CZ55790A3 - Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky - Google Patents
Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ55790A3 CZ55790A3 CS90557A CS55790A CZ55790A3 CZ 55790 A3 CZ55790 A3 CZ 55790A3 CS 90557 A CS90557 A CS 90557A CS 55790 A CS55790 A CS 55790A CZ 55790 A3 CZ55790 A3 CZ 55790A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- dihydropyridazin
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- SSDAKJLEKSSAMH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydro-1h-pyridazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CNN1 SSDAKJLEKSSAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- QQSGDKKFXBGYON-UHFFFAOYSA-N ethoxy-methylperoxy-(6-methyl-2-propan-2-ylpyrimidin-4-yl)oxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(=S)(OOC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 QQSGDKKFXBGYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical class O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 67
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- -1 alkoxycarbonyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1CCC=NN1 ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- RWNZIIWZNOPSDB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1 RWNZIIWZNOPSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 12
- LOECQWRVYBLPFU-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazinan-2-one Chemical compound O=C1NNCCS1 LOECQWRVYBLPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXAVCBNYNFSRAX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)anilino]methylidene]propanedinitrile Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=CC(NC=C(C#N)C#N)=CC=2)=N1 BXAVCBNYNFSRAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJIKKSBLYQHLNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)anilino]methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(NC=C(C(=O)C)C(C)=O)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 DJIKKSBLYQHLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- LKERBMNFAFRUNH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[4-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)anilino]methylidene]propanedioate Chemical compound C1=CC(NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 LKERBMNFAFRUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 76
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 18
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 16
- XMTUHSIIBGFSTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 XMTUHSIIBGFSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 5
- XTDAAEAUAXRJLR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound O=C1CCC=NN1C1=CC=CC=C1 XTDAAEAUAXRJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 description 4
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- TVLQBBHUNDMTEC-UHFFFAOYSA-N adibendan Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2NC=1C1=CC=NC=C1 TVLQBBHUNDMTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950004648 adibendan Drugs 0.000 description 3
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- NYQCKFLLTCINSJ-UHFFFAOYSA-N hydron;3-[4-(pyridin-4-ylamino)phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one;chloride Chemical compound Cl.N1C(=O)CCC(C=2C=CC(NC=3C=CN=CC=3)=CC=2)=N1 NYQCKFLLTCINSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- LNWHCOPMPXKPNZ-UHFFFAOYSA-N o-methyl n-aminocarbamothioate Chemical compound COC(=S)NN LNWHCOPMPXKPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXQMYGDDZPSBF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4-nitrophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=CC(=O)CCl)C=C1 PRXQMYGDDZPSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIILJVSYUGMSE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylphthalazine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NN=CC2=CC=CC=C12 KHIILJVSYUGMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVSAKPRNWZCPG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=NC=C1 BMVSAKPRNWZCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETJOTQHLGHVDE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-2,5-dimethylphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC(C)=C(N)C=C1C NETJOTQHLGHVDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMOVPDXDPIXKK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-2-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 KHMOVPDXDPIXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTAWAXPFBGGDAO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-2,5-dihydro-1h-1,2,4-triazin-6-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CN1 HTAWAXPFBGGDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUOGOISBQCNKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 NWUOGOISBQCNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITTXGKOHFZJUEX-UHFFFAOYSA-N 3-(ethoxymethylidene)pentane-2,4-dione Chemical compound CCOC=C(C(C)=O)C(C)=O ITTXGKOHFZJUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMWLVGDSWQOAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenyl)ethenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 HLMWLVGDSWQOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTDBOZQYSFHTA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1CCC1=CC=C(N)C=C1 SKTDBOZQYSFHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWMNAWLNRRPOL-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 CVWMNAWLNRRPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTVZXVAXHWWPK-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydropyridazin-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1CCC=NN=1 RLTVZXVAXHWWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVBXYYRRHGGSA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)C2=CC=CC=C12 FDVBXYYRRHGGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRMZHJVSRHDDB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound NC1C(N(N=CC1)C1=CC=CC=C1)=O AXRMZHJVSRHDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHANACSECQZMNO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-6-methyl-1,3,4-thiadiazinan-2-one Chemical compound CC1SC(=O)NNC1C1=CC=C(N)C=C1 VHANACSECQZMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNULHYMRJMUQNN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-1,3,4-thiadiazinan-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C=CC1NNC(=O)SC1 SNULHYMRJMUQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAAWEAPGRGVCPL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound N1=CC(C)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 DAAWEAPGRGVCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWMOAPJVIRXSAH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC=1C=NNC(=O)N=1 DWMOAPJVIRXSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIKVHSAMRFXOM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 RFIKVHSAMRFXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RYSHIRFTLKZVIH-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylcyanoacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC#N RYSHIRFTLKZVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSMSCMOSISCFL-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)C1=NN=CC(C1)C Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C1=NN=CC(C1)C RGSMSCMOSISCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000010861 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037543 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(=O)OCC DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- VJRQHDWUJNFGEN-WAYWQWQTSA-N methyl (z)-3-amino-2,4-dicyanobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(\C#N)=C(/N)CC#N VJRQHDWUJNFGEN-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-oxobutanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(C)=O NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVRMMUOLOBAKP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-chloro-3-oxobut-1-enyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=CC(=O)CCl)C=C1 LVVRMMUOLOBAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pyridazinonových, dihydropyridazinonových, oxadiazinonových, thiadiazinonových nebo triazinonových sloučenin, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako kardiotonická činidla, antihypertensivní činidla a vasodilatátory pro léčení nedostatečného srdečního prokrvení.
Dosavadní stav techniky
V současné době se nachází ve stadiu klinických pokusů série sloučenin určených pro léčení městnavého srdečního selhání, jejichž mechanismus působení je založen na inhibici isozymu III fosfodiesterasy (PDE III). Tyto sloučeniny zahrnují mibrinone (popsaný v US 4 303 951), pimobendan (popsaný v US 4 361 563), adibendan (popsaný v EP 145 019) a MC1-154 (popsaný v EP 161 632). Tyto sloučeniny zvyšují kontraktilitu srdečního svalu a vyvolávají vasodilataci. Dlouhodobá aplikace těchto sloučenin však může vést k přetížení srdečního svalu vápníkem, které by mohlo spustit arrhytmie. Naproti tomu sloučeniny podle vynálezu zvyšují kontraktilitu srdečního svalu zvýšením vápníkové sensitivity kontraktilnich proteinů v rozsahu, který je závislý na koncentraci vápníku, a proto neindukují přetížení srdečního svalu vápníkem.
- 2 Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny obecného vzorce I
Het (I) kde Het znamená jednu z následujících skupin
kde každý ze symbolů Rllz R13 a R14 nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R13 navíc představuje hydroxyskupinu, Z představuje síru, kyslík nebo iminoskupinu;
A představuje vazbu nebo skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CH2-CH2-;
každý ze symbolů R^ a R2 nezávisle představuje nitroskupinu, kyanoskupinu, halogen, aminoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, monocyklickou nebo bicyklickou arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku, alkenylkarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku nebo některou ze skupin obecného vzorce
Z
CON
V nebo
NC NH. \ 'Z 2 c=c nebo _ cOCH2 COORs
2akde Rg představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R8 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R? představuje kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR10, v níž R10 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;
nebo
Rj a R2 dohromady představují pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy a který je popřípadě substituován substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s až 18 atomy uhlíku, monocyklickou a bicyklickou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s až 18 atomy v alkylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém arylovém zbytku, monocyklickou nebo bicyklickou halogenarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu, alkylcykloalkylskupinu s až 18 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkylaminoskupinu s až 18 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s až 18 atomy uhlíku, arylkarbonylaminoskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém arylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu a alkylthioskupinu s až 18 atomy uhlíku;
každý ze symbolů R3, R4 a R5 nezávisle představuje vodík , hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; a
Y představuje dusík nebo skupinu CH;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Dále je předmětem vynálezu také způsob přípravy pyridazinonových, dihydropyridazinonových, oxadiazinonových,
- 2>
obecného vzorce I definovaných výše, jehož podstata spočívá v tom, že se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde představuje vodík, Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
Het (III) 3, R4, A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se kde R sloučeninou mající aktivovanou methylenovou skupinu obecného vzorce IV
CH, (IV) *2 kde R-l a R2 mají význam definovaný v nároku 1, za kyselých podmínek při 0 až 20, přednostně 0 až 5 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, kondenzuje sloučenina sloučenina obecného vzorce V
kde R3, R4, R5, A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VI
C=o (VI) kde R-^ a R2 mají význam definovaný v nároku 1, v inertním rozpouštědle při 15 až 150, přednostně 80 až 100 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje vodík, Y představuje skupinu CH a ostatní symboly mají
- 2c význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
R3 H2 n -<q)— A - Het (II) kde R3, R4, sloučeninou
A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se obecného vzorce VII
R, ,c=ch2 orx 5 (VII) mají význam definovaný v nároku 1 a R-, c je alkykde R^ a R2 lová skupina s 1 až 7 atomy uhliku, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je vodík a a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, s alkylhalogenidem s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylskupině v inertním rozpouštědle a za přítomnosti anorganické nebo organické báze.
Předmětem vynálezu jsou i heterocyklické sloučeniny obecného vzorce lib
kde R3 a R4 nezávisle představuje vždy vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Ri;l a R13 nezávisle představuje vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jako meziprodukty pro přípravu thiadiazinonových sloučenin obecného vzorce I definovaných výše.
- 2d~
Konečně je předmětem vynálezu také farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje pyridazinonovou, dihydropyridazinonovou, oxadiazinonovou, thiadiazinonovou nebo triazinonovou sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem a/nebo alespoň jednou pomocnou farmaceutickou látkou.
Meziprodukty vzorce II
se mohou připravit způsoby popsanými v lteratuře, například způsobem popsaným v EP 52 44 2, US 4 656170 a v J. Med. Chem. 17, 273 až 281 (1974).
Nové meziprodukty vzorce lib (411
kde R3, R4, Βχχ připraiit reakcí 2446-2447, 1963, a ϋχ3 mají výše definovaný význam, se sloučeniny vzorce líc /j.Org. Chem., Hudson, B. et al./ mohou
28,
kde Bj, R^, Βχχ, mají-výseZdefinovaný význam, V je nitroskupina nebo acetamidoskupina a X je halogen, se sloučeninou vzorce lib /J. Liebigs Ann .Chem. 791-799, 1977, Ege , G. et al./
M-NH-C-OCÍL· 2 lf 3
v inertním rozpouštědle při zvýšené teplotě .za vzniku sloučeniny vzorce Ile
kde R^, R^, a V mají výše uvedený význam, načež se nitroskupina redukuje nebo acetamidoskupina se hydrolyzuje za vytvoření sloučeniny II b, kde R^, R^, R.^ a R^ majío výše uvedený význam.
Sloučeniny vzorce II b se mohou použít při přípravě sloučenin vzorce I majících strukturu Ib
kde R^, R^, R^jR^, R^, R-q» a ΐ mají výše uvedený význam. Sloučenina vzorce II se nechá reagovat s kyselinou dusitou
kde R^, R^, A a Het mají výše uvedený význam. Diazoniová sloučěnůLna III se nechá potoqj reagovat se sloučeninou mající aktivovanou methylenovou skupinu vzorce IV
kde R^ a R2 ma jí ůvýše uvedený význam, sa kyselých podmínek při nižší teplotě a získají se sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Nebo se mohou sloučeniny vzorce I podle vynálezu připravit kondenzací sloučgniny vzorce Y
H2N-N—'
Á - Het kde , R4, R^, „A a Het mají?výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce VI
kde R^ a R2 mají výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle při nommální nebo zvýšené teplotě a získají se sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Sloučenina vzorce V se může připravit ze sloučeniny vzorce III podle metod známých v literatuře /fl~patentní
Nebo se mohou sloučeniny vzorce I podle vynálezu, kde Ϊ je CH, připravit reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce VII
Rn
R, ^>c=ch2or15 kde R. a Ro mají
VI f) výše uvedený význam a R^^ je nižší álkylová skupina, v inertním rozpouštědle při normální nebo zvýšené teplotě a získají se sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
v
Sloučeniny vzorce IV a VI jsou bud obchodně J4ostupně produkty nebo se mohou připravit podle metod znátpých v literatuře.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu, kde R- je nižší alkylová skupinajSe mohou také připravit alkylací sloučenin vzorce I, kde R- je vodík, alkylhalogenidem v inertním rozpouštědle a za přítomnosti anorganické nebo organické báze.
Termín ”alkyl” použitý samrotný nebo jako část jiné skupiny zahrnuje přímé a rozvětvené řetězcové zbytky až do IS atomůčhlíku, s výhodou 1 až 8 atomů uhlíku, nejvýhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Termín nižší alkyl ” použitý samotný nebo jako část jiné skupiny zahrnuje přímé a rozvětvené zbytky obsahující 1 až 7, s výhodou 1 až 4, nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku. Specifickým příkladem alkylu a nižšího alkylu je «ethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.butyl, pentyl, hexyl, oktyl, decyl, a dodecyl včetně jejich různých rozvětvených isomenů.
Termín ”acyln použitý samotný nebo jako část jiné skupiny zahrnuje alkylkarbonylovou nebo alkenylkarbonylevou skupinu, přičemž alkylová a alkenylová skupina má výše uvedený význam.
( ”
Termín aryl použitý samotný nebo jako část jiné skupiny se týká monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující 6 až 10 atomu uhlíku v kruhu. Specifickým příkladem arylové skupiny je fenyl, naftyl, a pod. Aroyl znamená arylkarbonylovou skupinu.
Termín alkoxy” použitý samotný nebo^ jako část jiné skupiny zahrnuje alkylovou skupinu definovanou výše připojenou na atom kyslíku.
Termín substituovaný použitý ve spojitosti s různými zbytky se týká halogenových substituentů jako fluoru, chloru, bromu, jodu nebo trifluormethylové skupiny, dále zahrnuje aminové, alkylové, alkoxy, arylové, alkyl-arylové, halogenarylové, cykloalkylové, alkylcykloalkylové, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylamino7-nitroTkyano , thiolové nebo alkylthio-substituenty.
Substituované skupiny mohou obsahovat 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2, nejvýhodněji jeden z výše uvedených substituentů.
Aplikovatelné soli sloučenin se mohou připravit známými metodami. Fyziologicky vhodné soli jsou použiželné jako účinné léky, avšak výhodné jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin.
Sloučeniny podle vynálezu se formulují do dávkových forem za použití známé techniky. Sloučeniny podle vynálezu se podávají pacientům jako takové nebo v kombinaci s vhodnými farmaceutickými přísadami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo ro ztoku, přičemž je obsah účinné sloučeniny v přípravku 1 až 100 / hmot. Výběr vhodných složek pro přípravek
- 8 je rutinní záležitost odborníka* Je jasné, že se mohou také použít vhodné nosiče, rozpouštědla, přísady vytvářející gel, přísady tvořící disperze, antioxidant, barviva, sladidla, smáčedla a další přísady nominálně používané v toihto odvětví technologie.
Přípravky se podávají enterálně nebo parenterálně, orální způsob je jednodušší a výhodnější.
Směsi se formulují v závislosti na účelu léčení, normálně jsou zcela dostatečné nepotažené tabletiy. Někdy je účelné použít potažené tablety, t.j. t.zv. enterotablety, k zajištění, aby lék dosáhl žádané části gastrointestinálního traktu. Také se mohou použít dražé a kapsle.
Běžným způsobem je možné formulovat přípravky, které uvolňují účinnou složku pomalu běheip prodlouženého časového úseku.
Je také možné podat žádanou dávku léku ®.· použití čípku .
V
Cípky se také podávají, když se požaduje žádaný systemický účinek u pacientů, majících nevolnost a podobné symptomy.
Sloučeniny ppdle ívynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s jinými léky.
Nedostatečné proki*vování srdce je charakterizováno sní žením srdeční činnosti a zvýšením pravého a levého ventrikulárního tlaku. Tyto hemodynamické podmínky mohou produkovat symptomy dišnosti, únavy a edemu.
Léčení nedostatečného srdečního prokrvování obvykle spočívá na třech základních faktorech stanovujících srdeční činností předběžném zatížení, impetdanat a kontraktilitě. Vasodilatace může zlepšit srdeční činnost snížením předběžného zatížení a/nebo impedance. Srdeční výkon se může zvýšit přímo zvýšením kontraktility.
Závažnost nedostatečného srdečního prokrvování je obvykle klasifikována New York Heart Association kategoriemi:
Třída I, II, . III nebo IV. Terapeutický přínos snížení předběžného zatížení a impedance nebo zvýšení kontraktility se může měnit mezi třídami a jednotlivými pacienty. Proto může být výhodné mít sloučeniny, které prod ikují různé stupně vasodilatac a zvýšení kontraktility.
Serie sloučenin, jejichž mechanismus jet založen na inhibici fosfodiesterázového isozymu III /PDE jsou právě v klinickém zkoušení léčení nedostatečného srdečního prokrvování Tyto sloučeniny zvyšují kontraktilitu srdečního svalu a vyvolávají vasodilataci. Avšak je možné, že dlouhodobá aplikace těchto sloučenin vede k přetížení vápníkem v srdečním svalu, což by mohlo být příčinou arytmie. Vasodilatace založená na inhibici PDE jjj je výhodou a proto je také žádoucí, aby přítomné sloučeniny byly PSE^jj inhibitory. Přesto je hlavní mechanismus ke zvýšení srdeční kontraktility mechanismem, který nepro dukuje přetížení vápníkem. ZJepšení přesunu intracelulárního vápníku uvolněného z sarkoplasmického retikula a zvýšení citlivosti vápníku kontraktilních rproteinů jsou mechanismy, které nevyvolávají přetížení vápníkem.
Kontrakce srdečního svalu a vaskulárního hladkého svalu je umožněna vázáním vápníku na troponin a calmodulin. Ke zvýšení kontrakce srdečního svalu a k odstranění vasokontrakce byl nalezen troponin jako ohnisko přítomných sloučenin. Hlavní třídící metodou bylo proto měření retenční doby sloučeniny v troponinu za použití vysokotlaké kapalinové chromatografické kolony /HPLAC/ za použití pohyblivé fáze bez vápníku /EDTA roztok v tab.l/ nebo s 30 mM vápníku /Ca^’ roztok v tab.l/, aby se ^jistila závislost vázání vápníku na troponin. Obchodné dostupný troponin se kopuloval na matrici HPLAC kolony /velikost 10 cm X 5 mm/ SelectiSpher - 10 Activated Třesy1 silica. Sloučeniny protékají kolonou rychlostí 1 ml/min. a detekují se ultrafialovou spektrofotometrií.
PDEuj inhibice byla studována za použití enzymového přípravku izolovaného ze srdce psa a morčete podle Alajoutsijarvi and Nissinen /Anal.Biochem.165, 128-132, 1987/. Výsledky jsou uvedeny v tab. 2.
Kardiotónický účinek sloučeniny byl studován na isolovaném, električky poháněném, pravém ventrikulárním papilárním svalu moréete. Ke srovnání kardiotonického účinku založeného na inhibici FPEjjj k účinku založeném na jiném mechanismu byly prováděny pokusy v normálním Tyrodově roztoku /otani et al, Japan. J.Pharmacol. 45,425,1987/ a také v roztoku s carbocholem k eliminování kardiotonického účinku následkem inhibice /aIousí^ Johnson, Circulation, 73 /áoppl. III/, 10-23,1986/.
V některých pokusech byl odstraněn extracelulární vápník k demonstrování, že přítomné sloučeniny nefungují změnou vstupu vápníku do buňky a místo účinku sloučenin je skutečně umístěno uvnitř buňky a nikoliv na membráně buňky /tab.3/. To samé bylo ověřeno za použití verapamilu jako látky blokující vstup vápníku v roztoku.
Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají význačnou vazbu na tropin závislou na vápníku ve srovnání se srovnávacími sloučeninami /tab.l/. Existence mechanismu, který je nezávislý na extaacelulárním vápníku, byla potvrzena zkoumáním schopnosti sloučenin vyvolávat napjaté kontrakce na papilárním svalu morčete za nepřítomnopsti extracelulárního válníku. K'Á potvrzení, že tento intracelulární mechanismus se nevztahuje k inhibici POE^j^, byl zkoušen carbachol k posunu křivky sloučenin s odezvou na dávku. Přítomné sloučeniny v
mají alespoň jeden kardiotonický mechanismus účinku, který se nevztahuje k inhibici PDEjjj enzymu, protože křivky s odezvou na dávku některých sloučenin nebyly posunuty doprava za přítomnosti carbacholu /tab.3/. Schopnost přítomných slou^čenin vyvolat napjatou kontrakci za nepřítomnosti extracelulárního vápníku /tab. 3/ ukazuje, že mechanismus nezávislý na PDE je zjepšením přesunu vá pníku uvolněného z sarkoplasmického retikula a/nebo zvýšením citlivosti vápníku kontraktilních. proteinů. Kromě toho jsou přítomné sloučeniny také účinnější inhibitory ΡΠΕ^^^ u srdečního svalu psa a morčete než srovnávací sloučeniny /tab.2./.
Tab.l.
Doba zadržení sloučenin v troponin - HPLAC koloně
Sloučenina Ca 4 roztoku EDTA roztok 9Poměr
Ca^+ /EDTA
| Příklad | 6 | 4,8 | min. | 2,7 | min | 1,78 |
| Příklad | 1 | 3,5 | min | 2,2 | min | 1,59 |
| Příklad | 7 | 5,4 | min. | 4,2 | min | 1,29 |
| Bříklad | 33 | 6,6 | min | 3,9 | min | 1,69 |
| Příklad | 41 | 10,5 | min | 4,8 | min | 2,19 |
| Příklad | 43 | 2,4 | min | 1,2 | min | 2,00 |
| Příklad | 45 | 2,1 | min | 0,9 | min | 2,33 |
| Příklad | 49 | 18,4 | min | 8,0 | min | 2,30 |
| milrinone | 1,2 | min | 1,2 min | 1,00 |
| adibendan | 14,8 | min | 15,0 min | 0,99 |
| pimobendan | 70,4 | min | 79,6 min | 0,88 |
| MCI-154 | 6,4 | min | 12,4 min | 0,52 |
| Tab. 2 | ||||
| Inhibice | ( srdeční fosfodiesterázy III | |||
| IC--.-hodnota oO | /uM/ | |||
| Sloučenina | Pes | morče | ||
| příklad 6 | 0,062 | |||
| příklad 7 | 0,23 | |||
| příklad 1 | 0,27 | |||
| příklad 33 | 0,006 | |||
| příklad 41 | 0,024 | |||
| příklad 43 | 0,017 | |||
| příklad 49 | 0,024 | |||
| příklad 44 | 0,051 | |||
| MCI-154 | 0,42 | |||
| milrinone | 0,58 | 0,44 | ||
| adibendan | 1,00 | |||
| pimobendan | 1,75 |
| Tab.3 | ||||
| Kardiotonické | účinky sloučenin | na papilárním | svalu | u morčete |
| A | B | Pomčr | C | |
| Sloučenina | EC50, | EC-θ, | b/a | |
| příklad 6 | 0,17 | 0,16 | 0,94 | ano |
| příklad 7 | 0,74 | 2,7 | 3,6 | + |
| příklad 1 | 1,8 | 3,6 | 2,0 | ano |
| příklad 33 | 0,30 | ano | ||
| příklad 41 | 0,12 | ano | ||
| příklad 44 | 1,1 | ano | ||
| příklad 49 | 1,1 | ano |
milrinone pimobendan
0,36 5,5
3,3
15,3 me ne
A s pokusy prováděné bez carbacholu
B = pokusy prováděné za přítomnosti 10 ,uří carbocholu
C = schopnost vyvolat napjatou kontrakci za nepřítomnosti extracelulárního vápníku; koncentrace léku 100 + srážení nastává při koncentraci 100 .nM 'PpťkZády PJ'# h)Z
Vynález bude objasněn bez omezení v následujících příkladech. Příklad 1
6-/“ 4-/1, 1-Jl iky a n om ethy lidenhydrazino /fenyl ./-4,5-dihydropyridazin-3/2 H/on
K roztoku obsahujícímu 0,95 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu a 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 37,5 ml vody se přidá za míchání a chlazení /0 až 5 °C'/ 0,38 g dusitanu sodného ve 2,5 al vody. Po 10ti minutách ee přidá 0,33 g malonnitrilu ve 2,5 ml vody. Roztok se míchá . 1,5 hod. při teplotě místnosti, načež se pH upraví roztokem acetátu sodného na 6,0. Produkt se filtruje, promyje vodou a ethanolem. Výtěžek 1,25 g, t.t. 283 °C.
Příklad 2
6-/7 4-/1, l-^Vikyanomethylidenhydrazino/ fenyl J pyridazin -3 /211/ on
0,36 g O6-/4-aminořenyl/ pyridazin-3/2B/onu se nechá dreagova* s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,45 g,t.t. > 300 °C.
Příklad 3 ano-l-ethoxykarbonylsethylidenhydsazino/fenyl J. 4,5 - dihydropyridazin-3/2 H/on
0,37 g ó-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/ onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a ethylkyanoacetátem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,5 g, t.t. 235 až 239 °C. Příklad 4
6-/” 4-/l, l-|likyanomeihylidenhydrazino/-2-hydroxyfenyl_/ 4,5 - dihydropyridazin-3/2H/ on
0,4 g 6-/4-amino-2-hydroxyfenyl/ - 4,5 - dihydropyridazin 3/2H/-onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,2 g, t.t. 168 až 171 °C. Příklad 5
6-/~4-/l-^yano-l-/N,N-diethylaminokarbonyl / methylidenhydrazino/ fenyl*7 - 4,5-dihydropyridazin-3/2H/ on
0,5 g 6-/4-aminofeny1/-4,5-dihydropyridazin-3-/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a N,N - diethylkyanoacetamidem. Výtěžek 0,29 g, t.t. 2θ0 až 205 °C.
Příklad 6
6-/~4-/1,1-Jikyanomethylidenhydrazino/fenyl4,5 - dihydro-5-methylpyridazin - 3/2H/on
0,2 g 6-/4~aminof enyl/-5-methy 1-4,5-dihydroj>yridazin 3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,25 g, t.t. 258 až 263 °C. Příklad 7
6-/“4-/1,1-jliacetylmethylidenhydrazino/ fenyl 4,5 - dihydro pyridazin-3/2H/on
0,45 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 2,4-pentandionem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,7 g, t.t. 218 až 223 °C.
- 15 Příklad 8
6-/^ 4-/l-^thoxykarbony1-1-nitromethylidenhydrazino/fenyl j/_
4,5- dihydropyridazin-3/2H/on
0,57 g 6-/4-aminofenyl/-4.,5-dihydropyridazin~3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a ethylnitroacetátem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,90 g,t.t. 237 až 241 °C. Příklad 9
6-/” 4-/1-^ ce ty l-l-/N,N-di ethy laminokarbonyl/ methylidenhydrazino/ feny1_/-4,5-dihydropyridazin -3/2H/ on
0,5 g 6-/4-amino£enyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/ onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a N,N - diethylacetoaeetamidem. Výtěžek 0,26 g, t.t. 257 až 262 °C.
Příklad 10
6-/~ 4-/1-Sthoxykarbonyl-l-/4-pyridyl/methylidenhydrazino/fenyl/- 4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,57 g 6-/4-aminofenyl/ - 4,5-dihydropyridazin-3/2 H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a ethyl 4-pyridt/lac etátem · Výtěžek 0,67 g , t.t. 225 až 230 °C.
Příklad 11
6-/“*4-/l, 1-Bis/ethoxykarbonyl/ methylidenhydrazino/feny! J*4,5 - dihydropyridazin-3/2H/on
0,38 g 6-/4-aminofenyl/- 4,5- dihydropyridazin - 3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a diehtyImalonátem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,4 g, t.t. 175 až 178 °C.
- 16 Příklad 12 ~/~4-/l-$cety 1-1-ethoxykarbonyl/methylidenhydrazino/f en.y 1 _/-4,5-dihydropyrida.zin.-3/2H/on
0,5 g 6-/4-aminof enyl/-4,5-dihydropyridazi.n-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a ethylacetoacetátem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,34 g, t.t. 110 až 115 °C. Příklad 13
6-/”4-/2, ó-íSdoxo-l-cyklohexylidenhydrazino/ fenyl /- 4,5 dihyd:ro pyridazin - 3/2H/on
0,3S g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dibydrapyridazin - 3/2Il/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 1,3 - cyklohexandionem jak popsáno v j>říkladu 1. Výtěžek 0,6 g, t.t. 253 až 256 °C.
Příklad 14
6-f~4-/3,5-Bimethyl/4-pyrazolidenhydrazino/feny l/~4,5-dxhydropyrldazin - 3/2H/ on
0,33 g 6-/4-aminofenyl/-4,5~dihydropyridazin--3/2E/oni.i se nechá reagovat s dusitanem sodným a 3,5-dimethylpyrazolem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,4 g, t.t. 315 aŽ 318 °C.
Příklad 15
6-/~4-/l,1-Bis/ethoxykarbonyl/methylidenhydrazino /fenyl /4.5- dihydropyridaZin - 3/2H/on
Roztok obsahující 0,60 g hydrochloridu 6-/4-hydrazihofenyl/
4.5- dihydropyridazin - 3/2H/ onu a 0,45 g diethylketomalonátu v 10 ml 4 50;' ethanolu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti.
Přidá se voda a produkt se filtruje a promyje vodou. Výtěžek
0,35 g, t.t. 176 až 178 °C.
- 17 Příklad 16
6-/74-/l-ácety1-1-fenylmethylidenhydrazino/fenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2ří/on
0,5 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 3-fenyl-2-butanonem jak popsáno v z příkladu 1. Výtěžek 0,12 g , t.t. 113 až 118 °C, Příklad 17
4-/l~£hlor-l-ethoxykarbonyl/methylidenhydrazino/feny1 -4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,38 g 6-/4-#.minofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a ethyl 2-chloracetátem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,45 g, t.t. 225 °C.
Příklad 18
6-/*4-/l-í(arboxamido-l-kyanomethylidenhydrazino /fenyl/ 4,5 - dihydropyridaz.in-3/2H/on
0,57 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3./2Ií/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a kyanoacetamidem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,79 g, t.t. ^>-350 °C.
Příklad 19
6-Z 4-,/l-Acety 1-1-b enzoylmethylidenhydrazino/fenyl / - 4,5dihydropyridazin - 3/2H/on
0,57 g 6-/4«dminofeny1/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/ onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 4-fenyl-2,4-buian-dionem Výtěžek 0,29 g, t.t. 195 až 198 °C.
Příklad 20
6-fy4-/l-&yano-l-/2-pyridyl/methylidenhydrazino/fenyl J 4,5 - dihydro-pyridazin-3/2H/on
0,57 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 4-pyridylacetonitrilem. Výtěžek 0,83 g , t.t. 279 až 283 °C.
Příklad 21
6-/^4-/1,1-Biacetylmethylidenhydrazino/fenyl 7 - 4,5- dihydro5- methylpyridazin-3/2H/on
0,4 g 6-/4-aminofenyl/-5-methyl-4,5-dihydropyridazin3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 2,4- pentandionea jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek D,6g, t.t. 194 až 196 °C.
Příklad 22
6- /74-/l-Amino-l-karboxaniidamethylidenhydrazino/ fenyl_/ 4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
Sloučenina připravená v příkladu 17 se rozpustí v koncentrovaném amoniaku a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti. Produkt se filtruje, promyje vodou a suší se. T.t. 260 až 266 °C.
Příklad 23
6-/2~4-/2,2-Bis/ethoxykarbonyl/ vinyl/ aminofenyl^V - 4,5 dihydropyridazin-3/2H/on
Roztok obsahující 0,38 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/ onu a 0,45 g diehtylethoxymethylenmalonátu v ji ml suchého ethanolu se zahřívá 1,5 hod. pod zpětným chladičem. Po ochlazení se produkt filtruje a promyje vodou.
Výtěžek 0,3 g, t.t. 164 °C.
Příklad 24
6-/~4-/2,2-Uikyanovinyl/aminofenylj^ - 4,5- dihydropyridazin3-/ 2H/oem
Roztok obsahující 0,38 g 6-/4-aminofeny1/-4,5-dihydropyridazin
- 19 3/2H/o nu a 0,3 g ethoxymeíhylenmalonnitrilu v 3 ml ethanolu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Výtěžek 0,25 g t.t. 290 až 295 °C.
Příklad 25
6-/74-/2,2-fíiacetylvinyl/aminofenyljf - 4,5- dihydropyridazin3/2H/ on
Roztok obsahující 0,38 g 6-/4-arainofenyl/ - 4,5- dihydropyridazin - 3/2H/ onu a 0,4 g 3-ethoxymethylen-2,4 - pentandionu v 5 ml ethanolu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Výtěžek 0,3 g, t.t. 218 až 222 °C.
Příklad 26
6-/” 4-/1-&thoxykarbony1-1-ethoxykarbonyl/acetyl/methylidenhydrazino/feny1J - 4,5 - dihydropyridazin - 3 /233/ on
0,37 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydropyridazin-3/2H/ onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 0,43 g diethyl 3-ketoglutarátu jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,75 g, t.t. 174 až 181 °C.
Příklad 27
6-/^4-/1,1-Etiky anomethyliden-N-me thy l/hy dra zino // fenylJ 4,5 - dihydropyridazin - 3/2H/ on
Roztok obsahující 0,28 g sloučeniny popsané v spříkladu 1 ,
0,16 ml methyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se ethanol a potom voda. T.t. 247 až 250 °C.
Příklad 28
6-Λ4-/2-4 mino-1,1,3-trikyanopropenyliden/hydrazinofenyl 7—
-4,5-dihydropyridazin-3/2H/on
0,37 g ó-^-aminofenyl/- 4,5- dihydropyridazin-3 /2íí/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a 0,28 g 2-amino-l-propenyl-l,l,3-trikarbonitrilu jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 85 /, t.t. >300 °C.
Příklad 29
6-/^4-/1,1-íJ.ikyanomethyliden-N*methyl /hydrazino // fenyl J.4,5 - dihydro- 5-methylpyridazin - 3/2H/on
Roztok obsahující 0,28 g sloučeniny popsané v příkladu 6, 0,16 ml methyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a přidají se 2 ml eithanolu a potom 5 ml vody. Produkt se filtruje a suší Výtěžek 0,2 g, t±. 161 až 165 °C.
Příklad 30
6<4-/2-Á mino-1,3-dikyano-3-methoxykarbonylpropenyliden/hydrazinofenyl/ - 4,5 - dihydropyridazin- 3 /211/ on
0,37 g 6-/4 -aminof eny 1/-4,5-dihyd.ropyridazin - 3/2K/ onu se nechá reagovat s dusitanem sodným, a 0,35 g methyl 3-amino2,4-dikyanokrotonátu jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,5 g, t.t. y 300 °C.
Příklad 31
6-/“4-/1,1-ĚLikyanomethylidenhydrazino /fenyl7 - 4,5 - dihydro4-methylpyridazin - 3/2H/oo
0,44 g 6-/4-aminofeny1/- 4,5- dihydro - 4- methylpyridazin
3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem
- 21 jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,3 g, t.t. 240 až 245 °C. Příklad 32 .2-74-/1,1-^.ikyanomethy li denhydrazino/ fenyl/ - 5?ó - dihydro1,3,4 - oxadiazin -5/4H/on
0,76 g 2-/4-arainofenyl/-5,6-dihydro~l,3,4- oxadiazin-5/4Ii/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,65 g, t.t. 350 °C /rozkl./ Příklad 33 /E/-6-/*2-/4-/l,l-5!ikyanomethylidenhydrazino/ fenyl /-ethenyl/ 4,5-dihydro-5-methylpyridazin - 3 /2H/on
0,23 g 6-/ 2-/4~aminofeny1/ ethenyl/* - 4,5 - dihydro 5 - methylpyridazin - 3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,3 g, t.t. 195 až 200 °C.
Příklad 34 /Ξ/-6-/2-/4-/1,1-frikyanoraethylidenhydrazino/fenyl/- ethenyl 7- 5 - methylpyridazin - 3 /2H/ on
0,47 g ó-/2-/4~aminofenyl/ethe XI yi 7 - 5 - methylpyridazin3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,6 g, t.t. 325 °C /rozkl/. Příklad 35
6-/2-4-/1,1-B.ikyanomethylidenh.ydrazino/fenyl/ethyl / - 4,5 dihydro-5- methylpyridazin - 3/2H/on
0,45 g 6-/2- /4-aminofeny1/ ethyl/ - 4,5 - dihydro 5- methylpyridazin - 3 /2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,59 g, t.t. 153 až 157 °C.
Příklad 36
6-//2,5-^imethy1-4-/1,1-dikyanomethylidenhydrazino/-fenyl /£*
- 4,5 - dihydro-5-methylpyridazin-3/2H/on
0,46 g 6-/4-amino-2,5-dimethylfenyl/-4,5 - dihydro 5- methylpyridazin - 3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,6 g, t.t. 197 až 199 °C.
Příklad 37
6- //4-/1,1-ilikyanomethylidenhydrazino/fenyl/- 5- methylpyridazin - 3/2H/on
0,2 g 6-/4-aminofenyl/-5-methylpyridazin - 3 /2H/ onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,2 g,t.t. 265 až 273 °C.
Příklad 38
6-/^4-/1,1-^ikyanomethyliden-N-raethylhydrazino/fenyl7 - 4,5 dihydro-5-methylpyridazin - 3/2H/on
0,28 g 6-/7 4/1,1-dikyanomethylidenhydrazino/ fenyl / 4,5-dihydro-5-methylpyridazin - 3 /2H/onu /příklad § /,
0,16 ml methyljodidu a 0,2 g uhličitanu draselného v 10 ml acetonu se zahřívá 6 hodin pod zeLpětným chladičem. Rozpouštědlo naše odpaří ve vakuu a/zbytek se působí 50/ směsí ethanol - voda. Poodukt se filtruje, výtěžek 0,2 g, t.t. 161 až 165 °C.
Příklad 39
6-/~4-/l-Kyano-l-karbamidomethylidenhydrazino/feny10 - 4,5 dihydro- 5- methylpyridazin - 3 /2H/ on
0,48 g 6-/4-aminofenyl/-4,5 - dihydro- 5- methylpyridazin3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a kyanoacetamidem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,66 g, t.t. 261 až 265 oC.
Příklad 40
4-/74-/1,1-Jiikyanomethylidenhydrazino/f eny l/ - ftalazin - 1 /211/ on
0,23 g 4-/4-aminofenyl/ ftalazin - 1 /2H/ onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,25 g, t.t. 350 °C /rozkl./.
Příklad 41
5“/”4-/1,1 - 5-ikyanomethylidenhydrazino/fenyl J ~ 5,6 - dihy.dr
6-methyl-l,3,4-thiadiazin-2/3H/on
0,25 g 5-/4-aminofenyl/- 5,6 - dihydro - 6- methyl- 1,3,4 thiadiazin - 2/3H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,29 g , t.t. 225 až 229 °C.
Příklad 42
2-/ 4“/l,l-$ikyanomethylidenhydrazino/£enyl7 - 5,6 - dihydro 1,3,4- triazin - 5 /4H/ on
0,19 g 2-/4-aminofenyl/- 5,6 - dihydro - 1,3,4 - triazin5/4H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v '-příkladu 1. Výtěžek 0,24 g, t.t. ^>350 °C. Příklad 43
6-/ 4-/1,1 - Jlikyanomethylidenhydrazino/ fenyl J - 4,5 - dihyd
5-methyl-l,2,4- triazin - 3/2H/on
1,5 g 6-/4-aminofenyl/-4,5- dihydro - 5- methyl - 1,2,4 triazin-3/2H/ onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malon nitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,9 g, t.t.7> 350 °C /rozkl./.
Příklad 44
5- /*4-/1,1-jlikyanomethylidenhydrazino/fenyl_7 - 5,6 - dihydro1.3.4- thiadiazin-2/3H/on
0,28 g 5-/4-aminofenyl/- 5,6- dihydro - 1,3,4- thiadiazin2/3H/°nu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,21 g, t.t. 210 až 215 °C. Příklad 45
6- /*4-/l,1-Jlikyanomethylidenhydrazino/fenyl 7- 4,5 - dihydro 1.2.4- triazin-3/2H/on
0,3 g 6-/4-aminofenyl/-4,5-dihydro- 1,2,4, - triazin 3/2H/onu se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,41 g, t.t. 5 350 °C /rozkl./. Příklad 46
5-//*2-/4-&i trefenyl/ethenyl/ - 5,6 - didhydro-1,3,4- thiadiazin-2/3H/on
Roztok obsahující 11,2 g l-chlor-4-/4-nitrofenyl/-2-oxo3-butenu /J.Org. Chem. 28, 2446, 1963/ a 6,8 g 0-methylesteruhydrazinkarbothiová kyseliny v 200 ml acetonitrilu se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Krystaly se filtrují a promyjí acetonitrilem a etherem. Výtěžek 7,7 g /59 //, t.t. 231 až 240 °C. Příklad 47
5-//2-/4-4rain°řenyl/ ethenyl 7 - 5,6 - dihydro - 1,3,4 - thiadiazin - 2/3H/on
K roztoku obsahujícímu 7,5 g 5-/”2-/4-nitrofenyl/ethenyl/ - 5,6- dihydro- 1,3,4 - thiadiazin - 2/3H/onu /příklad 46/ v S00 ml pyridinu se postupně přidá 18,0 g dithioničitanu sodného v |50 ml vody. Směs pe zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem.
- 25 Organická fáze se oddělí a odpaří se ve vakuu do sucha. Ke zbytku se přidá voda a produkt se filtruje. Výtěžek 4,0 g /60 //, t.t. 188 až 196 °C.
Příklad 48
5-/^ 2-/4-Acetamidof eny l/etheny 1/7. _ dihydro-1,3,4 - thiadiazin
- 2,/3H/on
Směs obsahující 4,0 g l-chlor-4-/4-acetamidofenyl/-2- oxo 3- butenu /J.Org. Chem., 28, 2446, 1963/ a 2,3 g O-methyleáteru hydrazinkarbothioové kyseliny v 150 ml toluenu se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Krystaly se filtrují a promyjí toluenem. Výtěžek 3,0 g /65 //, t.t. 235 až 240 °C.
Příklad 49
5-£”2- /4-/1,1 - jlikyanomethylidenhydrazino /fenyl/ ethenyl Ύ 5,6 - dihydro - 1,3,4- thiadiazin - 2 /3H/ on
0,4 g 5-/^2 - /4 - Qminofenyl/ ethenyl ~J - 5,6 - dihydro 1,3,4 - thiadiazin -.2/3E/ onu /příklad 47/ se nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem jak popsáno v příkladu 1. Výtěžek 0,34 g, t.t. ^350 °C /rozkl./.
Claims (18)
1. Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazi· nonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny obecného vzorce I
Het (I) nebo jednu z následujících skupin nebo h 4 vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R13 navíc představuje hydroxyskupinu, Z představuje síru, kyslík nebo iminoskupinu;
A představuje vazbu nebo skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CH2-CH2-;
každý ze symbolů R^_ a R2 nezávisle představuje nitroskupinu, kyanoskupinu, halogen, aminoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, monocyklickou nebo bicyklickou arylkarbonylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku, alkenylkarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku nebo některou ze skupin obecného vzorce
Z
-CON nebo
NC NH,
W z ' nebo
- C0CH2 COORj
3W)
- 27 kde Rg představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Rg představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R7 představuje kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR10, v níž Rlo představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;
nebo
R-L a R2 dohromady představují pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy a který je popřípadě substituován substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s až 18 atomy uhlíku, monocyklickou a bicyklickou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s až 18 atomy v alkylovem zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém arylovém zbytku, monocyklickou nebo bicyklickou halogenarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu, alkylcykloalkylskupinu s až 18 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkylaminoskupinu s až 18 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s až 18 atomy uhlíku, arylkarbonylaminoskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém arylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu a alkylthioskupinu s až 18 atomy uhlíku;
každý ze symbolů R3, R4 á R5Anezávisle představuje vodík hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; a
Y představuje dusík nebo skupinu CH;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Dihydropyridazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je (E)—6—[2-(4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)28 fenylJethenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
3. Thiadiazinonová sloučenina podle nároku l, kterou je 5-[4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-5,6dihydro-6-methyl-l,3,4-thiadiazin-2-(3H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
4. Thiadiazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2(3H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
5. Thiadiazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[2-(4-(l,l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2(3H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
6. Triazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 6-[4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro5-methyl-l,2,4-triazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
7. Triazinonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 6-[4-(l,l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro1,2,4-triazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
8. Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazi nonové, thiadiazinonové nebo triazinonová sloučeniny obecného vzorce I zvolené ze souboru zahrnujícího
6-[4-(2-amino-1,1,3-trikyanopropeny1iden)hydra z inofenyl]
4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[ 4- (2-amino-1,3-dikyano-3-methoxykarbonylpropenyliden)hydrazinofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-4-methylpyrida z in-3-(2H)on,
2-[4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-5(4H)on, (E)-6-[2-(4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl)ethenyl]-5-methylpyridazin-3(2H),
6-[2-4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl)ethyl]4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on,
6-[2,5-dimethyl-4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on,
6- [ 4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-5-methylpyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1,l-dikyanomethyliden-N-methylhydrazino)fenyl]4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1-kyano-l-karbamidomethylidenhydrazino)fenyl]4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on,
4-[4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]ftalazinl(2H)on,
2-[4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino))fenyl]-5,6dihydro-1,3,4-triazin-5-(4H)on,
6- [ 4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-l,2,4-triazin-3(2H)on,
6- [ 4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)on a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.
9. Pyridazinonové nebo dihydropyridazinonové slou čeniny podle nároku 1 obecného vzorce I' =0
Γύ W r r- 30 kde každý ze symbolů a R2' nezávisle představuje nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou arylskupiu se 6 až 10 atomy uhlíku pyridylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku, alkenylkarbonylskupinu s až 19 atomy uhlíku nebo některou ze skupinu obecného vzorce .R® ' NC >NHO / \ / 2 a'
CON t C=C nebo COCH2COORa \6' R7' kde R6' představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; R7' představuje kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR10', kde R10' představuje vodík nebo o i alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; a R° představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; nebo R1' a R2'dohromady představují pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy; každý ze symbolů R3' , R4' a R5' nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;
RXJ· představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku; a Y představuje dusík nebo skupinu CH a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.
10. Dihydropyridazinonová sloučenina podle nároku 9, kterou je 6-[4-(l,l-dikynomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5 dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
11. Dihydropyridazinonová sloučenina podle nároku 9, kterou je 6-[4-(l,l-dikyanomethylidenhydrazino)fenyl]4,5-dihydropyridazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná aidční sůl s kyselinou.
12. Dihydropyridazinonová sloučenina podle nároku 9, kterou je 6-[4-(l,l-diacetylmethylidenhydrazino)fenyl]4,5-dihydropyridazin-3(2H)on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
13. Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny obecného vzorce 1'podle nároku 9 zvolené ze souboru zahrnujícího
6-[4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)fenyljpyridazin- 3(2H)on,
6-[4-(1-kyano-l-ethoxykarbonylmethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1,1-dikyanomethylidenhydrazino)-2-hydroxyfenyl]— 4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(l-kyano-l-(N,N-diethylaminokarbonyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1-ethoxykarbonyl-l-nitromethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1-acetyl-l-(N,N-diethylaminokarbonyl)methylidenhydrazino)fenyl] - 4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6- [ 4-(1-ethoxykarbonyl-l-(4-pyridyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1,l-bis(ethoxykarbonyl)methylidenhydrazino)fenyl ] -4 ,5-dihydropyridazin- 3 (2H)on,
6- [ 4-(1-acetyl-l-ethoxykarbonyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(2,6-dioxo-l-cyklohexylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(3,5-dimethyl(4-pyrazolidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6- [ 4-(1-acetyl-l-fenylmethylidenhydrazino)fenyl]-4,5dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1-chlor-l-ethoxykarbonyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(l-aminokarbonyl-1-kyanomethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1-acetyl-l-benzoylmethylidenhydrazino)fenyl]-4,5dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1-kyano-1-(2-pyridy1)methylidenhydra z ino)fenyl ]-4,5 dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1,1-diacetylmethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1-amino-l-aminokarbonylmethylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(2,2-bisethoxykarbonylvinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(2,2-dikyanovinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazin3(2H)on,
6-[4-(2,2-diacetylvinyl)aminofenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1-ethoxykarbonyl-l-ethoxykarbonyl(acetyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1,1-dikyanomethyliden-N''-methyl(hydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1,1-dikyanomethyliden-N''-methyl(hydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1,1-bis(ethoxykarbonyl)methylidenhydrazino)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,
6-[4-(1,1-dikyanomethyliden-N''-methyl(hydrazino))fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on a
6-[4-(1-kyano-l-(l-amino-2-kyano-2-methoxykarbonyl)ethyliden)hydrazino))fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
14. Způsob přípravy pyridazinonových, dihydropyridazinonových, oxadiazinonových, thiadiazinonových nebo triazinonových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje vodík,
Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III (III) kde R3, R sloučeninou mající aktivovanou methylenovou skupinu obecného vzorce IV R
3, , A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se
CH, (IV) kde R^ a R2 mají význam definovaný v nároku 1, za kyselých podmínek při 0 až 20, přednostně 0 až 5 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, kondenzuje sloučenina sloučenina obecného vzorce V (V) kde R3, R4, R5, A a Het mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VI
R,
X' c=o (VI) kde Rj a R2 mají význam definovaný v nároku 1, v inertním rozpouštědle při 15 až 150, přednostně 80 až 100 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje vodík, Y představuje skupinu CH a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
- 34 R3
A η2νAo)—·Α - Het (II) kde R3, R4/ A a Het ma3í význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII
C=CH2OR15 (VII) kde R-j_ a R2 mají význam definovaný v nároku 1 a R15 je alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je vodík a a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, s alkylhalogenidem s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylskupině v inertním rozpouštědle a za přítomnosti anorganické nebo organické báze.
15. Způsob přípravy pyridazinonových nebo dihydropyridazinonových sloučenin obecného vzorce 1' podle nároku 9 vyznačující se tím, že se pro přípravu slou čenin obecného vzorce I', kde R5 představuje vodík,
Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 9,nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III' kde R3', R4' a Rn' mají význam, definovaný v nároku 9, se sloučeninou mající aktivovanou methylenovou skupinu obecného vzorce IV
CH,
R, (IV ) kde Rj' a R2' mají význam definovaný v nároku 9, za kyselých podmínek při 0 až 20, přednostně 0 až 5 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I', kde Y představuje dusík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 9, kondenzuje sloučenina sloučenina obecného vzorce V (V) kde R3', R4' a R5', A a Het mají význam, definovaný v nároku 9, se sloučeninou obecného vzorce VI' Ex
C=o (VI') r'2 kde R'j a R2' mají význam definovaný v nároku 9, v inertním rozpouštědle při 15 až 150, přednostně 80 až 100 °C, nebo se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I', kde R5' představuje vodík, Y představuje skupinu CH a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 9, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II' kde R3', R4'a Rjj' mají význam, definovaný v nároku 9, se sloučeninou obecného vzorce VII' c-ch2or\2 (VII')
- 36 kde ' a R2' mají význam definovaný v nároku 9 a R12' 3e alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku.
16. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce lib kde Rg a R4 nezávisle představuje vždy vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Ri;l a R13 nezávisle představuje vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jako meziprodukty pro přípravu thiadiazinonových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
17. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje pyridazinonovou, dihydropyridazinonovou, oxadiazinonovou, thiadiazinonovou nebo triazinonovou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem a/nebo alespoň jednou pomocnou farmaceutickou látkou.
18. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje pyridazinonovou, dihydropyridazinonovou, oxadiazinonovou, thiadiazinonovou nebo triazinonovou sloučeninu obecného vzorce I' podle některého z nároků 9 až 13 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem a/nebo alespoň jednou pomocnou farmaceutickou látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898903130A GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-02-11 | Substituted pyridazinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ55790A3 true CZ55790A3 (cs) | 1999-10-13 |
| CZ286036B6 CZ286036B6 (cs) | 1999-12-15 |
Family
ID=10651554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90557A CZ286036B6 (cs) | 1989-02-11 | 1990-02-06 | Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5019575A (cs) |
| EP (1) | EP0383449B1 (cs) |
| JP (1) | JP3011955B2 (cs) |
| CN (1) | CN1036265C (cs) |
| AT (1) | ATE127456T1 (cs) |
| AU (1) | AU619648B2 (cs) |
| CA (1) | CA2009678C (cs) |
| CZ (1) | CZ286036B6 (cs) |
| DD (1) | DD293112A5 (cs) |
| DE (1) | DE69022078T2 (cs) |
| DK (1) | DK0383449T3 (cs) |
| ES (1) | ES2078939T3 (cs) |
| FI (1) | FI96511C (cs) |
| GB (2) | GB8903130D0 (cs) |
| GR (1) | GR3017510T3 (cs) |
| HU (2) | HU206692B (cs) |
| LT (1) | LT3769B (cs) |
| LU (1) | LU90921I2 (cs) |
| NO (2) | NO178067C (cs) |
| NZ (1) | NZ232257A (cs) |
| PT (1) | PT93111B (cs) |
| RU (3) | RU2048467C1 (cs) |
| SK (1) | SK280411B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA90681B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| DE4239540A1 (de) * | 1992-11-25 | 1994-05-26 | Asta Medica Ag | Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung |
| TW309520B (cs) * | 1994-04-26 | 1997-07-01 | Mitsubishi Chem Corp | |
| DE19514568A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-pyridazinone |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Aperia Anita C | New use of comt inhibitors |
| FI973804A7 (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI105389B (fi) * | 1998-04-23 | 2000-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
| FI980902A7 (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI980901A7 (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| FI20000577A0 (fi) * | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Orion Yhtymae Oy | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
| FI20002525A7 (fi) | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
| WO2002072099A1 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Therapeutic and/or preventive agent for diabetic ischemic heart disease |
| CA2521056A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrazone derivative |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| AU2005249498B2 (en) * | 2004-05-28 | 2010-06-24 | Orion Corporation | Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest |
| DK1951227T3 (en) | 2005-11-14 | 2017-07-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | APPLICATION OF PIMOBENDAN TO TREAT ASYMPTOMATIC (OCCULT) HEART FAILURE |
| EP2502918B1 (en) | 2006-07-25 | 2015-03-25 | Cephalon, Inc. | Pyridazinone Derivatives |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| FR2917975B1 (fr) | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
| CA2645772A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-05 | Tagawa Greenhouse Enterprises, Llc | Collapsible support apparatus and methods |
| WO2010060874A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-06-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Phosphodiesterase type iii (pde iii) inhibitors or ca2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy |
| US10398705B2 (en) | 2012-03-15 | 2019-09-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| ES2684776T3 (es) * | 2013-01-18 | 2018-10-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Ftalazinonas e isoquinolinonas como inhibidores de ROCK |
| AU2014292086B2 (en) | 2013-07-19 | 2019-08-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition |
| MX375936B (es) | 2013-12-04 | 2025-03-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composiciones farmaceuticas mejoradas de pimobendan. |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| KR102128509B1 (ko) * | 2018-12-19 | 2020-07-01 | 한국과학기술연구원 | 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도 |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| KR102356644B1 (ko) * | 2020-06-19 | 2022-01-28 | 한국과학기술연구원 | 신규한 옥소피리다지닐-페닐-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도 |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3432507A (en) * | 1963-12-04 | 1969-03-11 | Upjohn Co | Certain diazatricyclododecadienones and their preparation |
| DE3172252D1 (en) * | 1980-11-14 | 1985-10-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| US4495185A (en) * | 1981-11-12 | 1985-01-22 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,2,4-Triazin-3(2H) ones |
| JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
| US4581356A (en) * | 1983-03-22 | 1986-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| GB8310435D0 (en) * | 1983-04-18 | 1983-05-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Triazine derivatives |
| JPS59196874A (ja) * | 1983-04-22 | 1984-11-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | トリアジン誘導体 |
| US4599332A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-08 | Warner-Lambert Company | 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds |
| JPS61158969A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-18 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類 |
| US4656170A (en) * | 1985-05-28 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds |
| AU581324B2 (en) * | 1985-07-05 | 1989-02-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones |
| DE3531658A1 (de) | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8603780D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US4898862A (en) * | 1986-03-20 | 1990-02-06 | Sankyo Company Limited | 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use |
| IT1208003B (it) * | 1987-01-08 | 1989-06-01 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati alcossi alchiliden, idrazino, piridazinici. |
| DE3706427A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3728491A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2717687B2 (ja) * | 1988-02-13 | 1998-02-18 | 日本曹達株式会社 | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
-
1989
- 1989-02-11 GB GB898903130A patent/GB8903130D0/en active Pending
-
1990
- 1990-01-24 NO NO900336A patent/NO178067C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-01-26 NZ NZ232257A patent/NZ232257A/en unknown
- 1990-01-26 GB GB9001853A patent/GB2228004B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 AT AT90300875T patent/ATE127456T1/de active
- 1990-01-29 DK DK90300875.3T patent/DK0383449T3/da active
- 1990-01-29 DE DE69022078T patent/DE69022078T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 EP EP90300875A patent/EP0383449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 ES ES90300875T patent/ES2078939T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-30 ZA ZA90681A patent/ZA90681B/xx unknown
- 1990-02-06 SK SK557-90A patent/SK280411B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 CZ CS90557A patent/CZ286036B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 FI FI900613A patent/FI96511C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-02-08 AU AU49296/90A patent/AU619648B2/en not_active Expired
- 1990-02-09 HU HU913501D patent/HU206692B/hu unknown
- 1990-02-09 JP JP2031339A patent/JP3011955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 US US07/477,530 patent/US5019575A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 PT PT93111A patent/PT93111B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 DD DD90337728A patent/DD293112A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 HU HU90747A patent/HU204797B/hu unknown
- 1990-02-09 RU SU904743235A patent/RU2048467C1/ru active
- 1990-02-09 CA CA002009678A patent/CA2009678C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-10 CN CN90100645A patent/CN1036265C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-15 US US07/670,338 patent/US5122524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-05 RU SU914895242A patent/RU1836362C/ru active
-
1992
- 1992-06-29 RU SU925011896A patent/RU2068844C1/ru active
-
1993
- 1993-09-28 LT LTIP1233A patent/LT3769B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-22 GR GR950402628T patent/GR3017510T3/el unknown
-
2001
- 2001-11-19 NO NO2001020C patent/NO2001020I1/no unknown
-
2002
- 2002-05-17 LU LU90921C patent/LU90921I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286036B6 (cs) | Pyridazinonové, dihydropyridazinonové, oxadiazinonové, thiadiazinonové nebo triazinonové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky | |
| EP3668512B1 (en) | Pyruvate kinase modulators and use thereof | |
| EP1471065B1 (en) | Novel 1,2,4-triazole compound | |
| ES2405766T3 (es) | 1,4-Diaril-pirimidopiridazin-2,5-dionas y su uso | |
| NZ586263A (en) | 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and use thereof | |
| NZ538670A (en) | Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes | |
| EP0077983B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4568677A (en) | 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| EP0183848B1 (en) | Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition | |
| SK81299A3 (en) | Imidazopyridazine compounds, pharmaceutical composition containing the same and their use | |
| US5185332A (en) | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use | |
| KR20050092761A (ko) | 티에노피리다지논 및 그들의 자가면역 질환 조절 용도 | |
| KR20220152159A (ko) | 신규한 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도 | |
| SK15562003A3 (sk) | Pyridylmetylaminopyrimidíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| JPS62169779A (ja) | ジヒドロピリジン系の抗虚血薬および降圧薬 | |
| JPS61167683A (ja) | ジヒドロピリジン抗虚血および抗高血圧剤 | |
| JPS6042380A (ja) | ジヒドロピリジン抗虚血および降圧薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100206 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150206 |