DD293112A5 - Heterocyclische verbindungen - Google Patents
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Abstract
Neue heterocyclische Verbindung der Formel I, in der Het fuer eine der folgenden Gruppen steht, in denen R11, R13 und R14 unabhaengig voneinander Wasserstoff, Hydroxymethyl oder niedere Alkylgruppe bedeuten; Z, S, O oder NH bezeichnet; A Valenzbindung, eine CHCH oder CH2CH2-Gruppe bedeutet; R1 und R2 unabhaengig voneinander Nitro, Cyano, Halogen, Amino, Carboxamido, Aryl, Aroyl, Pyridyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder eine der folgenden Gruppen bedeuten, in denen R6 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R8 niederes Alkyl, R7 Cyano oder COOR10 bedeutet, wobei R10 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder R1 und R2 gemeinsam einen substituierten oder nichtsubstituierten 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der 1 oder 2 Heteroatom(e) N enthalten kann; R3, R4 und R5 unabhaengig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy- oder niedere Alkylgruppe bedeuten; Y, N oder CH bedeutet. Die Verbindungen koennen zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz eingesetzt werden. Formel I, Formeln{heterocyclisch; Verbindung; Behandlung; Stauungsherzinfarkt; Kardiotonikum; Antihypertensivum; Vasodilator; Zwischenverbindungen; Atemnot; Abgeschlagenheit; OEdem}
Description
Verwendung. Die Verbindungen sind neuartig.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind heterocyclische Verbindungen der Formel I
'C = Y-N
/ I
R,
A - Het
in der Het für eine der folgenden Gruppen steht R
Rll j*
oder
-N
oder
in denen Rn, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, Z für S, O oder NH steht; A Valenzbindung, eine-CH=CH-oder-CH2-CH2-Gruppe bedeutet; Ri und R2 unabhängig voneinander Nitro, Cyano, Halogen, Amino, Caboxamido, Aryl, Aroyl, Pyridyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder eine der folgenden Gruppen bedeuten
-CON
NC
oder
, -COCH2COOR8
oder 2 8
in denen R6 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R8 niederes Alkyl, R7 Cyano oder COORio bedeuten, wobei Rio Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder Ri und R2 gemeinsam einen substituierten oder nichtsubstituierten 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der 1 oder 2 Heteroatom(e) N enthalten kann; R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Hydroxy- oder
niedere Alkylgruppe stehen; YN oder CH bedeutet. · . · .
Die Verbindungen gemäß Formel I können entsprechend den folgenden Reaktionsabläufen hergestellt werden.
Die Zwischenverbindungen gemäß der Formel Il
A - Het
in der R3, R4, A und Het den obengenannten Definitionen entsprechen, können gemäß den in der Literatur, z. B. in der Europäischen Patentanmeldung Nr.52442, in US-Patent Nr. 4,656,170 sowie in J. Med.Chem. 17,273-281 (1974), beschriebenen Verfahren hergestellt werden
Die neuen Zwischenverbindungen der Formel Il b
H,
in der R3, R4 R11 und R13 den obengenannten Definitionen entsprechen, können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel Ilc (J. Org. Chem., 28,2446-2447,1963, Hudson, R. u. a.)
lic
in der R3, R4, R11, R13 den obengenannten Definitionen entsprechen, W eine Nitro- oder Acetamidogruppe und X ein Halogen ist, mit der Verbindung der Formel lld (J. Liebigs Ann. Chem. 791-799, Ege, G. u.a.)
H2N-NH-C-OCH3
2 Il
Ud
in einem reaktionslosen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, um Verbindungen gemäß Formel llezu bilden
R1
CH=CH
He
in der R3, R4, R11, R13 und W den obengenannten Definitionen entsprechen, wonach die Nitrogruppe reduziert oder die Acetamidogruppe hydrolysiert wird, um Verbindungen der Formel Hb zu bilden, in der R3, R4, R11 und R13 den obengenannten Definitionen entsprechen
Verbindungen der Formel Il b können bei der Herstellung von Verbindungen gemäß Formel I, die die Struktur I b aufweisen
C=Y-N
CH=CH (\ >=0
Ib
in der R1, R2, R3, R4, R5, R11, R13 und Y den obengenannten Definitionen entsprechen, zum Einsatz kommen. Eine Verbindung der Formel Il wird zwecks Bildung der Diazoniumverbindung der Formel III
-A- Het
in der R3, R4, A und Het den obengenannten Definitionen entsprechen, mit salpetriger Säure behandelt. Danach läßt man die Diazoniumverbindung III mit einer Verbindung mit einer aktivierten Methylengruppe gemäß Formel IV
CH1
IV
in der R1 und R2 den obengenannten Definitionen entsprechen, bei verminderter Temperatur unter sauren Bedingungen reagieren, um erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I zu erhalten.
Als Alternative können die erfindungsgemäßen Verbindungen I hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel V
-A - Het ν
in der R3, R4, R5, A und Het den obengenannten Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel Vl
in der R1 und R2 den obengenannten Definitionen entsprechen, in einem reaktionslosen Lösungsmittel bei normaler oder erhöhter Temperatur kondensiert wird, wodurch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I entstehen. Verbindung V kann gemäß den in der Literatur beschriebenen Verfahren (Fl Patentanmeldung 863564 oder Europäische Patentanmeldung Nr. 223937) aus Verbindung III hergestellt werden. Als Alternative können erfindungsgemäße Verbindungen I, bei denen Y für CH steht, dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen Il mit einer Verbindung der Formel VII
R1
^C=CH2OR15 VII f
in der R1 und R2 der obengenannten Definitionen entsprechen und R1S eine niedere Alkylgruppe ist, in einem reaktionslosen Lösungsmittel bei normaler oder erhöhter Temperatur reagieren läßt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Die Verbindungen IV und Vl sind entweder handelsübliche Produkte oder können entsprechend den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der R6 eine niedere Alkylgruppe ist, können auch durch Alkylieren der Verbindungen I, in denen R5 Wasserstoff bedeutet, mit einem Akylhalogenid in einem reaktionslosen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base hergestellt werden. Der hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendete Terminus „Alkyl" schließt sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Radikale mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, am besten 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein. Der hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendete Terminus „niederes Alkyl" schließt sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Radikale mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, am besten 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ein. Spezifische Beispiele fü r die Alkyl- bzw. niederen Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl,Decyl und Dödecyl einschließlich ihrer verschiedenen verzweigtkettigen Isomere. Der hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendete Terminus „Acyl" bezieht sich auf eine Alkylcarbonyl- oder Alkenylcarbonylgruppe, deren Alkyl- und Alkenylgruppen oben definiert wurden.
Der hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendete Terminus „Aryl" bezieht sich auf eine monocyclische oder bicyclische Gruppe, die im Ringteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Spezifische Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Naphtyl und ähnliche Gruppen. „Aroyl" steht dementsprechend für eine Arylcarbonylgruppe.
Der hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendete Terminus „Alkoxy" schließt eine wie oben definierte Alkylgruppe
ein, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. : ' - .
Der hier im Zusammenhang mit verschiedenen Resten verwendete Terminus „substituiert" bezieht sich auf Halogensubstituenten wie Fluor, Chlor, Brom, Iod oder die Trifluormethylgruppe, Amino-, Alkyl-, Alkoxy-Aryl-, Alkyl-aryl-, Halogen-aryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkyl-amino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthiosubstituenten.
Die „substituierten" Gruppen können 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, am besten 1 der obengenannten Substituenten enthalten.
Wenn es angebracht ist, können Salze der Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Physiologisch zulässige Salze werden als wirksame Medikamente eingesetzt. Es werden jedoch die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entsprechend den Grundsätzen, die einer überdurchschnittliche Kenntnisse auf dem Fachgebiet verfügenden Person bekannt sind, zu Dosierungsformen zubereitet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dem Patienten entweder in reiner Form oder in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen verabreicht, bei denen der Anteil der wirksamen Verbindung in der Zubereitung etwa 1 bis 100Ma.-% beträgt. Für Personen, die über auf dem Fachgebiet übliche Fertigkeiten verfugen, ist die Auswahl geeigneter Bestandteile für die Zubereitung eine Routineangelegenheit. Es liegt auf der Hand, daß geeignete Trägersubstanzen, Lösungsmittel, gelbildende Bestandteile, dispersionsbildende Bestandteile, Antioxydationsmittel, Farbstoffe, Süßstoffe, Benetzungsmittel sowie andere normalerweise auf diesem technischen Gebiet eingesetzte Bestandteile ebenfalls verwendet werden können.
Die Zusammensetzungen werden enteral oder parenteral verabreicht, wobei die orale Verabreichung am einfachsten ist und bevorzugt wird.
Die Zusammensetzungen werden je nach dem Verwendungszweck des Medikaments zubereitet, wobei normale Tabletten ohne Überzug durchaus angemessen sind. Gelegentlich ist es ratsam; Tabletten mit einem Überzug, d. h. sogenannte Enterotabletten, zu verwenden, um zu gewährleisten, daß das Medikament den gewünschten Teil des Magen-Darm-Kanals erreicht. Dragöes und Kapseln können ebenfalls verwendet werden.
Es ist auf konventionelle Weise möglich, Zubereitungen anzufertigen, die den Wirkstoff allmählich während eines längeren Zeitraumes abgeben.
Es ist ebenfalls möglich, die gewünschte Dosis des Medikaments als Zäpfchen zu verabreichen. Zäpfchen werden auch zur Erzielung der gewünschten Systemwirkung bei Patienten, die unter Übelkeit und ähnlichen Symptomen leiden, eingesetzt. Die hier vorgestellten Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden. Die Stauungsherzinsuffizienz wird durch die Verminderung des Herzminutenvolumens und die Erhöhung des Fülldruckes in der rechten und linken Herzkammer gekennzeichnet. Diese hämodynamischen Zustände rufen Symptome wie Atemnot, Abgeschlagenheit und Ödem hervor.
Die Behandlung der Stauungsherzinsuffizienz konzentriert sich gewöhnlich auf die drei die Herzleistung bestimmenden Hauptfaktoren: Vordehnung, Impedanz (peripherer Widerstand) und Kontraktilität. Eine Gefäßerweiterung kann die Herzfunktion durch die Verringerung der Vordehnung und/oder des peripheren Widerstands verbessern. Das Herzminutenvolumen kann durch die Steigerung der Kontraktilität unmittelbar erhöht werden.
Gewöhnlich werden der Schweregrad der Stauungsherzinsuffizienz anhand der von der New York Heart Association festgelegten Kategorien bestimmt, d. h. Klasse I, II, III oder IV. Der therapeutische Nutzen der Verringerung von Vordehnung und peripherem Widerstand oder der Steigerung der Kontraktilität kann sowohl innerhalb der Klassen als auch von Patientzu Patient unterschiedlich sein. Aus diesem Grunde kann es vorteilhaft sein, über Verbindungen zu verfügen, die die Gefäße in unterschiedlichem Maße erweitern und die Kontraktilität in unterschiedlichem Maße erhöhen. Gegenwärtig wird eine Reihe von Verbindungen, deren Wirkungsmechanismus auf der Hemmung von Phosphodiesteraseisozym IN (PDEm) beruht, auf ihre Eignung zur Behandlung der Stauungsherzinsuffizienz klinisch geprüft. Diese Verbindungen erhöhen die Kontraktilität des Herzmuskels und erweitern die Gefäße. Die Langzeitanwendung dieser Verbindungen kann jedoch eine erhöhte Calciumbelastung des Herzmuskels bewirken, die Herzrhythmusstörungen auslösen könnte. Die auf der PDEm-Hemmung beruhende Gefäßerweiterung ist vorteilhaft, und folglich bestand der Wunsch, daß die hier beschriebenen Verbindungen PDEm-lnhibitoren sind. Dennoch sollte der Hauptmechanismus zur Erhöhung der Kontraktilität des Herzens so gewählt werden, daß er keine überhöhte Calciumbelastung bewirkt. Die Steigerung des Umsatzes des vom Muskelfasergewebe abgegebenen intrazellulären Calciums und die Erhöhung der Calciumsensitivität der kontraktilen Proteine sind Mechanismen, die keine überhöhte Calciumbelastung bewirken.
Die Kontraktion des Herzmuskels und der glatten Muskulatur der Gefäße wird durch die Bindung von Calcium anTroponin bzw. Calmodulin ausgelöst. Um nun die Herzmuskelkontraktion zu erhöhen und eine Gefäßverengung zu vermeiden wurde Troponin als Empfänger der hier beschriebenen Verbindungen ausgewählt. Aus diesem Grunde war die Messung der Retentionszeiten der Verbindung in einer Troponin-Hochleistungs-Bioaffinitäts-Flüssigkeitschromatografiesäule (HPLAC) unter Verwendung einer mobilen Phase ohne Calcium (EDTA-Lösung in Tabelle 1) oder mit 3OmM Calcium (Ca2+-Lösung in Tabelle 1) zur Ermittlung der calciumabhängigen Bindung anTroponin die wichtigste Testmethode. Handelsübliche Troponin wurde an die Matrix der SelectiSpher-10™-Aktivtresylsilika-HPLAC-Säule (Größe 10cm x 5 mm) gekoppelt. Die Verbindungen passierten die Säule mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1 ml/min und wurden mittels UV-Spektrometrie nachgewiesen.
Die PDEiii-Hemmung wurde unter Verwendung eines Enzympräparats untersucht, das gemäß der von Alajoutsijärvi und Nissinen (Anal. Biochem. 165,128-132,1987) beschriebenen Methode aus Hunde-und Meerschweinchenherzen isoliert worden war. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
Die kardiotonische Wirkung der Verbindung wurde an einem isolierten, elektrisch angetriebenen Papillarmuskel aus der rechten Herzkammer des Meerschweinchens untersucht. Um die auf der PDEm-Hemmung beruhende kardiotonische Wirkung mit der auf anderen Mechanismen beruhenden Wirkung zu vergleichen, wurden die Experimente in normaler Tyrodescher Badelösung (Otani u.a., Japan. J. Pharmacol. 45,425,1987) sowie auch in dercarbacholhaltigen Lösung durchgeführt, um die auf die PDEm-Hemmung zurückzuführende kardiotonische Wirkung (Alousi & Johnson, Circulation, 73 [Ergänzungsband III], 10-23,1986) auszuschließen. Bei einigen Experimenten wurde das extrazelluläre Calcium entfernt, um zu demonstrieren, daß die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht in der Veränderung der Calciumaufnahme in der Zelle besteht und der Wirkungsort der Verbindungen sich tatsächlich in der ZeIIe und nicht auf der Zellmembran befindet (Tabelle 3). Das wurde durch Verwendung von Verapamil, einem Calciumaufnahmeblocker, in der Badelösung überprüft. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den Referenzverbindungen eine signifikante calciumabhängige Bindung an Troponin aufweisen (Tabelle 1). Die Existenz des vom extrazellulären Calcium unabhängigen Mechanismus wurde durch die Untersuchung der Fähigkeit der Verbindungen, im Papillarmuskel des Meerschweinchens in Abwesenheit extrazellulären Calciums eine tonische Kontraktion auszulösen, bestätigt. Um nachzuweisen, daß der intrazelluläre Mechanismus nicht mit der PDEm-Hemmung in Verbindung steht, wurde mittels Carbachol die Verschiebung der dosisabhängigen Wirkungskurven der Verbindungen geprüft. Die erfindungsgemäßen Erfindungen weisen mindestens einen kardiotonischen Wirkungsmechanismus auf, der mit der Hemmung des PDEm-Enzyms nicht in Zusammenhang steht, weil die Dosis-Wirkungs-Kurven einiger Verbindungen in Anwesenheit von Carbachol keine Rechtsverschiebung zeigten (Tabelle 3). Die Fähigkeit der Verbindungen, in Abwesenheit extrazellulären Calciums ein tonische Kontraktion auszulösen (Tabelle 3), beweist, daß es sich bei dem PDE-unabhängigen Mechanismus um die Erhöhung des Umsatzes von aus dem Muskelfasergewebe angegebenem Calcium und/oder die Erhöhung der Calciumsensitivität der kontraktilen Proteine handelt. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hunde- und Meerschweinchenherzmuskel wirksamere PDEm-lnhibitoren als die Bezugsverbindungen (Tabelle 2).
Retentionszeiten der Verbindungen in Troponin-HPLAC-Säulen
| Verbindung | Ca2+-Lösung | EDTA-Lösung | Verhältnis von Ca2+ |
| zu EDTA | |||
| Beispiel 6 | 4,8 min | 2,7 min | 1,78 |
| Beispiel 1 | 3,5 min | 2,2 min | 1,59 |
| Beispiel 7 | 5,4 min | 4,2 min | 1,29 |
| Beispiel 33 | 6,6 min | 3,9 min | 1,69 |
| Beispiel 41 | 10,5min | 4,8 min | 2,19 |
| Beispiel 43 | 2,4min |
| Beispiel 45 | 2,1 min |
| Beispiel 49 | 18,4min |
1,2min 0,9 min 8,0min
2,00 2,33 2,30
| Milrinon | 1,2min | 1,2min | 1,00 |
| Adibendan | 14,8min | 15,0min | 0,99 |
| Pimobendan | 70,4min | 79,6min | 0,88 |
| MCI-154 | 6,4 min | 12,4min | 0,52 |
Hemmung der Phosphodiesterase III des Herzens
| Hund | ICso-Wert^M) | |
| Verbindung | 0,062 | Meerschweinchen |
| Beispiel6 | 0,23 | |
| Beispiel 7 | 0,27 | |
| Beispiel 1 | ||
| Beispiel 33 | 0,006 . ·· .; - | |
| Beispiel 41 | 0,024 | |
| Beispiel 43 | 0,017 | |
| Beispiel 49 | 0,024 | |
| Beispiel 44 | 0,42 | 0,051 |
| MCI-154 | 0,58 | |
| Milrinon | 1,00 | 0,44 |
| Adibendan | 1,75 | |
| Pimobendan | ||
Kardiotonische Wirkung der Verbindungen auf den Papillar-Muskel des Meerschweinchens
| A | B | Verhältnis | C | |
| Verbindung | EC60, μΜ | EC50, μΜ | B/A | |
| Beispiel6 | 0,17 | 0,16 | 0,94 | ja |
| Beispiel 7 | 0,74 | 2,7 | 3,6 | |
| Beispiel 1 | 1,8 | 3,6 | 2,0 | ja |
| Beispiel 33 | 0,30 | ja | ||
| Beispiel 41 | 0,12 | ja | ||
| Beispiel 44 | 1,1 | ja | ||
| Beispiel 49 · | 1,1 | ja | ||
| Milrinon | 0,36 | 5,5 | 15,3 | nein |
| Pimobendan | 3,3 | nein |
A = Versuche wurden ohne Carbachol durchgeführt B = Versuche wurden in Anwesenheit von 10μΜ Carbachol durchgeführt C = Fähigkeit, bei Abwesenheit extrazellulären Calciums eine tonische Kontraktion auszulösen. Konzentration des Arzneimittels 100μΜ
* bei einer Konzentration von ΙΟΟμΜ-.komrnteszur Ausfällung .. . . ,
Die Erfindung soll an folgenden Beispielen näher erläutert werden, die aber keine Einschränkung bedeuten:
6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on Zu einerO,95g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3{2H)on und 2,5ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in 37,5ml Wasser enthaltenden Lösung wurde 0,38g Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser unter Rühren und Kühlung (0-50C) gegeben. Nach 10 min wurde 0,33g Malonnitril in 2,5 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Danach wurde der pH-Wert mit Natriumacetatlösung auf 6,0 eingestellt. Das Produkt wurde filtriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Die Ausbeute betrug 1,25g, der Schmelzpunkt 283°C.
6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]pyridazin-3(2H)on 0,36g 6-(4-Aminophenyl)pyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 erläutert, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,45g, der Schmelzpunkt >3000C.
6-[4-(1-Cyano-1-ethoxycarbonylmethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,37 g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Ethylcyanoacetat, wie in Beispiel 1 erläutert, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,5g, der Schmelzpunkt 235-239°C.
6-[4-(1,l-Dicyanomethylidenhydra2ino)-2-hydroxyphenyi]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,4g 6-(4-Amino-2-hydroxyphenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,2g, der Schmelzpunkt 168-1710C.
6-[4-(1-Cyano-1(N,N-diethylaminocarbonyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,5g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Ν,Ν-Diethylcyanoacetamid behandelt. Die Ausbeute betrug 0,25g, der Schmelzpunkt 200-2050C.
6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on 0,2g 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,25g, der Schmelzpunkt 259-2630C.
6-[4-(1,1-Diacetylmethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,45g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und 2,4-Pentandion, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,7g, der Schmelzpunkt 218-112°C.
6-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-nitromethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,57g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Ethylnitroacetat, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,90g, der Schmelzpunkt 237-2410C.
6-[4-(1-Acetyl-1-(N,N-diethylaminocarbonyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,5g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2 H)on wurde mit Natriumnitrit und Ν,Ν-Diethylacetoacetamid behandelt. Die Ausbeute betrug 0,26g, der Schmelzpunkt 257-2620C.
6-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-(4-pyridyl)methylidenhydrazino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,57g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Ethyl-4-pyridylacetat behandelt. Die Ausbeute betrug 0,67g, der Schmelzpunkt 225-23O0C.
6-[4-(1,1-Bis(ethoxycarbonyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,38g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Diethylmalonat, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,4g, der Schmelzpunkt 175-178°C.
6-[4-(1-Acetyl-1-ethoxycarbonyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,5g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Ethylacetoacetat, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,34g, der Schmelzpunkt 110-115°C.
6-[4-(2,6-Dioxo-1-cyclohexylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazmr3(2H)on -. · 0,38g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und 1,3-Cyclohexandion, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,6g, der Schmelzpunkt 253-256°C.
6-[4-(3,5-Dimethyl(4-pyrazolidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,38g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und 3,5-Dimethylpyrazol, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,4g, der Schmelzpunkt 315-318°C.
6-[4-(1,1-Bis(ethoxycarbonyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on Eine 0,60g 6-(4-Hydrazinophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on-hydrochlorid und 0,45g Diethylketomalonat in 10ml 50%igem Ethanol enthaltende Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 0,35g, der Schmelzpunkt 176-178°C.
6-[4-(1-Acetyl-1-phenylmethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,5g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und 3-Phenyl-2-butanon, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,12g, der Schmelzpunkt 113-118°C.
6-[4-(1-Chlor-1-ethoxycarbonyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,38g 6-(4-Aminphenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Ethyl^-Chloracetoacetat, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,45g, der Schmelzpunkt 225°C.
6-[4-(1-Carboxamido-1-cyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,57g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Cyanoacetamid, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,79g, der Schmelzpunkt >350°C.
6-[4-(1-Acetyl-1-benzoylmethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,57g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und 4-Phenyl-2,4-butandion behandelt. Die Ausbeute betrug 0,29g, der Schmelzpunkt 195-1980C.
6-[4-(1-Cyano-1-(2-pyridyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,57 g6-(4-Aminophenyl)4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und 4-Pyridylacetonitril behandelt. Die Ausbeute betrug 0,83g, der Schmelzpunkt 279-283°C.
6-[4-(1,1-Diacetylmethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on 0,4g 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und 2,4-Pentandion, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,6g, der Schmelzpunkt 194-196°C.
6-[4-(1-Amino-1-carboxamidomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on Die in Beispiel 17 hergestellte Verbindung wurde in konzentriertem Ammoniak aufgelöst und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 260-2660C.
6-[4-(2,2-Bis(ethoxycarbonyl)vinyl)aminophenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on Eine 0,38g 6-(4-Aminophenyi)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on und 0,45g Diethylethoxymethylenmalonat in 5ml trockenem Ethanol enthaltende Lösung wurde 1,5 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt filtriert und mit Ethanol gewaschen. Die Ausbeute betrug 0,3g, der Schmelzpunkt 1640C.
6-[4-(2,2-Dicyanovinyl)aminophenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on Eine 0,38g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on und 0,3g Ethoxymethylenmalonnitril in 5 ml Ethanol enthaltende Lösung wurde 1 Stunde-unter.Rückflußkühlung erhitzt. Die Ausbeute betrug 0,25g, der Schmelzpunkt 290-2950C.
6-[4-(2,2-Diacetylvinyl)aminophenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on Eine 0,38g 6-(4-Aminophenyl)~45-dihydropyridazin-3(2H)on und 0,4g 3-Ethoxymethylen-2,4-pentandien in 5ml Ethanol enthaltende Lösung wurde 1 Stunde unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Ausbeute betrug 0,3g, der Schmelzpunkt 218-222°C.
6-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-ethoxycarbohyl(acetyl)methyliden-hydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on
0,37 g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und 0,43g Diethyl-3-ketoglutarat, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,75 g, der Schmelzpunkt 174—1810C.
6-[4-(1,1-Dicyanomethyliden-N-methyl(hydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on Eine 0,28g der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung, 0,16ml Methyliodid sowie 0,2g Kaliumcarbonat enthaltende Lösung wurde 6 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, es wurde Ethanol und danach Wasser zugegeben. Schmelzpunkt: 247-2500C.
6-[4-(2-Amino-1,1,3-tricyanopropenyliden)hydrazinophenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,37g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und 0,28g 2-Amino-1-propenyl-1,1,3-tricarbonitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 85%, der Schmelzpunkt >300°C.
6-[4-(1,1-Dicyanomethyliden-N"-methyl(hydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on Eine 0,28g der in Beispiel 6 beschriebenen Verbindung, 0,16ml Methyliodid und 0,2g Kaliumcarbonat enthaltende Lösung wurde 6 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und es wurden 2 ml Ethanol, danach 5 ml Wasser zugegeben. Das Produkt wurde filtriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,2g, der Schmelzpunkt 161-1650C.
6-[4-(2-Amino-1,3-dicyano-3-methoxycarbonylpropenyliden)-hydrazinophenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on 0,37g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und 0,35g Methyl-3-amino-2,4-dicyanocrotonat, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,5 g, der Schmelzpunkt > 3000C.
6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-4-methylpyridazin-3(2H)on 0,44g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-4-rnethylpyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,3g, der Schmelzpunkt 240-2450C.
2-[4-(1,l-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-5(4H)on 0,76g 2-(4-Aminophenyl)-5,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-5-(4H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,65g, der Schmelzpunkt 3500C (Zersetzung).
(E)-6-[2-(4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl)-ethenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on 23g 6-[2-(4-Aminophenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitrit, wie in Beispiel 1, beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,3g, der Schmelzpunkt 195-2000C.
(E)-6-[2-(4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl)-ethenyl]-5-methylpyridazin-3(2H)on 0,47 g 6-[2-(4-Aminophenyl)ethenyl]-5-methylpyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,6g, der Schmelzpunkt 325°C (Zersetzung).
6-[2-4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl)ethyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on 0,45g 6-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-4,5-dihydro-5-methyl-pyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,59g, der Schmelzpunkt 153-1570C.
6-[2,5-Dimethyl-4-(1,1-dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on 0,46g 6-(4-Amino-2,5-dimethylphenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,6g, der Schmelzpunkt 197-1990C.
6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-5-methyl-pyridazin-3(2H)on 0,2g 6-(4-Aminophenyl)-5-methylpyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,2g, der Schmelzpunkt 265-273°C.
6-[4-(1,1-Dicyanomethyliden-N-methylhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on 0,28g 6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on (Beispiel 6), 0,16ml Methyliodid und 0,2g Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton wurden 6 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde mit 50%igem Ethanol-Wasser behandelt. Das Produkt wurde filtriert. Die Ausbeute betrug 0,2g, der Schmelzpunkt 161-165°C.
6-[4-(1-Cyano-1-carbamidomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on 0,48g6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Cyanoacetamid, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,66g, der Schmelzpunkt 261-265°C.
4-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-phtalazin-1-(2H)on 0,23g 4-(4-Aminophenyl)phtalazin-1(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt.
Die Ausbeute betrug 0,25g, der Schmelzpunkt 350°C (Zersetzung).
5-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-5,6-dihydro-6-methyl-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on 0,25g 5-(4-Aminophenyl)-5,6-dihydro-6-methyl-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,29g, der Schmelzpunkt 225-229°C.
2-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-triazin-5(4H)on 0,19g 2-(4-Aminophenyl)-5,6-dihydro-1,3,4-triazin-5(4H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,24g, der Schmelzpunkt >350°C.
6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydra2ino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-1,2,4-triazin-3(2H)on 1,5g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-1,2,4-triazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,9g, der Schmelzpunkt >3500C (Zersetzung).
5-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on 0,28g 5-(4-Aminophenyl)-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,21 g, der Schmelzpunkt 210-215°C.
6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,S-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)on 0,3g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)on wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,41 g, der Schmelzpunkt 3500C (Zersetzung).
5-[2-(4-Nitrophenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on Eine 11,2g 1-Chlor-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3-buten (J. Org. Chem. 28, 2446,1963) und 6,8g Hydrazincarbothiosäure-O-methylester in 200 ml Acetonitril enthaltende Lösung wurde 3 Stunden unter Rückflußkühiung erhitzt. Die Kristalle wurden filtriert und mit Acetonitril und Ether gewaschen. Die Ausbeute betrug 7,7g (59 %), der Schmelzpunkt 231-2400C.
5-[2-(4-Aminophenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on Einer 7,5g 5-[2-(4-Nitrophenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on (Beispiel 46) in 300ml Pyridin enthaltende Lösung wurden 18,0g Natriumdithionit in 150 ml Wasser allmählich zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und das Produkt filtriert. Die Ausbeute betrug 4,0g (60%), der Schmelzpunkt 188-196°C.
5-[2-(4-Acetamidophenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on Ein Gemisch von 4,0g 1-Chlor-4-(4-acetamidophenyl)-2-oxo-3-buten (J. Org. Chem. 28, 2446,1963) und 2,3g Hydrazincarbothiosäure-O-methylester in 150ml Toluen wurde 3 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Kristalle wurden filtriert und mit Toluen gewaschen. Die Ausbeute betrug 3,0 g (65%), der Schmelzpunkt 235-2400C.
5-[2-(4-1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on 0,4g 5-[2-(4-Aminophenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on (Beispiel 47) wurde mit Natriumnitrit und Malonnitril, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute betrug 0,34g, der Schmelzpunkt >350°C (Zersetzung).
Claims (13)
- Patentansprüche:in denen R11, R13 und Ri4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten; Z für S, O oder NH steht; A Valenzbindung, eine-CH=CH-oder-CH2-CH2—Gruppe bedeutet; R1 und R2 unabhängig voneinander Nitro, Cyano, Halogen, Amino, Carboxamido, Aryl, Aroyl, Pyridil, Alkoxycarbonyl, Acyl öder eine der folgenden Gruppen bedeutenNCNH1-CON Voderoder -CuCH2COOR8in denen R6 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R8 niederes Alkyl, R7 Cyano oder COORi0 bedeuten, wobei Ri0 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder Ri und R2 gemeinsam einen substituierten oder nichtsubstituierten 5- oder6gliedrigen Ring bilden, der 1 oder 2 Heteroatom(e) N enthalten kann; R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Hydroxy- oder niedere Alkylgruppe stehen; Y N oder CH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel HlR3A - Hetin der R3, R4, A und Het der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung mit einer aktivierten Methylengruppe gemäß Formel IVR,CH,in der Ri und R2 der obigen Definition entsprechen, unter sauren Bedingungen bei verminderter Temperatur umgesetzt wird, um Verbindungen gemäß Formel I zu erhalten, oder eine Verbindung der Formel VR3 iH7N-N-(O >- A - HetR,in der R3, R4, R5, A und Het der obigen Defiition entsprechen, mit einer Verbindung der Formel Vlin der R1 und R2 der obigen Definition entsprechen, in einem reaktionslosen Lösungsmittel bei normaler oder erhöhter Temperatur kondensiert.wird, um Verbindungen gemäß Formel I zu erhalten, oder eine Verbindung der Formel Il
R3— A - Hetin der R3, R4, A und Het der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung mit der Formel VII^C=CH2OR15 V1|^R2 -in der R-i und R2 der obigen Definition entsprechen und R15 eine niedere Alkylgruppe ist, umgesetzt wird, um Verbindungen gemäß Formel I zu bilden, worin Y Ch ist, oder Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet und A, Het, R1, R2, R3 und R4 der obigen Definition entsprechen, mit Alkylhalogenid in einem reaktionslosen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base umgesetzt werden, um Verbindungen gemäß Formel I zu bilden, worin R5 eine niedere Alkylgruppe ist. - 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-pyridazin-3(2H)on oder dessen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on oder dessen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (E)-6-[2-(4-(1,1,-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on oder dessen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-5,6-dihydro-6-methyl-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on oder dessen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-[4-(1,1,-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(3 H)on oder dessen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-[4-(1,1-Diacetylmethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2 H)on oder dessen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-[2-(4--(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-(3 H)on oder dessen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von eK-tiJ-DicyanomethylidenhydrazinoJphenyll^B-dihydro-5-methyl-1,2,4-triazin-3(2H)on oder dessen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-[4-(1,1,-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-1,2,4,-triazin-3(2H)on oder dessen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-pyridazin-3(2 H)on,6-[4-(1-Cyano-1-ethoxycarbonylmethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)-2-hydroxyphenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, e-^i-Cyano-l-tKN-diethylaminocarbonyOmethylidenhydrazinoJphenyll^B-dihydropyridazin-3(2H)on,6-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-nitromethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, e-^O-Acetyl-i-fNjN-diethylaminocarbonyOmethylidenhydrazinoJphenylM^-dihydropyridazin-3(2H)on,6-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-(4-pyridyl)methylidenhydrazino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(1,1-Bis(ethoxycarbonyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(1-Acetyl-1-ethoxycarbonyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(2,5-Dioxo-1-cyclohexylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(3,5-Dimethyl(4-pyrazolidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(1-Acetyl-1-phenylmethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(1-Chlor-1-ethoxycarbonyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4/5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(1-Aminocarbonyl-1-cyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(1-Acetyl-1-benzoylmethylidenhydrazino)phenyl]-4,B-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(1-Cyanol-1-(2-pyridyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(1,1-DiacetyImethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on, 6-[4-(1 -Amino-1 -aminocarbonylmethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-{2,2-Bisethoxycarbonylvinyl)aminphenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(2,2-Dicyanovinyl)aminophenyl]-4,B-dihydropyridazin-3-(2H)on, 6-[4-(2,2-Diacetylvinyl)aminphenyl]-4,5-dihydropyridazin-3-(2H)on, 6-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-ethoxycarbonyl(acetyl)methylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,6-[4-(1,1-Dicyanomethyliden-N"-methyl(hydrazino))phenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on, 6-[4-(2-Amino-1,1,3-tricyanopropenyliden)hydrazinophenyl]-4,5-dihydropyridazin-3-(2H)on, 6-[4-(1,1-Dicyanomethyliden-N"-methyl(hydrazino))phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on,6-[4-(2-Amino-1,3-dicyano-3-methoxycarbonylpropenyliden)-hydrazinophenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)on,6-[4-(1,1-DicyanomethyIidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-4-methylpyridazin-3(2H)on, 2-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-5(4H)on, (E)-6-[2-(4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl)ethenyl]-5-methylpyridazin-3(2H)on, 6-[2-4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl)ethyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on, 6-[2,5-Dimethyl-4-(1,1-dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2H)on,6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-5-methylpyridazin-3(2H)on> e-^iiji-Dicyanomethyliden-N-methylhydräzirioJphenyll^.B-dihydro-B-methylpyridazin-S-(2H)on,e-^ii-Cyano-i-CarbamidomethylidenhydrazinoJphenyll^B-dihydro-B-methylpyridazin-3(2H)on,4-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]phtalazin-1-(2H)on, 2-[4-(1,1-DicyanomethyIidenhydrazino)phenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-triazin-5(4H)on, 6[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-1,2/4-triazin-3(2H)onoder 6-[4-(1,1-Dicyanomethylidenhydrazino)phenyl]-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-(2H)on oder deren pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
- 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel MbR3 R1 j R1 ,N4/1A / \H2 N-/ O V-CH=CH (\ )=0R.n-n; 'VHin der R3, R4, Rn und R13 der Definition in Anspruch 1 entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel Il cRl 3 Rl"OMcin der R3, R4, Rn, Ri3 der obigen Definition entsprechen, W eine Nitro- oder Acetamidogruppe und X ein Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel Il dH2N-NH-C-OCH3Hdin einem reaktionslosen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, um
Verbindungen gemäß Formel He zu erhaltenRl 3 Rl 1CH=CHin der R3, R4, Rn, Ri3 und W der obigen Definition entsprechen, wonach die Nitrogruppe reduziert oder die Acetamidogruppe hydrolyisiertwird, um Verbindungen gemäß Formel Hb zu erhalten, inder R3, R4, Rn und R13 der obigen Definition entsprechen.
1j3. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 5-[2-(4-Aminophenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(3H)on.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel Hb,Rl .1 Rl 1libin der R3und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy- oder niedere Alkylgruppe
bedeuten, und Rn und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe
bedeuten, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bRl 3 Rlr-L·C=Y-N-/ O ) CH-CH ^ )=0/ I M-/ N-N7Ibin der Ri, R2, R3, R4, R5, Rn/ R13 und Y der Definition in Anspruch 1 entsprechen.
15. Neue heterocyclische Verbindungen der Formel Hb,R1'*3 Rl 3 Rl 1HjN-(O) CH-CH (\ >0Vu/ N-N/1HHbdadurch gekennzeichnet, daß R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy- oder niedere Alkylgruppe bedeuten, und R11 und Ri3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten. - 16. Verbindung nach Anspruch 15, bei der es sich um 5-[2-(4-Aminophenyl)ethenyl]-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2(4H)on handelt.Heterocyclische VerbindungenDie Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen und deren Salze sowie neue Zwischenverbindungen. Die Erfindung betrifft ebenfalls Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie ein Verfahren zur ihrer Herstellung.Die Verbindungen finden als Kardiotonika,Antihypertensiva und Vasodilatatoren zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz
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