JP2000506543A - ４―オキソブタン酸を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性本体として式(ａ):

Description

【発明の詳細な説明】 ４−オキソブタン酸を含有する医薬組成物 本発明は、特に糖尿病の治療に有用な４−オキソブタン酸を含有する医薬組成 物に関する。 本発明の主題は、従って医薬組成物であって、活性本体として式： ［式中、基ＡおよびＢは、互いに独立して、 −６個から１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリール基 ； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基およびチエニル基から選 択される複素芳香族基； −１個から１４個の炭素原子を有するアルキル基； −５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基； −テトラヒドロフリル基、テトラヒピラニル基、ピペジル基、およびピロリジ ニル基から選択される飽和複素環式基；から選択され、 基ＡおよびＢがＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₆−Ｃ₁₄アリ ール基、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニルから選択され るヘテロアリール基、（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₆− Ｃ₁₄）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール基、ハロゲン、ト リフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニト ロ基、アミノ基、カルボキシ基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル基、カルバ モイル基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニル基、スルホアミノ基、（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカ ルボニルアミノ基から選択される１−３個の置換基、またはメチレンジオキシ基 を形成する二つの置換基を有することができる］の化合物、その溶媒和物、この 酸の医薬的に許容できる塩基との塩を含む前記組成物。 本発明の好ましい態様において、組成物は活性本体として、ＡおよびＢが アリール基から選択される式Ｉの化合物を含む。 アリール基の例として、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基および フルオレニル基を挙げることができる。 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は、直鎖状または分岐状であってもよい。例として、メチ ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅ ｒｔ−ブチル基およびペンチル基を挙げることができる。 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基は、同様直鎖状または分岐状であってもよい。 例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブト キシ基およびイソブトキシ基を挙げることができる。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択できる。 本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体 およびエピマーを含有する組成物を包含する。 医薬的に許容できる塩基の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウ ム塩、カルシウム塩、アミン塩および同じタイプ（アルミニウム、鉄、ビスマス 等）の他の塩を挙げることができる。 好ましい態様において、本発明に記載の組成物は、即ち −２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸 −２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブ タン酸 −２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸 −２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸 −２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）− ４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸 −４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］ −４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブ タン酸 −２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸 −４−フェニル−２−［（２−テトラヒドロフリル）メチル］−４−オキソブ タン酸、から選択される化合物、これらの溶媒和物、これらの酸の医薬的に許容 できる塩基との塩を含む。 式Ｉのある化合物は知られている(Bioorg．Chem．14，148、1986；Biochemist ry 23，2083，1984；J．AC．ｓ．100，7750，1978；EP-A-310918およびDE-A-383 9 401)。 本発明の主題はまた、式Ｉの新規な化合物であって、即ち式： ［式中、基ＡおよびＢは、互いに独立して、 −６個から１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリール基 ； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基およびチエニル基から選 択される複素芳香族基； −１個から１４個の炭素原子を有するアルキル基； −５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基； −テトラヒドロフリル基、テトラヒピラニル基、ピペジル基、およびピロリジ ニル基から選択される飽和複素環式基：から選択され、 基ＡおよびＢがＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₆−Ｃ₁₄アリ ール基、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニルから選択され るヘテロアリール基、（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₆− Ｃ₁₄）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール基、ハロゲン、 トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニ トロ基、アミノ基、カルボキシ基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル基、カル バモイル基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニル基、スルホアミノ基、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル カルボニルアミノ基から選択される１−３個の置換基、またはメチレンジオキシ 基を形成する二つの置換基を有することができ、但し式Ｉの化合物においてＢが 非置換フェニル基であり且つＡがフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ク ロロフェニル基またはシクロヘキシル基であるものを除く］の化合物、それらの 溶媒和物、これらの酸の塩基との塩である。 式Ｉの化合物は、式： ［式中、Ｘは上に定義されたハロゲンであり、Ａは上に与えられた意味を有す る］の化合物を、式： ［式中、ＲおよびＲ’は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であり、Ｂは上に与えられ た意味を有する］のマロン酸誘導体と、式： ［式中、Ａ、Ｂ、およびＲ’は、上に与えられた意味を有する］の化合物を形 成するためにアルカリ金属ヒドリドまたはアルカリ金属アルコキシドの存在下に 反応させ、次いで式ＩＶの化合物を式： の化合物を形成するために、例えば、苛性アルカリ、水、テトラヒドロフランお よび／またはエタノールの混合物で加水分解し、次いで式Ｉの化合物を与えるた めに、特に加熱乾固することによって式Ｖの化合物を脱炭酸することにあるマロ ン酸合成により製造できる。 式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを酸（Ｉ）の光学活性塩基との塩の、アセ トン、酢酸エチル、イソプロパノール等の溶媒で繰り返し再結晶、次いで通常の 方法に従って無機または有機酸によって塩から光学活性酸の置換で分離できる。 本発明による組成物は、糖尿病、とくにインスリン非依存性糖尿病の治療に、 それらの血糖低下効果および活性用量での無毒性のために使用できる。 本発明による製薬組成物は、非経腸、経口、直腸、経粘膜または経皮投与を意 図した形で提供できる。 従って、それらは多用量ボトルまたは注射液または懸濁液の形、極性溶媒中で の経粘膜使用または経皮使用に対する素錠剤または被覆錠剤、糖被覆錠剤、ウエ ファーカプセル、ゼラチンカプセル、ピル、カシエー、粉剤、座剤、直腸カプセ ルまたは懸濁剤の形である。 そのような投与に適当な賦形剤は、固形剤型に対するセルロース誘導体または ミクロ結晶セルロース、アルカリ土類金属炭酸塩、マグネシウムリン酸塩、スタ ーチ、修飾スターチまたはラクトースである。 直腸使用には、ココアバターまたはポリエチレングリコールステアレートが好 ましい賦形剤である。 非経腸使用には、水、水溶液、生理食塩および等張液が最も便利に使用される 担体である。 用量は、治療適応および投与経路並びに患者の年齢そして体重によって広い範 囲に変わってもよい。 以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造を説明するものである。実施例 １ ２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸の製造( 製造物 Ｎｏ．２) Ａ：ジエチル ２−ベンジル−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オ キソエチル］プロパンジオエートの製造 ジエチル ２−ベンジルマロン酸２４ｍｌ、油性８０％ナトリウムヒドリド（ 前もって石油エーテルで洗う）３ｇおよびテトラヒドロフラン１５０ｍｌの混合 物を７０℃で１時間加熱する。テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かした２−ブロ モ−４’−メトキシアセトフェノン２４ｇを＋５℃で１時間かけて加える。室温 で１夜後、反応混合物を水４００ｍｌに注ぐ。酢酸エチルで抽出後、有機溶液を 食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。結晶する黄色油状物 ４０ｇを得る。 ｍ．ｐ．＝６７℃（ヘキサン） Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：ν ＣＯ（ケトン）＝１６７１ｃｍ^-1；ν ＣＯ（エス テル）＝１７３５ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ） １．２（６Ｈ，ｔ，２ＣＨ₃）；３．３５（４Ｈ，ｄ，２ＣＨ₂）；３．８（３ Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃）；４．１（４Ｈ，ｑ，２ＯＣＨ₂）；７．１（７Ｈ，ｍ，芳香 族Ｈ）。 Ｂ：２−ベンジル−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル ］ プロパンジオン酸の製造 ジエチル ２−ベンジル−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ エチル］プロパンジオエート３０ｇ、水性２Ｎ水酸化ナトリウム８０ｍｌおよび テトラヒドロフラン２５０ｍｌを激しく撹拌しながら混合する。 室温で５日後、反応混合物を氷水１リットルに注ぐ。混合物を酢酸エチル２０ ０ｍｌで２回洗い、次いで冷やしながら水性３Ｎ塩酸６０ｍｌで酸性にする。 混合物を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出する。有機相を中性の水１００ｍｌ 、食塩水１００ｍｌで洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、最後に減圧乾固 する。グリース様の黄色固体をアセトニトリルから再結晶する。白色固体１８ｇ を得る。 ｍ．ｐ．＝１７５℃、分解 Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：ν ＣＯ（ケトン）＝１６６０ｃｍ^-1；ν ＣＯ（酸） ＝１７４９ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ） ３．１（４Ｈ，ｓ，２ＣＨ₂）；３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃）；７（７Ｈ，ｍ ，芳香族Ｈ）；７．８（２Ｈ，ｄ，芳香族Ｈ）、１３．７（ｍ，ＯＨ）。 Ｃ：２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸の製 造 ２−ベンジル−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］プ ロパンジオン酸１７ｇを溶けるまで撹拌しながら加熱する。ガスの発生が止まっ たとき、加熱を中止し、ものを室温に冷やす。黄色固体を酢酸エチルから再結晶 する。白色固体１２ｇを得る。 ｍ．ｐ．＝１３１℃ Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：ν ＣＯ（ケトン）＝１６６４ｃｍ^-1；ν ＣＯ（酸） ＝１７２９ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ） ３．１（５Ｈ，ｍ，ＣＨおよび２ＣＨ₂）；３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃）；７ ．１（７Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）；７．９（２Ｈ，ｄ，芳香族Ｈ）、１３．５（ｍ， ＯＨ）。実施例 ２ （−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸 の製造（製造物 Ｎｏ．３） 実施例１で得られる酸２０ｇを温めたアセトン２００ｍｌに溶かす。アセトン ４０ｍｌに溶かした（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン８．１２ｇを加 える。混合物を冷やし、白色固体をろ過し、液体を除く。塩の光学的な偏差が安 定するまでイソプロパンノールから続けて再結晶した後、塩７．３ｇを得、この ものを激しく撹拌しながら２Ｎ塩酸１００ｍｌ、エチルエーテル５０ｍｌで処理 する。沈降が起った後、混合物を分離し、酸性水相を再度エチルエーテル５０ｍ ｌで抽出する。一緒にしたエーテル溶液を中性の水で１度、次いで食塩水で１度 洗う。次いで有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、室温で減圧乾固する。残渣 の油をペンタンから結晶化する。白色固体５．１ｇを得る。 ｍ．ｐ．＝９４℃ ＨＰＬＣ純度＞９５％； ［α］²² _D＝−１８°１（ｃ＝５，ＥｔＯＡｃ）。実施例 ３ （＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸 の製造（製造物 Ｎｏ．４） 手法は、ここでＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンを使用する以外は該（ −）酸を分離するために使用されたのと同じである。白色固体を得る。 ｍ．ｐ．＝９３℃ ＨＰＬＣ純度＝９８％； ［α］¹⁹ _D＝＋１７°６（ｃ＝５，ＥｔＯＡｃ）。実施例 ４ ２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸の製造（ 製造物 Ｎｏ．５） Ａ：エチル ２−ベンジル−２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキ ソエチル］プロパンジオエートの製造 製造を実施例１、ステージＡと同じ方法で行う。銅黄色油状物を得る。 Ｉ．Ｒ．（フィルム）：ν ＣＯ（ケトン）＝１６８７ｃｍ^-1；ν ＣＯ（エ ステル）＝１７３５ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）＝１．２５（６Ｈ，ｔ，２ＣＨ₃）；３．５ （４Ｈ，ｄ，２ＣＨ₂）；４．２（４Ｈ，ｑ，２ＯＣＨ₂）；６．８−８（９Ｈ， ｍ，芳香族Ｈ）。 Ｂ：２−ベンジル−２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル ］プロパンジオン酸の製造 製造を実施例１、ステージＢと同じ方法で行う。白色固体を得る。 ｍ．ｐ．＝１８５−９０℃（アセトニトリル） Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：ν ＣＯ（ケトン）＝１６７５ｃｍ^-1；ν ＣＯ（酸） ＝１７４７ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：３．３（４Ｈ，ｄ，２ＣＨ₂）；６．７− ８（９Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）、１３（ｍ，ＯＨ）。 Ｃ：２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸の製 造 製造を実施例１、ステージＣと同じ方法で行う。黄色固体を得、これをアセト ニトリルから再結晶する。かくして得られる白色固体が該酸に相当する。 ｍ．ｐ．＝１４０℃ Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：ν ＣＯ（ケトン）＝１６８３ｃｍ^-1；ν ＣＯ（酸） ＝１７０８ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：３（５Ｈ，ｍ，ＣＨおよび２ＣＨ₂）；７ −８．１（９Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）、１２．２（ｓ，ＯＨ）。実施例 ５ （＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸 の製造（製造物 Ｎｏ．６） 実施例４と同じ方法が用いられる。白色固体を得る。 ｍ．ｐ．＝８８℃ ＨＰＬＣ純度＝９９．８％； ［α］²² _D＝＋９°９（ｃ＝５，ＥｔＯＡｃ）。実施例 ６ （−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸 の製造（製造物 Ｎｏ．７） 実施例３と同じ方法が用いられる。白色固体を得る。 ｍ．ｐ．＝８９℃ ＨＰＬＣ純度＝９８．５％； ［α］²² _D＝−８°９（ｃ＝１０，ＥｔＯＡｃ）。 式１の化合物の特性を下の表Ｉにならべる。 薬理学的研究の結果は以下のようになる。 １− ｎＯＳＴＺラットにおける抗糖尿病活性の研究 式Ｉの抗糖尿病活性をストレプトゾシンでラットに誘発したインスリン依存性 糖尿病の実験モデルで経口的に決定した。 インスリン依存性糖尿病のモデルをストレプトゾシンの新生児注射（誕生１日 目）のラットで得る。 使用される糖尿病ラットは８週齢である。 動物の馴化を誕生の日から実験の日まで，動物室中２１−２２℃のコントロー ルされた温度で行い、明（７．００時から１９．００時）と暗（１９．００時か ら７．００時）の決められたサイクルにする。それらの飼育は維持食；水および 餌を試験前２時間絶食、この問は餌を取り上げる（吸収後状態）以外は自由に与 えた。 ラットを試験製造物でその日に経口的に処理する。この製造物の最終投与後２ 時間およびペントバルビタールナトリウム（ネムブタール商標）で動物を麻酔し た後３０分に、血液サンプル３００μｌを尾末端から採取する。 表ＩＩは得られた結果をならべる。 これらの結果は、糖尿病動物において血糖を漂少することに式Ｉの化合物の有 効性を示す。 式Ｉのある化合物はまた、短期間の早発インスリン分泌効果を有する。 ２− 非糖尿病ラットにおける研究 実験の日に、非糖尿病ラットを試験製造物で経口的に処理する。この製造物投 与後初めの３０分に血液サンプル３００μｌをラットの尾末端から採取する。 例として、製造物Ｎｏ．５（２００ｍｇ／ｋｇ経口投与）で得られる結果が示 される。 血糖の減少が観察され、インスリンのレベルの有意な増加を観察することなく 、むしろこのレベルは減少している。 ３− 毒性の研究 ２００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与された製造物Ｎｏ．５およびＮｏ．６は毒 性の兆候を誘発しなかった。 ３− グルカゴンの分泌に関する作用 Assanら（Nature239：125，1972）によって修飾されたSussmanら（Diabetes 1 5:466，1966)の技術によって摘出された非糖尿病ラットの灌流膵臓についてイン ヴィトロでおこなわれた実験は、灌流液中グルコースの非存在下ならびにアルギ ニンの存在下、グルカゴンの分泌が式Ｉの化合物によって刺激されることを示し た。同じ条件下、スルホニルウレア類は顕著な阻害効果を有する。それにもかか わらず、高グルコース濃度の存在において、式Ｉの化合物はグルコースによるグ ルカゴンの分泌の阻害を修飾しない。スルホニルウレア類での処理に伴う低血糖 のリスクは、従って式Ｉの化合物での処理では避けられるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 59/88 Ｃ０７Ｃ 59/88 69/86 69/86 69/90 69/90 Ｃ０７Ｄ 307/16 Ｃ０７Ｄ 307/16 317/60 317/60 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ケルゴー，ミシュリヌ フランス共和国 Ｆ―91440 ビュール シュル イベット、ビラ デ ボワ、５ (72)発明者 メイズレイ，フィリップ フランス共和国 Ｆ―92170 バンブ、ア ベニュー ビクトール ユーゴー、８―10 (72)発明者 メザンジョ，ディディエ フランス共和国 Ｆ―77380 コン ラ ビル、リュー アウグスト ルノアール、 ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 医薬組成物であって、活性本体として式： ［式中、基ＡおよびＢは、互いに独立して、 −６個から１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリール基 ； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基およびチエニル基から選 択される複素芳香族基； − １個から１４個の炭素原子を有するアルキル基； − ５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基； − テトラヒドロフリル基、テトラヒピラニル基、ピペジル基、およびピロリ ジニル基から選択される飽和複素環式基；から選択され、 基ＡおよびＢがＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₆−Ｃ₁₄アリー ル基、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニルから選択される ヘテロアリール基、（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₆−Ｃ₁₄ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール基、ハロゲン、トリ フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニト ロ基、アミノ基、カルボキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル基、カル バモイル基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニル基、スルホアミノ基、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル カルボニルアミノ基から選択される１−３個の置換基、またはメチレンジオキシ 基を形成する二つの置換基を有することができる］の化合物、その溶媒和物、こ の酸の医薬的に許容できる塩基との塩を含む、前記組成物。 ２.ＡおよびＢがアリール基から選択される式Ｉの化合物を活性本体として含む 、請求項１に記載の医薬組成物。 ３．式： −２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸 −２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブ タン酸 −２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸 −２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸 −２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）− ４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸 −４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］ −４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブ タン酸 −２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸 −４−フェニル−２−［（２−テトラヒドロフリル）メチル］−４−オキソブ タン酸、の化合物から選択される化合物、これらの溶媒和物、これらの酸の医 薬的に許容できる塩基との塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。 ４．式： ［式中、基ＡおよびＢは、互いに独立して、 −６個から１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリール基 ； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基およびチエニル基から選 択される複素芳香族基； −１個から１４個の炭素原子を有するアルキル基； −５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基； −テトラヒドロフリル基、テトラヒピラニル基、ピペリジル基、およびピロリ ジニル基から選択される飽和複素環式基；から選択され、 基ＡおよびＢがＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₆−Ｃ₁₄アリー ル基、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニルから選択される ヘテロアリール基、（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₆−Ｃ₁₄ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール基、ハロゲン、トリ フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニト ロ基、アミノ基、カルボキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル基、カル バモィル基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニル基、スルホアミノ基、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル カルボニルアミノ基から選択される１−３個の置換基、またはメチレンジオキシ 基を形成する二つの置換基を有することができ、但し式Ｉの化合物においてＢが 非置換フェニル基であり且つＡがフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ク ロロフェニル基またはシクロヘキシル基であるものを除く］の化合物、それらの 溶媒和物、これらの酸の塩基との塩。