CZ575389A3

CZ575389A3 - Process for preparing novel derivatives of 2-anilinopyrimidine

Info

Publication number: CZ575389A3
Application number: CS895753A
Authority: CZ
Inventors: Adolf Dr Hubele
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-09-28
Filing date: 1988-09-27
Publication date: 1994-11-16
Also published as: NO884284L; LV10614A; PH26459A; AU2287088A; NO884284D0; CA1317952C; PL274899A1; LV10614B; RU2002416C1; JPH0649689B2; LV10676B; UA19304A; CZ279023B6; KR890005066A; DK170161B1; RU2009134C1; HK21394A; BG60541B1; PT88596B; LV10676A

Description

Vynález se týká způsobu výroby jak volných sloučenin vzorce I, tak i jejich edičních solí s anorganickými a organickými kyselinami, jakož i jejich komplexů se solemi kovů.

Solemi vyráběnými postupem podle vynálezu jsou zejména adiční soli s nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, například s halogenovodíkovými kyselinami, například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou nebo jodovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, fosforitou kyselinou, dusičnou kyselinou, nebo s organickými kyselinami, jako s octovou kyselinou, trifluoroctovou kyselinou, trichloroctovou kyselinou,, propionovou kyselinou, glykolovou kyselinou, thiokyanatou kyselinou, ..mléčnou kyselinou, jantarovou kyselinou, citrónovou kyselinou, benzoovou kyselinou, skořicovou kyselinou, štavelovou kyselinou, mravenčí kyselinou, benzensulfonovou kyselí/ nou. p-toluensulfonovou kyseÍinoiL,_me±han.sj.ilfonoj7nu_ky.s-el-i^....... , nou, sali-čylovou kyselinou, p-aminosalicylovou kyselinou,

2-fenoxybenzoovou kyselinou, 2-acetoxybenzoovou kyselinou nebo 1,2-naftalendisulfonovou kyselinou.

Komplexy sloučenin obecného vzorce I se solemi kovů sestávají ze základní organické molekuly a anorganické nebo organické soli kovu, jako například halogenidu, nitrátů, sulfátů, fosfátů, acetátú, trifluoracetátú, trichloracetátů, propionátů, tartrátů, sulfonátů, salicylátů, benzoátů atd. prvků druhé hlavní skupiny periodického systému prvků,, jako. vápníku a hořčíku a třetí a čtvrté hlavní skupiny periodického systému prvků, jako je hliník, cín nebo olovo, jakož i první až osmé vedlejší skupiny periodického systému prvků, jako je chrom, mangan, Železo, kobalt, nikl, meň, zinek atd. Výhodné jsou prvky vedlejších skupin čtvrté periody. Kovy se přitom mohou vyskytovat v různých mocenstvích, která jim příslušejí. Komplexy s kovy mohou obsahovat jedno nebo několik jader, to znamená,, že mohou jako ligandy obsahovat jednu nebo několik organických částí molekul.

Postupem podle vynálezu se připravují především ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ a Rg znamenají atomy vodíku. '

Zvláštní skupinu představují následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkvlovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogen. alkoxyskupinu s i až 3 atomy uhlíku;'

R-j znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu nebo hydroxysku-ζ— _—_=Σ_ -----ninmi-anhstJ fjiovano.»-alkvlovoii-skupinu _s_l_ aŽ^.4 -- .

atomy uhlíku, a

R^ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy / uhlíku nebo methylovou skupinou nebo atomem halogenu substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.

Na základě svých výrazných mikrobicidních, zejména fungicianích účinků při ochraně rostlin jsou výhodné následue jící skupiny účinných lát|k: k?

. ··?.· skupina la:

sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

I

Rl a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, halogenmethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo halogenmethoxyskupinu,

R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atomem fluoru,atomem chloru ~nebo“ atomem bromu subjšti^’’ ťuovanou methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu substituovanou ethylovou skupinu; n-propylovou skupinu nebo sek.butylovou skupinu, a

R^ znamená cykloalkylovou skupinu 3e 3 až 6 atomy uhl ku nebo methylovou skupinou, atomem fluoru, atomem

Ί- « chloru nebo atomem bromu substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.

Ze shora uvedených sloučenin představují zvláště výhodnou skupinu ty sloučeniny, ve kterých R·^ = R₂ = vodík (= skupina laa).

Skupina lb:

sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém I

R^ a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu;

Rj znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atomem fluoru nebo atomem chloru substituovanou methylovouskupinu, ethylovou skupinu nebo n-propylovou skupinu;

R4 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo methylovou skupinou nebo atomem chloru sub- , stituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy i'* uhlíku.

Ze shora uvedených sloučenin představují zvláště výhodnou skupinu ty sloučeniny, ve kterých = R₂ Vodík (= skupina Ibb).

_ SV liru η o _1 r. t ~-_r'· -. - —— ~ I —™==——- -u—-=- — — _— — _ _ ,r—----^; r __ _ ' ,_ý ~~ sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R^ 9 R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu;

R^ znamená atom vodíků, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a

R^ znamená cyklopropylovou skupinu nebo methylovou skupinou nebo atomem chloru substituovanou cyklopropylovou skupinu.

Ze shora uvedených sloučenin představují zvláště výhodnou skupinu ty sloučeniny, ve kterých R^ = Rg = vodík ( = skupina Icc)

Skupina Id:

sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R^ znamená atom vodíku,

Ry—znamena-j-í—ne-zá-vís-l-e-na-3ob-ě^a-taflL-Vadík.u_n.e.bo_jn.et.hyx lovou skupinu a

R4 znamená cyklopropylovou skupinu nebo methylovou skupinou substituovanou cyklopropylovou skupinu.

Skupina 2a:

sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

R^ a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, haTogenmethylovou skupinu, alkoxyskupinu s. 1 až 2 . atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;

R-j znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; atomem halogenu nebo hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu 3 1 až 2 atomy uhlíku; cyklopropylovou skupinu nebo methylovou skupinou -------=> až třikrát substituovanou cyklopropylovou skupinu;

R^ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo methylovou skupinou nebo/a atomem halogenu až '„třikrát stejně. nebo·...rázně .substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku.

Ze shora uvedených sloučenin představují zvláště výhodnou skupinu ty sloučeniny, ve kterých R^ = R₂ = vodík (= skupina 2aa).

Skupina 2b:

sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ,R^ a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku·, atom .

fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu;*

- IP _R7_ známená_atom _vodíku_alkylovou_sk:upinu .s_,l_až_3 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo hyóroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; cyklopropylovou skupinu nebo methylovou skupinou až. třikrát substituovanou cyklopropylovou skupinu;

R4 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo methylovou skupinou nebo/a atomem halogenu až třikrát stejně nebo různě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku.

Ze shora uvedených sloučenin představují zvláště výhodnou skupinu ty sloučeniny, ve kterých R^ = R2 ⁼ vodík (ý skupina 2bb).

Skupina 2c: ’··'· sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém s rb znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, trifluor. methylovou. skupinu.,, m-e.tJaOLXvakuamu-nťoo-d.ifl.uor^.methoxyskupinu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu 3 1 až 3 atomy uhlíku; atomem halogenu nebo hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až-2 atomy uhlíku; cyklopropylovou skupinu nebo methylovou skupinou aŽ třikrát substituovanou cyklopropylovou skupinu;

znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo methylovou skupinou nebo/a atomem halogenu až třikrát stejně nebo různě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku.

Ze ahora uvedených sloučenin představují zvláště výhodnou skupinu ty sloučeniny, ve kterých = R₂ — ^v°úík (= skupina 2cc).

Skupina 2d:

sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém a I?2 znamenají atom vodíku;

Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 3,atomy uhlíku;

atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo hydroxyskupinou substituovanou methylovou skupinu; cyklopropylovou skupinu nebo methylovou skupinou substituovanou cyklopropylovou skupinu;

R4 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo methylovou skupinou nebo/a atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu až třikrát stejně nebo různě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku.

Ze zvláště výhodných jednotlivých sloučenin lze . jmenovat například následující sloučeniny:

- Μ 2-f enylamino^-methyl-^r cvklopropylpyr 1 mi fl-t — ------=,·.....—.

~(s 1 ou č en ina č 7~ 17 í) “ '

2-fenylamino-4-ethyl-6-cyklopropylpyrimidin (sloučenina č. 1.6),

2-fenylamino-4-methy1-6-(2-methylcyklopropyl)pyrimidin (sloučenina č. 1.14),

2-fenylamino-4,6~bis(cyklopropyl)pyrimidin (sloučenina Č. 1.236),

2-fenylamino-4-hydroxymethyl-6-cyklopropylpyr imidin (sloučenina č. 1.48),

2-fenylamino-4-fluormethyl-6-cyklopropylpyrimidin (sloučenina č. 1.59),

2-fenylamino-4-hydroxymethyl-6-(2-meťnylcyklopropyl)pyrimidin (sloučenina č. 1.13),

2-fenylamino-4-methyl-6-(2-fluorcyklopropyl)pyrimidin

Xslougenin.a_g-._1.J6.6-)L_J ..,, ....... .........— 2-fenylamino-4-methy1-6-(2-chlorcyklopropyl)pyrimidin (sloučenina č. 1.69),

2-fenylamino-4-methyl-6-(2-difluorcyklopropyl)pyrimidin (sloučenina č. 1.84),

- u,2-fenylamino-4-fluormethyl-6-(2-fluorcyklopropyl)pyrimidin (sloučenina č. 1.87),

2-fenylamino-4-fluormethyl-6-(2-chlorcyklopropyl)pyrimidin (sloučenina č. 1.94),

2-fenylamino-4“fluormethyl-6- (2-methylcyklopropyl)pyr iraidin (sloučenina č. 1.108),

2-fenylamino-4-ethy1-6-(2-methylcyklopr opy1)pyr ia id in (sloučenina č. 1.131),

2- (p- f 1 uor f eny 1 am ino )- 4-me t hy 1- 6- cyk 1 op r o pyl pyr im id in (sloučenina č. 1.33). -

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich adičních solí s kyselinami a jejich .komplexů se solemi kovů, který spočívá v tom, že se ve vícestupňovém postupu nechá reagovat močovina vzorce IV nh₂ (IV)

NH, s diketonem obecného vzorce III — - - . .0°—— O—_ ________ __ ___«._ w r₃ - c - ch₂ - c -rn η ve kterém

R^ a R^ mají význam uvedený pod vzorcem I, v přítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotách od 20 °C do 140 °C, výhodně při teplotách od 20 °C do 40 °C, za cyklizace na derivát pyrimidinu obecného vzorce V

ve kterém ^R3 ^a-^4 mají význam uvedený pod vzorce I (stupeň 1) a hydroxylová skupina v získané sloučenině obecného vzorce V se dále vymění působením oxyhalogenidu fosforečného ?0Ha±₃za přítomnosti nebo.bez přítomnosti rozpouštědla při teplotách od 50 ?C do 110 °C, výhodně při teplotě varu oxyhalogenidu fosforečného POHal^ pod zpětným chladičem, atomem halogenu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VT /Γ

(VT)_Z ve kterém

Hal znamená atom halogenu, zejména atom chloru nebo atom bromu, a

Rj a R^ mají význam uvedený pod vzorcem I (stupeň 2), a získaná sloučenina obecného vzorce VI se nechá dále reagovat s derivátem anilinu obecného vzorce VIT

ve kterém

R^ a R2 mají význam uvedený pod vzorcem I, vždy podle reakčních podmínek buň

a) v přítomnosti akceptoru protonů, jako nadbytku derivátu anilinu vzorce VII nebo anorganické báze, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, nebo

Ί6

-X-- · · -r—+- nmnAP + !_Vvool ί νι^ί__χ7._ ί n a.y* + ΚιΎτη v.υά.τ Γ\Γ\η<5..+ orli a-_

---- — _ .^- f -^=^^=Χ=-·^^·^^·λΓ~ΛΓ^'·^ ^ΛΛ'Λ </·*,·’ V^-T^t^ý I^ř sj-*ý-7^=T^^ — »»·«*·Γ·ν·- — — — ——w—-j—-^.-ý . ._ vždy při teplotách od 60 °C do 120 θθ, výhodně při teplotách od 80 °C do 100 °C (stupeň 3), načež se získané sloučeniny vzorce I popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo na komplexy se solemi kovů.

Jako kyseliny se používají zejména anorganické kyseliny, jako například halogenovodíkové kyseliny, například fluorovodíková kyselina, chlorovodíková kyselina nebo

I bromovodíková kyselina, jakož i sírová, kyselina, fosforečná kyselina nebo dusičná kyselina^ používat se však mohou také vhodné organické kyseliny, jako octová kyselina, toluensulfonová kyselina a další.

Jako akceptory protonů slouží například anorganické nebo organické báze, jako například sloučeniny alkalických kovů nebo sloučeniny kovů alkalických zemin, například hydroxidy, oxidy nebo karbonáty lithia, sodíku, draslí* ku, hořčíku, vápníku, stroncia a barya nebo také hydridy, jako například hydrid sodný. Jako organické báze lze jmeno™~”v'a't^napřík'tad^_t’er-ciární-'amÁny7^jako-’tri.-et-i^,tyI^_asi'i’rⁱT^^^r_^^e'^'^f'ⁱ'y:J^;'^en_· diamin, pyridin.

Jako rozpouštědla se mohou při postupu podle vynálezu 'používat například následující rozpouštědla:.

halogenované uhlovodíky, zejména chlorované uhlovodíky, jako tetrachlorethylen, tetrachlorethan, dichlořpropan, methylenchlorid, dichlorubtan, chloroform, chlornaftalen, tétrachlormethan, trichlormethan, trichlorethylen, pentachlorethán, difíúořbenzen, 1-,2-dichlor ethan, 1,1-dichlorethan, 1,2-cÍs-dichlorethylen, chlorbenzen, fluorbenzen, brorábenzen, dichlorbenzen, dibrombonzen, chlortoluen, třichlortoluen; ethery, jako ethylpropylether, methyIterc.butylether, n-butylethylether, di-n-outylether, diisobutylether, diisoamylether, diisopropylether, anisol, cyklohexylmethylether, dieťnylether, ethylenglykoldímethylether, tetrahydrofuran, dioxan, thioanisol, dichlordiethylether; nitrované uhlovodíky, jako nitromethan,.nitroethan, nitrobenzen, chlornitrobenzen, o-nitrotoluen; nitrily, jako aceto nitril, butyronitril, isooutyronitril, benzonitril, m-chlorbenzonitril; alifatické nebo cykloalifatické uhlovodíky, jako heptan, hexan, oktan, nonan, cyraen, benzinové frakce v rozmezí teplot varu od 70 °C do 190 °C, cyklohexan, methyl cyklohexan, dekalin, petrolether, ligroin, trimethylpentan, jako 2,3,3-trimethylpentan; estery, jako ethylacetát, ethylester acetoctové kyseliny, isobutylacetát; amidy, jako například formamid, methylformamid, dimethylformamid; ketony, jako aceton, methylethyiketon; alkoholy, zejména nižší alifatické alkoholy, jako například methanol, ethanol, n-propanol, isopropylalkohol, jakož i isomery butanolů; popřípadě také voda. V úvahu přicházejí rovněž směsi uvedených rozpouštědel a ředidel.

- n__ Analogické..met o dy₌ s y nté z _ j. ak j e^sh.Q£A=. p.Q p s aný-_ _ ^postup 'podle vynálezu bylý již dříve publikovány v odborné literatuře:

stupeň 1:

0, Stark, Ber-. Dtsch, Chem. Ges. 42₁ 659 (1909);

J. Hale, J. Am. Chem. Soc. 36. 104 (1914); G. M. Kosolapoff,

J. Org. Chem. 26, 1895 (1961);

stupeň 2: 'r

St. Angerstein, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 34, 3956 (1901);

G. Si. Kosolapoff, J. Org. Chem. 26, 1895 (1961);

stupeň 3:

Sí. P. V.Boarland a J. F, W. McOmie, J. Chem. Soc. 1951.

1213;.Ti Katsukawa a X. Shirakuwa,'J. Pharm. Soc. Japan 71 i 933- (1951); Chem, Abstr. 46, 4549 (1952).

Sloučeniny obecného vzorce VI, které se používají jako meziprodukty při postupu podle vynálezu, jsou novými sI.ojAg.eninaa.i......... .................... ............ .....

S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny, obecného vzorce I mají pro praktické požadavky velmi příznivé biocidní spektrum, při potírání hmyzu a fytopathogenních mikroorganismů, zejména hub. Uvedené sloučeniny mají velmi výhodné kuráťivní, preventivní a zejména systemické vlastz/7

nostl a používají se k ochraně četných kulturních rostlin. Pomocí účinných látek vzorce I se mohou potlačovat nebo ničit škůdci vyskytující se na rostlinách nebo na částech rostlin, (plodech, květech, listech, stoncích,. hlízách, kořenech) různých užitkových rostlin, přičemž zůstávají chráněny i později vyrostlé Části rostlin, například před napadením fytopathogenními mikroorganismy.

Sloučeniny vzorce I jsou účinné například proti fytopathogenním houbám náležejícím do následujících tříd: Fungi imperfecti (zejména Botrytis, dále Fyricularia, Eelminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora a Alternaria'} Basidiomycetes (například rodů Rhizoctonia, Kemileia, Puccinia). Kromě toh.o jsou uvedené látky účinné proti houbám z třídy Ascomycetes (například Venturia, Erysiphe, Podospháera, Monilinia, Uncinula) a houbám třídy Oomycetes (například-Phytophthora, Pythium a Plasmopara). Dále se mohou sloučeniny vzorce I používat jako mořidla k ošetřování osiva (plodů, hlíz, zrní) a semenáčků rostlin k ochraně před hou·^ bovými infekcemi, jakož i proti fytopathogenním houbám, které se vyskytují v půdě. Sloučeniny vzorce 1 jsou kromě toho účinné proti škodlivému hmyzu, například proti škůdcům na obilovinách, jako na rýži'.

Následující příklady blíže ilustrují postup podle vynálezu. Jeho rozsah však v žádném směru neomezují.

. -. . . _ _._P.^ř_í k 1 a_d____1 . __ _ ......

- 2fl Výroba 2-hydróxy-4-methyl“6-cyklopropylpyrimidinu

K 6 g (100 mmol) močoviny a 12,6 g (100 mmol) l-cyklopropyl-l ,3-buta.ndionu ve 35 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 15 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Po desetidenním stání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí na rotační odparce při teplotě lázně nejvýše 45 °C. Zbytek se rozpustí ve 20 ml ethanolu, přičemž po krátké době dojde kvyloučení hydrochloridu reakčního produktu. Za míchání se přidá 20 ml diethyletheru, vyloučené bílé krystaly se odfiltrují, promyjí' se směsí ethanolu a diethyletheru a vysuší se. Zahuštěním filtrátu a překrystalováním ze směsi ethanolu a diethyletheru v poměru 1:2 se získá další podíl hydrochloridu. Bílé krystaly tají při teplotě nad 230 °C. Výtěžek: 12,6 g hydrochloridu (67,5 mmol, tj. 67,5 % teorie).

Výr oba 2-chlor-4-methyl-6-cyklopropylpyr imid.inu

Cl

\ (sloučenina č. 3.1)

52,8 g (0,24 mol) 2-hydroxy-4-methyl-6-cyklopropylpyrimidin-hydrochloridu se za míchání .při teplotě místnosti . . vnese do směsi 100 mi (1,1 mol) oxychloridu fosforečného a 117 g (0,79 mol) diethyianilinu, přičemž teplota reakční směsi vystoupí na 63 °C. Po dvouhodinovém zahřívání na teplotu 110 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se za míchání vylije na směs ledové vody a methylenchloridu. Organická fáze se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného do neutrálUi V VU ίυώμυΐΛΰυ r-> { P.^A. TTfi A & ιίΊοία b b - U X O O C J i Q.CI | Γ φ S* A 'w ** J který sestává z reakčního produktu a diethyianilinu. Oddělení diethyianilinu a čištění surového reakčního produktu se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi

22.

hexsnu a diethylacetátu _v_poměru_3j.l_ jako_,elučního činidla. . Bez ba rvý^Lejf'řťeřý^pďTíěkorilcá^-dnech vykrystalújě, máTŽndex” lomu n^ = 1,5419. Výtěžek: 35,7 g (0,21 mol; 87,5 % teorie). ... Teplota tání 33 až 34 °C.

řfíklad 3

Výroba 2-(m-fluorfenylamino)-4-methyl-6-cyk±opropylpyrimidinu

(sloučenina Č. 1.63)

Rožtok'5,5 g (50 mmol) 3-fluoranilinu a 9,3 g (55 mmol) 2-chlor-4-methyl-6-cyklopropylpyrimidinu ve 100 ml ethanolu se za míchání upraví přidáním 5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny na pH 1 a potom 3e zahřívá 18 hodin k. varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se hnědá emulze zalkaiizuje 10 ml 30% amoniaku, směs se vylije na 100 ml ledové vody a dvakrát se extrahuje vždy 150 ml a

-Xdiethyletheru. Spojené extrakty se promyjí 50 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se odpaří. Zbylé nažloutlé krystaly se čistí prekrystalováním ze směsí' diisopropyletheru a petroletheru o teplotě varu 50 až 70 °C. Sílá krystaly tají při teplotě 07 až 89 °C. Výtěžek: 8,3 g (34 mmol;· 53 % teorie).

Tímto způsobem se' dají připravit také následující sloučeniny vzorce I,

-Cl

fyslkálifcí konstanty

o	o	O
o	o	o
OJ	Ό	MS
lf\	tf\	·*

?3>__O : — Π _:___'....

ΙΛ - tf\ ♦ · ·

P P P '«.. · »

P P p

tl cn

OJ

B

O

I o

OJ sa o

I se o

I cn

ÍM

O

I fi

I fiT n

o «

CM

K sa se se sa sa

•
				n
				sa
				o ,
	rd 04	B	- sa '	1 •x·	sa	B
	t « XJ XJ fi β			o	H	OJ
	o c	CO	σ\	rd	H	rd
1	rd Ή	*	s	•	•	•
	« fi	rd	H	H	rd

-CH-,Βγ fyzikťíljuí konstanty

r4 «	β	trs a. CM O O 1
a	' · <*	a
) *
© XJ
XJ
3 «	co	σ\	o	r-t
O (J	r4	H	CM	CM
rM H	«	•	•	•
β c	H	iH	H	r-4

1.22 Η H -CH~Br fyzikální konstanty

rH

-Í3r H -CH ι » « XJ o a

O £J p4 -rl • c

m		ΙΛ	VO	r-
CJ	04	CM	OJ	CJ
•	«	•.	*	•
r4	rH	rM	H	r-4

1.32 Η Η -CF

fyxikélhí konetanty

1.42 Η H -CH fyzikální konstanty

1.47 Η H -CH₂OH fyzikální konstanty

1.52 Η , H -CH_oCH_o0H

4'.' ν'

-hfyzikální konstanty

-CH

- ti ~

HO- Η H L9*

-

‘ΐ, ΐ ν- —- ΐ05

I ©

XJ ο

Η β

>ο β

β *τ4 ΰ

ι—I ο t q

ι η

Μ

U

I

C0 \Ο	Ο\ τΟ	ο r-	Η t*·	04 ί«
• Η	• Η	• γ4	Η	Η

fyzikální konetanty

-CH fyzikální konstanty

-CH_OF fyxikální konstanty

1.97 Η Η -CH~CH_qQH

fyzikální konstanty

1.117- 2-CH fyzikální konstanty

127 Η Η -ca fyzikální konstanty

HO- H I-Vo-f Z Cl fyzikální konetanty

137 Η H -CF fyaikólní konstanty

fyzikální konstanty

<n

Γί «

i	*
O	Kí
o	ά
3
o	•fi
H	-rl
«	c

O

OJ K ·· ' ® m

*

H *

r-(

ΓΛ

I

OJ

M-	m	A0

i-J	H	H
•	«	•
H	rH	Η

147 2—C1 4-C1 —CH i

fyzikální konstanty

fyzikální konetanty

157 4-OC₃H₇-í fyzikální konstanty í— w· e?

O t

Cd til

EC

o	K)
X?		co	cn
4	0	lí>	IT\
o	CJ	H	H
H	rl	•	*
a		rM	H

vo

H

162 Η . H -CH-Cl

167 fyzikální konstanty

oj a

a a a r-t «

n a

o o

I n

1
©	XJ
XJ
3	©
O	C
i-l
«	C

CO	σ*	O	rH
		t-	t*
H	rH	H	H
•	«	•	•
r-í	r-t	rM	rH

172 2-CH-, 4-OCIK -CH fyzikální konetenty

.177 2-OCHF

187 ;·,ν

193

Cd

<·.*

- GÍ §

«9

C

O

JW

X c

H

Ό!

*

X >>

Vi

ΓΊ a

OJ

Pí u

CQ ffl

CQ n

a o

( řH a

OJ a

o

I m

a o

i a

o oj

-H

-M

O

I m

a o

o

I m

—PJX o

fo

O

OJ fo o

o

I m

a o

o )

OJ ‘*Ěi - XJ

XJ		m	-X-		Ό	t-
ÍJ	<39	O	O	O	O	o
o	tí	OJ	OJ	CM	OJ	Ol
X		*	♦	♦	*	«
í	tí	X	r4	iH	X	H

212 Η Η -CH_oBr fyzikální konstanty

pT i

x>

O

H a

33

A

IA	\o	r-
pM	H	iM
CJ	CM	CM
·'	•	♦
rH	rH	r-í

fyxikální konstanty

HOHDHO- * Η Η ZZZ fyzikální konstanty

Η Η ΖΖΖ fyzikální konstanty

237 3-CH-, 4-CH-, -CH fyzikální konstanty

hD” Η H CŤ2 fyzikální konstanty

249 Η 1 H -CH_oBr fyzikální konstanty

V následující tabulce 2 jaou uvedeny příklady sloučenin, které slouží jako meziprodukty pro poetup podle vynálezu.

Ta bulka 2

\

R sloučeHal R₇ R. fyzikální konatenty nina č. *

3.1 Cl -CH₃ v/

4*

t.t. 33 / 34 °C

3.2 Cl -CH₃

1,5432

3.3

Cl

-σκ-

ι. 4 Cl -CH₃

κ

XsloučeHal R-, ..nina δ. ^J fyzikální konstanty

alouče-. nína δ.

Hal R₃ fyxíkélní konstanty

3.12

3.13

3.14

3.15

3.16

3.17

t/

32-/-3-5-G

3.18 ci -cf₂cf₃

sloučenina δ.

Hal R₃ R₄ fyzikální konstanty

3.19

3.20

3.21

3.22

3.23

3.24

3.25

aloučeHal 8 nina č.

fyzikální konstanty

3.29 Br -CH^

sloučenina Č.

Hal B,

R, fyzikální konstanty

3.33

3.34

3.35

3.36

3.37

3.38

3.39

aloučefyzikólní konstanty

3.46

PCRADXA č. 10 i iS 04 PK A H:A l Žitná toUloaí 22 6315*19

- A-

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY o Zí

1. Způsob výroby nových derivátů nu obecného vzorce I

2-anil in^pjrr imidií —/ (i) ve kterém

R₁ a Rg znamenají nezávisle na sobé atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu a 1 až 2 atomy uhlíku,, alkoxyskupinu β 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinu a 1 až 3 atomy uhlíku;

znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku nebo atomem halogenu nebo hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu nebo methy lovou skupinou až třikrát substituovanou cyklopropylovou skupinu;

R^ znamená cykloalkylovou skupinu es 3 až 6 atomy uhlíku nebo methylovou skupinou nebo/a atomem halogenu až třikrát stejně nebo rozdílně substituovanou cykloalkylovou skupinu ee 3 až 6 atomy uhlíku;

jakož i jejich adičních solí s kyselinami a jejich komplexů se solemi kovů, vyznačující se tím, Se se nechá reagovat močovina vzorce IT &

->3 -

0 = C nh₂ (IV) s diketonem obecného vzorce III 0 0 , N M Rj — C — — C — R^ (III),

ve kterém

R^ a R^ mají význam uvedený pod vzorcem I, v přítomnosti kyeeliny v inertním rozpouštědle při teplotách od 20 °C do 140 °C, za cyklizace na derivát pyrimidlnu obecného vzorce V ve kterém

R3 a mají význam uvedený pod vzorcem 1^ a hydroxylová skupina v získané sloučenině obecného vzorce V se dále vymění působením oxyhalogenidu fosforečného PQHal^ _f f trf· popři pnc/e za přítomnosti pMlíwanrnMf rozpouStědla při teplotách od 50 °C do 110 °C atomem halogenu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

Hal (VI), ve kterém

Hal znamená atom halogenu,

Vt

-Xa mají význam uvedený pod vzorcem I a získaná sloučenina obecného vzorce VI se nechá dále reagovat a derivátem anilinu obecného vzorce VII ve kterém

Rj a Rg mají význam uvedený pod vzorcem I, vždy podlá reakčních podmínek buá

a) v přítomnosti akceptoru protonů, jako nadbytku derivátu anilinu vzorce VII nebo anorganické báze, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, nebo

b) v přítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle, vždy při teplotách od 60 °C do 120 °C, načež se získané sloučeniny vzorce I popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo na komplexy se solemi kovů*

2. Způsob podle bodu 1 k výrobě nových derivátů 2-anilinopyrimidinu obecného vzorce I ve kterém

R^ a R₂ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu 3 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu β 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlí ku;

znamená atom vodíku, alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu nebo hydroxyakupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu nebo methylovou skupinou až třikrát substituovanou cyklopropylovou skupinu;

znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo methylovou skupinou nebo/a atomem halogenu až třikrát stejné nebo rozdílně substituovanou cykloalkylovou s kupinu se 3 až 6 atomy __ . uhlíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat močovina vzorce IV

NH, (IV)

NH, s diketonem obecného vzorce III

M'

- C - CHx - C - R, (III), ve kterém

Rj a R^ mají shora uvedené významy, v přítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotách od 20 °C do 140 °C za cyklizace na derivát pyrimidinu obecného vzorce V ž?

-Λ- ve kterém

R^ a R^ mají výsnamy uvedené pod vzorcem I_r a hydroxylové skupina v získané sloučenině obecného vzorce V se dále vymění působením oxyhalogenidu fosforečného POHal^ za případné přítomnosti rozpouštědla při teplotách od 50 °C do 110 °C atomem halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI), ••ií ve kterém

R^ a R| mají významy uvedené pod vzorcem I a Hal znamená atom halogenu, «1 a získaná sloučenina obecného vzorce VI se nechá dále reagovat s derivátem anilinu obecného vzorce VII (VII), ve kterém

R·^ a R₂ mají významy uvedené pod vzorcem I, vždy podle reákčních podmínek buá

a) . v přítomnosti akceptoru protonů, jako nadbytku derivátu anilinu vzorce VII nebo anorganické báze, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, nebo

b) v přítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle, vždy při teplotách od 60 °C do 120 °C.

3. Způsob podle bodu Y., vyznačující se tím, že ’ se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, IV a VII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém a R^ mají významy uvedené v bodě ý a R| a Rg znamenají atomy vodíku.

-X4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tia, Se se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, IV a VII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, , atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 aS 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu β 1 aí. 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu * s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována atomem halogenu a R^ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je substituována methylovou skupinou nebo atomem halogenu·

5· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, IV a VII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, halogenmethylovou skupinu, methoxyskupinu, ^,Jethoxyskupinu nebo halogenmethoxyskupinu, R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo sek.butylovou skupinu nebo methylovou skupinu, která je substituována atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu, a R^ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je substituována methylovou skupinou, atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu·

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Se se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, IV a VII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu ethylovou skupinu, halogenmethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo halogenmethoxyskupinu, Rj znamená atom vodíku, methylovou skupinu, dále atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu substituovanou methylovou skupinu, déle znamená ethylovou skupinu, dále atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu substituovanou ethylovou skupinu, dále znamená n-propylovou skupinu nebo sek.butylovou skupinu a R^ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je substituována methylovou skupinou, atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu. __ ..........'...... —

7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, IV a VII za vzniku 2-fenylamino-4-methyl-6-cyklo· propylpyrimidinu.

-χ8, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, IV a VII za vzniku

2-fenylamino-4-ethyl-6-cyklopropylpyrimidinu,

2-fenylamino-4-methy1-6-(2-methylcyklopropyl)pyrimidinu a 4

2-(p-fluorfeny1amino)-4-methy1-6-cyklopropylpyr imidinu.

i

5* Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, IV a VII za vzniku

2-fenylamino-4,6-bi s C cyklopropyl)pyr imidinu,

2-fenylamino-4-hydroxymethy1-6-cyklopropylpyrimidinu,

2-fenylamino-4-fluormethyl-6-cyklo,p ropylpyr imidinu,

2-fenylamino-4-hydroxymethy1-6-(2-methylcyklopropyl)pyrimidinu, 2-fenylamino-4-methy1-6-(2-fluorcyklopropyl)pyrimidinu,

2-fenylamino-4-methy1-6-(2-chlorcyklopropyl)pyr imidinu,

2-fenylamino-4-methyl-6- (2-difluor cyklopropyl )pyr imidinu,

2-fenylamino-4-fluormethyl-6-(2-fluorcyklopropyl)pyrimidinu,

2-f enylamino-4-fluormethyl-6-(2-chlorcyklopropylJpyrimidinu, ,

2-fenylamino-4-fluormethyl-6-(2-methylcyklopropyl)pyrimÍdinu, 2-fenylamino-4-ethyl-6-(2-methylcyklopropyl)pyrimidinu a *

2- (m-f 1 uor fenylamino)-4-methy1-6-cyklopropylpyr im id inu.

58>21/Kk

FV φδΊ-Í(I) (VII)