニルスルホニルアミノアルカン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100805 |