CZ597190A3 - Benzofuran derivative, process for preparing thereof and its use for pharmaceutical purposes - Google Patents

Benzofuran derivative, process for preparing thereof and its use for pharmaceutical purposes Download PDF

Info

Publication number
CZ597190A3
CZ597190A3 CS905971A CS597190A CZ597190A3 CZ 597190 A3 CZ597190 A3 CZ 597190A3 CS 905971 A CS905971 A CS 905971A CS 597190 A CS597190 A CS 597190A CZ 597190 A3 CZ597190 A3 CZ 597190A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
group
phenyl
bromo
imidazole
Prior art date
Application number
CS905971A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry Clive Ross
David Middlemiss
David Ian Carter Scopes
Torquil Iain Maclean Jack
Kevin Stuart Cardwell
Michael Dennis Dowle
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898929071A external-priority patent/GB8929071D0/en
Priority claimed from GB909011186A external-priority patent/GB9011186D0/en
Priority claimed from GB909019436A external-priority patent/GB9019436D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CZ597190A3 publication Critical patent/CZ597190A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

e chrni kv :SUZ1
Vynález se týká derivátů cenzofuranu, zzúsobu přípravy a farmaceutických prostředků, které je ob:
Dosavadní stav techniky
Jakkoliv jsou známa nejrůznější léčiva na nejrůziiéjší onemocnění, hledají se stále nové s nová účinnější látky s co možná širokým spektrem působnosti a s případnými minimálními nežádoucími vedlejšími účinky. Vynález ~e výsledke: tekavého výzkumu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty benzořuram vzorce I -V / icner.o
Het - CH,
o' /1/ a jejich fysiologicky vhodné soli, solváty /například ty/ nebo metatolicky labilní estery, přičemž znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo skupím zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 elkenylovou skuoinu s 2 až 6 stony vou skuoinu s 1 až 6 a" ono .3 SCUv u r Ό ř-*\ T O 7 uí i. j__:·* u .
. i-L - :k U *y-.- m------- v.- o 1 -'V - io_lku, skuoinu vzorce -orio, -av.h rr _r bscného vzorce . o
// - 2 - ?ι/η?ι-9ο přičems 2 Ό alkylovou skupinu s atomy uhlíku, alkenylovou stony unii ;lkoxyskupinu s 1 steny uhlíku nebo skupinu obecného vzores - ΓΙΕ 1 0-1 1 η-5 Η4 a
Ket skupinu vzorce -CChH, -KHS0-CF-, nebo sternem, uhlíku váženou tetrazolylovou skupinu, které jsou stejné nebo různé, ne sobě nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu nebo slkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pres atom dusíku vázanou irnidazolylovou skupinu popřípadě substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž je imidazolylová skupina popřípadě v poloze 4 a 5 substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskuoinu, nitroskupínu, slkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fluorákylovou skupinu s 1 torny uhlíku a skupinu obecného vzorce :ž 6 a- -/CH./ E c m i n n , -/CHV^COH7
8 Q -/CH0/ NH°C0ív ά P pricemz znamení hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až í atomy uhlíku, i atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skkoxyskupinu s 1 až 6 stony uhlíku, fenylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -KE1°E]1 itO- atom vodíku nebo alkylovou —y unl-L^u, unií íu ,
-NR 3 n ylovou skupinu s 1 až 6 a torny upinu s 1 až 6 atomy uhlíku, .u nebo skupinu 1 obecné ho vzorce ;é nebo různé, na sobě nezávisle s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce ,~,1 0111 -nrt Λ vytváří vytváří nasycený heterocyklický netičlenný nebo šestičlenný kruh, který obsahuje popřípadě jeden atom kyslíku, celé rx slo 1 až 4, s výhodou 1 až 2 8 s/ v f - •nr* 2G0V S1H1 1 j celé GÍ slo 0 až 4, zvláště 0 p ž 2 a p ředevším 0 nebo 1, cele Č ^ slo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2 •
Pokud může být sloučenina obecného vzorce I ve formě op- hrnuje vynález vš směsi včetně rac hny ensntionery, disste-átú. Sloučeniny, mající jednu nebo dvě dvojné vazby, mohou mít cis nebo trans konfiguraci .
Vvnález zahrnuje také solvátv, zvláště hvdráty sloučenin obecného vzorce I. Výrazem "slkylová skupina" nebo "elkylový podíl" a "slkoxy skupina" nebo "alkoxypodí1" se zde vždy míní skupina s přímým 'etězcem. Výrazem "slkenylová skupina" ne- bo\*alkenylový podíl" se opět míní skupina s ’ΐηνιη nebo v ě tv e ným řetě zcem, obsahující alespoň jednu dvojnou V 8 Výra zem "atom halogenu" se zde vždy míní atom flu roz bilo ru, orcmu nebo ~ocu. Vvra zem "f1uo r s1kv1o v á sk ud i nc zde věd;- míní slkylová skupina s 1 re ; = 1 až 6 atomy uhlíku" se• r_. v e Λ. L ; oru η λ n >*» o v*·, •m n holi ρc ΐηχί' 1 uor , - - u o rsi :zy z o v mt m rt: u.yíov u ;en iíu- dcupina. Obzvláště výhodnou až 3 atomy mlíku" čímž se - 4 - 1*Λ. aí-v ;·Σλ^*λ*.·ι^-·λ·. -Λ,'^ΊΛΪ^ν ι’Α míní plně fluorovaní alkylová skupina 5 1 až 3 atomy uhlíku, například skupina trifluormethylová, psntafluorethylová, heptafluorpropylová nebo hsptafluorisopropylová skupina. - 4 - 1*Λ. aí-v ;·Σλ^*λ*.·ι^-·λ·. -Λ,'^ΊΛΪ^ν ι’Α okug znamena sj obecného vzorce ,-τ,ΙΟ.1 1 -ι\λ π nasycenou heterocyklickou skupinu, obsahuje tato skupina 5 nebo 6 členů, z nichž jedním je atom kyslíku. Jakožto vhodné heterocyklické skupiny se uvádějí pyrroliainoskupina, pipe-ridinoskupina s morfolinoskupina. Výhodnou třídou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde je skupina symbolu Het skupinu/substituovanou v poloze 2 a-tomem vodíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, zvláště alkylovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku nebo elkeny-lovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku. Obzvláště jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, substituované v poloze 2 skupinou ethylovou, n-propylovou nebo n-butylovou, zvláště n-butvlovou skupinou. Vhodně je alkylovou skupinou s 3 až 5 a-tomy uhlíku skupina but-1-enylová.
Jinou výhodnou třídou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde je skupina symbolu Met popřípadě substituována jedním ne- bo dvěma dalšími substitučním ity ze souboru zahrnujícího atom ne logenu, alkylovou becneho vzorce činu s 1 až 6 -/ckv r nebo -/ch5/ cor7 c. E z n O. , / ~ , - S, ^6 tamovem pripsce n znamena 3 výhodou hydro· Ikoxyskupinu s 1 až 0 010 my uhlíku a s v ho lethoxyskupinu, ethox yskupin u, prcpoxyskupin xyskupinu nebo d e v š í m h v d r o x v s k u o 1 n 1 η Γ Λ ; 10 --.7 uhlíku, skupinu o- skupinu a p.r kovem příoad pinu, slkoxy neho vzorce
inoxyskupinu. V ; mámená zvláště atom vodíku nebo hvdroxvsku- *. -Γ ! j Ί ηη atomy uhlíku nebo skupinu ofcec- příče m z z v 1 á 0 t -ě vodík u n eb o a1k vším atom vodík
.1 °R1 1 . . -.1 C -lovců ski znám·: 'InU 5 ;ě nezávisle ;my uhlíku a. .oxysr '"" atom vřede- 5 skupi nu, propcxyskupinu nebo butcxyskupinu a především atom vodíku, hycroxy skupinu nebo me t boxy skup i nu a m 1 nebo 2 a n 0, 1 nebo 2.
Podle zvlá-št ν'-hodného orovedení jsou substituentv vole- ny ze souc oru zsnrnuiícino lo. -CkhOH, - C'-'0 -C17 OC-T ^ j - 2 o > t o o — oO i'· r. s -COhKCrU. Ještě další vvhodnou
I .Tk cí ^ v. kýlovou skupinu s 5tom vodíku nebo halogenu nebo silony uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 torny uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, především atom halogenu nebo atom vodíku nebo alkylovou nu s I s z j 31 o my u . 11 iy, kde znamená l' atom Obvykl e je ve sloučeni , t-Ch v molose 5 nebo ;; obzvláště v/hodnými jsou slou- :.a rsi-iou v uoiose p ne vo c oenzof ume nového kruhu a zvláště v o o 1 o z e 1. ri^ skupinu vzorce zolylovou skuoinu i 4 ce I znamená r. a ve slouč .m i η ο Γ' ^ zz· ' mého vzorce CO-H nebo -L TZ W O O 1 uhlíku váz d ovněž obv - T 1 ^ σ η oučenino ob r.a sobě r. β z áv i sl e atom vodíku 4 -5 _ znamená h S r. VZC 8X03 V OO-i. slouč ani n-· ofcecnéb .o vzorce I snou tetra-
Jakožto výhodné :u se uvádějí: 5-[2-[3-brom -5-[[2-butyl-4-chlor -5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-y!J methylj-2-benzofuranyljí’ enyljtetrazo) ; l-([3-brom -2-[2-(lH-tetrazo]-5-yl)f eny)]-5-benzofuranyl]meihyl] --2-butyl-4-chlor< -lH-imidazol -5-barboxaldehyd ; l-[[3-brom> -2-[2-(lH-ietrazol-5-yl)f ienyl)-5-benzofuranyl] methyl]--2-butyl-4-chlor -IH-imidazol -5-karboxylová kyselina; 5-[2-[3-brom -5-f(2-butyl- ΙΗ-imidazol- l-yi)methyl]-2-benzofuran}4] f enyl]-l H-tetrazol e 6 2-[3-brom -5-[2-butyl-4-chlor< -5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl] -2-benzofuranyl]benzo'ová kyselina; 5-[2-[5-[[2-butyl-4-chlor< -5-(hydroxymethyl)-l H-imidazol-l-yl]methyl j-3-methyl-2-benzofuranyl]. fenyl]-lH-tetrazo';; ethyl-l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofurany]]methyl]-2-bi:tyl-4- / chlor· -lH-imidazol -5-k-arboxylat: l-[[3-brom '-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl]-methyl]-2-but-1(£)-enyl-4-chlon -lH-imidazol -Skarboxyl ova kyselina; l-|[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-chlor -2-propyl-lH-imidazol -S-karboxylhváiJřyselina; 1- [[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butvl-lH-imidazol ^S-dikarboxyfevá.'^ seli.ns; 5-|2-[3-brom -5-[[2-butyl-4-chlor -5-(methoxymethyl)-1 H-imidazol-1 -yljmeihy 1J- 2- benzofuranyl] fenyl]-lH-tetrazol· ; 2-butyl-4-chlor ·Ί-[[2-[(1 H-tetrazol-5-yl) feny 1]-3-(trifluoromethyl)-5-benzofuranyl]methyl]-lH-imidazol -5-karboxybvá kyselina; 1 -[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)f enyl’|benzofuran-5-yl]methyl’|-2-bntyl-4-chlor -lH-imidazol -S-karboxylox· á kyselina, 1 /acetyloxy/sethylester; 1 -[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)f enyl]benzofuran-5-yl]methyl ]-2-biuy1-4-chlor -1 H-imidazol -5-karboxyiová kyselina, 1 /scetyloxy/ethylester; 1- (ethoxykarbonyloxy)ethyl l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enylJ-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor >-l H-imidazol .-5-karboxylat ; 2- methoxyethyl l-[[3-bromo-2-[2-( 1 H-tetrazol-5-yl)Aí enylJ-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor· -1 H-imidazol -5-karboxylat , 1 -[[3-bromo-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f .enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-bLityl-4-chlor· -lH-imidazol -5-karboxamid 1 -ff 1 -[[3-brom -2-[2-(ÍH-tetrazol-5-yr f :enyl]-5-benzofi]ranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor -lH-imidazol-5-yl]karbonyl]pyrrolidin ; 1 - [[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor -N-methyl-1 H-imidazol -5-karboxamid ; 7 l*l[3-bronv -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl]methyl)-2-buiyl-4-chlor -N,N-dimethyl-lH-imidazol< -5-karboxamid ; l-[[3-brom >-2-[2-(lH-tetrazol-5-yr f ,enyl-5-bcnzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chior -N-ethyl-lH-imidazoI> -5karboxamid ; l-[[3-brom *2-[2-(lH-tetrazol-5-yl f :enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-chlor -2-ethyl-lH-imidazol -5-karboxylová kyselina; l-([3-brom -2-(2-(lH-tetrazol-5-yr í enyl]-5-benzofuranyljmethyl]-2-butyl- 1H-imidazol -5-karboxylová kyselina; l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yrf enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-chloi·' -2-propyl-N-methyl-lH-imidazol -5-karboxamid ; l-[[3-brom ’-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor -N-isopropyl-lH-imidazol >5-karboxamid ; l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-iod >-lH-imidazol -5-karboxylová kyselina; l-[[3-brom .-2-[2-(lH-tetrazol-5-yi: f eny!]-5-benzofuranyljmethy!]-2-butyl-4-trifluoromethyl-lH-imidazol -5-karboxylová kyselina; l-[[3-brom '-2-[2-(lH-tetrazoI-5-yrf enyl]-5-benzofuranylJinethy!]-2-bi!ty!-4-methyl-lH-imidazol-5-karboxylová kyselina, hydrochlcriň C 1 ' 0 l-(l3-bromo-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)f· enyl]-5-benzofuranyl]methyI]-2-butyi-4-chlor -lH-imidazol -5-octová kyselina: ethyl-l-[ [3-brom -2- [2-(lH-tetrazol-5-yr/f‘ enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlon -lH-imidazol-5-acetat; l-[[3-bronv<-2-[2-(ethoxykarbonyl)f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chior'-lH-imidazol -5-karboxylová kyselina; l-L[3-brom -2-(2karbox>f enyl)-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor -1H-imidazol· -5-karboxylová kyselina, methyH[l‘[l3-brom' '-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f snyI]-5-benzofuranyl]methyl |-2-butyl-4-chlop -lH-imidazol-5-yl]methyl]karbamat;; l-[5-[3-chlor -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]benzoťuranyl]methylJ-2-butyl-4-chlor -lH-imidazol ;-5-karboxylová kyselina; 1-| [3-methoxy-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)í‘ enyl]-5-benzofuranyl]methyl]--2-bmyl-4- c clcr-1 H- i rai d s z o 1- p - k a r boxy 1 o v ά kyselina; 2-methoxy-l-methylethyl-l-/ /“3-brom-2-/“/1H-tetrasoi-ó-yl/-f e ny 1 _7 - 5 - b e n z o i ur a π y 1 _7 m e t h y 1 _7 2 - b u i y 1 - 4 - c h 1 o r -1 H - i m i d 3 z o 1 - V. JI , ly o rbox ylát; r 1 rm 1 \l brom- 2-r 2-/" .7-5- b e n z o fůra nyl_; ;rboxyl ová k vsel i na, j® jich fy Z i olog g plrir jethyl/sulfonyl 7&mir.o 7- e- VJl vhodné soli, solváty a metabolicky labilní estery. vynález se tské týká dloucenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky vhodných s přijatelných solí, solvátů a metsbolicky labilních esterů, přičemž R' znamená stem vodíku, atom halogenu, alkylovou skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fluorslkylovou skupinu s 1 až 5 ; líku,
Ar sKucmu ccecneuo vzorce -3
4 R4 a
Het skupinu vzorce -CO-říj -InmC’ CF-. nebo přes atom uhí m_ ά j ku vázanou tetrazolylovou skupinu, vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo halogenu, přes atom dusíku vázanou imidazolylovou skupinu, : r.ou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nou s 6 atomy uhlíku, inicszolylovc popřípadě substituovanou v polo: bo dvěma substituentv ?.p ol skupinu vzorce -/CK. /._k ·, -/c-h:/ý untj j.c_no atom halogenu lík u alkylevou skusi nu s 1 1
Q τ - I Λ ρ1 Ο 0 „11 £ a η hycroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom vodíku, hycroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce vq1 °V 1 eton vodíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s .1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo sku pinu obecného vzorce -NE1 °H11 , na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina obecného vhoree -KE1 °R1;1 vytváří pyrrolidinovy-^heterocyklickou skupinu, m c elé čí slo i a z 4 J n c elé cí slo 0 a z 4 3 n c 91 9 čí slo 1 až 4 * " XJ iolo f Ί ckv při patel: né £! 00' V 0 z ova t od anorg ani ckých Vi i 2 sbi př í kl ady takových kys elin se br omovod íkov á, sír ová , fos fo V*0. s tri íluoroc to\^á a Ď8 koš to 0 ,a ts na mi slo učen in oba cné ho v z v* C Θ by dro bro: midy , suli a ty , fos fá ty trií 1 uoracet áty. Slo učen lny ob ecr. ého v zc v* r· C 0 vh odn y:n i Z Ú. S UC B mi. <J s k o 21 c dě K-· ΟΛΤ i s alkali cký m k o v ΘΖ / cr esl ík/ kovem S IX elick é ze y. ~ by v*' .0 í í 'i-' fy y\ . x - / '--'“Z s amo niové a c / n . c* v.· 1 íkl C2 Q n irnethy lam oniov o. - } a. *í • 1- , . "> - - j - 4 Ť - l 0 t - dsror.i Love > 'V1 . , ^— - - Ví -i ; > - o ^ r ‘0 3 ]_'i cylenor :io\· ré, pi .peri C i .nov s/. na' .niove . 20 no ekových solí se uvá- ubstituovsné amoniové soli tri ethylsmonicvé , 2-hycroxy- dimethylpipe: t h y 1 e n c i a mor.: i η λ — v e s
-10-
Pro farmaceutické účely musejí byt soli fysiologicky přijetelné jiných solí se však muže používat například při přípravě sloučenin obecného vzorce I a jejich íysiologicky vhodných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se nohou chemicky modifikovat na formu sloučenin, ktoré in vivo /například působením enzymů/ poskytují mateřs’k°u sloučeninu obecného vzorce I. Takovými prodrogemi mohou být například fysiologicky přijatelné metabolicky labilní esterové deriváty. Mohou se připravovat esterifikací, například jakýchkoliv skupin karboxy-lové kyseliny v mateřské sloučenině obecného vzorce I po předešlém chránění všech ostatních reaktivních skupin v molekule. Jakožto příklady takových esterů se uvádějí nižší alkyl-estery /například methylester nebo ethylester/, alkenyleste-ry /například vinylester nebo allylester/, alkynylestery /například ethynylester nebo propynylester/, alkoxyalkyles-tery /například methoxymethylester nebo 2-methoxyethylester/, alkylthioalkylestery /například methylthiomethylester/, halo-genalkylestery /například 2-jodethylester nebo 2,2,2-trichlor-methylester/, alksnoyloxyalkylestery /například acetoxymethyl-ester, 2-acetoxynethylester nebo pivsloyloxymethylester/, alx-oxykarhonyloxyalkylestery /například 1 - ethoxykarbonyloxyethylester nebo 1-methoxykarbonyloxyethylester/, aroyloxyalkyl-estery /například benzoyloxymethylester nebo 1-benzoyloxy-ethylester/, substituované nebo nesubstituované aralkyl-estery /například benzylester nebo 4-amidobenzylester/, suď-stituované nebo nesubstituované aminoethylestery /například aminoalkylester nebo 2-N,N-áimeťr.ylsminoetnylester/ nebo hydroxyalkylestery /například 2-hydroxyei hy1ester nebo 2,3-dihydroxypropylester/.
Kromě shora uvedených esterových derivátů sloučenin o-becr.ého vzorce I zahrnuje vynález i jiné fysiologicky přijatelné ekvivalenty, to znamená fysiologicky vnouné sloučeniny podobně jako netabolicky labilní estery, xtere se in vivo převádějí r.s mateřské sloučeniny obecného vzorce I. vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fysiologicky vhodných solí, solvátů nebo meta-bolicky labilních esteru v lékařství.
Obzvláště se sloučenin podle vynálezu může používat při vsnci nebo při léčení'”vysokého tisku. Potenciálně jsou však -i taká užitečné pro ošetřování poruch vědomí, jsko je c /například álzheiměrová nemoc/ a jiných onemocnění, jako je selhání ledvin, hyperaloosteronism, nedostatečnost srdce, překrvení srdce, po štíty okardiální infarkt, žilní onemocnění, oční zákal a poruchy intracelulární homeostasis. Předmětem vynálezu je tedy také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fysiologicky vhodných solí, solvátů nebo metsbolicky labilních esterů pro ošetřování shora uvedených chorobných stavů, zvláště pak vysokého tlaku.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I jejich fasiclogicky vhodných solí, solvátů nebo metsbolicky labilních esterových solvátů pro výrobu lédv pro ošetřování shora uvedených chorobných stavů, zvláště pro léčení vysokého tlaku.
Vvnález se také isobu léčení shora uvedených chorobných stavů, zvláště vysokého tisku, při kterém se podává terapeuticky účinné množství nemocným, kteří takové léčení potřebují, sloučenin;/ obecného vzorce I nebo její fysiologicky vhodné soli, solvátů nebo metebolick;7 labilního esteru.
Sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fysiologicky vhodných solí, solvátů nebo metsbolicky labilního esteru pecním ;inym léčiv luze s vynoccu oouzivat alespoň jako je například diuretikum a/nebo jako jsou různé další prostředky pro snižování krevního tlaku, jako jsou <5-bio-kery, nebo ACE inhibitory. Vynález se tedy tvká také takové kombinované terapie.
Vynález se týká jak léčení chorobných symptomů tak je- 11 C Γ. Ο Γ* 3 d c h á Z ° · —J-Ji—W «.*«£* .J.. . » - 12 -
Jakkoliv je možné podávat sloučenin;/ obecného vzorce I jako takové, je výhodné zpracovávat je na farmaceutické prostředky.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich fysiologicky vhodné soli, solváty a metsbolicky labilní estery se mohou formulovat pro podávání jakýmkoliv běžným způsobem a vynález ze-hrunuje ttaké takové vhodné farmaceutické prostředky, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její fy-siologicky vhodnou sůl, solvát nebo metsbolicky labilní ester, přizpůsobenou pro podávání v humánní nebo veterinární medicíně. Takových prostředků se může používat o sobě známým, způsobem ve směsi s alespoň jedním fysiologicky vhodným nosičem nebo excipientem. Takový nosič nebo excipient musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku.
Sloučeniny, obecného vzorce I podle vynálezu se mohou formulovat na prostředky pro orální, ústní, peřenterální nebo rektální podávání nebo na prostředky pro inhalaci. Přednost se dává prostředkům pro orální podávání.
Tablety a kapsle pro orální podávání mohou obsahovat běžné excipienty, jako jsou pojidla, napříklsd škrobové lepidlo nebo polyvinylpyrrolidon; plnidla, napříklsd laktosa, mik-rokrystelická celulóza nebo kukuřičný škrob; mazadla například stesrát hořečnatý nebo kyselina steerová; rozptylovací přísady například bramborový škrob, natriumglykolát škrobu; nebo smáčela například natriumlaurylsulfát. Tablety se mohou povlékat o sobě známými způsoby. Orální kspalné prostředky mohou být napříklsd ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být ve formě suchých prášků, které se ořed soužitím vnášejí do voay nebo do jiného vhodného kapalného nosiče. Takové kspalné prostředky mohou obsahovat jakékoliv běžné přísady pro tento účel, jako jsou suspenzsční prostředky, například sorbitolový sirup, methylcelulóza, glúkosový cukrový sirup nebo ksrboxy-methyl celulóza; emulgační prostředky, r?· pří ni ad sorbiten-
- 13 - monoleát; nevodná pojidla /která mohou zahrnovat jedlé oleje/ například propylenglykol nebo ethylalkohol; a konservaě-ní přísady například msthyl-p-hydroxybenzoát nebo propyl-p-hydroxybenzoát a kyselina sorbová. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo estery se také mohou zpracovávat r.a formu čípků, obsahujících například normální šípkovou základní hmotu, jako je keksové máslo nebo jako jsou jiné gly-ceridy.
Prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl nebo ester se mohou formulovat také o sobe známým způsobem na tablety nebo kosočtverečky.
Tablety a kapsle se mohou také formulovat tak, aby měly prodlouženou účinnost, přičemž dochází k řízenému uvolňování účinných látek obecného vzorce I po delší časové období.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich fysiologicky vhodné soli, solváty a metabolicky labilní estery se. mohou také formulovat na prostředky pro parenterální podávání buS vstřikováním nebo kontinuální infuzí a mohou mít formu jednotkové dávky v ampuli nebo mnoha dávek v obalu s přidaným kor.servsč-nía prostředkem. Takové prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo ve vodných pojidlech s mohou obsahovat formulační přísady, jako jsou suspenzsční, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Nebo může být účinná látka ve formě prášku a před použitím se do něho přidává vhodný nosič, například sterilní, pyrogenu prostá veda.
Pro podávání inhalací jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla ve formě aerosolových sprejů v tlakových obalech obsahujících vhodný hnací prostředek, například dichlordiflucrmethan, trichlorfluormethsn, di-chlortetrsflucrethan-nebo jiný vhodný plyn. Y případě tlakových aerosolových prostředků je možno dosáhnout dávkovači jednotky použitím ventilu uvolňujícího přesně odměřené množství účinné látky. -vebo mohou mít sloučsnir.y obecného vzorce I aro inhnluč- ní :-clvání formu suchého práškovéhc prost, esku, například práškové směsi sloučeniny obecného vzorce I a vhodné práškové přísady jako Isktosy nebo škrobu. Práskovitý prostředek může týt v jednotkové dávkovači formě například ve formě želstinové kapsle nebo váčku,_přičemž se pak prásek můad vnášet co inhalátoru nebo podobného zařízení.
Pa r"*UC“ ' + C > “ ~ ^ .o τr - ' r, e I r- ^ V r\ ' η t>:Ví Q '' 1' o _
^ — V* W. -W - i" V “* *” V · — N_ . . -W ^ — *- ·— W W W vat ještě cslší účinné' látky, například antimikrobiálne ú-činné látky nebo konservační přísady.
Mnošstí sloučeniny obecného vzorce I, potřebné pro ošetřování se mění nejen v závislosti na konkrétně používané sloučenině ale také v závislosti na formě podávání, na povaze a na podmínkách ošetřování a na věku a stavu ošetřovaného, přičemž dávku stanovuje vždy lékař nebo veterinář. Obecně však v případě prostředku v jednotkové formě obsahuje každá jednotková forma 5 sž 500 mg, s výhodou při orálním podávání 25 až 400 mg účinné látky. Denní dávka v případě ošetřování dospělých lidí je 5 mg až 3 g, především 25 mg až 1 g, přičemž se může podávat najednou nebo ve 4 denních dávkách.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravovat nejrůznějšími způsoby, jak bude dále uvedeno.
Vynález se tedy týká tcké způzoou /A/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivá symboly mají shora uvedený význam, přičemž se nechává reagovat sloučenina obec-
KG ‘ žneme: uv o. :n jg klad atom halogen byls ulf ony1c xys ku--tolusnsulfony 1-znam, s imid- jako chloru, bromu nebe jodu nebo hydroka oir.u, jako methar.sulf oryloavskmrm nu nebe m . . , ” ‘ . oxysmurmu ar: a ,-r msyi směre uveaeny v
molem obecného vzorce III ; ,¾ r Tf; ,Ο »^ϊ Í75 = 13 „ ,14 v.
/111/ ktere ,~sou s terme neb t "T o 1 až 6 , ; _ U ^ _/ \y. \z> _u ^ skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku iu s i až r O != t ΟΤΤΛΓ —U uhlíku > :bo různé V*> Q. j sobě nezávi sle atom vodíku nebo atom halogenu, kyanoskupinu, nitro skupinu, b! lovou 5 V upinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pinu s 2 až 6 storno7 uhl íku, fluorsl- s 1 až 6 stony uhlík u, skupinu obecného vzorce ΟΓΙΟΘΠί r /Cl· w ^COR7 c _8 „9 z > Ά » Ά > n s n s p ,8, načež se odstraní případně všechny chránící skupin, jak bude ještě dále oopsáno.
Reakce se provádí s výhodou v zásaditém prostředí, například v přítomnosti hydridu sodíku, uhličitanu draselného nebo methoxidu sodného. Reakce se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako je například acetcnitril nebo ether, například tetrahydroíuran nebo čioxan, keton, například butsnon nebo methylisobutylketon, nebo substituovaný amid například di- o, methylf omemid, při teplotě 0 C s použitého rozpouštědla. Také výchozí sloučenina obecného vzor soli s kyselinami jsou nové sloučeniny a s při teplotě zpětného toku II a :o rozsanu /p / se eu:e z uranu ^ q - r. ^ ΐ 'Λ p C T? ~ ; sečného vzorce ..1 η
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený vy zněm, příčení však jedna reaktivní skupina je chráněna chránící skupinou.
Chránícími skupinami mohou být jakékoliv chránící sku-oiny, popsané například v publikaci "Prctective Groups in Orgsnic Synthesis” /Chránící skupiny v organické syntéze/ Theodor Greene /John. Wiley and Sons lne., 1981/. Jakožto příklady ksrboxylcvých chránících skupin se uvádějí skupina alkylevá s 1 sž 6 atomy uhlíku, například skupina methylová nebo terč,-butylová nebo skupina aralkylová se 7 až 10 atomy uhlíku, jako skupina benzylová. V případě, že R^_znamená tetrszolovou skupinu, máze být tato skupina chráněna například tritylovou skupinou -C/ře-nyl/-, nebo p-nitrober.zylovou skupinou nebo 1 -ethoxyethylovou skuoinou.
Odstraňování^ chránící skupiny k získání sloučeniny obecného vzorce I se máme provádět jakýmkoliv známým způsobem, Ksoříklad sralkylová skupiny se mohou štěpit hydrogenolyzou ve vhodném organickém rozpouštědle, jako v alkoholu, například v ethanolu, v přítomností ušlechtilého kovu jakožto katalyzátoru, naoříklad palladia nebo platiny nebo jejich oxidu ns nosiči, jako je uhlí a zpravidla při teplotě místnosti e za tlaku okolí. Ksrboxylové chránící skupiny, jako alkyle-vé skuzinv, se mohou odštěpit hydrelyzou za použití zásady ~sko hvdroxidu alkalického kovu /naoříklad hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného/ ve v: odrán rozpouštědle /například ve vodném alkoholu, jako rethanolu nebo ethanolu/ při jakékoliv vlečné tsrlotš sž pc teplotu zpětuéko teku. Oč-r sir sně ní chránící skurirv z tetrazolové skuoir.y chráněné tri tylovou skucinou je možné . -* -“· t , . : Γ*'
.--7 -«./ ------J - .-· 1; u ni ner - .o 3 ý. >; Γ; c ·: „ Γ C V o c .i : v.:c·. ) tuž: zle, jako je - 17 - eth ancl, v hodně při teplotě místnosti, beto se může chrá cí skupina z tetrazolvlové o skupiny odštěpit katalytickou sloučenina ocec-
R '< \ 3" ' Ρ C šf ή ^ g s 8 "t OI hydrogenscí, .jak shora uvedeno. •p. •J-. p π *1 V p7" C v T —\ · 1 C /-·, pí*. *1» -í >— Vi i- li xL- μ· .1 ._· ko ΙΛ i L‘ * oi ' — J v r.ého v zorce 1 > ív k- ίΐ 2* T"! 5 íi- 0 >V0 vy /C/ se může UÍ.J.Í- skupí] r’ U. V O. Z O 'Z "t,X 2Γ cí Z O 2-jt ^ na ve vyzněnu symbolu Het není substituována kyer.o skupí no u/ ořiBrsvovat se sloučeniny obecného vzorce Ia
/Ia/
ušití vodné z á sacy ne b o vodné ky seli ny. r okud se použije ne zásady k odstranění chránící skupiny ''Tm» se slouženi zpracovávat vodneu kyselinou k uvolněné vo!r:é V V c. 1 \ ]T Slouže nir.y obecného vzorce Ia se n oheu pí’ ipravovat o cobnš,jako ~ cy rppj v, 0 ό v-* m ^ ! 'VI 'r'< 0 C IZ á ho vzorce VIII :neno vzorce i uvedeny vyznám, přičemž však ve skupině Ar znamená R-5 nitrilovou skupinu, reakcí se vhodným sžidem, jako je szid sodný, azid a-mor.ný /připravovaný s výhodou in šitu z azidu sodného a z chloridu amonného/, trialkylamcniumazid, například tri-e thy1a mo ni uma z i d /připravovaný s výhodou in šitu z azidu sodného a trialkylaminu, například triethylaminu/ nebo tri-cutylcínazid. Tato reakce se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako je xylen, při‘'zvýšená teolotš, například při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, po dobu 1 až 10 dní. Pokud je saldem tributylcír.azid, může se reakce vhodně provádět v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě místnosti sš 180 ' C. Při takové reakci zůstává tetrszolylová skupina chráněna tributylcínovou skuoinou, která se snadno odstraní za poved- τ i y · ;1 v. P.‘ _L i 8 soli 18 ε kyselinami jsou rovněž nové sloučeniny hu vynálezu. spadají do rozss- Při jiném způsobu přípravy /D/ se mohou něho vzorce I, kde substituent EJ ve skupině oinu vzorce sloučeniny ér znamená obec- sku- -NHSO.CF. a 3 připravovat ze sloučeniny obecného vzorce Id ' ‘ R1
Het - CH,
'0 A -y-*> ' λΓ /Ib/ kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž však ve skupině Ar znamená aminoskupinu, reakcí s anhydridem kyseliny triřlucrmethsnsulfonové ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Sloučeniny obecného vzorce Ib se mohou připravovat obdobně jako je popsáno pro sloučeniny obecného vzorce IX a odpovídající benzofuranové meziprodukty. nato se sloučemnv obecného vzorce Ib mohou připravovat 3
Curtiusovým přeskupením sloučeniny obecného vzorce I, kde R ve skupině Ar znamená skupinu -COgH /za podmínky, že je to jediná karboxylová skupina obsažená v molekule/ za použití například difenylfosforylazidu v přítomnosti zásady, jako je triethylemin, a v rozpouštědle, jako je alkohol /například terč.-butanol/ za vzniku karbamátu, načež se chránící sku- pina Cm*' r. n cilil uu odstraní o sobě zn émým způsobem, například kyse- li nov ou hy crolyzou za použití kyse1iny chlorovodíkové v roz poušt ε-als , jako je ethanol. jich ediční soli í-e z i pro dukty obecného vzorce Ib a s kyselinou jsou nové sloučeniny s vynále: .cn ;;<e
Shora uvedené způsoby přípravy /A ke sloučenině obecného vzorce I ve íoi formě íysiologicky vhodné soli, Fcpřít v: .§t na odpovídá jící vol ne 'seli nu , / / , /C/ a /D/ vedou mě soli, vhodně ve etíě se soli mohou pře-r.obo volnou zásadu 19 o sobě známými způsoby.
Fysiolcgicky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I se mohou připrevovst reakcí sloučenin obecného vzorce I se vhodnou kyselinou nebo zásadou v přítomnosti vnocneno rozpoustcda, us-ko je acetonitril, aceton, chloroform, ethylacetát nebo alkohol, například methane/, ethanol nebo isopropanol.
Fysiologicky vhodné soli se také mohou připravovat z jiných solí, včetně jiných íyBiologických v: ocných solí sloučenin obecného vzorce I za použití běžných způsobů.
Meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce V: T--.1
ar /V/ za použití jakéhokoliv vhodného činidla pro převádění methylové skupiny na šestičlenném kruhu na skupinu obecného vzorce -CHgL /kde znamená L uvolňovanou skupinu, shora definovanou/. Tak například když L znamená atom halogenu, může se sloučenina obecného vzorce V převádět na sloučeninu obecného vzorce II za použití N-chlor amidů, terč .-butylchlornsnu nebo !\T-brom-sukcinimidu. ' Halogenac§ postranního řetězce se může kstalyžovat- světlem, takže se reakční směs může ozařovat vhodným zdrojem umělého světla a provádí se s výhodou v přítomnosti iniciátoru volného radikálu, jako je například azobisisocu-tyronitril /AIBN/ nebo benzoylperoxid.
Sloučeniny obecného vzorce V, kd , ..1 e zněměna o a l-ΟΠ na 10 , například atom i t r 0 mu, s -3 no h 0 u připiv-vvova t halo nenací ceninv obec né ho vzorce V, kce znamená atom : vodíku, z použití například bromu ve vohodr.ém rozpouštědle, jm příklad halogenovaný uhlovodík, například
O then. 'ενovát restci
Sloučeniny obecného vzorce V s :· mohou sloučenin-/ obecného vzorce VI - 20 - 3 rv
se sloučeninou obecného vzorce VII 3 B <3
/VII / / ρ + Λττ! ~C-C· ^ ^ ^ ^ u, skupinu v z or c e -OSCUCi\ uvedený význam u obecného V Z 0 Γ C Θ L 8 xi-' v uvedeném obecném vzorci I nebo c kde zněměná Z etom >· r* ?,4 a fZ mají shora tg , , . tr-' na vyznám 3 srno , , · -,3 ny cen vat E . zoře covava η V v 8 Z 0 ^ o v 'ν' v/ ^ V’ ro v , - -J -CCU^' ~ C. -L ^ j n/. Směs c? Λ pak zpra- ronv i -
Sloučenina obecného vzorce VI s; lithicvou sloučeninou, například n-butyllithiea ze teploty, například při teplotě -100 °C jako je ether /například tetrshycroíursn/. ccvává tri-alkylborátovou sloučeninou, například triisopr borátem při teplotě vhodně odpovídající teplotě místnosti. Pak se může ořicat voda a směs se zcracovává minerální k.vs clu linou, jako je kyselina síroví ného vzorce Via
Sice C-;
r.cst «_ ^ n '· ) i o v a / V /
21 fosfin/psllsčium /0/ v rozpouštědle, jelo je ether / led cimethoxyethan/. Reakce se zpravíala provsoi pn šeré teolotě, například tědla. :>i teple ;tného teku rozpour -.3
Sloučeniny obecného vzorce V, kde suostituent n ve snu— Όine Ar zněměná přes ston uniíku vázanou tetrezorylovců sku-pinu, se mohou připravovat z prekursoru sloučeniny obecného vzorce TV, kde znamená. R^ nitrilovou skupinu, za použití re-skČRÍch složek a reakěních podmínek, popsaných v souvislosti se způsobem přípravy /C/.
Podobně meziprodukt obecného vzorce VII, kde znamená R^s přes atom uhlíku vázanou tetrszolylovou skupinu, se mohou připravovat ze sloučeniny obecného vzorce VIII
CN
/VIII/ e popsáno ve způ- iamená substi tuent i připravovat kce znamená sub- .ch složek a ped- iu2 přičemž se popřípadě chrání veškeré reaktivní skupýny, použití o sobě dobře známých způsobů, jak je popsáno ve sobu přípravy /C/. r» ve skupině Ar skupinu -RHSO^CF-, se mohou
íl J z prekursoru sloučeniny obecného vzorce \ stituent aminoskupinu za použití reakc mínek, uvedených v .souvislosti se způsoben přípravy /1/.
Podobně se meziprodukty obecného vzorce Vil znamená skupinu vzorce -NHSCUCF-, mohou připravovat ze sloupí o ~
ceniny obecného vzorce IX
n /ix/
23 / hy cr o ge no ly z o u Marnicnovy zásacy/, skupinu vzorce ο..Ο r.e bo -CGR2 /kde R2 má význam uvedený shora u obecného vzorce I, za použití o sobě známých způsobů, jako je popsáno například v publikaci "Heterocyclic Chemistry", J. A. Joule s G.R. Smith, Van Nostrsnd Reinhold Conpar.y, Londýn, 1972, "Heterocyclic Chemistry" /Chemie heterocyklických sloučenin/, A. Albert, 2. vydání, The Athlone Press, Londýn, 1563, "Heterocyclic Com-pounds" /Heterocyklické sloučeniny/, svazek 29, A. Mustefa,
John vViley and Sons lne., New York, 1974, "Heterocyclic Compounds", svazek 2, R.C. Elderfield, John Siley and Sons Ind., New York, 1551 a "Advances in Heterocyclic Chemistry" /Pokroky v chemii heterocyklických sloučenin/, svazek 29, A.R. Katrinsky a A. J. Boulton, Academie Press, New York, 1931.
Imidazoly obecného vzorce III se mohou připravovat způsobem, popsaným v evropském patentovém spise číslo 025331OA a v americkém patentovém spise číslo 4355040 nebo obdobnými způsoby, jako jsou shora uvedené způsoby.
Meziprodukty obecného vzorce VI, VII, VIII, IX, X a XI jsou buS o sobě známými sloučeninami nebo se mohou připravovat obdobně jako známé sloučeniny. Následující příklady způsob podle vynálezu objasňují. Teploty se uvádějí ve °C. Výraz "vysušeny" se používá pro vysušení za použití síranu horečnatého. Chromatografie v tenké vrstvě /t.l.c./ se provádí na oxidu křemičitém s sloupcová chromatografie se provádí na oxidu křemičitém /Merck 9335, pokud není jinak uvedeno/, za použití následujících rozpouštšálových systémů: A ether:hexan, B ether: dichlor-nethan, C dichlormethan: ethar.ol: koncentrován*/ vodnv ano-niak, Ό dichlormethan: ethylscetát, nebo Ξ dichlormethan: ether: kyselina octová. Připaden používané zkratky mají ter.-
t o v .v z nam: THF - dimethoxyethan, ΛΙΒΝ - azobisisobutyrcnitril, DIvíT - dimethylformamid, T3\ZSBA -tetramethylethylendiamin, NES - N-bromsukcinimid, IRA? - 4-cimethylaminopyridin, LHAL - diethylszodiksrbcxylát. 24 Příklady nrovedení vynálezu Těe z i produkt 1 5 - M e t hy 1 b e n z o í ur. s n - 2 - b o r i t á kyselina mícha— /9,53 πůj a 5--T-eth.ylber.zoiuranu /8,22 g/ ován
On O · Γ.u ^ tul i tep lety dog—' 1 0 0 0 v průběh' tu 30 ^ · y. . - J. Γ7 ni J_ íi La L · cí 3 ořiC3 se n se a mí-
Po kankách se přidá n-butyllithium /35,16 ml/do neho rozteku v etheru /250 ml/ za uč ohřeje na teplotu přibl V'·./, I ^ ( v/ —> -*\ · i r-> 1 s/ / t / y sraženina o Suspenze se ochladí a přidá se triisopropylborá' /43 ml/ za udržování teploty pod -60 °C. Roztok se postupně ohřeje na teplotu místnosti před ochlazením 2N chlorovodíkovou kyselinou /70 ml/. Směs se extrahuje etherem / 3 x 50 ml/ a spojené organické extrakty se proryjí 2K kyselinou chlorovodíkovou /4 x 30 ml/, vodou /2 x 30 ml/ a vysuší se před od- o.sřenim, i .u v_/ e získá žádané nina ve formě oranžové pevné látky /12,75 -/. t-.l.c. systém A /1 : 1/, Rf 0,
Meziprodukt 2 M ethyl-2-/5-niethyl-2-benzof urany 1/benzo a t chladičem za intenzivního míchán hodinách se přidá pod zpětným chlad přibližně 5 h 0 5 i r. hlscičem v orostředí r.ooti a zředí a promyje se v O p r · m. r'i Ί Q p via ·. X U v O 1 e tu /1 1 ,70 g/, meziproduktu 1 fi nps 1 ladi a /0/ /0,5 g/ η- TVř.HP • / 60 13 1/ s e zahřívá POd 7T\p í_i ym CT tný: Τ'. -1 v o rošt ředí dusík u. : Fo 1 ,5 KS 0 0 lyzá toru a v m í ch ání GÍ řp , *> .3 íku se pokrsču Oe. Po sin S S 0 chls čí na tepl otu mí s t- 7/ • 0 r na ni cká vrstva •7, O Oj. Pj. Χ.Ί Y s v v 3 i ] rp .-.3 Fi' tpf: cí S O G — / 1 C p '7 c / V - Γ) 1 P f'. V 1 se čistí chromá to pra:ií za eluce systémem A /1 : 9/, č: / · T. Yt + f] ’ it ' " pí Y i 1 C :Z Ο V θ Γ. C C:G1 *-: O Y 7 o j se získá žlutý olej /11,06 g/. _ento care cist: ni na 4,31 g/ ♦ těm /; ·- 9/ + . 1 - 25 -
Meziprodukt 3 M e t h y 1 - 2 - / ~ 5 - / c r o irmi e t h y 1 / - 2 - b e n z o f u r ε n y 1_7 b e n z o á t ,z0 S/ o VDC , Cl / T . Γ ], 3 z/·- tetrs je v-. P teplotu zpětné ho toku s .ne se
Pn ~ e c n é h ; a r 7 r' ozařuje se tungstenovou žárovkou 200 V/, přidá ΛΙΞΚ /10 mg/. Po dalších 30 minutách odpaří, čímž se získá žlutá krystalická pevná látka, která čistí chrcmatograřií za použití k eluci systému A /1 : 9/, čímž se získá žádaná sloučenina /0,118 g/0 t.1.c. systém A /1 : 9/, Rf 0,42
Meziprodukt 4 Methyl-2-/“5-/f /2-butyl-1 K-imidazol-1 -yl/methyl__7-2-benzof i rsnyl_7benzoát Roztok 2-butylimidszolu /0,06 g/ a methoxiču sočného /0,02 g/ v dimethylformamidu /3 ml/ se zpracovává roztokem meziproduktu 3 /0,113 g/ v dimethylformsmidu /3 ml/. Míchá se oři teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Roztok se zkcn-centruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru, orcmvie se vodou /3 x 20 ml/ a ethylscetátem /20 n rootene voone táze se zpe- ^ '-‘i-P _ íxtrshují il/.
Spojené organické fáze se vysuší ifiltrují a odpaří, čímž se získá oranžový olej, který se čí: čistí ohromatografií ' za eluce systémem C /300 : 8 : 1/, se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žlutého oleje /0,244 £/. t.l.c. systém Ξ /1 : 1/, Rf 0,2
Meziprodukt 5
Methyl-2-/3-brom-5-methyl-2-benzofurenyl/fcenzcát al/
Roztok meziproduktu 2 /0,25 g/ v tetrachlcrmethanu / se ochladí na teplotu -20 °C a zpracovává se co kapkách 1 bromem v tetrachlcrmethanu /0,7 ml/. Mjchá se při teplotě ni -20
r\ r čO otu místnosti. 7 míc hání při teplotě místnosti se ořeš noc. Pak se cy klohexen /0,1 ml/ ořicá po ka psk se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se zisk sloučenina \7e formě oranžového oleje /0,26 g/. systém A /1 : 9/, Hf 0,45 P- na
Kezicrodukt 6
Iv' e t hy 1 - 2 - /” 3 - b r o m - 5 - / tm c mm e t hy 1 / - 2 - b e n z o f u. r a ny 1_J7 b e n z o á t
Roztok meziproduktu 5 /0,26 g/ v tetrachlormethanu /8 ml/ se zpracovává KES /0,134 g/ a AIEN /10 mg/ způsobem, ja pří PS d ě mezi produktu 3, čí sž se získá formě bledě žlutého oleje /0,19 g/· . A /1 : 9/, Hf 0,4 brom-5 -/~/2- butyl-1H- -imida zol-1 - yl/me Ί 7ben zoát td. c. systém í Meziprooukt 7 popsáno v případě meziproduktu 4, čímž se získá žádaná slou-
Roztok 2-butylimidezolu /0,078 g/ a methoxidu sodného /0,025 g/ v dimethylformamidu /3 ml/ se zpracovává roztokem meziproduktu 6 /0,1.97 g/ v dimethylf ormamidu /3 ml/, jako jí ;án< cenina ve formě žlutého oleje /0,143 g/. t.l.c. systém B /1 : 1/, Ef 0,2
Meziprocukt 8 2-/5 -Met hvl— 2-ben .Z: of ur snyl /b enzoni trii mez iprodukt 1 / 20 g/ 5Θ >ÍH P, idá do m mekané ho ΙΌ zte ku Q brorr ibenz onitrilu / 1 0 ,3 4 g/ o te tra kistr if enyl f C sf i npa 11a CIS /0/ /1 ,5 g v DME ΓΟ o 0 ml/ 3 8¾ hyd r ope η zihliči T O· «.· nu sod néh 0 /50 ml/ při teplo t X z p y 4- v- χ T U-f ho to ku v pro s t ř 0 G í C usí ř·- LA · 1. ři — oá se další katalyzátor -'•ezkcní směs se ochladí robíhat ořeš r.cc. reakce ce necivě ^ ·-· 4. O ^ νΛ . ní str.o 1 9 se 27 etherem /200 ml/. Organická vrstvě se oddělí, promyje se vodou /3 x ICO ml/ a vysuší se. Filtrací a odpařením se získá bílá pevná látka, která se čistí chromátografií za eluce systémem A /1 : 9/, čímž se získá žádaná sloučenina /10,58 g/ ve formě bíle látky. t.l.c. systém A /1 : 9/, Fí 0,45
Meziprodukt 3 se může také připravit alternativně dvoustupňovou reakcí: s/ 2-Hydroxy-5-methylbenzsldeh5^d iz se zisxa , zfiltruje se a zkoncentruje bledě žlutá suspenze, která se tri turuje se etherem /předem o· odfiltruje na teplotu -73 °C, ve formě bezbarvých jehlic přidá se po kapkách o-kresol /100 g/ v suchém tetrs-hydrofuranu /100 ml/ do mechanicky míchaného, čerstvě připraveného roztoku ethylmagnesiumbromidu /hořčík /25,0 g/ a brom-ethan /75 ml/ v tetrshydrořurar.u /500 ml/ v prostředí dusíku za rvchlosti udržované mírnvm refluxem, ořibližně 30 minut/. Po dalších 30 minutách se přidá toluen /1 ,2 1/ a pak 1,3-di-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2/1H/pyrimidon /125 ml/ a para-formaldehyd 70 g. Směs se pak udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs se zkcncentruje destilací a pak se přidá vodná chlorovodíková kyselina /2M, 600 ml/. Přidá se voda /600 ml/ a směs se zřiltruje přes "hyflo". Organická fáze se oddělí, vysuší se, zfiltruje a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá hnědý olej. Olej se destiluje s párou a produkt se z destilátu extrahuje etherem /1 litr/. Organický extrakt se vyse se ve vaxuu, c: ochladí na teolotu -10 chla zei a promr čímž sí ΓΛ teplotu -78 °C, 100 ml/, igcchle •o c; Λ o V p C: t h e r e m / o ř - :em ocniaze: : n C- v>. Cl _0 Ví /1 31 ,4 g/. t.l.c. systém A /1 : 5/, čí 0,5 nzonitrii ho z o osob·: .ovce /a/ b/ 2-/5-Methyl-2-ber.zofurany 1/ta Roztok produktu, oři ~r--ver:é
- 28 - /130 g/ v suchém dimethylformsmidu /400 ml/ se přidá po ksp" kách do roztoku methoxidu sodného /56,2 g/ v ethanolu /4CC ml/ ζε mechanického míchání v prostředí dusíku. p0 dalsícil 20 minutách se přidá po kapkách v prostředí dusíku roztok 2-/brommethyl/benzónitriiu /182,2 g/ v suchém dimethylformamidu /400 ml/. Směs se psk udržuje na teplotě 70 °C po dobu 30 minut, Roztok se nechá chladnout po lobu jedné hodiny. Směs se zkoncentruje ve vakuu a p&k se vlije do ledové vody. Pevná látka se oddělí ε pak se trituruje methsnolem čímž se získá žádaná sloučenina /meziprodukt 8/ ve formě béžové pevné látky /149,4 g/. fc.l.c. systém A /1 : 9/, Rf 0,4
Meziprodukt 9 2-/3 -Brom-5-ip.ethyl-2-benzofuranyl/benzoni trii
Roztok meziproduktu 8 /5,0 g/ v dichlormethenu /80 ml/ se. ochladí na teplotu -20 °C a po kapkách se přidá 1 M brom v tetrachlormethanu /32 ml/. Směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu jedné hodiny a psk se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje s etherem a vzniklá pevná hmota se získá jakožto žádaná sloučenina ve formě oranžové pevné látky /3,54 g/. T.l.c. systém A /1 : 9/, Rf 0,40
Meziprodukt 10 2-/"*3-Brom-5-/brommethyl/-2-benzofursnyl_7benzonitril
Roztok meziproduktu 9 /1,70 g/ a NBS /0,76 g/ v tetrachlormethanu /30 ml/ se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku s přidaným benzoylperoxidem /0,08 g/. Reakce se nechá'probíhat po dobu 18 hodin & pak se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje etherem, čímž se získá zadaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky /0,58 g/- - 23 - t.l.c. systém A /1 : 6/, rif 0,25 2-/3-3rom-5-/~/~2-butyl-4-chlor-5 Vk/čr^y^^kyV-lH-imid-azol-l-yl^methyl_7-2-benzofuranyl _ýbenzonitril
Roztok 2-butyl-4-chior-lH-iaidazol-5-aethanolu /1,25 g/ a metnoxidu sodného /0,24 g/ v dimethylformamidu /10 ni/ se zpracovává meziproduktem 10 /1,7 g/ podobným způsobem, jako je popsáno v případe meziproduktu 4. čistí se chromatografií za použití elučního systému D /4 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina /0,57 g/· t.l.c. systém D /4 : 1/, Rf 0,45
Meziprodukt 12 5-/_2-/5-methyl-2-benzofuranyl/fenylJ -lK-tetrazol
Suspenze meziproduktu 8/94 g/ v tri-n-butylcínazidu /268 g/ se udržuje na teplotě 100 až 125 °C po dobu 1,25 hodin v prostředí dusíku. Získaný roztok se pak udržuje na tep., lote 155 až 160 °G po dobu dvou hodin v prostředí dusíku a pak se vlije do roztoku vodného hydroxidu sodného /0,8 17, 3070 ml/. Tento roztok se extrahuje etherem. Yodné fáze se okyselí na hodnotu pH 1 517 kyselinou chlorovodíkovou a získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu, řevná látka se rozpustí v ethylacetátu, promyje se solankou a vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě žlutavě zabarvené pevné hmoty /100,3 g/. t.l.c. systém A /1 : 1/, Rf 0,2 meziprodukt 13 5-/“2-/3-Brom-5-methyl-2-benzofuranyl/f enyl _y-lH-tetrazol
Roztok bromu /58 g/ v tetracnlormethanu /140 ml/' se přidá po kapkách v průběhu 35 minut do mechanicky míchaného roztoku meziproduktu 12 /50 g/ v suchém uioxanu /2090 ml/ při te^lotc místnosti v prostředí ausíku. Vznizj_ý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu tří houin a pak se při — - 50 - dá cyklohexen /63 ml/. Zároveň se provádí jiná příprava produktu současně ve stejném měřítku, jako uvedeno, a produkty se v tomto stupni spojí. Rozpouštědlo se odpaří a zbylý hnědý olej /260 g/ se rozdělí mezi ether a vodný roztok hydroxidu sodného. Alkalický roztok se okyselí na hodnotu pH 1 kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahuje ethylaeetátem. Spojené ethyl-acetátové roztoky se promyjí solankou, vysuší se a odpaří se, čímž se získá žlutavá pevná hmota /125 g/, která se trituruje v horkém toluenu, ochladí se a zfiltruje se, čímž se získá žádaná sloučenina jakožto krémově zabarvená pevná hmota /101,8 g/. t.l.c. ether/petrolether/kyselina octová /50 : 50 : 1/, Rf 0,27 Meziprodukt 14 5-/~2-/3-Br om-5-methyl-2-benzof urany l/f enyl _7-2-/trifenyl-methyl/-2H-tetrazol
Triethylamin /57>4 g/ se přidá do mechanicky míchané suspenze meziproduktu 13 /101 g/ v suchém dichlormethanu /2,9 litrů/ při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Přidá se trife-nylmethylchlorid /79,3 g/, pak DMAP /1,0 g/ při teplotě místnosti a směs se pak míchá po dobu tří hodin v prostředí dusíku. Reakční směs se promyje vodou, pak solankou a vysuší se. Rozpouštědlo se odfiltruje a zkonceiitruje se na objem přibližně 1,2 litrů a pak se zfiltruje přes oxid křemičitý /Merck 9385, 14 cm průměr sloupce/, Elucí dichlormethanem se získá bezbarvá pevná látka /158,4 g/, která se trituruje etherem a zfiltruje se, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvé látky /147,9 g/. t.l.c. /dichlorraethan/hexan/l : 1/, Rf 0,28 Meziprodukt 15 5-/~2-/~3-Brom-5-/brommethy l/-2-benzof urany l_7f enyl J - 2-/tri-fenylmethyl/-2H-tetrazol
Meziprodukt 14 /74 g/ se rozpustí v tetrachlormethanu 31 - /2050 ml/ udržováním suspenze na teplotě zpětného toku. Vzniklý bezbarvý roztok se nechá ochladit na teplotu 50 °C, pak se přidá HBS /22,1 g/, načež se přidá benzoylperoxid /1,1 g/. Re-akční směs se udržuje na teplota zpětného toku po doou 3,25 hodin v prostředí dusíku a pak se nechá oclaait na teplotu místnosti. Reakční směs se promyje vodou a pak solankou. Zá-r roven se provádí jiná příprava produktu současně ve stejném měřítku., jako uvedeno a produkty se v tomto stupni spojí a vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá bezbarvá pevná látka /168 g/, která se trituruje se systémem éther/methanol /1 : 1/ a zfiltruje se, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky /160,8 g/. t.l.c. /dichlormethan/hexan/1 ; 1/, fíf 0,15
Meziprodukt 16 2-Butyl-4~chlor-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
Suspenze 2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-methanolu / .22,0 g/ v systému dichlormethan:l,4-dioxan /2 : 1/ /690 ml/ se zpracovává oxidem manganičitým /63,15 g/ a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se pak ochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří, Čímž zbyde bílá pevná látka. Zbytek se trituruje petroleumetherem, zfiltruje se a vysuší se, čímž se získá žádaná sloučenina /17,9 g/ 0 teplotě tání 98 - 99 °C.
Meziprodukt 1? 1 -CC* -Brom-2-/j”2-/ 2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_/r-fenyl _7-5-benzofuranyl _/methyl__7-2-butyl-4-chlor-lH-imida-zol-5-karboxaldehyd
Směs meziproduktu 16 /500 mg/, meziproduktu 15 /2,73 g/ a uhličitanu draselného /407 mg/ v suchém dimethylformamidu /20 ml/ se udržuje na teplotě 80 °C po dobu 24 hodin. Přidá se další podíl meziproduktu 15 /500 mg/ a v zahřívání se pokračuje po áobu dalších 18 hodin. Reakční směs se ochladí, vlije se do vody /200 ml/ a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší se a zkoncentrují se ve - 32 - vakuu, čímž se získá žlutá péna /3,6 g/. lato pána se čistí chromatografií za eluování systémem petroleumether/ether 3 : 1, 1:1a pak etherem, čímž se získá žádaná sloučenina /1,78 g/ ve formě bledě žluté pěny. t.l.c. systém A /1 : 3/, Rf 0,28
Meziprodukt 18 l-/~/”3-3ron-2-/*”2-^ /~ 2-/trif enylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7- fenyl _7-5-benzofuranyl_7methyl-2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5- karboxylová kyselina >
A
Roztok ohlodánu sodného /3»39 g/ a natriumaihydrogenfos-fátu /3» 39 g/ ve vodě /4-0 ml/, se přidá do směsi meziproduktu 17 /2,93 g/ v terč .-butanolu /50 ml/ a 2-methyl-2-butanu /2M, v tetrahydrofuranu, 32,5 ml/ a tetrahydrofuranu /50 ml/. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se většina rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu /obsahující 2N roztok hydroxidu sodného, hodnota pH přibližně 12/ a ether. V0dná vrstva se neutralizuje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, vysuší se a zkonce-trují se ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné látky /2,95 g/. t.l.c. aichlormethan/methanol /10 : 1/, Rf 0,58 Meziprodukt 19 5_^/~ 2-/~ 3-Brom-5/2-butyl-lH-imidazol-l-yl/methyl__/-2-ben-zof urany l_/fenyl _7-2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol
Methoxia sodný /400 mg/ se přidá do roztoku;; 2-butyl-lH-imidazolu /400 mg/ .v suchém dimethylformamidu /40 ml/ a směs se míchá po dobu 30 minut. Pak se přidá meziprodukt 15 /2,2 g/ a dále se postupuje způsobem popsaným v případě meziproduktu 4. Čištěním chromatografií /ethylacetát/ se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevne hmoty /1,4 g/· t.l.c. ethylacetát, Rf 0,4 - 33 -
Meziprodukt 20 2-/“5-/ Brommethyl/-2-benzof uranyl _7benzonitril
Roztok meziproduktu 8 /1,0 g/ v tetrachlomethanu /40 ml/ se zpracovává HB3 /0,771 g/ a AIBK /0,14 g/ způsobem uvedeným v případe přípravy meziproduktu 3, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé krystalické pevné hmoty /1,20 g/. t.l.c. systém A /1 : 9/ Rf 0,35
Meziprodukt 21 2-/~ 5-/~Z~ 2-Butyl-4-chlor-5-/hydroxymethyl/-lH-imidazol-l-yl _J7-methyl_7-2-benzof uranyl _7benzonitril RQztok meziproduktu 20 /0,70 g/ v suchém dimethylformamidu /5 ml/ a methoxidu sodného /0,17 g/ se zpracovává 2-butvl-4-chlor-lH-imidazol-5-methenolem /1,15 g/ ve formě roztoku v dimethylformamidu /5 m3/’, způsobem, popsaným v případě případě přípravy meziproduktu 4· Čištěním chromatografií za eluce systémem 3? /2 : 1/ se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné látky /0,272 g/. t.l.c. systém D /2 : l/ Rf 0,5
Meziprodukt 22
Methyl-2-/~3-brom-5-/~ 2-butyl-4-chlor-5-/hydroxym ethyl/-ÍH-imidazol _J7-l-yl _7-2~benzofuranyl_/benzoát
Methoxid .sodný /113 g/ v míchaném roztoku 2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-methanolu /358 mg/ v suchém dimetnylformamidu /10 ml/ se zpracovává meziproduktem 6 /1,0 g/ způsobem, popsaným v případě přípravy meziproduktu 4· čištěním chromatogra-fií za eluce etherem a pak systéme/ ether/ethanol /10 : 1/ se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žluté pevné látky /306 mg/. t.l.c. ether, Rf 0,55 34 -
Meziprodukt 23 2-/3,5-Dimethyl-2-benzofuranyl/benzonitril
Roztok l-/2-hydroxy-5-methylfenyl/ethanonu /1 g/ v di-methylformamidu /7 ml/ se přidá do roztoku methoxidu sodného /0,39 g/ v ethanolu /7 ml/· Po přibližně 10 minutách se přidá roztok 2-/brommethyl/benzonitrilu /1,3 g/ v dimethylformamidu /7 ml/ a roztok se udržuje na teplotě 110 °C. Po dvou hodinách se přidá další mfethoxid sodný /0,39 g/a směs se dále udržuje na teplotě 110 °C. Po. dalších 30 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a ethanol se odpaří. Roztok se pak vlije do směsi vody a ledu /200 ml/ a extrahuje se ethyl-acetátem /4 x 30 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou /4 x 20 ml/ a vysuší se· Filtrací a odpařením se získá žlutý olej, který se pak rozpustí v aichl o methanu /2 ml/ a methanolu /30 ml/. Zkoncentrováním se získá pevná látka, která se oddělí, promyje se dalším methanolem, čímž se získá žádaná látka ve formě bílé pevné hmoty /0,53 g/. °17H13:í0 vypočteno nalezeno 0 82,3 G 82,6 H 5,1 N 5,4 $ H 5,3 N 5,6 $
Meziprodukt 24 5 -////3,5-Dimethyl-2-b enzofuranyl/f enyl_7-lH-t etraz ol
Meziprodukt 23 ./0,27 g/ se přidá do tri-n-butylcínazi-du /3 g/ za míchání při teplotě 160 °C v prostředí dusíku a zpracovává se způsobem, popsaným v případě přípravy meziproduktu 12, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /0,315 g/. G17H14N4° vypočteno C 70,5 H 4,9 N 19,55 nalezeno 0 70,.3- H, 4,9 N 19,30 /
Meziprodukt 25 5-/ /3,5-Dimethy1-2-benzofurany1/fenyl_7-2-/'trifenylmethyl/-2H-tetrazol - 35
Roztok' meziproduktu 24 /0,3 g/ v suchém dichlormethanu /10 ml/ se zpracovává triethalaminem /0,35 ml/, trifenylmethyl-chloridea /0,2 g/ a DLÍAP /přibližně 10 mg/. Míchá se při teplotě místnosti přes noc. Reakění směs se pak zředí dichlormetha-nem /20 ml/ a promyje se vodou /3 x 20 ml/. Spojené organické extrakty se vysuší, zxiltrují se a odpaří se, čímž se získá žlutavá pevná hmota /0,76 g/, která rc- čistí chromatografií za eluování systémem diciilormethan:hexan /1 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné látky /0,43 g/· t.l.c. dichlormethan:hexan /1 : 1/, Ef 0,25
Meziprodukt 26 . _ 5-/ 2l_ 2-Butyl-4-chlor-5-/hydroxymethyl/-lH-imidazol-l-yl_/-methyl_/-3 -methyl-2-benzof uranyl _J7f enyl__7-2-/trif erylmethyl/2H-tetrazol
Roztok meziproduktu 25 /6,10 g/ v tetrachlormethanu /175 ml/ se zpracovává BBS /2,14 g/ a AiBN /0,35 g/ a pak se udržuje na teplotě zpětného toku za ozařování wolframovou žárovkou 250 W. Po půl hodině se směs zfiltruje a pro&yje se vodou /3 x 100 ml/, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá bílá pěna. Roztok 2-butyl-5-chlor-lH-imidazol-4-methanolu /3,24 g/ v suchém dimethylformamidu /30 ml/-se zpracovává methoxidem sodným /0,95 g/ a míchá se v prostředí dusíku po dobu 15 minut. Roztok hromovaných materiálů v suchém dimethylformamidu /80 ml/ se pak přidá a pokračuje se v míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu /250 ml/ a promyje se vodou /3 x 100 ml/, vysuší seř zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá organžový olej, xterý se čistí chromatografií za eluce systémem C /300 : δ : 1/, čímž se získá žlutá pěna. Tato žlutá pěna se dále Čistí ’chromatografií v etheru a pak chromatografií za eluce systémem A /2 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina /0,63 g/ ve formě žluté pěny. t.l.c. ether, Rf 0,45 - 36 -
Meziprodukt 27 2-/3-Methoxy-5-methyl-2-benzofuranyl/benzonitril 2-/£rommethyl/benzonitril /17,6 g/ se přidá do směsi methyl-2-hydroxy-5-methylbenzcátu /15 g/ a hydridu sodíku /2,7 g, 80/ disperse v oleji/ v suchém tetrahydrofuranu /150 ml/ a vzniklá směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin· Přidá se další hydrid sodný /2,7 g, 80/ disperse v oleji/ a v zahřívání se pokračuje přes noc. Směs se ochladí /na teplotu 0 V a přidá se dimethylsulfát /17 ml/ a hydrid sodný /2,7 g, 80/ disperse v oleji/ a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vjrjme do čichl ořme thanu /200 ml/ a koncentrovaný' roztoku amoniaku /200 ml/se opatrně přidá. Organický roztok se odstraní a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem /2 x 200 ml/. Spojené, vysušené organické fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií za eluce systémem dichlormethan:hexan /1 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné hmoty /17 g/. t.l.c. dichlormethan:hexan /1 : 1/ Rf 0,3 Meziprodukt 28 2-/"~5-/Eronanethyl/-3-methoxy "-2-benzofuranyl7benzonitril
Směs meziproduktu 27 /0,35 g/, RBS /0,33 g/ a AIBN / 100 mg/ v tetrachlormethanu /15 ml/ se udržuje na teplotě zpětného teku po dobu 4 hodin. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě žlutého oleje /0,52 g/. t.l.c. dichlormethan:hexan /1 : 1/ Rf 0,35
Meziprodukt 29 - sethy1_7- 2- <f5-£Z"2 -Eutyl-4-chlor-5-/hydroxyme thyl/lH-imidazol-l-ylJj^' 3- methoxy-2-benzof uranyl _7benzonitril
Meziprodukt 28 /0,52 g/ se přidá do směsi 2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-methanolu /0,29 g/ a methexidu sodného /81 mg/ 37 v dimethylformamidu /10 ml/ a směs se zpracovává způsobem, popsaným v případě přípravy meziproduktu 4· Čistí se chromato-grafií za eluování etherem, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné hmoty /0,25 g/ o teplotě tání 164 až 168 °C.
Meziprodukt 30
Methyl-1-/ /**3-brom-2-/ 2-/~2-/trifenylmethyl/-2K-tetrazol-5-yl _7fenyl_7-5-benzofuranyl _7methyl _/-2-butyl-4-chlor-lH-imid-azol-5-karboxylát
Do roztoku meziproduktu 8 /500 mg/ v tetrahydrofuranu /5 ml/ se přidá diazomethan v etheru /0,7 ml/. Nadbytek diazo-methanu se rozruší kyselinou octovou a zbylý roztok se zkon-centruje k suchu. Zbytek se čistí chrcmatografií za eluování systémem dichlormethan/methanol /500 : 1/, čímž še získá žádaná sloučenina /357 mg/ ve formě bílé pěny. t.l.c. dichlormethan/methanol /50 : 1/, Rf 0,72 Meziprodukt 31
Ethyl-l-/”Z'*5-brom-'2-4f’ 2-/""2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_/f enyl_7-5-b enzof urany l_7methyl_7-2-buxyl-4-chlor-lH-imid-azol-5-karboxylát
Směs meziproduktu 18 /0,5 g/ a 1,1'-karbonyldiimidasolu /112 mg/ v suchém tetrahydrof uranu /10 ml/ se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Přidá se ethanol /0,36 ml/ do reakční směsi, která se -pak udržuje na teplotě 70 °C po dobu 24 hodin. Přidá se ethanol /3,6 ml/ a v zahřívání se pokračuje po dobu 6 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, zkoncentruje se ve vakuu a čistí se chro-matografií za eluování systémem dichlormethan/methanol /500 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /508 mg/. t.l.c. dichlormethan/methanol /50 : 1/, Rf 0,86
Meziprodukt 32 36 -
Buty 1-1-///- 3-brom-2-/-2-/~2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl _7fenyl _7~5-benzofuranyl_7methyl _/-2-butyl-4-chlor-lH-imid-azol-5-karboxylát
Roztok BEAR /120 mg/ v suchém tetrahydrofuranu /5 ml/ se přidá po kapkách do roztoku meziproduktu 18 /0,5 g/, trifenyl-fcsfinu /161 mg/ a n-butanolu /0,09 ml/ v suchém tetrahydrofuranu /5 ml/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin, pak se přidá n-butanol /0,09 ml/ a v míchání se pokračuje po dobu další jedné hodiny. Přidá se trifenylfos-fin /82 mg/ do reakční směsi, načež se přidá další BEAR /0,05 ml/ v suchém tetrahydrofuranu /3 ml/ po kapkách. V míchání se pokračuje přes noc a pak se reakční směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií za eluování systémem dichlor-methan/methanol /500 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina / /484 mg/ ve formě bílé pěny. t.l.c. dichlormethan/methanol /500 : 1/, Rf 0,49 Meziprodukt 33
Ethyl-1-/"" /”3-brom-2-/”2-/~2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_/fenyl_7-5-b enzofuranyl_7methyl_7~2-/l-brombutyl/-4-chlor-lR-imidazol-5-káfboxylát
Směs meziproduktu 31 /500 mg/ a NB3 /107 mg/ v tetrachlor-methanu /200 ml/ se ozařuje /UV žárovka, 125 W’, pyrexový filtr/ při 'teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a pak se rozpouštědle odstraní ve vakuu. Produkt se čistí chromatografií za eluování petroleumetherem a etherem /3 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina /270 mg/ ve formě bílého prášku. t.l.c. petroleumether/ethe /1 : 1/, Rf 0,57 Meziprodukt 34
Ethyl-l-/“’/’'3-brom-2-/’’2/"*2-/trif enylmethyl/2H-tetrazol-5-yl_yf enyl_7-5-b enzofuranyl /'methyl _7-2-but-l/E/~enyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxylát
Bo roztoku meziproduktu 33 /220 mg/ v tetrahydrofuranu /5 ml/ se přidá l,8-diazabicyklo/-5.4.0_/iindec- 7-en /73 /ul/ a vzniklá roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a pak se čistí chro-matcgrafií za eluování systémem petroleumether:ether /3 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina /115 mg/ ve formě bílé pevné látky. t.l.c. petroleumether:ether /3 : 1/, Rf 0,33
Meziprodukt 35 1-/" /~ 3-Brom-2-/~2-/~ 2-/trifenylmethyl/-2E-tetrazol-5-yl _J-fenyl__/-5-benzofuranyl __/methyl __7-4-chlor-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
Směs meziproduktu 15 /3,1 g/, 4-chlor-2-propyl~lE-imida-r zol-5-karboxaldehydu /660 mg/ a uhličitanu draselného /700 mg/ v dimethjdLformamidu /60 ml/ se zpracovává způsobem, popsaným v případě přípravy meziproduktu 17. řriturací etherem se získá krémová pevná látka, která se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílého prášku /1,36 g/· t.l.c. ether, ixf 0,74
Meziprodukt 36 1 -CC 3-Brom-2 2-/“ 2-/trifenylmethyl/-2E-tetrazol-5-ylJ/- f enyl_/-5~benzofuranyl _/methyl _7-4-chlor-2-prop3rl-lE-imidazol-5-karboxylová kyselina
Roztok chlornanu sodného /565 mg/ a natriumdihyarogenfos-fátu /593 mg/ ve vodě /'.10 ml/ se přidá do směsi meziproduktu 35 /500 mg/ v terč.-butanolu /8 ml/ a 2-methyl-2-bu±anu /2M v tetrahyarofuranu, 4 ml/ a tetrahyarofuranu /10 ml/.
Směs se míchá při teolctě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se a. * ' ' odstraní ve vjkuu a zbytek se rozdělí mezi ether a 0,25m roztek hydroxidu sodného. Etherová vrsova se cduělí a zahodí. YOdná fáze hydroxidu sodného se neutralizuje nasyceným roztokem chloridu amonného a pak se extrahuje ethyi-scetatem. Spojené ethylacetátové extrakty se premyjí vodou, solankou, vysuší se a zkoncentrují se, čímž se získá žádana. sloučeni— - 40 - na ve formě bílé pevné hmoty /472 mg/, t.l.c. ether, Rf 0,67
Meziprodukt 37 2-Butylimidazol-4,5-dikarboxylová kyselina
Do suspenze kyseliny vinné /15 g/ v koncentrované kyselině dusičné /32,4 ml/ se^přidá dýmavá kyselina dusičná /32,4 ml/ a vzniklá suspenze se míchá při- teplotě místnosti po dobu 30 minut. Přidá se koncentrovaná kyselina sírová k udržení teploty na přibližně 40 °G. Sraženina se ochladí na teplotu 10 °C a nechá se stát po dobu 30 minut. Pevná látka se oddělí, vysuší se a přenese se po částech na jemně rozdrcený led /300 g/. Vzniklá směs se pak vlije do banky při teplotě -12 C a po kapkách se přidá koncentrovaný hydroxid amonný /přibližně 40 ml/ až do neutrální reakce, přičemž se zajišťuje, aby teplota nepřestoupila -5 °0. Přidá se další koncentrovaný hydroxid amon-ný /30 ml/ a pak pentanal /8,61 g/. Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 a půl hodiny a pak se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková do hodnoty pH 5 a pevná hmota se odstraní filtrací. Vysušením se získá žádaná sloučenina /12,2 g/ ve formě bledě žluté pevné hmoty. ÍTMR $ /250 MHz, DM30/ 0,88 /3H, t/, 1,27 /2H, sex/, 1,61 /2H, kvin/, 2,6 /2H, t/', 7,4 /3H, br/
Meziprodukt 38
Diethyl-2-butylimidazol-4,5-dikarboxylát
Acetylchlorid /20,1 ml/ se přidává po kapkách v průběhu 10 minut do směsi meziproduktu 37 /10,0 g/ a ethanolu /200 ml/ a získaná směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 23 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě -100 ml/ a hodnota pH se nastaví na 7,5 /8$ uhličitanem sodným/. Vodná fáze se extrahuje ethylacetá-tem /3 x 100 ml/ a spojené organické fáze se vysuší a skon- a 41 - centrují se ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina ve forisě žluté pevné hmoty /7,81 g/. mmf /250 MHz, CDOlj/ 0,90 /5H, t/, 1,31 /2H, sex/, 1,38 /6H, V, 2,79 /2H, t/, 4,4 /4H, kvin/, 10,7 /1H, br/
Meziprodukt 39 2,2,2-Trifluor-l-/2-hydroxy-5-methylf enyl/ethanon R0ztok 2-brom-4-methylfenolu /35 g/ v suchém etheru /300 ml/ se ochladí v ledové lázni a zpracovává se po kapkádh n-bu-tyllithiem /227 ml/ v prostředí dusíku za udržování teploty pod 5 °C. Po ukončeném přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. V míchání se při této teplotě pokračuje po dobu přibližně dvou hodin. Roztok se ochladí na teplotu přibližně -60 °C a zpracovává se po kapkách čerstvě destilovaným trifluoracetanhydridem /26,2 ml/. Vzniklý roztok se míchá při nízké teplotě po dobu další jedné hodiny před ohřátím na teplotu místnosti. V míchání při této teplotě se pokračuje přes noc. Vzniklá reakční směs se promj^e nasyceným vodným roztokem chloridu amonného /3 x 150 ml/ a organická fáze se vysuší. Zbylý ether se odstraní odpařením za tlaku ovzduší na rotační odparce· Vzniklý roztok se čistí sloupcovou chromatografií za eluování hexanem, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě žluto/oranžové krystalické pevné hmoty /13,12 g/. t.l.c. hexan, Rf 0,5
Meziprodukt 40 /“2-/2,2,2-Trifluor-l-oxoethyl/-4-methyl_/f enoxy-2-methylben- zonitril. hylf orbise hy£“ místnosti po dobu přibližně 15 minut, načež se přidá 2-/brommoethyl/·
Roztok meziproduktu 39 /2,23 g/' v suchém dimet. amidu /20 ml/ se míchá v prostředí dusíku a zpracuje ridem sodným /0,361 g/. RQztok se míchá při teplotě benzonitril /2,14 g/· V míchání při teplotě místnosti se pokračuje po dobu jedná hodiny, --ateriál se vlije do vody /100 ml/ a extrahuje se etherem / 3 x 50 ml/. Spojené organické fáze se promyjí vodou /3 x 30 ml/, vysuší se, zfiltrují; a odpaří se, čímž se získá žlutý olej /3,22 g/. čistí se sloupcovou chromatografií za použití systému A /1 : 9/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné limo ty /1,84 g/. t.l.c. systém A /1 : 9/, Hf 0,3
Meziprodukt 41 2-jT 5-Methyl-3-/trifluormethyl/-2-benzof uranyl _/benzonitril
Roztok meziproduktu 40 /0,157 g/ v suchém dimethylformami-du /6 ml/ se míchá v prostředí dusíku a zpracuje se hydridem sodným /80$ v oleji, £,(115 g/. V míchání se pokračuje při teplotě přibližně 90 °G přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu mís.tňosti a vlije se do vody /70 ml/. Vzniklá suspenze se extrahuje do ežhylacetátu /4 x 20 ml/, a dichlormethanu /20 ml/ a spojené organické fáze se promyjí vodou /3 x 20 ml/. Organické fáze se vysuší, zfiltrují a odpaří za získání oranžového o-leje /0,23 g/· čištění sloupcovou chromatografií za eluování systémem A /1 : 9//získá žádaná sloučenina ve formě bílé práškové pevné hmoty /0,015 g/. t.l.c. systém A /1 : 9/, Rf 0,45
Meziprodukt 42 5-/‘’2-/~5-methyl-3-/ trifluormethyl/-2-benzofuranyl_/f enyl_J7-IH-tetrazol
Suspenze meziproduktu 41 /0,548 g/ v tri-n-butylcínaziau /1,5 g/ se zahřeje na teplotu přibližné 150 °C. Po jedné nodi-nš se roztok ochladí na teplotu místnosti a zbytek se rozpustí v 2N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklý roztok se promyje etherem /4 x 20 ml/ před okyselením na hodnotu pH 2. Vzniklá suspenze se extrahuje ethylacexátem /4 x 25 ml/ a spojene organické fáze se vysuší, zfiltrují a odpaří, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /0,635 g/·
Ni.lR i/CDCl^ +DMS0 + zásada/ 8,01 /1H, široké a/, 7,6 — 7,55 /3H, m/, 7,45 /1H, d/, 7,3 /1H, d/, 7,2 /1H, d/, 2,45 /3H, s/ - 43 -
Meziprodukt 43 5-/”2 -// 5-Hethyl-3-/trifluormethyl/-2-benzofuranyl_7f enyl __7~ 2-/ trif enylmethyl/-2H-t etrazol
Roztok meziproduktu 42 /1,17 g/ v suchém dichlormethanu /50 ml/ se zpracuje chlortrifenylmethanem /1,05 g/, tri-ethylaminem /10,86 ml/ a DMAP /přibližně 250 mg/. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc v prostředí dusíku. Roztok se zředí dichlormethanem /50 ml/, promyje se vodou /3 x 25 ml/.' Organická fáze se vysuší, zfiltruje se a odpaří se a tak se získá bledě žlutá pevná hmota. Čištění sloupcovou chro-matografií za eluování systémem dichlormethan:hexan /1 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žluté pevné hmoty /1,63 g/· t.l.c. dichlormethan:hexan /1 : 1/, Rf 0,45
Meziprodukt 44 5-/“2-^/-5-/3romme thyl/-3-/trif luormethyl/-2-b enzof urany 1_7-f enylí/r-2-/ trif enylm ethyl/- 2H-tetrazol
Roztok meziproduktu 43 /0,963 g/ v tetrachlormethanu /39 ml/ se zpracovává iíBS /0,325 g/ a AIBR /přibližně 100 mg/ způsobem, popsaným v případe přípravy meziproduktu 3, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě oranžovo/žluté pevné hmoty /1,13 g/. t.l.c. aichlormethanihexan /1 : 1/, Rf 0,45
Meziprodukt 45 2-Butyl-4-ehlor-l-/“/ 3-/trifluormethyl/-2-/“/~2-/trifenylmet:~ hyl/-2H-tetrezol-5-yl_7fenyl_7-5-benzofuranyl_7methyl_J7-lH- imidazol-5-karboxaldehyd
Směs meziproduktu 16 /0,186 g/, meziproduktu 44 /0,665 g/ a uhličitanu draselného /0,145 g/ v dimethylformamidu se zpracovává způsobem, popsaným v případe meziproduktu 17. Čig^ tení sloupcovou chromatografií za eluování systémem λ /1 : \/ poskytuje žádanou sloučeninu ve formě bílé pěny /0,48 g/. - 44 - l* Λ: ^sj, ;.ίΛΙν»ii..:. ^ hk ňlsvllOtj» kř£& iiftíri'fi.· t JjíiXi ! t.l.o. systém A /1 : 1/, Hf 0,3 meziprodukt 46 2-3utyl-4-chlor-l-^"”/"”3-/trif lu°rmethyl/-2-/ 2-/trife- nylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl _J7fenyl J- 5-benz o f uranylem ethyl J7-lH-imidazol-5-karboxylová kyselina R0ztok chloritanu sodného /0,552 g/ a natriumdihydrogen-fosfátu /0,552 g/ ve vodě /5 ml/ se přidá do směsi meziproduktu 45 /0,47 g/ v terč.-butanolu /10 ml/, 2-methyl-2-butenu /2M v tetrahydrofuranu, 3,66 ml/ a tetrahydrofuranu /10 ml/ a re-akční směs se zpracuje způsobem, popsaným v případě přípravy meziproduktu 36, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /0,504 g/. t.l.c. ether, Rf 0,5 Líeziprodukt 47 3-Bron-2-/brommethyl/benzonitril
Směs NB3 /3,45 g/, dibenzoylperoxidu /100 mg/ a 3-brom- 2- nethylbenzonitrilu /3,47 g/ v tetrachlormethanu /40 ml/ se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku po dobu 48 hodin. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bledě žlutá pevná hmota /4,23 g/ o teplotě tání SO až 93 °C.
Meziprodukt 48 3- Brom-2-/5-methyl-2-benzofuranyl/benzonitril
Roztok 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyau /2,00 g/ a nethoxi-du sodného /0,854 g/ v suchem dimethylformamidu /20 ml/ se přidá do roztoku meziproduktu 48 /4,17 g/ v suchém dimethyl-formamidu /10 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, rřidá se methoxid sodný /0,854 g/ a roztok se udržuje na teplotě 100 °G po dobu dvou hodin. Rbztok se zkoncentruje ve vakuu, p~k se přidá ethylacetát /50 ml/ a 45 - pr cíny je se vodou /2 x 100 ml/. Organická fáze se vysuší, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej. Cbromatografií za eluování systémem A /1 : 10/ se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žlutého oleje /1,18 g/. t.l.c0 systém A /1 : 9/» B-f 0,35 meziprodukt 49 3-3rom-2~/“ 5-/~/~ 2-butyl-4-chlor-5-/oxomethyl/-lH-imidazol-l-yl_7methyl ^7-2-benzof urany l_/benzonitril
Směs meziproduktu 48 /1,16 g/, NBS /0,727 g/ a AIBN /200 mg/ se udržuje na teplotě zpětného toku v tetrachlormethanu /20 ml/ v prostředí dusíku za ozařování 150 W lampou. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej. Přidá se aichlormethan /100 ml/ a roztok se promyje vodou /10 ml/, vysuší se, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej. Směs oleje, meziproduktu 16 /0,700 'g/ a uhličitanu draselného /0,700 g/ v suchém dinetkylformaaidu /20 ml/ se udržuje na teplotě 80 °G v prostředí dusíku po dobu 16 hodin.
Směs se zkoncentruje ve vakuu, přidá se ethylacetát /40 ml/ a směs se pak promyje vodou /2 x 50 ml/, pak nasyceným roztokem chloridu amonného /10 ml/, vysuší'se, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá hnědý olej. Chroma-tografií za eluování systémem Y /2 : 3/ se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žlutého oleje /1,07 g/. t.l.c. systém A /1 : 1/, Rf 0,4 meziprodukt 50 1- /-/ 2-/2-3rom-o-kyanofenyl/-5-benzofuranyl_7methyl_7-2-bu-tyl-4-chlor-lE-imidazol-p-karboxylová kyselina
Směs chloritanu sodného /1,51 g/ a natriumdihydrogen-fosfátu /1,55 g/ ve vodě /15 ml/ se přidá za intenzivního míchání do meziproduktu 49 /1,06 g/ ve směsi s 2-methylbut- 2- enem /2^ v tetrahydrofuranu, 9,5 ml/ v tetrahydrofuranu - 46 /20 nl/ a terč.-butanolu /20 ml/ a reakční snes se zpracovává - 46 z z se ůsobem, popsaným v případe příprav/ mez získá žádaná sloučenina ve formě bledí iproduktu 36, čímž žluté pěny /1,08 g/. t.l.c. etiier, Rf, 0,3
Meziprodukt 51 l-/Acexoxy/mexhyl-l-/-/-3-brom-2-/_2-/trifenylmethyl/-2H-tet-razol-o-yl^/f enyl_/5-benz o f uranyl _ýmethyl__7-2-butyl-4-chlor-IH-imi aa s o1-o-k arboxylát /370 ng/ v či;:: nut. Brommetkj směs se míchá produktu 18 /2,14 g/ a uhličitanu draselného ethylformamidu /30 ml/ se míchá po dobu 20 mi-lacetát /410 mg/ se přidá do reakční směsi a po dobu 20 minut. Přidá se brommethylacetát
Lobu 24 hodin. Reakční /410 mg/ a reakční směs se míchá směs se vlije do vody organické extrakty se zkoncentrují se, čímž bílé pěny /2,3 g/. a extrahuje se ethylacetátem. Spojené promyjí vodou a solankou, vysuší se a se získá žádaná sloučenina ve formě t.l.c. ether, Rf 0,5
Meziprodukt 52 l-/~ Z~ 3-Brom-2-/-2-/-2-/trifenylmexhyl/-2K-texrazol-5-yl_/- f enyl_/benzofuran-5-yl_7methyl_7l"’'Dlityl-4“Chlor-lH-iiniáazol-5-ksrboxylová kyselina /acetoxy/ethylester ve formě bílé pěny /2,1 gý t.l.,c. ether, Rf 0,8 Z meziproduktu 18 /2,07 g/ a z uhličitanu draselného /358 mg v dimethylformsmidu /30 ml/, z 1-brcmethylacetátu /433 mg/ se získá při době reakce 3 hodiny žádaná sloučenina .
Meziprodukt 53 E e n z o y 1 o x ym e t liy 1 -1 -///- 3 - b r o m - 2 2-/trifenylmethyl/-2H- texrazol-5-yl_/fenyl_/-5-benzof uranyl _y methyl _/-2-butyl- A- chlor-lH-imidazol-5-karborylát ve formě bílé pány /2,07 C>* / tz>/ C-aH, .-isrClií-O pO 4a d 5 vypočteno C 65,3 H 4,3 H nalezeno C 65,1 H 4,6 li δ, 6 Μ dimethylformamidu a uhličitanu smés, do které se j_řidá clil ordo ha je 20 hodin. Irodukt se za eluce ethylacetátem, čímž Z meziproduktu 18 /2 gy v draselného /0,35 g/ se připraví methylbenzoét /0,43 g/; reakcní čistí sloupcovou chromaxograíií se získá žádaná sloučenina.
Meziprodukt 54 1- /'Ethoxykarbonyloxy/ethyl-l-/~/""3-brom-2-/“2-/“2-/trifenyl-me thyl/-2H-tetrazol-5-yl__7í‘e^l __7-5-benzofuranyl_/methyl_J7- 2- butyl-4-chlor-lH-imiáazol-5-karboxylát ve formě bílé pěny /1,67 g/ C4SK42BrC1H6°S vypočteno C 62,9 nalezeno G 63,1 4,7 4,6 N li 6,9 9,2 3r Br 6.7 6.7
Cl Cl 3,9 3,6 i= Z meziproduktu 18 /2 g/ v dimethylformamidu /25 ml/ a uhličitanu draselného 0,35 se přidáním chlorethylethylkarboná-tu /0,38 g/ získá po době. reagování 3 dní po přidání dalšího uhličitanu draselného /0,19 g/ získá'přečištěním sloupcovou chromátografií za eluování ethrem žádaná sloučenina.
Meziprodukt 55 /~4-/Aminokarbonyl/f enyl _ýmethyl-l-/~/*” 3-brom-2-/-2-/-2- Ari-
fenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_/fenylJ^-S-benzofuranylJ^--.methyly -a butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxylát ve formě bílé pev-hmé hmoty /300 mg/, teplota tání 105 až 107 C Z meziproduktu 18 /2 g/ v dimethylformamidu /20 ml/ a uhličitanu draselného /0,35 g/ se přidáním 4—brommeunylbenz— době 60 hodin a po prečišoem systémem C /200 :8:1/ získá amidu /0,38 g/ při reakční chromatGgraíií za eluování žádaná sloučenina. 46 -
Meziprodukt 56 2-/IÍ, E-dimethylaminoethyl/-l -cc 3-brom-2~/ 2-/~2-/trifenyl-methyl/-2H-tetrazol-5-yl _J7f enyl_y-5-benzofuranyl ^methylj7-2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxylát
Roztok DEAD /0,75 ml/ v tetrakydrofuranu /5 ml/ se přidá do roztoku meziproduktu 18 /2,02 g/, trifenylfcsfinu /1,30 g/ a 2-/dimethylaminoethanolu/ /0,40 ml/ v suchém, tet-rahydrofuranu /20 ml/ se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Po třech hodinách se roztok zkoncentruje ve va kuu a zbylá guma se čistí chromatografií za eluování ethyla-cetátem, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /0,97 g/. t.l.c. ethylacetát, Rf 0,15 Meziprodukt 57 2-/l,3-Di/trif enylmethyl/oxy/propyl-l-/_/”3-brom-2-/~ 2-/~ 2-/trif enylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7f enyl_7-5-b enzof urany 1_7~ methyl_7-2-butyl-4-cklor-lE-imidazol-5-karboxylát ve formě bledě žluté pěny /2,00 g/, t.l.c. dichlormethan, Rf 0,7 Z DEAD /0,75 ml/ v suchém tetrakydrofuranu /5 ml/, meziproduktu 18 /2,00 g/, trifenylfosfinu /1,30 g/ a 1,3-di-/trifenylmethyloxy/propan-2-olu /2,30g/ v suchém tetrahydro-furanu /20 ml/ se při reakční době 16 hodiny-a čištěním chromatografií za eluování systémem dichlormethan:hexan /1 : 1/ získá žádaná sloučenina.
Meziprodukt 58 2-Methoxyetkyl-l-/-/ 3-brcm-2-/^~2-/ 2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol->yl_7f enyl _y-5-benzofuranyl __7methyl_7-2-butyl-4-chlor-lH-imidezol-5-karboxylát ve formě bezbarvé pěny /2^··/ mg/; t.l.c. dichlormethan/methanol /500 : 1/, Rf 0,2 Z DEAD /0,65 g/, meziproduktu 18 /2 g/, z trifenyl-fosfinu /0,S8 g/ a 2-methoxyetbanolu /0,57 g/ v suchém tetrakydrofuranu /50 ml/ se při reakční cobě 12 hodin a čistěním chlromatografií za eluování systémem dichlormethan/ - 49 - ethanol /500 : 1/ se získá žádaná sloučenina.
Meziprodukt 59 l-Methylethyl-l-/~/~ 3-brom-2-/~2-/-2-/trii enylmethyl/-2E-ietrazol-5-yl^/-S-benzofuranyl^methyl_7-2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxylát ve formě žluté gumy /781 mg/, t.l.c* petroleumether:ether /1 : 1/, Rf 0,5 Z DEAD /0,53 g/ v suchém íetrahydrofuranu / :10 ml/, z meziproduktu 18 /1 g/f z trifenylfosfinu /453 mg/ a z propan-2-olu /0,14 m£/ v suchém tetrahydrofuranu /10 ml/ při reakční době 3 dny a čištěním chromatografií za eluování systémem petroleumether/ether /3 : 1/^získá žádaná sloučenina.
Meziprodukt 60 \-CC3-Brom-22-/ 2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7~ fenyl ^-S-benžofuranyl _/methyl_7-2-butyl-4-ohlor-lH-imidazol-5-karboxamid
Do roztoku meziproduktu 18 /1 g/ v suchém tetrahydrofuranu /10 ml/ se přidá 1,1 '-karbonyldiimidazol /244 mg/. Míchá se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a přidá se další množství l,l'-karbonyldiinidazolu /163 g/ a v míchání se pokračuje přes noc. Přidá se amoniak /2 ml/ do reakční směsi, přičem se reakční směs pak míchá po dobu tří hodin a pak se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií za eluování systémem petroleumether/ether /1 ; 2/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /254 mg/. t.l.c. ether, Rf 0,52
Meziprodukt 61 1-Z“Z"1-Z"Z~“ 3 -Brom- 2 -/*" 2-/" 2 -/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl _Ji enyl_^7-5-benzofuranyl _/methyl _7-2-butyl-4-cnlor-lH-imidazol-3-yl __7karbonyl_7pyrrolidin
Do roztoku meziproduktu 18 /1,45 g/ v suchém tetrahydrofuranu /10 ml/ se přidá 1,1 ''-karbonyldiimidazol /442 mg/ a - 50 - směs se míchá přes noc. řřidá se další množství Ijl^-karbo-nyldiimidazolu /442 mg/, míchá se po dobu dvou hodin, pak se přidá pyrrolidin /0,3 ml/ do reakční směsi a po dalších dvou hodinách se opět přidá pyrrolidin /0,3 ml/, míchá se po dobu dvou hodin, pak se reakcnísmes skone šutruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií za eluování eherem, čímž se získá žádaná sloučenina ve fermě bílé pěny /1,23 g/. t.l.c. ether, Rf 0,53 Podobně se připraví: meziprodukt 62 l-/"/~3-Brom-2-/’' 2-/*" 2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7- fenyl_7-5-benzof urany l_7methy l_7-2-bx^tyl-4-chl or-Ií-methjrl-lH-imidazol-5-karboxamid ve formě bílé pěny /1,37 g/; t.l.c. ether, Rf 0,62 Z meziproduktu 18 /1,45 g/ v suchém tetrahydrofuranu /10 ml/, l,l#-karbonyldiimidazolu /442 mg/ a dalšího množství l,l'-karbonyldiimidazolu /442 g/ se po přidáni methylaminu /0,31 ml/ do reakčníjsměsi a po opakovaném přidání po 2, 18 a 26 hodinách a po pročištění chromatografií a eluování etherem získá žádaná sloučenina. meziprodukt 63 l-CC 3-Brom-2-/“ 2-/_2-/trif eny lmethyl/-2H-tetrazol-5-y lJ7-fenyl__7—5-benzofuranyl _/methyl _/-2-butyl-4~chlor-R, i\T-di-methyl-lH-imidazol-5-karboxamid ve formě bílé pěny /1,19 g/; t.l.c. ether, Rf 0,61 Z meziproduktu 18 /1,45 g/ v suchém tetrahydrofuranu /10 ml/, l,l'-karbonyldiimidazolu /442 mg/ a z dalšího množství 1,1 '-karbonyldiimidazolu /442 mg/ se po přidání ai-methylaminu /0,45 ml, 40/ vonný roztok/ a po opakovaném/ za e- přidání po dvou hodinách a po čištění chromatografií luování etherem získá žádaná sloučenina. - 51 -
Meziprodukt 6/ 1 3-Brom-2-/~2-/_2-/trif enylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl f enyl_7-5-benzofuranyl __7methyl _/-2-butyl-4-chlor-K-methyl-lH-iinid.azol-5-acetamid Přidá se 1,1'-karbonyldiimidazol /148 mg/ do míchaného roztoku meziproduktu 98 /250 mg v tetrahydrofuranu /5 ml/ a vzniklý roztek/ se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Přidá se methylaminhydrochlorid /249»5 mg/ a pak tri-ethylamin /546 yul/ a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Opět se přidá methylaminhydrochlorid /249,5 mg/ a triethylamin /546\/ul/ a reakční směs se zfilt-ruje po šesti hodinách: a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Ohromatografií za eluování ethrem se získá žádaná sloučenina /111 mg/ ve formě blílé pevné látky. t.l.c. ether, Rf 0,21 Meziprodukt 65 l-/~ /" 3-3rcm-2-/~2-/~*-2-/trif enylmethyl/-v2H-tetrazol-5-yl__7--f enyl _J7-5-benzofuranyl_/methyl_7-2~butyl-4-chlor-E-ethyl-lH-imidazol-5-karboxamid Přidá se 1,1^-karbonyldiimidazol /1,21 g do míchaného roztoku meziproduktu 18 /2 g/ v tetrahydrofuranu /15 ml/ a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Přidá se ethylamin /70/- ve vodě, 968 mg/ a vzniklý roztok se míchá po dobu dalších 16 hodin. Reakční směs se pak zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chroma-tografií za eluovánísystémem ether:petroleumether /5 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina /1,80 g/ ve formě bílé pevné hmotyr
Rf ether 0,78 Meziprodukt 66 2-Ethyl-lE-imidazol-5“methanol
Dihydroxyaceton /65 g/ se přidá pomalu do kapalného amoniaku /250 - 300 ml/, načež se přidá ethylpropanimidát-nydrochlorid /65 Suspenze se převede do autoklávu a udr žuje se na teplotě 90 °G po dobu 16 hodin. Amoniak se nechá odpařit a pak se reakční směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu, promyje se dřeveným uhlím a pak se čistí chromatografií za eluování gradientem systému A /300 : 8 : 1 az 50 : e : 1/. Triturováním s acetonem se získá žádaná sloučenina /23,83 g/ ve formě bílé pevné hmoty. t.l.c. systém A /50 : 6 : 1/, Rf 0,21 meziprodukt 67 4--Chlor-2-ethyl-lH-inidazol-5-methanol
Roztok meziproduktu 66 /19,66 g/ v 2-methoxyethanolu /175 ml/ a 1,4-dioxan /175 ml/ se míchají s ií-chlorsukcini-midem /21,23 g/ ve tmavé místnosti při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. R0zpoustědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu, solanku a ethylacetát. Organické extrakty se spojí, promyjí se voaou a solankou, vysuší se a zkon-centrují se ve vakuu, čímž se získá žlutá pevná látka. Tato látka se trituruje dvakrát s dichlormethamem, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné látky /11,49 g/. t.l.c. systém A /50 : 8 : 1/, Rf 0,55 meziprodukt 68 4-Culor-2-ethyl-lE-imidazol-5-karboxaldehya meziprodukt 67 /11,35 g/ se zpracovává oxidem mangani-čitým /30,59 g/ způsobe, popsaným v případě meziproduktu 16, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné látky /6,41 g/·" t.l.c. systém A'/50 : δ : 1/ Rf 0,73 ivleziprodakt 69 l-£"~/-3-3^111-2-/- 2-/~2-/trifenylnethyl/-21í-tetrazol-5-yl7-fenyl_J7-5-benzofuranyl _J metnyl _/-4-chlor-2-ethyl-lH-imida-azol-5-karboxaldehyd - 53 -
Snes meziproduktu 68 /2g/, meziproduktu 15 /12,8 g/ a uhličitanu draselného /2,61 g/ v suchém dimethylformanidu /150 ml/ se zpracovává způsobem, popsaným v případe přípravy meziproduktu 17· Triturovaním s etherem a s ethylacetátem se získá bledé hnědá petniá hmota /1,08 g/. lato hmota se smísí 3 dalším množstvím /3,46 g/, které vykrystalizuje z matečného louhu, a překrystaluje se z ethylacetátu, čímž se získá žádaná sloučenina /2,68 g/. t.l.c. petrolsumether:ether /1 : 1/, Rf 0,24
Meziprodukt 70 l-/~/”3-Brom-2-/“2-/-2-/trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl_/~ fenyl_/5-benzofuranyl _y methyl _y-4-chlor-2-ethyl-lH-Í2iidazol-5-karboxvlová kvselina v ť
Roztok chloritanu sodného /3,18 g/ a natriuradihydrogen-fosfátu /3,18 g/ ve voda /40 ml/ se přidá do směsi meziproduktu 69 /2,65 g/ v terč.-butanolu /40 ml/, 2-methyl-2-bu-tenu /2Lí v tetrahydrofuranu, 21,6 ml/ a tetrahydrofuranu /40 ml/ a zpracovává se způsobem popsaným v případě přípravy meziproduktu 18. čištěním chromatografií za eluování systémem diohlormethan/mexhanol /20:1/ se získá žádoucí sloučenina /2,17 g/. t.l.c. dichlormethan/metnanol /10 : 1/, Rf 0,48 meziprodukt 71 3 -Brom- 2 -/“ 2 2 -/t rif eny lm e t hy 1 /-2H-1 e t ra z o1-5-y1 _J7- f enyl__/-5-b enzof urany l_7methyl _/-2-ethyl-4-chlor-I\T-methyl-lH-imidazol-5-karboxaraid .,.e /5 ml/', iprodukt- 70-/503 mg/ se rozpustí v tetrahydrofuranu přidá se 1,1'-karbcnyldiimidazol /338 mg/ a roztok se míchá při teplota místnosti metnylamid /323 mg/ a roztok se o .dobu 3,5 hoain. ^-řiaá se míchá při teplotě místnosti ve vakuu a čistí se ;v- ethere·', čímž se získá po dobu 46 hodin. Pmšs se zkoncentruj sloupcovou cnromatografií za eluování
- 54 - žádaná sloučenina /445 mg/. t.l.c# ether Hf 0,30 meziprodukt 72 2-3utyl-lH-imiáazol-5-karboxaldehyd
Do suspenze 2-butyl-lH-imidazol-5-methanolu /2,0 g/ v suchem aichlormethanu /40 ml/ a v suchém dioxanu /60 ml/ se přidá oxid manganičitý /7»05 g/. Eeakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 3,5 hodin a pak se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné látky /1,69 g/· t.l.c. systém C /100 : 16 : 1/, Hf 0,38 Meziprodukty 73 a 74 1-fjT 3-Brom-2-/~ 2-/~ 2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl__7-f enyl_/-5-benz o f uranyl _7methyl_y-2-butyl-lH-imidazol-5-kar-boxaldehyd a 1-Z"Z"3 -Brom-2- Z"2-Z 2'/t rifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl _7“ feny1^7-5-benzofuranyl _7methyl_7-2-butyl-lH-imidazol-4~kar-boxaldehyd
Směs meziproduktu 72 /lg/, meziproduktu 15 /6,14 g/ a uhličitanu draselného /0,98 g/ v suchém dimethylformamidu /160 ml/ se zpracovává způsobem popsaným v případě přípravy meziproduktu 17. Čištěním chromatografií za použií k eluování systému ethylacetát:hexan /1 : 1/ a pak systému dichlor-methan:methanol /70 : 1/ se získají meziprodukty 73 a 74 /556 a 640 mg/. t.l.c. dichlormethan/methanol /70 : 1/, meziprodukt 73 Hf 0,31 meziprodukt 74 Hf 0,24
Meziprodukt 75 1-/” /~ 3-3rom-2-/~2-/-2-/ trifenylmethyl/-iH-tetrazol/-5-yl_/-f enyl_7-5-bensofuranyl_7methyl __/-2-butyl-lH-imidazol-5-kar-boxylová kyselina 55
Ho z tok chlorite nu sočného /665 mg/ s r.o tr iumdihy drogen-fosfátu /655 mg/ ve vodě /10 ml/ se přidá do směsi meziproduktu 73 /550 mg/ v terč.-butanolu /10 ml/ a 2-methyl_2-bu-tenu /2M v tetrahydrofuranu, 4,4 ml/ a tetrahydrofuranu /10 ml/ a zorecuje se způsobem, popsaným v případe přípravy meziproduktu 13, čímž se získá žádaná sloučenina ve formo bílé pevné hmoty /44 mg/.. t.l.c. dichlormethanrmethanol /10 : 1/, Rf 0,47
Meziprodukt 7o 1 _/“/"'3-Er cm- 2-/“ 2-/" 2-/ tr i f eny lae thyl/ 2K-1 e.tr a zol- o-ylJ7 -f e ny 1 7- 5 - b e n z o dur s ny 1_7 met hy 12 - bu ty .1 h- i m i d a z o 1 - 4- K=i. -boxylová kyselina
Roztok chlor i tanu sodného /762 mg/ a natriumdihydrogen-řosfátu /762 mg/ ve vodě /10 ml/ se přidá do směsi meziproduktu 74 /630 mg/ v terč.-butanolu /10 ml/ a 2-nethyi-2-butenu /2M v tetrahydroíuranu, 5 ml/ a tetrahydrofuranu /10 ml/ a zpracovává se způsobem, popsaným v případě přípravy meziproduktu 18, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žluté pevné hmoty /433 mg/. t.l.c. dichlormethanrmethanol /10 : 1/, Rf 0,51
Ivlezip; rod ukt 77 1-/"/ -3_· Erc: rn- 2-/ 2-/ 2-/trifeny lne t hyl/· fenyl J- 5-b en zof ursnyl_7m ethyly 7-2- prop, 1 H-im 1G c zol — p -na rboxamid Přidá q rz 1 , 1 ' -ks rbonvldiimidazo v 1 /1 ,0 S produ ktu 36 / g/ v suc V*. <£ 21 t 9 trshydro směs 3 Θ -ul u há es noc v prostř edí QUSÍ ami n /2 m.l, 4 0?~ vodná roz tok/ ε rea kčr.í ou o hod i Π · H 0 z ρ ous tědla se ods tran í ve chrom Ο ~ 77 c; í'u je za eluová ní eth .erem ^ i > sloučenina /1 , pc g/. ^ Ί yr'· 'Z c; o ozlOjcu mezi- •O c*. o mathyi- zcytex se iká žádaná ;c- ; 1' - ·· — ν'
iiwa
Meziprodukt 78 1- / / 3-Erom-2-/~2-/ -2-/Trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_y- f e ny 1_7- 5 - b e n z o f ur a ny 1__7met hy 1_7 - 2- bu ty 1 - 4 - c h 1 o r- K- i s o ρr o -pyl-1 H-imicazol-5-kar boxamid
Meziprodukt 18 /1,5 g/ se rozpustí v suchém tetrshyáro-fursnu /10 ml/, přidá se 1 ,1 ‘'-karbony ldiimidazclu /0,53 g/ a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Přidá se isoprooylamin /1 ,29 ml/ a roztok se míchá 3- po dobu dvou hodin. Směs se zkcncentruje ve ýkuu a čistí se sloupcovou chromstografií za eluování systémem A /5 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina /1,17 g/» t.l.c. ether, Fř 0,70 *
Meziprodukt 79 2- 3utyl-4-jod-p-hydroxymethyl-l H-imidszol M-jodsukcinimic /15*5 g/ se přidá do míchaného roztoku 2-butj'·!-1 H-imicszol-5-methsnolu /10,4 g/ v dioxsnu /200 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti v temnu po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se cmpeří a směs se trituruje s ethyl-scetátem /50 ml/ a vodou /50 ml/. Krémová sraženina se odfiltruje a dobře se promyje vodou a vysuší se ve vakuu, čímž se získá krémový prásek /14,1 g/. Vodný matečný louh se extrahuje ethylscetátem /x 3/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou /x 2/ a solankou, vysuší se a zkoncentrují se za získání žádané sloučeniny ve formě krémového prášku /2,3 g/. t.l.c. systém C /100 : 8 : 1/, Ff 0,7 Meziprodukt 80 2-Putyl-4-jod-1H-imidazol-5-karboxaldehyd
Meziprodukt 79 /16,5 g/ s oxidem manganičitým /30 gj poskytuje způsobem, po pse nýn v nřípadě přípravy meziprodukt tu 16, f·ádcnou sloučeninu ve formě bledě žluté řevné látky,
t.l.c. ether, Kř 0,8 - 57 -
Meziprodukt 31 1 3-Er cm- 2-Γ 2-£“2-/trife nylnethy1/-2H- te trs zol-5-yl_7- f s ny 1 _7- 5 - b e n z o i ur s ny 1 _7me thy 1_7 -2-butyl-4-Dod-1 rl-imič&zol- 5-ksrhoxalcehyd
Směs meziproduktu 15 /16,6 g/, meziproduktu 80 /5 g/ & uhličitanu draselného /3,4 g/ v dinethylformsmidu /200 ml/ se zpracovává způsobem, popsaným v případe přípravy neziproduktu 17, tri turu je se systémem ether: ethylacetát /5 *· 1, 150 ml/, čímž se získá světle žlutá sraženina, mtera se odiiltruje 8 vysuší se ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žlutého prášku /9,25 g/« i.c. netroleu rnether:ether /1 : 1/, rf 0,4 82
Mez i pro dul 1 -/"/ 3-Bron-2-/~2-/ 2-/trifenylme 5-bensofura ny1 7methy1_7-2-butyl-4 hy 1/ - 2 H -1 e t r s z o 1 - 5 - y 1_7 · jod— 1 H-imidazol-5-karbo /· xylová kyselina na t r i umd i hy d r o g e n- do směsi meziprc- /, 2-met! hvl-2-bu- s zprscc V ctV 3l S Θ
Roztok chloritanu sodného /7,45 g/ s fosfátu /9,7 g/ ve vodě /50 ml/ se přidá duktu 51 /9,0 g/ v terč.-butanolu /100 ml tenu /13 ml/ a tetrshydrofuranu-/1 60 ml/ způsoben se získá popsaným v případě přípravy meziproduktu 18, žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /9,3 g/· t.l.c. petroleumether:ether /1 : 1/ Ef 0,1
Meziprodukt 83
Etr -y 1-1 -CL -brom- 2-/ 2-/ 2 -/ J- -r-í ti 9 nvlr Ή fl) < i 1/- 2 ri tetr a zol- 3“ J T1 /fenyl J- _ c V-o >0 zof uranyl J ILO thy i_7- -2-bu ty 1- 4- jod- 1 H- ilh i lgszoI-5- -;s boxylát Ro ztek d: RAD /1 ,79 g/ v te tr drc: "ur a n u /50 ml/ S 9 3·· l” ' 3. r7 0 do razte ku ITi Θ 2 i 3 red T , V -f- j - p d /0 / ,3 8/, trif ~ Ϊ-J -u-k; sf in .U / '-', / P ; ,69 V a a t parolu /1 ,4 g/ 7 te tr hydrofur snu /1 00 z: .1/ S rcckčr.í smě 5 0 8 Γ7 u C při te ✓-v ·*- \ — :í sirosti ΟΓ5 3 -Jot e - 53 - Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek „·... c. fuje za eluování systémem dichlormethan:ether /93 : 2/,čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /6,5 y/. t.l.c. dichlormethan: ether /98 : 2/,uf 0,3
Meziprodukt 84 Ethyl-1 -/"*/"" 3-brom-2-/~ 2-/ 2-/trif enýlrr,ethyl/-2H-tetrszol-5 -y 1_7 f e ny 1_7 -5-benzofvra ny 1_7 me t hy 1__7 - 2- b methyl-1H-imidazol-3-karboxylát utyl-4-triilvor-
Dibromdifluormethan /10,5 g se. přidá do míchané suspenze kovového kadmia /11,2 g/ v suchém dimethylformanicu /25 ml/ v prostředí dusíku v průběhu 40 minut. /Reakce je silné exotermická, proto je nutné vnější chlazení./ Reskční směs ste míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a pak se V tmavě hnědý roztok zfiltruje "filtrační svíčkou"/'prostředí dusíku co čisté suché baňky. Tímto roztokem je přibližně 1M v CP^Cc. Bromid rněčiný /1,15 g/ se přidá co 8 ml /přibližně 8 mmol7 připraveného 'triflucrmethylksdmiového činidla, načež se přidá hexaraethylfosforamid /8 ml/ a směs se míchá při teo-lotě místností po dobu 10 minut. Přidá se roztok meziproduktu 83/2,1 g/ v dimethylfcrnamicu /; udržuje na teplotě 70 °'C po cobu dvou směs se vlije do vody a extrahuje se ( organická extrakty se pronyjí vodou a odměří se, čími ,-Ί / ŽZ C Π2. i-rr- 3VS r ea átem. S ^ ^4- Xj solankou a vysuší se a se získá tmavě hnědý olej. Tento olej se chro má tografu je, čímž se získá žádaná sloučenin! žluté pěny /220 mg/. t.l.c. dichlormethan:ether /93 : 2/, Hz 0,7 Γοπ • Dát - heziproouít do Ξ t hy 1 - 2 - b u t y 1 - 4 - m e t h.y 1 -1 H - i m i d a z o 1 - 5 - k a r b c x y 1 á t Uhličitan draselný /6,35 g a ethy1-2-amino-3-cxotutsnoát /3,99 g/ se přidá v prostředí dusíku do míchaného rozteku ethylper.tamidátu /5,15 g/ v etha poxr-.Čupe ořeš r.oc. Získaná suso získá oranžový .u /30 ml/. V míchání se :e se zfiltruje, čímž se ovy olej. Cis se chro:.atogr afií zlouoccvou c;c v^luOV^PÍ Čí~’n^ co ? ^ c;Vó lé pevná látky /137 mg/. t.l.c. ether, Rf 0,4 žádaná slout o r Ί ve formě bí ~
Meziprodukt 86 Ethyl-1-/”/"3-brom-2-/"2-/~2-/trifenylnethyl/-1H-tatrazol->y 1_7 f e ny 1_7- 5 - b e nz o f ur s ny 1/7 me thy 1__7- 2 - b u ty 1 - 4 - me t hy 1-1 H-imidazol-5-ka:boxylát Roztok meziproduktu 15 /0,65 g/ v dimethylformemidu /10 ml/ se zpracovává meziproduktem 85 /0,15 g/ s hybridem sodným /0,22 g/ a míchá se přes noc. Objem rozpouštědla se sníží z by se rozdělí mezi vodu a ethylacetét. V0dná fá- ze se dále extrahuje ethylacetátem a spojí se ort trují a odpaří» Zbylý sloupcovou za eluování systémem A žádania sloučenina ve formě žluté pev- mické ex- xr akty, v y su V / q 1 se, zfil' se čistí chromá togrefií /5 : V, čím š s e získá ; ná látky /0, 25 g/. L * 1.c. et her > E f 0,6 Me ziprodu kt 87 2_ Butyl-4 > >- cic :hlor-1 H- Roz ,tok : 2- • butvl-1 K· v orsnžový olej tzo. methoxyethanolu /250 ml/ a 1 ,4-dioxanu /250 ml/ se zpracovává N-chlorsukcinimidem /28,6 g/ a míchá se ve tmě po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá světle žlutá pevná látka, která s,e rozdělí mezi vodu a solanku /1 : 1/ /3 x 100 ml/ s ethylacetát /300 ml/. Vodná fáze se nasytí chloridem sodným s extrahuje se ethylacetátem, 3 x 50 ml. Směs se zfiltruje a spojené or promyjí a odpaří se ve vakuu, čímž se rty se hnědá pevná hmo-xota se tri turu je s dichlormethanem /75 ml/ a tri- + o .o turáty se zkcncer.trují ve vakuu a čistí se chromatografií 2 r. o ~]_ \*A ovár.t svstáném C /100 : 3 : 1/, čímž se získá žádaná slouče r-ine /4,3 f/ jakožto světle O O < pevná hmota. t.l.c. systém C /100 : 8 : 1/, Rf 0,71 60
Meziprodukt 88 3- Brom- 5 -/~/ 2-1 u ty 1- 4,5 - á i c hl or -1 H- im i g ε z o 1-1 - y 1J-met hy 1_7 -2-/~2-/~2-trifenylmethyl/-2H- tetrazcl-5-yl_7fsnyl_7t enzofuren
Meziprodukt 15 /1,0 g/ se přidá do roztoku meziproduktu 87 /0,281 g/ a methoxidu sodného /0,078 g/ v suchém dimethyl-formamidu /25 ml/ a zpracovává se způsobem popsaným v případě přípravy meziproduktu 4. Čištěním chromatografií za eluování systémem A /1 : 2/ se získá žádaná sloučenina /0,53 g/ ve formě bledě žluté pevné látky.
Niv® /CDC13/ Br2 f /m, 1H/, 7j,65 4^ /m, 3K/, 5,75 - 7,32/m, 18H/, 5,18 / /m, 2K/, 2,58 <T/t, 2H/, l,67dT /m, 2H/, 1,32 /m, 2H/, 0,88 o /t, 3H/
Meziprodukt 85 2 - Hy d o xy - 4 - m e t hy 1 b e n z e nic a r b o x a 1 d e hy d
Roztok ethylbromidu /13,8 ml/ v tetrahydrofuranu /100 ml/ se přidá po kapkách v prostředí dusíku do míchané směsi hořčíkových třísek /4,44 g/ v suchém tetrahydrofuranu /50 ml/. Po ‘ukončení Grignardcvy reakce se po kapkách přidá roztok: m-kresolu /20 g/ v tetrahydrofuranu /100 ml/. Vzniklá suspenze se míchá po.dobu 15 minut, načež se po kapkách přidá roztok 1 , 3-dimethyl-3,4,5-5-tetrshydropyrimiain-2-cnu /23,7 g/ v suchém toluenu /300 ml/ a paraformaldehyd /13,85 g/. Vyniklá suspenze se udržuje na teplotě zpětného toku přes noc. Po ochlazení se suspenze zpracuje 1078 kyselinou chlorovodíkovou /200 ml/ a zfiltruje se před oddělením organické fáze. Organické extrakty se promyjí vodou /4 x 100 ml/ a vysuší se a odpaří, čímž se získá žlutá krystalická látka /11 g/. Nízkoteplotním překryštelováním žádaná sloučenina ve fo 'leká «ΐ J bílé krystalické exneru s-pevné h: r /5,31 g/. Získá se i druhý podíl /0,5$p g/. t.i.c. systém A /1 : 5/, 8f 0,50 - 61 - <<*»*>/ >lV -**1·' -- ί·'ΐ! V· Ί-λΜ/Λί Jii 'i*/j i 'ť.\\a*’< ..kííí-Ií:
Keziprodukt SO 2-/2-Eenzof urany 1-6-methyl/benzoni trii meziproduktu b xid se vytvoří g odný /2 ,55 g/ se přidá do m .íchsného roz toku 39 /5, 79 e/ v di: methylformami du /30 m 1/ a f e ne ’í jako žto srs žen ina o V n .í chán í při te plot Θ mást' C3 u je po dobu DŤ ibližne 1 rnŤ_ nut, nač a? 3 0 při- toluni tri 1 /8 ,43 g/. Po dvou hodinách se p řidá další ekvivalent methoxidu sodného /2,53 g/ a reakční směs se udržuje na teplotě SO °C. Po 30 minutách se reakční směs vlije do vody /200 ml/ a pevná hmota se oddělí filtrací, čímž se získá slabě oranžová pevná látka /7,54 g/. Tato pevná látka se překrystaluje z methanolu, čímž se získá žádaná slou cenina ve formě bílé krystalické pevné hmoty /5,04 g/* t.l.c. systém A /1 : 9/, Rf 0,45
Meziprodukt 91 2-2-Benzof urany 1-3-brom-β-methy 1/benzc-ni trii
Roztok meziproduktu 90 /4,142 g/ v tetrschlormethanu /100 ml/ se zpracovává 1M rozf okem bromu v tetracl hlor: met 1 na nu /23 ml/, oři daném po kapkách v ρ p. ostředí dusíku a .-V -γ-, -1 te pi o tě -10 °c. : Reak ční směs se míchá při teplot ě místnos ti p. r e s n oc. Přidá se dal ší roztok bromu /1 > a. ml/. Po dalších Ol f ch V- r\ - - w· - din ách s e re akční směs zředí d i ch lorneth an em /100 ml/ s 0p ony je se th ipsulfátem sodným /3 x 50 ml/ a vo dou /50 ml/ , V y s uší se, zf il truj e se a odpaří se, čím ž se zí sk á žádán á sl ouč en i na ve formě žluté pevné látky /5, 65 g/, což O e směs 1 : 1 s 2 -/ Z""* bro m- 5/ b romm ethyl/-2-benzofure nyl 7benzo ni trilem. i—1 « .c. sysém . A /1 : 9/, Rf 0,3 , o ,35 /dv ,x 3VVppyf ;'-Sz i proč ukt 92 2-/ 0_ — o nzof uranyl-3-bron-6-/b r on methyl/ - 0 0 p 2 Q n i trii Koz tok meziproduktu 91 /4 ,1 g/ v te tr achlcrrr. ethe nu /1 0 0 ml/ 3 3 2 r r 3 c ovává 1M roztokem bro mu v te Ť p schlorm θ tr 3 n u /2 *\ 62 ml/ způsobem, popsaným v přípr^dě přípravy meziproduktu 92. Čištěním chromatograíií za eluování systémem A /1 : 1/ se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žluté pevné hmoty /0,41 g/. t.l.c. systém A /1 : 1/, uf 0,8 meziprodukt 93 2-/ 2-Benzoíuranyl-3-brom-6-/ / 2-butyl-4-chlor-5-fo r my 1-1 H-imidazol-1 -yl_7nethyl_7benzonitrii
Směs meziproduktu 16 /0,20 g/ a meziproduktu $2 /0,41 gJ v disethylformaraidu / obsahující uhličitan draselný /0,17 g/. se udržuje na teplotě SO °C po dobu 16 hodin v prostředí dusíku. Po ochlazení se žlutý roztok vlije do vody /60 ml/ s extrahuje se ethylacetútem /3 x 70 ml/. Spojená organické extrakty se promyjí vodou /4 x 75 ml/, vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se čistí chroma-tografií za eluování systémem A /1 : 1/, čímž se získá žáda ná sloučenina ve formě bledě žluté pěny /0,32 g/. t.l.c. systém A /2 : 1/, Rf 0,4 Meziprodukt 1 - / “ 6 - / _ 3 - Br o m- 2 - / 2 - ky s no f e ny 1 / b e n z o f 'ur a ny 1_7 m e t hy 1_7- 2 - b υ,- ty 1- 4- c hlo r-1 H- imi d a z o 1_ 5 -ksrboxy1ová kyšalina E0ztok chloritanu sodného /30/ technický, 1,51 g/ a nat-riumdihydrogenfosfátu /1,55 g/ ve vodě /15 ml/ se přidá do míchané směsi meziproduktu 93 /0,8 g/ a 2-methylbut-2-enu /9,5 ml, 2M roztok v tetrahycrofuranu/ v tetrahycrofuranu /20 ml/ a terčc-butanolu /20 ml/. Směs se intenzivně míchá oři teplotě místnosti po dobu 16 hodin, načež se rozdělí mezi nasycení roztok chloridu amonného /60 ml/ a ethylecetét /100 ml/. Oddělená organická fáze se promyje vodou /100 ml/, vysuší se ε ocparí se ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /0,32 g/. t.l.c. ether , ř.f O, z9 63
Meziorodukt 95 r„ --Ί "7 u-y -w - i mi g s z o 1— 1 -/“/ 3-Eroni-2-/~2-/ 2-/triíenylmethyl/-2H-tetrazol· f e ny 1_7 - 5 b e n z c f ur e r.y 1_7 m e t hy 1_7 - 2 - b u t v 1 - 4 - c h 1 o r -1 H· 5-methsnol
Triethy lamin /132 /Ul/ 30 rp r* idá do pn p r. k — C. i iané sus nze pí "O- cu ktu podle příkl sdu 3/700 mg/ v q í ohl or cis 1 ehar.u /2 r~ ) > ml/ a ps k se přidá chlo rtrifenylm ethan /352 n g/ 0 v z n i kly Γ oztok se ΓΓ.1 chá při te plotě místnosti po do bu dvo c h0C ein. Ses kc ní smí ;S se pak rozdě lí me zi vodu /2 0 ml/ a ci cn 1c rmethan . 0 G C šle né or· C-£ nické fáze se d romyjí vod ou /20 ml/, VJ suší se S 2k oncen- trují se ve vakuu ., čímž se získá žádaná 5 loi ;.čeni na ve f ormí bí lé pevné h .moty /571 mg/. t.l.c. ether. Rf 0,77
Meziprodukt 96 1 -/“/"" 3-Érou- 2-/"* 2-/” 2-/ trif enylme thy 1/- 2H-1 e tr a zol- 5-y 1_7 -f e nyl_7 - 5 - b e n z o i ur a ny 1_7 me thy 1_7 - 2 - b u ty 1- 4 - c hl o r - 5 -/ c h 1 ořme thy 1/-1H- i mi d e z o 1
Dimethylsulfid /114/Ul/ se přidá co míchaného roztoku
' O N-chlorsukcininidu /190 mg/ při teplotě 0 C v cichlormethsnu 3 vzni VI ó r~1 VI li £i suspenze S Θ oc hl edí n a tep lotu -20 G p a 0 C áním mezi pro duktu 95 /1 g/ v C i chlo rm e th snu /70 : ml/ po ^ r~ - V průb ěhu 30 minut. Susp enz e se ohře 0e na ten lotu o o o a n c há se při te plote 0 °C po co 4 ho di n a osk při t e ni o n istno sti po o /0 ω o ro 7 rí es kční srn es se z rri O Ji O entruj e v V akuu a čí stí se sloupcovou C hromsto sr sf i í za elu ování sys- -f O émem ether:p etroleumeth er /2 1/, "1 m z 3 3 Z í ská žádán á 3 louče ni na /3 01 mg/ ve f orm g ij J_ lé hm ot y· 4- L .1. c. eth ,er: retroleumet her / 2 : 1/, H f 0 ,72
Meziprodukt 97 '' ·' ^ ~L / 3-nrcm-2-/ 2-/-2-/triienylmetřyl/-2H-tetrazol-5-yl_7- f e ny 1 _7 - 5 - b s n z o f u r o ny 1_7 nekhy 1_7 - 2 -1 u ty 1- 4 - c h 1 or- 5 - / k y a r. o -methyl/-1H-imičazol - o4 - o4 tOK m ezirrocuktu 96 /300 mg/ v 11'.20 /3 ml/ se přidá 7Q ulehání do roztoku kyanidu sodného /109 mg/ v DMSO /7,5 ml/ s vzniklv roztok se míchá při teplote místnosti po cobu z4 ho— din. Přidá se \7 oda /30 ml/ a vzniklá hýlacetátu /3 X 30 ml/o Spojené orga vodou /2 x 30 rp 1/, vysuší se a zkonc v se získá s urový produkt, který se či řií za eluování systémem petroleumether:ether /2 : 1/, čímž se získá žádaný produkt /57 mg/ ve formě bílé pevné hmoty. zniklá směs se extrahuje co et- I.r. /Nujol/ 2210, 1709, 1253, 1465, 1450, 1252, 761, 748,698
Meziprodukt 98 1 -/“/~3-Brcm-2-/“2-/"*2-/triřenylme thyl/-2H-tetrazol-5-yl_7- f enyl_7-5-benzof ur8nyl_7methy l_/-2-butyl-4-c'hlor-lH-imidszol-5-octová kyselina
Triethylamin /82 yul/ se přidá do míchané směsi produktu podle příkladu 49 /ICO mg/ v dichlormethanu /10 ml/ a do vznik lého roztoku se přidá chlortriienylmethan /94,5 mg/ a pak DMAP '/2 mg/ a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Přidá se voda /10 ml/ a směs se míchá intenzivně při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Oddělená vodná fáze se extrahuje go dichlormethanu /10 ml/ a spojené organické extrakry se vysuší a zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá surový produkt. Sloupcovou chromatogrefií za eluování systémem dichlormethan: kyselina octová:methanol /96 : 2 : 2/ se získá žádaná sloučenina /60 mg/ ve formě bílé pevné hmoty. t.l.c. dichlormethan:kyselina octová:methanol /96 : 2 : 2/, Ρφ,45
Me zιόγοο
4- L
CG : nz ofura ny1/fcenzoá t
Uhličitan sodn duktu 1 /4,7 g/, eth /1N, 60 ml/ se přidá co směsi mezipro--2-brcmbenzoátu /5,85 g/ a tetrakis- 65 65 . Směs se ochladí Zbytek se se promy u- 3 Θ trif eny If o sfir.pa Hadi a /0//0,38 g/ v DME /100 ml/ držuje na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin, na teplotu místnosti s zkcncentruje se ve vakuu, extrahuje etherem /3 x 100 ml/ s spojené extrakty solankou /1 x 100 nl/ a vysuší čímž se získá hnědý olej /5 g/ se0 Rozpouštědlo se odpaří, který se čistí sloupcovou chromatograíií zs eluování systémem A /1 : 20/, čímž se zís ká žádaná sloučenina ve formě bledě žlutého oleje /2,89 g/· 20/, Rf 0,2 t.l.c. systém
Meziprodukt 100
Sthyl-2-/3-brom-5-meíhyl-2-benzofuranyl/benzoát nrom kapkách do /50 ml/ při /1,05 ml/ v tetrachlormethsnu /5 sil/ se vnese po roztoku meziproduktu 99 /2,88 g/ v suchém dioxanu teplotě 25 °C v prostředí dusíku. Směs s θ mi chá po dobu jedné hodiny a přidá se cyklohexen /2 ml/. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromátografií za eluování systémem petroleumether:ether /20 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje /3,57 g/. t.l.c. petroleumether:ether /20 : 1/, Rf 0,25 iiorocukt 101 - b r o mm e t h y 1 - 2 - b e n z o f ur· a ny 1 / b e n z o á t meziproduktu 100 /3,56 Ξ t hy 1 - 2 - / 3 - br o m- o Přidá se EES /21,94 g/ do roztoku z g/ v tetrachlormethsnu /30 ml/. Přidá se dibenzoylperoxid /0,25 g/ s směs se udržuj tří hodin. Ochlazená směs s žtcgrefií za eluování systá r.a teplotě zpětného toku po dobu zfiltruje a filtrát se odpaří„ bytek se čistí sloupcovou chrc získá žádaná sloučenina ve formě bez- :em A /V : 30/, č,66/ barvě mumy /3 t . 1. c. petroleumether:ether /20 : 1/, Rf 0,2 V-.· w/·μ^.^λ·λ ϋ.ix*^—^4^^^L.^^ui-j:volř>.;iv'<u}Vjt^>bř:^vi.::ti;;v<'.,.v;;Cvr'w.'..'j,'u:.-.-'í'n.rM :h!.ikvrhLVc.v;Vztkj.;skú;..-„y t.. >/·: »ι;·:;.\..... - CO -
Iv! e z i ό r o a u 1: t 102 '£ thy 1-2-Γ Γ 3- brom- 5-/ / 2-buty 1-4-chlor-5 - formy 1/-1 H- imi d a- zol-1-yl 7r2-benzofuranyl /benzoát une^Ky ~ suchém dimethvlformamidu
Směs meziproduktu 16 /1,43 g/, meziproduktu 101 /3,66 r/ a uhličitanu draselného /1,17 g/ /50 ml/ se zpracovává způsobem, ; meziorcduktu 17, čímž se získá ž bezbarvé gumy /3,67 g/. t.l.c. ether:petroleumether /1 : Meziprodukt 103
V - Ol c- v' \ / -f 0 A , / J ^ ) ‘i- 5-/ 2-/ o-/ /"”5-/Azidoinethyl/-2-butyl-4-chlor-1 H-imidszol-1 -y 1_7methy 1_7 - 3- br om- 2 - b e n z o f ur a ny 1_7 f e uy 1_7- 2-/1 r i í e ny Im e t hyl/-2H-tetrazol
Mesylchlorid /0,10 ml/ se přidá rh ' r\ Qp!m ς- ziproduktu 95 /1,02 g/ a triethylaminu /0,13 g/ v suchém di-chlormethanu /15 ml/ a míchá se při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Po jedná hodině se do roztoku přidá lithiuma-zid /200 mg/ a 1 2-korunový-4-ether /1 2-crown-4-ether/ /50 mg/. Směs se zkoncentruje ve vakuu. Přidá se cir.ethylíormemid /15 TíI / 8. SIC. ěs se udržuje na tí -plotě 60 °C : 50 dobu d' ;ou hodin. C-n X o OUiCO s ° zkonce ntruje ve vakuu za vzniku bezbarvé _ - ,v 4 · Y k.limy · uis uč ním c hro: rp q togr sfií za eluoz .r3 no s i ustáném etherí dic hzlormethan: hexan /0 * 1 : 1 —^ i : 10 : 5/ se získá žádaná sloučenina /213 mg/ V e f o PIT18 b-3 2· barvé gumy. t.l.c . e th er, Ef 0,S5
Meziprodukt 104 1 -/ / 3-hrom-2-/ 2-/ 2-/triíenyIme myj./ -. + l- - - “i / -tetrazol-5-yl 7- 'er.yl 7-5-benzof uranyl 7^athyl 7-2-tu ty 1-4- cnior-1 h-: - C a — O . roztok meziproduktu 102 /516 :<: 1/ v suchém dichlormc-thar.u /10 ml/ fenylíosíinu /200 u s e 67 67 po nechá při teplot mís + no sti ce ntru j e ve vakuu a zbyt ek S 8 ho smon isku /2 ml/, met h an olu s ponec V*, ó o e při te plot X m -i. o o. se pak zkon centruje ve v SkuU : f i í Z 8 eluování sys témě m c /3' ná slou .čeni na /352 mg/ v e for: t. 1. c. e thy lacetát, rt± 0 i* oo dobu 15 hodin. Rgztck se zkon vyjme do koncentrovaného vodné-/10 ml/ s dichlormethanu /2 ml/ o dobu 16 hodin. Roztok kt se izoluje chrométogra-stémem C /300 : 8 : 1/, čímž se získá žács-
Meziprodukt. 105 ^cc- N-/ / ^-Brcm-2-/ 2-/“2-/trifenylmethyl/-2H-tetrszol-5-yl_7- f enyl_7-5-benzoř urany l_7nie thy l_7-2-buty 1-4-chlor-1 H-imidazol- 5 -y 1 _7 ' me t hy l_/a c e ts mi d Λ 1 11 Ο τη .g/, tr iethylamin a/i 50 /Ul/ ém čichlo rm e xr snu / 1 0 ml/ 8 Θ po dobu tří hodin. Pr 'Odu kt ge s e sy s témen Ξ /1 ; V, ve formě bílé pěny /405 m g/.
Roztok meziproduktu 104 / a acetanhydridu /100 ^uk/ si se izoluje chromátografií čímž se získá žádaná sloučenina t.l.c. systém B /1 : 1/, 3f 0,3
Ocoone se onoravi: M e z i pr o dukt 106
Methyl-/"/” 1 -/”/" 3-brom-2-/~2-/~2-/tr i feny lmethyl/- 2H-1 e tra-zo 1- 5 -y l_7f e ny 1_7 - 5 - benzof ur a ny l_7me thy 1_7 - 2- bu tyl- 4- c hlor-1 H-ir.idazol-5-yl__7methyl__7kerbamát ve formě bílé pěny /434 mg/·, , t. 1. c. systém B /4 : 1/, Rf 0,45 slouč enir.s. Z roztoku meziproduktu 104 /500 mg/, triethylminu /200 yUl/ a methylchlorformátu /100 ^ul/ v suchém dichlormethanu /10 ml/ se získá 'žádán;
Meziprodukt 107
- 53 - ví j —. 71 snyl_7 —0 -Γ0 ΠΖ o fůra n -j * ‘j IJz ethyl v __/ - 2- bu Oj' 1 τ “d I : -L O T>, -1 H- imid az ol- 5-yl J me f J' 1_ 7iorm 3ΙΠ id Roztok Γ esi pr o d uk t CA 104 /393 mg/ V e thylf oi £. T u /10 ml/ se ur r 7.1J “i h* na te ol O *t z z DO -R v~i Ci H o t ok u p 0 S'· Γ' ·—i bu tří *- r\ r- a - Cx' w η tn> τ r 1 u v V» /-s o yi. O o tř ecí dusík u: Γκ Q zt ok se Z konc entru je ve V akuu a ΟΓ O G uk t o pa ί_. zdaje chrométcgraf ií za eluovsní systémem t. /1 : 4/, čím:
získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvé gumy. * t.l.c. systé: m b / i : 4/, Rf 0,2 Meziorcdukt o CD ££1-/"/"B-Erom-2-/ 2-/~*2_/trifenylnethyi/-2H-tetrszol-5-yl_7-f eny 1_7_ -benzof uranyl_7 se thyl_7-2-fcuíy 1-4-chlor-1 H-iniiászol- 5-y1J7 met hy1_7močovina
Tetraisokyanát křemíku /35 mg/ se přidá do roztoku meziproduk- , 0771 toluenu 3 míchá se při; teplotě mís ku. P o 1 0 rai nutách se roztok zahřeje nosti v prostředí dusíku, teplotu 100 °C. Po 30 minutách se směs oc/ladí a rozpouštědlo sě odstraní ve vakuuc Přidá se isopropanol /9 ml/ a voda /1 ml/ a roztek se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a skoncentruje se ve vakuu. Chromatcgrafií a eluováním ethylacetátem se získá bílá pěna, která se trituruje s etherem, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílého prášku /171 mg/. t.l.c. ethylacetát, Rř 0,2
Ide z i pr c c uk t 1 CS 1 -/2-Bron-4-nethyl/řer.yl-2,2-dimethylprcpancát
Egztok 2-brom-4-methylfenolu /9,14 g/ v suchém dichlor-methenu se ochladí·v ledové lázni v prostředí dusíku a zerocn je se 2,2-cimethvlpropsnoylchloriáem /2,PS ml/ a IblAP /17,5 g/'. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje ořeš noc. msskcní smě s se promyje 2b kyselinou c h1or o v celkovou, vedou, •--λ roztokem hydrogenuhličitenu s áného, vodou a vysuší se. iltrací a odpařením se získá ištžním sloupcovou chromátog 0/ s e z / 1 / V / “i * isxa sacana sloučenin íská bledě Slutý olej /17,19 g/, -ií za eluování systémem rstémen A /1 : 2ormě bezbarvého olej /8,07g/. t.l.c. systém A /i : 2/, nf 0,3 Meziprodukt 110 1 -/2-Hycroxy-4-meťr,yl/f enyl-2,2-dimethylpropan-1 -cn Hoztok meziproduktu 109 /15,3 g/ v suchém tetrahycrofuranu /540 ml/ s suchého etheru /96 ml/ se ochladí na-100 °C a po se přidává s-bu tyllithium /90 ml/. Po přibližně 30 mi- se teplota nechá stoupnout na - 78 °C a v míchání of i té- ot se pokračuje přes noc. Do r *1 -W ✓ rz '<r r"· “i směsi se o S přidá to teplo- chlorid amonný ve formě nasyceného vodného roztoku a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se, zfiltrují a odpaří se, čímž se získá žluto-cranžový olej /14}4 g/. Čištěním sloupcovou chromatcgrafií za eluov hni systémem A /1 : 20/ se získá žádoucí sloučenina ve formě žlutého oleje /10,32 g/. t.l.c. hexan, Hf 0,35
Meziprodukt 111
2-/3-terč.-Putyl-5-methyl-2-benzofursnyl/benzcnitrii Roztok meziproduktu 110 /9,23 g/ v suchém dimethylform-amidu /200 g/ se zpracovává hydridem sodíku /1,59 g/ za míchání v prostředí dusíku po dobu 30 minut. Přidá se další dimethyl-formemid /75 ml/ a pak brom-o-to 1 unitri 1 /9,41 g/. V ηί~ IT:Í 3 t-Γ. O S *tX S-3 3'O:IT‘3 Č U 3 3C CQDU ch ání rvN ί teplot '-ocin. _y· řidú se r>c ·?. t p 3 S 3 z a n i ’ e j ícvi Vo-Ient lotu SC °C. Při teslctě 50 0 cm oves do vody : rožnou." t-: cle »> ého /1,59 g/s C se mí- -.3 λ·Ί extra ροις-onou. v vsus oním > i litmc: n a
- i O pařením se získá hnžd 1/ olej /1 A ^ J a eluováním systémem. A /1 : 9/ 3 ferina bledě oranžová pevné ' + v t.l.c. systém 4 /1 : c / v-,-r -V , o, 45 T :n "7 '-O'» Q -j; V- 4^ 1 Ί o/. Q O *7 '> Q S O 14 n í m ohroz satograf cc r.á sloučí mina ve g/· 2-/”5-/Erorr.5thyl-3-/" 1 ,1 -/čine thy 1 e thyl/_7 2- b=r.z ofurany1_7- benzonitril
sroduktu 1 1 I
Roztok /1,93 g/ v tetrε chlormethsnu /4< zni/ se zpracovává NES /1,35 g/ za použití benzoylperoxiču jako radikálového iniciátoru způsoben:, ppssným v případě pří žádaná sloučenina ve for pravy meziproduktu 3, čímž se z: mě bílé pěny /0,96 g/. t.l.c. systém A /1 : 9/, Rf 0,3-
Meziprodukt 113 2-/~5-/_2-Eutyl-4-chlor-5-/oxomethyl/-1 H-imidazol-1 -yl_7-methyl-3-/_1 ,1 -/ dine thy 1 s thy l/_7 - 2- be nz of ur s nyl_7ber.2 o ni t r i 1 neziproduktu 112 /0,95 g/ s meziproduktu 16 irsselným /0,373 g/ způsobem, popsaným v případě révy meziproduktu 17. Čistěním sloupcovou chromátografií /1 : 1/ se získá bílá pěna /0,306 g/« ,ografií za eluování systémem E /1 : 1 iir.s ve formě bílá pěny /0,731 g/· y' v ΙΛ j -i . -> «y. γ' ry» •nr1" o o «7. *i c: , i" 1 Λ :.52 ir-ro; -, m i. - - ~0 — / -O / 4- _ i -''X «ry yv. Chróme.· o P p o slouže. ém A /* * O / ’ · X, 1 * * t ! *U- "i — ~ Ί methyle rutv 1-4-chl me 2 i orc duk V. . , 4- ... A L l_1 a - ; - > - - / , r v "1 / — Z _ r ‘U -/ ^
)J. U uyl 7- V- J__L l.d ^ /Λ,Β g/ v tstřehycrofuranu /10 o / -2-enu /10,14 ml/ / ‘ i 7 -- o/ . 71 dihyčrcrsnfosfátem /1,52 g/ ve vodě /10 ml/. V míchání při teplotě místnosti se pohřešuje přes noc. Objem rozpouštědla se sníží a zbytek se rozdělí mezi 1N chlorovodíkovou kyselinu n ethylacetát. Vodné fáze se extrahuje delším ethvla-cetá-tem a spojené organické extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě žluté pevné látky /0,63 g/. t.1.c. ether, Rf 0,5
Meziprodukt 115 fůra nylgben z oni trii me th sn olu /8 ml/ se za m i c haní v OTO ^ + -r~i "f O- ux cU.~ odpa ří a z by tek se eis sys té mem E /1 : 2/, :ě bí lé kryst alic ké ; 2-/~5-/-2-8utyl-4-chlor-5,-/hycroxymethyl/-1 H-imidszol-1 -yl__7-methyl^3f*/ 1 ,1 -/dime thylethyl/_7-2-ber
Roztok mezinroduktu 114 /0,29 g/ zprec o <1 áv s bor Ττνγ v dr idem 0. dusík u. F 0 jed /· p o V- odin 0 tí sl ou pc ov 0 u ch ro nato gr čímž se - zí ská š áč ená sl o e v né p mo ty /0 , ^ 56 g/* t.l.c • sv s t ém P /1 • 1 • i 0/
Meziprodukt 116 3-Cnlo p -5-m ethy 1-2- -/ 2 -/ 2· -/tri fenyImeth yi/ -2H- -tetr azoi-51 y i_; fenyl_ 7 benz ofur sn -D o kap kách se při dá n· -buty llithium /i, 67M rozt ok v h e x 0“* nu, 1 , 5 ml/ do mí c; dané ΠΟ roztoku mezipro duk tu 14 /0 ,98 g/ v tetr 0 hydrofur snu /35 n 1/ při teplotě - 73 °C v pro středí c u— siku. Po 5 minu tách se n ři dá po kapkách roz tok hexa chlore th a- nu /1 , 1 P g/ v t e tr- a hyc ro f u ránu /10 ml/, za 1 0 minut se pr ic o solank o /1 ml/ přei d oc stranňcin chladicí lá zně . Po ohřátí Γ: O teplot J. str.o sti. se sn rozc šlí mezi eth yla cetát /40 n 1/ a vod u /40 ml/. Or ya.ni „ t ^ L h. A fáze se vysuší a zko ncent p 0 O 0 ve vakuu, čímž S Θ ZÍ 3 k o c ·/ Ί ά p evná látka /1 ,23 t g/ . Čiš t Sní m Γi ^ 1„ .ro ma togr f ií ze e luo' vání s 7 S temen - A /1 : 4/ s e z i °> k ž zdaná slouže i na /0 o g/ ve f c rn ě bil é pevn 1 1 .átk *\ r y * t.l.c. systém A /1 : 9/ /1 : 3/, nf 0,7 - 17 - meziprodukt 117 1 -/j"5-/“3-Chlor-2-/~2-/~2-/trif eny lmethyl/-2K-te tra zol-5-y uzřeny 1 7 benzof urany l_7nieth.yl_7-2-bu ty 1-4-chlor- 1 K-imiaazol-5-kerboxsldehyd Přidá se K3S /0,35 g/ do teplého /65 °C/ roztoku meziproduktu 116 /0,5 gj v tetrschlormethanu /30 ml/ a pak se přidá dibenzoylperoxid /0,05 g/. Suspenze se psk míchá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin za ozařování 250 W žárovkou. Světle žlutá suspenze se zflitruje a roztok se pak zkon-centruje ve vakuu, čímž se získá oranžová pevná látka /0,59 g/, která se zpracuje meziproduktem 116 /0,2? gj a uhličitanem draselným /0,32 g/ v dinethylformamidu /30 ml/ způsobem, po-psan.ým v případě přípravy meziproduktu 36„ Čištěním chromáto-.grařií zs eluování systémem .4/1 : 7/ až /1 : 1/ se získá žlutá polo tulná hmota /0,325 g/« Opakovaným čištěním chromato-greřií za eluování systémem C /300 : S : 1/ se získá žádaná sloučenina /0,107 g/ jako téměř bezbarvý olej. t.l.c. svstí /1 : 1/, Rř 0,3 1 -/ 5-/ 3-Cklor-2-/ 2-/ 2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7-ř e ny 1__7 be nz o dur a ny 1__7 me thy 1__7 - 2- bu ty 1- 4 - c hl or-1 H- imi d a z o 1- 5 -k a r b o x 3· 1 o v á kyselina
Rpztok chloritanu sodného /30%, 0,49 g/ a natriumdihyd-rogenortořosřátu /0,51 gj ve vodě /10 ml/ se přidá do míchaného roztoku meziproduktu 1 1 7 /0,46 g/ v terč.-butanolu /10 ml/ a tetrahydrofuranu /1 0 ml/ obsahujícího 2-methylbut-2-er. /2M roztok v tetrahycrořuranu , 3 ml/. Směs se intenzivně míchá po dobu 16 hodin, načeš se většina rozpouštědla odstraní ve vakuu 9 zbytek se rozdílí mezi ethylecetát /50 ml/ a vodu 50 ml/. Oddělená organická láze se vysuší a zkor.centruj· ve venuu získá žádaná sloučenina /0,33 g/ ve formě žlu χι ό v i skozr.í ho oleje. t.l.c ster; /1 1/ Rř 0,15 - 73 -
Meziprodukt 1 1 9
Ethyl-1 -/"/"*3-brom-2-/ 2-/ 2-/trifenylmethyl/-2H-tetrszol-5-yl 7fenyl 7-5—benzofurany l__7nethyl_7-4-chlor-2-fomyl-1H-i- ol-5-ksrboxyl át Oxid osmičelý / 10 mg/ s9 ešicá. co roztoku meziproduktu >k Pí *n-< 'T / r> - O J -i. fk/ G - J V U ± O tanu so dr.ého /819 mg/ v 10% vodném άiomá vzniklá směs se míchá při teplotě mí stnosti po dobu dvou hodin. Přidá se metahydrogensiřičitsn sodný sž do vzniku bezbarvé směsi. Vzniklá směs se extrahuje co ethylacetátu /3 x 50 ml/, organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina /697 mg/ ve formě krémové pevné hmoty. t.l.c. petroleumether/ether, Rf 0,55
Meziprodukt 120
Ethyl-1-/”/ 3-brom-2-/-2-/-2-/triřenylnethyl/-2H-tetrazol-5-y 1_7f sny 1_7-p-benzof urany 1_7methy 1_7- ?- rπt,-1 /7/-eny 1 -4-chlor-1K-imidszol-5-k8rboxylát ;-idá se terč.-butoxid sodný /64 zg .cnane suspenzí o. r.-propyltriíenylfosfoniumbronidu /2325 mg/ při teplotě 0 C etrshydrofuranu /3 ml/ s vzniklá oranžová směs se míchá v· 4- V t při teplotě 0 °C po dobu 20 minut před přidáním meziproduktu 1 19 /235 mg/ v tetrahydrofuranu /5 ml/ v průběhu 30 sekund. Vzniklá bílá suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti a reakční >ři teplotě místnosti po copu jedné hocir.v. další n-prooyi snylfosfoniumbromid /100 mg/ a > 1', 6
* i r. π <2 ^ terč.-butoxid draselný /30 mg/ dobu 4 , o hodin. Přidá se nasycený vcdný roztok c hlo mcnél co /5 ml/ a oddělená vodná fáze se extrahuje co tátu /2 x 5 ml/. S?< zkoncentrují se ve 1 a--- S-J. O čímž se získá t.l.c. reírol·: λ "5 jo -T V: O0_ r^niCké extrakty se vysuší a Zbytek se čistí sloupcovou chromsto-etroleumether:ether /4 : 1/, loučer.ina /100 mg/. erretner / / o / — / — meziprodukt 121
Ethyl-1 -/~/~ 3-brom- 2-/-2-/~ 2-/ trii e r.y Ime thy i/ - 2H- te tr e so 1- 5 -yl_7í‘enyl_7-5-'benzof urany l__7methyl_7-2-pent-1 /Z/-eny 1-4-chlo 1H-imidazol-5-ksrboxylát
Meziprodukt 119 /425 Eg/ v tetrahycrof snu /10 ml/ se zpracovává terč.-butoxiden draselný fosfoniumbronidem /632 mg/ v tetrsh sobem, popsaným v případe přípravy získá žádaná sloučenina /102 mg/ ve m /195 mg/ a tutyltrifen yirofuranu /10 ml/ zpú-meziproauktu 120, čímž s formě cíle pevné látky. e t.l.c. petroleumether:ether /1:1, rif 0,57 meziprodukt. 1 22 2- / p-/~/2-Butyl-4-chlor-5-formyl-l H-i 3- methoxy-2-benzof urany l_7benz oni trii Aktivovaný oxid manga ni čitý /1,2 suspenze meziproduktu 29 /1 g/ v dichl 1 ,4-dioxanu /5 ml/ a vzniklá směs se z teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin zfiltruje, filtrát se odpaří ve vekuu midasol-1-yl/methyl _J- g/ se při· ca co micn r' Ύ'-'Γ' ethanu r-l f:;í O / a s ie r* ívá a udržuje r.a ε zbylý olej se čistí c hr oast o gr a fi í Z s eluování etherem. Ξίlá látka se vysr žlutého roztoku B trituruj Θ se CÚX 0 a zfiltruje se, čí se získá žádaná sl .o uč enina /0,46 g/ o teplotě tání 1 18 ze 120 °C.
Mesiorodukt 123 .e t hoxy-5-benzofur a celina y, .—n ^ „ i ^ ^ c) ‘w ^/1/ cu
enina 2-Eutyl-4-chlor-1-/ / 2-/2-kyanoienyl/-r.yl__7methyl_7- 1 H-imidazol-5-kar boxy lová Přidá se roztok chloritanu sočného rirjndihydrog-anfosfátu /0,3 g/ ve vodě / produktu 122 /0 ,4 g/ v terč.-tutyrolu / tuten '/5,4 ml, 2 lvi v tetrahydrcfura nu/’ ε /10 ml/ e směs se zpracovává znisobem ~ pr..pravý meziproduktu 13, č: . orní )iie pevne -ětay /C,·
m. m 75 meziprodukt 124 2-Kethoxy-1 -methylethyl-1 -/"3-títom- 2-/'Z-£“2-/trif enylme thy 1/- 2H-tetr azol: -5-y i_7y l_7fe nyl_7í _ -u 3 n: 4-chlor - 1 K ~ imid a zol -5-ks rboxyl át Po kap kách se přidá DZAD /0 n\ y i duktu 1 3 /2 ,00 / z·' > triíe " 1 f Q O íi nu 2- prop anolu /3 60 m Lg/ S m. c i iCi s e O středí ň ' i o ~\ v\. ^ JL ku. Po 1 β hod írach se r Chromé t ogrs fií ZS 8 :lUOvá .ní tri Ch lo sloučen .i na jekc >ž to V-ίΊ 6 O -i- -L. Ca p ΘΠΒ / 2> 02 t · 1 · c · tric hlor methan, S .f 0,2 i‘i isOloze T^zioro- . o - »U i o o. v Oi O-
Meziorodukt 125 3 thy 1- 1 -/ / 3- cro: m· -2-/2- ” Jí. ucr, -', ; I 6 Π yl/-5 _ *“s C. nz of' ur s ny 7methyl_7- 2-buty 1-5-chlor-11 TT -imid S Z1 ol-4 -ka rtexy lát Q měs ethyl-2 butyl· _ , , -chl or- 1 H- im j. ^ £ Z 0 1- bo: xylátu /454 sg/, iil esiproduktu 10 /8 33 ng/ s uhlič 1 ts nu 3 rasel né ho /326 mg/ v suchém cime t hylfo pjn amidu / 20 ml .C 0 u ur zuje nz teplotě 70 0 c po dobu tří hodin • Ochl s ze •n C; c rr. ξ S se ·>-. ozděl í mezi ethyl- acet 3t /50 ml/ s o me s s ol anky o vody /1 : 1/ /3 x 2 5 ml/. Or- gani ck :ý extrakt s 0 vysu 5 1 a r O /13 o ušte člo s ocpsř J. · Zbytek se čist / T_ sloupcovou c hroma to e·*· °-j- ií Z B ^ 1 . ΧΛ 0 V án i 3” S t á 'Ζϋθ n ether: pe tr ol eumether /1 ·· v, č /. ΠΊΖ S 3 Z1 3K3 Z £ Q P n p slou nina /151 mg/. t.l. c. ether/petr o th er / Ί : i/, -"Γ C, i 5 kezior 1 26 1 butvl rrom-2-/2-kysncí'enpl/ chlor- i H-imicazol-4-b — V p, V*, Λ ~ ' ' X* boxylcvá 2
~7r / - ,r.= vyl 7-2-
Směs meziproduktu 125, elneho /31,2 mg/ & vody ostrosti po čcbu tvou h crs to ethanolu /1,10 ml/, hydroxidu /0,247 ml/ se míchá při teplc-dir. a oa> se orics delší xs.oz- >tví e‘ řriolu /1 ,10 ml/, ;roxi; draselného /[ mm/
OC d /
U ' / 7 ml/, Λ V~ hcvivsler- - 76 - lote místnosti po dotu 6 hodin, Reakční směs so zkcn ve vskuu e zbytek se zředí vodou 5 ml/ před okyselen hodnotu pH 3 /2N kyselinou chlorovodíkovou/. Vodná fáze se >o 7 ené organické e:·: se získá .stny. extrahuje co ethylecetátu /3 x 10 ml/ a trakty se vysuší s zkoncentrují se ve vakuu, čí _.α χ.<ζ· žádaná sloučenina /91 mg/ ve formě bílé HMrJ/250 MHz/, 0,88 /3H, t/, 1,30 /2h sex/, 1,80 /2H, pent/, 2,80 /2H, t/, 5,35 /2H, s/, 7,1 /1H, c/, 7,2β /1H, s/, 7,5 /2H, m/, 7,65 /1H, t/, 7,8 /1H, d/ 8,0 /1H, d/.
Meziprodukt 127 2 - / 3 - H r o m- 5 - m e t h y 1 - 2 - b e n z o f ur s n}r 1 /1 e n z o o v á kyselina
Roztok meziproduktu 5 /2,20 g/ v methanolu /20 ml/ se zpracovává hydroxidem sodným /přibližně 3 ml/. E0ztck se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí vodou. Vodná fáze se promyje etherem /3 x 30 ml/ s pak se okyselí na hodnotu pH přibližně 2 za použití 2N kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se bílá suspenze. Extrahuje se etherem /4 x 20 ml/ a spojené ciyganické extrakty se vysuší, zf il tru jí s. odpaří čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žluté látky /1,93 g/. t.l.c. ether, Rí 0,7'
Meziprodukt 1 28 1 ,1 -Dimethylethyl-/"" 2-/3-brom-5-methyl-2-benzc:f*ursnyl/f enyl_7-kerbamát
Roztok meziproduktu 127/1 g/ v suchém dioxanu /25 ml/ se zpracovává čifer.ylfosforylszidem /0,65 ml/, triethylami-nem /0,42 ml/ s terč.-butanolem /0,5 ml/ a vak se udržuje na ] Qt " 7 Λ O ^ Γ p f O tj '"č V u v prostřeší dusíku. Po šesti kcoinác re? kční směs ochl adí a rozpcuštrdíc se c c p oři, čímž se ká oranžový olej. Cis táním sloupcovou C* Γ. Γ 0 T i 0 ΓΤ ]ý · ě -( ry C. ;ování systémem A /1 : 10/ se získá žéč n ú sloučenina ve :rémcvé pevné látky /0,67 g/. + i . c
. systém A /1 : 1/, if 0,S - 77 -
Meziprodukt 1 29
Ethyl-1 -/3-br om-2-/_ 2-/~/_1,1-dimethylethoxy/ksrbonyl_7-
Sai mO—7f o ny 1__7- 5-benzof ur ε ny 1_7 ne t hy 1_7 - 2- bu ty 1- 4 - c hl o r -1 imidazol-5-karboxylát 1-3 cj
Roztok meziproduktu ,1 28 /2,20 g/ v tetrschlormetnanu /?0 ml/ se zpracovává NES /1,02 g/ a dibenzcylperoxidem /230 mg/ a udržuje se na teplotě zpětného toku za ozařování 250 W v;ol_ frsmovou žárovkou. Po dvou hodinách se reskční směs ochladí na teplotu místnoti a zfiltruje se. Organická fáze se promy-‘e vodou, vysuší se a odpaří se, čímž se získá oranžový olej. ento olej se rozpustí v dimethylformamidu a po kapkách se přidá při teplotě 0 °C do roztoku ethyl-2-butyl-4-chlor-1H-imiáazol-5-k3rboxylátu / imidazol /1,26 g/ + hydrid sodný /60%, -0,218 g/ v dimethylformamidu_J a míchá se při teplotě místnosti v prostředí dusíku přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylscetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší seT zfiltruje se a odpaří, se, čímž se získá hnědý olej /3,90 g/. Čistí se sloupcovou chromatografií za eluování systémem A /1 : 2/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě žluté pěny /0,832 g/. t.l.c. systém A /1 : 1/, Rf 0,50
Meziprodukt 139 Ξ thy 1-1 -/~/~ 2- / 2- a mi nof e ny 1/- 3 - br on- 5 - b e n z o f ur s ny 1_7m e t hy 1_7-2-butyl-4-chlcr-l H-imidazol-5-karboxylát
Roztok meziproduktu 129 /0,124 g/ v ethanolu /6 ml/ se zpracovává po kapkách 2N kyselinou chlorovodíkovou /2 ml/. Míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 ,5 hodin. Reskční směs se udržuje na teplotě zpětného toku ε míchá se po dobu calší hodiny. Roztok .se ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje se na hodnotu pH za použití 2N roztoku hydroxidu sodného. Rozpouštědlo se odpaří o z:ytek se rozdělí mezi vodu oble extrahuj: /30 ml/ s ethylscetát /30 ml/. Vecn ethvlscetátem /2 x 15 ml/ a spojene organické extrakty se vysuší , zfiltrují a ocoaří, čímž oe získá Žádaná sloučenina ve lorms hnědého oleje /0,089 g/. t.l.c. systém A /1 : 1/, Rf 0,30 -78- :·.; es i produkt 131 '31 hy 1 - 2-/ hy c r oxy i mino /- 3- oxohexsno á t o z tok d' us i ts nu sodn ého /2 °4 ) * &/ ve vodě /7 ml/ S 0 při' V p‘ v-,.c^ V\ ěhu 1 ) ^ ρ r> oin D ři t ml Λ- X O l9 2p s z 30 o.~ - ; ’ r' O 50 í chs něho X* o tok u e thyl- 3- oxo hexan 0 3 tU /5 ,o g/ v 1 edo V é ky sel i ne oc to vé /6 : ml/ . Cra nř ová směs 5 0 mí c há o i1· i + o >w---- plo 4- o C ; °C po dobu o, hod in, pak se zf ecí v OGOU /2 X 20 ml/ c 3 poje r:á extr akty s e pro í V C d ou /2 0 ml/ , 3/ hv w dro d" — n .uhl iči 4- L snem o dným /2 x 2 ml/ r~- cs nssyc e n, J ““ roz to kem chl ori C U. sod néh O /20 ml /. Žlutý ro tok S Θ osk su ší a cdp sn se ve vakuu, čí m ž se zí ská mobi η / mi šlu tý olej /4 >95 g/· NIvB f/CDC1 y 94 /1 H, Vyp q /, 4,3 0 - 4, 44 / “r-, 2 x °y, o £S - - 5 VJ1 2,32 /2H, 2xt/, 1,6 - 1,73 /2H, 2xn/, 1,3 - 1,4 /3H, 2xt/, 0,9 - 1,1 /3H, 2xt/
Meziprodukt 132 Sthyl-2-amiro-3-oxohexaroáthyárochlorid Roztok meziproduktu 131 /55,0 g/ v ethanolu /600 ml/,r,l/, snou kys sli ováného ÍP 3/ g/. Směs se zátor se os oxicu psnacia míchá v prosti k odfiltruje oi V c + pl elyzátoru /4,0 g/. i sochu po kysele /kyselinou chlorovodíkovou/ promytý celit s odpaří se za vzniku oleje, který se suší sseotropickou destilací s ethanolem.
„U CO DU Z li získaná pevná látka se promyje 101 ethanolem v etheru, .ěl: mina v; formě bílá pevné hmoty /43,7? g/. ímvjtv (f~/ CDul-^ CMS Od ^/ 2o 0 L.cíz 9,13 /34, r* o / -v ("ip, / 1 Η 4,33 /25, c/, ,52 /25, t/, 1 , o/f,75 /25, ::./, 1 ,36 /3H, t/,
C /3H, nziorodukt 1 33 -1 hy 1 - 2 - b u ty 1- Z - or o oy 1 -1 lí- i m i r o: rvcoy unlicitcn crasein.y / 13,¾ y/ se ácu meziproduktu 132 /10,0 g/ o cetky 79 79 Směs se míchá při. teplotě mist-Vin Zh’.:TpV cp /3,2 fj v ethanolu /250 ml/. r,osti bo cobu 16 hodin s pan se ocpsn a suchu, ιό v čistí chromáto =:ra í i í slouccovou z3 eluovam etherem. zadaní CJ. sloučenina se získá ve formě čirého viskozního žlutého ole > Λ j w 173' P/CBC1-, 250 LÍH z/ 10,1 a 10,3 /1H, 2 x v fcr s/, 4,32 /2H, q/, 2,37 /2H, br t/, 2,7 /2H, t/, 1,5-1,3 /4H, m/, 1,3 -1,45 /5H, m + t/, 0,32 - 1,0 /5H, 2 x t/
Meziprodukt 134
Ethyl-1-/-/- 3-brom-2_/-2-/~2-/trif enylmethyl/-2H-tetrazol-5-y 1_7 f s ny 1_7 - 5 - b e n z o i ur s ny 1__7 m e thyl_7 - 2- Duty 1- 4-pr opy 1-1 H-inidazol-5-ksrboxylát
Ee zvedý uhl ičit·: n drsse lný /0,4 g/ se p ři o e C 0 s mě si ne 57 1 pro duktu 1 33 / 0 , /1 g/ a mez iprodu kt u 1 5 /2 ,86 g/ v su ch 0Π Ol methy líor msmidu při t eplotš mí s Ί nos ti • v»/ lil Í0 S S e lil í c há po Τ' obu 15 heci n při teplot š místnos ti a pa V- se ucr ž u2 Q na 4- -o c pl otě 30 ° C po cobu 2 4 ho c ,in. Ochl az ená r* ea kčn .í s m .0 3 s e zle on cen tru je ve vakuu, čímž se získá ol e jo v i i ' tU Ό Θ vná hm .ot O ^ 3 řr: vnne co vo< omes sí v i C ! O v*1''- uiem a > zfil- •therem /vždy 2 x 100 ml/ ajspojené trují a odpa. q O ~ ~ 3 čímž se z íská vis kozu 1 ol ej /2 Q > > g/ 3 vper2Γ s e čis tí slou pcov O ίΛ Cii rcnatogr af i í z d _ -i uov án τ’ 0 » V li. - - rem, čí nz se z í ská záda no 81 oučenina ve f 0 s v i s ko z ní ho 3 či- réhc, n epohy ol i váho ole je /0 ,93 g/. ΙΕΏ f / CBC1-, < 2 50 MH z/ 3 ,18 - 3,22 /1 1— τη 3 — 7 I r 3 C r O — 7 ,71 / / 1 i Τ.Γ 3 */, 7,3 - 7, o £ /2H, °/ , 7,22 - 7,32, 7,1 - 7 ,1 ^ 3 C-, ^ , 32 - ř\ ,58 /25H, 3 x m/ 3 7,06 /1H, tr, s/, 5,93 /13 , ,3 / w 3 C ="7 υ , / 7 /1H 3 c 4/, 5,53 /2 H, s/ 3 4,18 /2H, q/> 2,9 /2H, L· t/ 3 2, 61 /2 r_ ? i- O** y /, 1 ,62 - 1 ,73 /4 H, m/ 3 * ) 3 - i ,4 /2h, _ / -‘V ) 1 , 27 / / V-T , 0. t /, 1 , 0 /3H, t/ , 0,8 7 /3H, t/
Meziprcdukt 135 -/“ ·-r r yi 7: tyl-4-chlor-/oxcme th /ber. vl/-1K-imičazol-1 - :hyl /-2-terz of urr ryl /berzoni triΊ so
Roztok meziproduktu 10 /9,8 g/, meziproduktu 16 /4,3 g/ a uhličitanu draselného /5 g/ v dimethylformamidu /250 ml/ s zpracovává způsobem popsaným v případe přípravy meziproduktu 17. čistěním chromátogrsřií za eluování systémem petrc-leumether:ether /1 : 1/ se získá žádaná sloučenina /6,2 g/ ve formě bílé pevné hmoty. t.l.c. petroleumether:ether /1 : 1/ Ri 0,35 Meziprodukt 1 36 1- /_/-3-Eroin-2-/2-kyanofenyl/-5-benzofuranyl_7methyl_7-2-bu-tyl-4-chlor-1H-imidaso1-5-karboxy1ová kyselina
Roztok chloritenu sodného 8,7 g/ a natriumdihycrogeii-fosfátu /8,8 g/ v.e vodě /50 ml/ se přidá do směsi meziproduktu 135 /4,3 g/ v terč.-butanolu /100 ml/, 2-methyl-2-bu-tenu /2M v tetrahydrofuranu, 60 ml/ a tetrahydrof uranu /100 ml/. Směs se zpracovává způsobem, popsaným v případě meziproduktu 36, čímž se získá bílá pěna, která se trituruje s ehterem a zfiltruja se, čímž se získá žádaná sloučenina /3,75 g/ ve formě bílého prášku. t.l.c. ether,Rf 0,30 Příklad 1 2- /_5-/~/2-Eutyl-1 H-imidazol-1 -yl/methyl_7-2-benzof urany 1__7-benzoová kyselina
Roztok meziproduktu 4 /0,236 g/ v methanolu /3 ml/ se zpracovává 2K roztokem hydroxidu sodného /1 ml/, přičemž se roztok zakalí. Přidá s£ další nethano1 /přibližně 1 ml/ až co vyčeření roztoku s roztok se pak udržuje na teplotě zpět né ho tok u po dobu dvou h cd in. , Pak se pp 3 kční směs oehlr m 3 ·{_ te rl otu mí st nosti a me th P vm ,ol se odstr ar.í ve vakuu. , zbytek se reci v cd ou /p řibližn ě 5 :!/ a neu tra lisu je se na hc : d- no tu pH 7 př icává ním 21 ky „ "Ί L i r.y cule T 0 v odík ové ze . * ^ ·.C ·_- R i řs se 3 \ tr r kuje ethylz ce t e:;i /3 x ml/ a spo; 'oné or- rr r ni c k é r\ v tr '3 ty s e vy eu " í ) iiil mru jí c. o 2 p a ří se j , čím: .. λ - _ _ 4.4Λ - 21 - í ?iou: M'".: ~ -r · . . _ f r\ r' - - / ’w J > vn ο teplotě tání hole /tjočrnírncy
i /J clsdu 7/ retsr.čr.í doba 16,! ·’ + ^f-rvirři 2-/~3-Ercm-5-/ /2-butyl- i H-imidazol-1 -y 1/me t ky 1_7 - 2- b e r. z o ru-ranyl 7benzoová kv3sline Roztok meziproduktu 7 /0,135 g/ v z aanolu /3 ml/ se j ui u.muu i:t u-ci:u / i j_/ ? _i_--l Í C ΘIHZ S roztok z&kslí. Přidá se dsiší methsnol /přibližně 1 ml/ sž roztoku. Roztek se vak udržuje na teplotě zoet- zpracovává 2K roztokem hydroxidu sodného /1 ml/, go večeřenu r u ného toku po dobu tří r.ol se odpaří, ^-bytek hodi^. r^aktní směs °° ochladí s m,othc S r*'"] / v-~.- _/ -i-L/ c. ; zředí vodou /přibližně trelizuje se r.s hodnotu pH 7 po kapkách přidávaným 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze se extrahuje ethylccetáten /3 x ni ne
O H .
C Γ* "! *7 Qí z. h z P se ext: cle extrakt; isica Zcro ν; si 2C ml/. Spí g λ r o - c , to bílý prášek /0,076 g/,o|teplctě tání 1 r’.:..o_ -* — Π 4. ~ -! J č. — u. __ lFu/í.
<- j> £ 1 n_ nelez er.o C , vypočteno C 60,90 5,2 Příklad 3 5 - / ~ 2 - / ~ 3 - P r o m- 5 - / ~/ - 2 - b u t y 1 - z - c h 1 c r - 5 - / h v d r p xy m e t hy 1 / -1 H-1-1 -yl /nethyl_7-2-tenzofuranyl /íer.yl /tetrazol
Meziprodukt 1 i /0,5 g/ a Λ ^ n :řidá čo tri-n-butvl-cínaziču /3 ~/ P?i teplct; za nicnani v orostu iusiku. es se míchu t·: -Ί :o , m. η -f tk i·"- -'v ·. ' * V ' n 0 r cer ΙΤΖ selí se na hodnotu ; oklcrcvod íková. Vod; - τ "ou:_ ^ ~ pv- ká oranžová pevná látka v y sokotl a k o u kapsli n o v o u acetor.i tril/vocs/TFA/, čímž ) se vysují s odpaří se, čímž se zís /0,35 g/> která se čistí reverzní cě-rona to grafií /h.p.l.c./ /systém se získá zadaná sloučenina /0,12? g/ ve formě bílého prásku o teplotě tání 193 - 197 C~,H_BrCll 04 n .0/0,1C/:F O li cl 3°2 nalezeno C 52,2 H G _ > ✓ N 15,0 /w vvpočteno C 52,5 TJ ; - 4,0 h 15,2 Příklad 4 1 -/“/“3-Bron-2-/“2-/1 K-tetrszol-5-yl /fenyl_7-5-tenzofurany 1_7-rr.e thyl_7- 2-butyl- 4- chlor-1 H-ini dazo1-5-ker boxaldehyá
Směs meziproduktu 17 /ISO mg/, vody /5 ni/, tetrahydro-furanu /10 ml/ a koncentrované chlorovodíkové kyseliny /0,1 ml/ se míchá přes noc, načež se přidá další koncentrovaná kyselina chlorovodíková /0,2 ml/. V míchání se pokračuje po dobu tří dnů, přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková /0,2 ml/ s míchá se další; dva dny, pak se přidá /21/ roztok hydroxidu sočného k úpravě hodnoty pH roztoku na přibližně 12. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek ss zředí vodou a extrahuje se etherem. Vodná fáze se pak okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou /2N/ na hodnotu pH přibližně 3 a extrahuje se ethylscetitem. Organické extrakty se soojí, promyjí se vodou a solankou, vzvuší se a zkoncentrují se ve vakuu za v niku bílé pěny /121 mg/'. 100 mg se čistí preparativní KPLC, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné látky /60 mg/ o teplotě tání 1 22 - 124 °C. t.l.c. ether:kyselina octová /100 : 1, Pí 0,7 Příklad 5 . - 1 -/V~2-F:ron-2-/~2-/ 11 e tr a z ol - 3 -y 1/f e r.y 1_7 - 5 - be nz oí ur c r.y 1_7 -ne t ryl_7-2-butyl-4-chlor-1K-i mi c a z o1-p-kar boxy1ov á kyselina
Směs meziproduktu 13 /2.9 g/, methonolu /pC ml/ a ker.- raeaBagaaiBftf'··"; 53 cen : rov & né kyseliny chlorovocíkov é /0,5 ml/ se menu pn nepietě místnosti po dobu 1 ,5 hodin, r.sčez se přidá /21/ roztok hydroxidu sodného k úpravě hodnoty pH na při cl i žne 12. '7 βί áze se okyselí zředí y* r' hod; setu oH ořibiižně 3
ε i no rozpouotěclo se odstraní v o vakuu o zbytek se zředí vodou s extrahuje se ethrem. V0dná Táze se okyselí zřečenou kyselinou chlorovodíkovou /21’/ na hodnotu pH spoji, prc extrahuje se ethylacetátem. Organické extrak* ií systémem Ε /V. cenina : 1/ se získá nesolvatcvsná 'ořme bílé pevné hmot;/. ---__1 / 1 ' O Cp ! o ' : — o ty. 520, 1 i-r ~ j iA52, 1J70, 13oS , 1231 , 1072, cco S y y y 985, 775, 767, 748 získá bílá : solankou, vysuší se ε zkoncer.tr ují se ve vakuu, terá se trituruje s etherem, čímž se :ena, ητρ-rt získá ethanolovy solvat žádané sloučeniny ve formě bílá pevné hne ty /1,22 g/ o teplotě tání 183 sž 185 °Co I.Č /: u jol mull, cm"*1/ 1709, 1 52$, U54, 1420, 1377, 1364, 1255, 1142, 1069 , 1059, 1043, 730
Slcuocovou chroiíiatosrefií získaná slcu; ! i · C'. ^ T ·“ _ : l > ' i W : . —* íklad 6 o-/ 2-/ 3-n^om-5-/~/2_butyl-1 íí-imidszol-1-yl/metir;l_7-2-be z o i ur a r.y 1_7 f e ny 1_J7-1 H-1 e t r ε z o 1 se i /
Suspenze meziproduktu 19 /1,4 g/ v methsnolu /50 ml/ ílir.ou chlorovodíkovou /0,1 Q G — O .lehá po dobu 13 hodin, hodnota pH reakční srn2 ví na přibližně 10 21 roztokem v~ . - ν' ^ Λ—1 ^ i *» sodného tne rol odstrsní V 9 V O O O ♦ 3 b'/t m V tpo y · '· .m i vedou etherem. Vodná féne se neutra 1 izuje nssyc anyi rc . u 7Γ oracovává koncentrovanou oromv :o;ar.- onneno s o etkylacetítové extr 7 / Γ1 -X.
Ol'·::: : oonceotru U 1 ,4 -Í .4 4-lr. ~ ~ y Y;j /322 rzg/ c no 7 Ί ·: * V / 2 Ó Č 0 '0 G10 Ο O Γ: 1Π 8 V 6 y ' 1 ·'· 3 ' ' -loz a no '•hůiř-^Ahn
' , S.y-|„W ,ί*;·;./ .V.'5 *'* .k'4,·. mi**'/»..v* Jxv*.·X'.’^ Příklad 7 5-/ 2-/ 5-/ / 2-Eutyl-4-chlor-5-/hydroxymethyl/-1 K-iraidezol-1 -yl_7me thy 1-2-benzof uranyl^/feny1_7-1 H—tetra zol
Suspenze msz-iprcduktu 51 /0,27 g/ v tri-π-butyleinazicu /2,5 g/ se zahřeje na teplotu přibližně 150 °C. ?o 1,5 hodinách se vzniklý tmavý roztok ochladí na' teplotu místnosti a zředí se vodným roztokem hydroxidu sodného /111, 50 ml/ a pak se dále zředí vodou za vzniku oranžového roztoku, roztok se promyje ethrem /5 x 50 ml/· a pak se okyselí ns hodnotu pH přibližně 2 za použití 2K kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze se extrahuje do dichlormethanu /4 x 50 ml/ a spojené organické extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří se, čímž se získá oranžová guma /0,38 g/. Čištěním reverzní fázovou KPLC se získá žádaná sloučenina ve formě slabě oranžové pevné látky /0,117 g/, o teplotě tání 220 až 225 °C. HPLC, Eynamsx C^g 6 nm 8 ^um, 25 cm x 41 ,4 kolona o vnitřním průměru, mobilní fáze scetonitril/voas /obsahující 0,1 % TPA/, 9 sž 31 % scetonitrilu ne 25 min. fetekce A 230 nm retenční doba 17,3 minut Příklad 3 2-/ 3-2rom-5-/_ 2-butyl-4-chlor-5-/hydroxymethyl/-1H-imidazol-1-yl_72-benzoiur&nyl_7benzoové kyselina
Koztok meziproduktu 22 /270 mg/ v roztoku hydroxidu sodného /2M, 2 ml/ a methanclu /10 ml/ se míchá při teplotě místnosti po cobu 42 hodin. rCeakční směs se zředí vodou, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH přibližně 7 3 sraženina se oddělí a vysuší se ve vakuové pícee při teplotě 50 °C přes ncc. zádsná sloučenina se zícká ve formě krémové pevné hmoty /210 mg/ o teplot? tání 145 °C. t.l.c. ether/kysolins octová 100 : 1 , -f 0,59 Příklad 9 Π 7-/ 2 -fr 2 - £- u tyl- 4 - c hl o r- = -/ hy d r o \y m a i hy 1/ - 1 h-imidazol- 1 -yl_7- ime u.r.yl__/ - j-methyl-2-benzofuronyl__/f enyl 7- 1 K-teírszol /10 ml/ se noztok meziproduktu 56 /0,63 p/ v metl -5=5- orpanicke :ž se získá zpracovlvá 21’ kyselinou chlorovodíkovou /i ml/ e míená se při teplotě místnosti po dobu přibližně 60 hodin, keakční směs se neutralizuje na hodnotu pH 7 2n roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylscetáten /4 x 15 ml/. Spojenu extrakty se vysuší, zfiltrují se a ocpsu í se, č: oranžová 'guma. Ta se dále čistí KPLC, čímž se z: sloučenina /0,02 g/ ve formě bílého prášku. příkladu 7/, retenční doba 1S,1 minut NKR /DléSO/ 7,8 § /lH,brd/, 7,7 - 7,s/~/2H, n/, 7,7m/?lH, ddc/, 7,3 - 7,4 /2H, 2 x d/, 7,0 /1H, brd/, 5,3 /2H,s/, 4,35 ζΓ/2H, s/, 2,5 ζΓ/2Ή,Τ/, 1,9^/311,3/, 1 ,4-5 o ’'2H, m/, 1 ,2 JV2H, m/, 0,3 /Γ/3Κ, t/. HPLC /podmínky jako podl rříklad 10 5-Γ2-/~5-/“/"2-Butyl-4-chlor-5-/hydroxy~ethyl/-1 h-imida zo1-1 - y 1 7 met hy 1 7 - 3 - m e t h o xy- 2 _ b e n z o f ur s ny 1J f e uy 1_7 -1 H-1 e t r s s o 1
Směs tri· -n-but, vlcinaz j 1GU /' 0,37 s/ 3 ně z ipro O \jí. ktu 29 /0 ,23 g/ se u< držuje na tep lot e 100 °c po co c u je c.n é hodin 7* Z'"b‘ 1 vtek se vyji se co methane lu /4 ml/ 8 P ^ k s e při C3 do roztoku r~- ·. 7 -v droxidu sod. ného / 21», 20 ml/ . T 7 ^ A y* v vj u n 8. J. 3. Z - s o r o -y je ethe rem /2 x 20 ml/ a pek s e. oky se lí v* o hoč r.ct U. 1 v O Γ. C S 2: 4- ->-t ovanou V-'*— se linou chlrovocíkovou. Smě s 0 extr snu O u di r* hlor :X8 thaněm /3 x 20 ml/ s spoj ené ex trakty se vy SUŠÍ 8 C Ο p81' i se, r· í i "i ž ^ ° zí s- ká pevný hned á hmot a. Pevr iá h no ts s μΡ Λ» Χ 3 tí x: PLC, c i m2 ^ ° zí s- ká bílá pevná látka /30 mg :/ o 4- L ?m"! 0 4- V tí ní 1 n o 1 .4 ·-' ?! 131 °C /za 1' ^ zklacu/o Y'\. u /CDC1,- 1 kapka Dl·,ISO/ 7,5 íT/.K , b rc /, X? j 3 · “ y? ,3 <Γ/2H, m/, 7, U / i v-- 0 ·* / l - - , i-. rt/, 7 ,5 jT/] -* > v. 4. 3/, 7,4 A /1 H m / j -/ 3 7,1 čT/ ΊΗ, br č/ - .y _/ > - > n 7 ϋΠ ,s/ , 4,4 /Vk 3 ^ /, 3 ,7 , / P / a i4 5 3/ , ad j 55 c-T/k Xx , t/ . 1,43 V; iz > *:;/ » 1 ,3 /22 • ř “/, 0,3 P /3 - - i / ; -/ r 1 «-/"/ 3-brom-2-/ tetrazol-3-y1 ·* — 1 * ··· - .t .· --.i 7 - , -J- i ~
í-cl'
Butyl-1 -/ /~3-bron-2-/ 2-·./- /1H-tetrtzol-f ur c? n ’ · 1__7) i: e t h - ' 1_7 - 2 - b u t y 1 - 4 - c ΐ: 1 o r-1 H- i n: i d 3 -yi/ o ksrboxylá' - 87 -
Meziprodukt 32 /470 mg/ se vřese co n-butanolu /10 c h á o ř p te; dra sel YO ’ T - ~J / + ? e u o <r- 0 u ^ — K-> v 73 y> o A Αχ S S 1^. vodné YP ^ -ίο 1/ se se do \ r.ocnoty ,2ina :i se 8 •enina v o / w ovod íkové /0, O · ml/ 3 smes 5 e mí dobu tří dnu. P řid á se uh li či tar. ěi bii žr.ě 1 0 8 v 9 X S ina ros po u s— 'byte k se roz-d A Μ1 í m e z i vod Ιλ a ether. :ová /21'!/ k up VB v e n í hodno t.y —T Crga ni cká vrs Λ-,Τ V v a s e odděl / n 3 V Ηθ o N O k uhl i či t B ^ u s cdného k η s - O C\J Vodná vrs •i -ΤΟ V 3 S a ob: = a - -- -> j - - lí na . no u chlor ovodík OVC u /21«/ a ex- csnická extrsk se spojí, vysu- ;kuu, v ✓ Cl 0.0 se Zl ská žádaná S lou- S0 formě bílé pěny /263 mg/ o teplotě tání 88 t.l.c. syytén Ξ /100 : 5 : 1 /, Rf 0,48 Příklad 14 2-3utyl-4-chlor-1 -/~/"'2-/~/1H-tetr8zol-5-0rl/f'enyl_75-O5nzo-f ur 8 ny 1_7 m e t hy 1__7 -1 H- i mi d a z o 1 - 5 - k s r b o x y 1 o v á kyselí n s 4 iojsne orgenic- cp pí'
Roztok meziproduktu 18 /0,517 g/ v suchém tetrehydrofu-renu /20 ml/ se ochladí na teplotu -70 a zpracuje se po kapkách n-buty11ithiem /0,86 ml, 1 ,51 . K/. Míchá se při teplotě -70 °C pc dobu 20 minut, načež se přidá methanol /více nez 5 ml/. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi masyceny volný roztok chloridu amonného /50 ml/ s ethylacetát /25 ml/ a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem /3 x 2Ό ml/, sp ká fáze se vysuší, zfiltrují a odpaří se, čímž se zis.su ns /0,46 g/. lato měna se rozpustí v methanolu /10 ml/ a zpracuje se koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou /0,25 ml/. Vznikl’· roztok se míchá oři teolotč místnosti o o dobu tří ho-
?G otu oH oři cli žně 12 rozr-ouštxclo. Vzniklá vodná prcmy etherem / 3 x 20 xl/ - o~k se okvselí 2Γ: kvselinou chlorovodíkovou <L · - i ví e . neone o o - - 83 - tátu /3 x 20 ml/ ε spojené organické se vysusi, s ocpen se, luje z ethanol u, čímž se 2 1 c; V Q žá lého prášku /0 ,14 g/ o t e-lotč tá C0/H_CÍN.0^ 24 11 c 3 nalezeno C 60,45 H 4,45 ?- vypočteno G 60,4 H 4,4 N Příklsd 15 17,4 % 17,6 % bí l,ý or é š ek. Prá £ ek i daná zf iltru j: řekrvsts- u Sloučenina ve leme oi-~ ~ o _
Ethyl-1-/ / 3-broiTi-2-/ 2-/1 H-tetrazol-5-yl/f enyl__7-5-benzofu-rsr^l__7methyl_7-2-but-1 /P/-enyl-4-chlor-1 K-imiáazol-p-ksrbc-xylát
Do roztoku meziproduktu 34 v ethanolu /10 ml/ s tetrshyčro-furanu /5,0 ml/ se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková /0,1 ml/ s vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti do dobu 1 hodiny. Přidá se hydroger.uhličitsn sodný /1 % vcdný roztok/ do hodnoty pH 8,5 a směs se extrahuje do etheru /35 ml/ a organická vrstvs se vysuší, zkoncentruje se ve vskuu. Zbytek se čistí chrornstogrsfií za eluování systémem Ξ /100 : 10 : 1/,· čímž se získá žádaná sloučenina /45,5 mg/ ve formě bí- XΘ D0Vrá t v-? e t.l.c. systém Ξ /100 10 : 1/, Bf 0,72 NMR f/2 0 C2Ciy 0,92 /3 H, t/, 2,0 /2H, kvin/, 4,2 /2H,c_/, 5,57 /2H,s/, 5,91 /1H,o/ 6,68 /1H,dt/, 7,0 /1H,dd/: 7,C8/Th, s/, 7,2 /1H,d/, 7,62 /2H,m/, 7,33 /1H,dd/, 3,0 /1H,dc/ Příklad 16 1-/~/ 3-Dror--2-/~2-/lh-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofursnyl_7- methyl__7-i-but-1 /3/- enyl’~4-chlor- 1 H-imida zol-5-karbcxylcvá ky s e 1 i n a nczton ns:cr oxidu draselného /3,7 mg/ v ethonclu /310 pul/ •t £i r^r^-í ul/ a do produktu modlo příkladu 16 /4c,0 mg/ ve mihl;' roztek se míchá oři t o clo tě místnost v Cl. c: / 1 3 h od iu. Přidá se kysel ir:a chlorov; očí o', á /2 i vodou í/ do h cc- noty p, H 2,5 s pak vo< :a / 2 ml/ a vzn: ikl - srn· se extrahuje e π ethy la cetátu /2x3 ml/. Organické : : áz S Θ vy SUSI 3 skon cent ru jí se ve vakuu , čí nž se získá Zú C í zná sl cučsnii ta ve i orm p bledě Sluté pe' v né hno ty /16,6 2g/ • t · 1 · C · systém 3 /100 - 1 0 : 1/, Pf 0,5 hi.a / /250 MHz, MeOD/ 0, 95 /3H,t/, 2,i S /2 H,d vkin/, 5,70 /2H, s/ , 6,35 /1H,ct/ , 6> 79 /1Η,dt/, T, o v 5 / 1H, dd/, 7 ,11 /1H, s/ , 7,25 /1H,d/ , 7,6 2 /1H,m/, 7 ,3 / 2H, m/ Príkls d 17 z-í i-/~ 7“ ’3-Brom-2y/ /1H -tet rszol-5-yl/ -f pr ~u i_7 — p- benzof uranyl 7 / — metr iyl_7-4-chlor- 2-p ropy 1-1 H-inidaz ol- > _3 r <p_ rbc azylová kyseli na Suspenze mezip roduktu 36 /330 rr\ r y ΤΓ· p ~ .hsnolu /40 ml / / se zpracovává končen tro\ •snou kyseli nou r· 3-, orovodíko p H vcu /0, 3 ml/ 8 směs se míchá po č lobu 4 hodin L t H Όοη .υ ic n/reakč ní směs 1 se nastaví na přibil Sne 10 2Kroztok :em ydr oxi .du sod ného a pak se methanol odst raní 1 ve vakuu. Zb\ 7 + υ ek c o zředí vodou a vodnv roztok se extrahuje etherem. Tyto extrakty s; Y0dná fáze se okyselí na hodnotu pH 1 zřečenou vvnoci ; a 1 ϊ r nolu se zisk: mg/ o teploti chlorovodíkovou a extrahuje se ethylscetátem. Spojené ethyl-scetátové extrakty se promyjí solankou, vysuší se s skoneen-trují se, Čímž se získá bílá pěna. Překrv štelováním z ethe-;ádcná sloučenina ve formě bílého prášku /163 .l.c. etherrkyselin 167 až 171 1 z . na octe V 3 /100
L ;· i e t hy 1 -1 - / “ / 3-brom-2-/ 2-/1K- tetra zol-p-yl/íer.y 1_7-5-1en "uranyl /methyl’7-2-tutyl-1H-imidssol-4,5-ciksrboxyllt ?-'-y ^ v i P "O ^ sodn ý /601 čisoerze, 140 mg/ S θ V Π 3 S 9 C. O roztoku meziproduktu 33 /951 mg/ v diz.eť ‘ *u* C3-. idu /40 ml/ a zís- kaná směs se níchá pil teplot- m i ctnosti po čebu 15 · , r 4 y . . , pak se přidá mezirredukt li- /3g/ ve třech t 331 ieC:5 V -i. wl ‘r 1; wi - 90 - ir,Ι’Τ ·.- .ri.á óiilkiu 2ύ minut a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylecetétu /30 ml/ a vodě /30 ml/. Oddělená vodná fáze se extrahuje jené organické fáze se c:x do ethylscetátu /2 x 20 nl/ s ερο-rysuší a zkoncentrují se ve vakuu, ištšnín chromá tcgrsí'ií za eluování petroleumetherem:ethe- Příklac 1S 1 -/“/_3-Erozi-2-/_2-/1 H-tetrezol-5-yl/fenyl__7-5-benzofursnyl_J· methyl 7-2- :szcl-4,d-diksrboxylová kyselina Směs produktu podle příkladu 13 /117 mg/ hydroxidu seiného /31,6 m butyl-1H-i hsnolu /1,14 5 w / . , . -r -—'<-/ chá při teolotě místnosti po dobu 16 jcm, r /153 ^ul/ se mí· osk se okyselí r — / S : 1/ s x 1 0 '/o n* S L i 1 3 nolc íZL V Λ Ť neru O m 71 S 0 surový 2 — du kt 9 kt ΘΓ.ν S0 n řekr ystelu d e z 1 - X i y & V O1 čr.éh o ethsnol' u e ohroma to gr £ j. U j 0 S Θ Z a eluování s v c/ Stél - "uil > c im z ga £ ‘1* V0 23. daná sl ou n eni r-a /1 37 mg/. b · 1. c . systém *7 ~ 9 Rf 0,51 T.T7, r R /2 50 3£1Z } DCC1 p/ 0,3 2 /31 1 1 ,20 /6H,t/, 1 ,27 /2K, \ S Θ x/ 9 1 , 52 /2H 9 kvin Λ 2, u /21 i,t/, 4 r\ r\ ,o? /2H,q/, 4 ,19 / 2H, 2 9 4 / 2H, s/, 6, 93 /12 :,dd/, 7 1 1 9 ' /1 κ, s/ "7 , ‘ 5 30 /1H,d/ v , < ,55 /211 m/ » 7 ,82 /1 H, d <5/ , 8, 1 /2H, d č/ ies hodnotu oH 4 /2N kvselinou chlorovodíkovou/. Vzniklá ;ojene ormanické na se extrahuje do ethylscetátu /3 x 10 ml/ τ c70 gp vysuší a zkoncentrují g 9 V 0 vsk hd 31 o i : cenina /73 mg/ vs formě bílé O Θ V t.l.c. systém 3/100 : 10 : 1/ 0 es υ , w i -—e ^d · r:ia 1.
Kia ύ /250 raz, e8o;/ o,®o /3::,5/, : ,25 /ά,~/, í.c umu, 5,1 /22,s/, 7,25 /12,q/, 7,4 /22,e/, 7,71 /22,-/, 7,S5 /15:, “/, 7,92 /1 H,čd/'.
1 „CV'V ZiMMI/U-V.. 'Λύ- S iJC-OO·.·'' - O i -
Směs pročum tu podle příkladu 3 /730 mg/, koncentrované O;;,· sel i iv.· sírové /1,5 :-1/ a methanolu /20 ml/ se udržuje na tep 7 r\ tě zpětného t 0.0 u ' · Ci CC noc. Heakční směs se ochls.. í s roz 00 ustědlo se oč s trs Γ:1 V e vakuu. Zbyt ek se zředí vodou, CA 0 λ roztek hvd.ro XÍdu <7 ·~* něho /21/ cc h cd no ty pfí 3 a extra· pu — .5 se ethyloeetá tem. Cr g- C r; 7 m V pp cc cm Ťr>pV i v qs pr.nii 3 0 sc laňkou, vysuš í se c3 Z jí se ve vanuu s zluts— vě za barvená cévní lát ka s e trituruje s ethrem a cřekrystal O se z etice rolu, Ci;'i Z 3 Θ získá žádaná s loučsnina ve formě bil .e pevná látky / 21 7 mg/ 0 tecloto tání 213 až 215 °C. t.l.c. dicilermethsn:methsnol /10 : 1/, Kf 0,47 Příklad 21 1 -/ /“2-/ /1 H-metrazol-5-yl/fenyl_7-3-/triřluormethyl/-5-benzcfuranyl_7methyl_7-2-buty1-4-chlor-1 H-imdazol-5-ksrbo-xvlová kv s el i ns
Koz tok meziproduktu 46 /0,5 g/ v methanolu /15 ml/ se zpracovává koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou /0,25 "1/ a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 4S hodin. Přidá se 2i: roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH přibližně 12 a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu /50 ir.l/ ε ether /50 ml/ a vodná roztok se promyje dalším etherem /4 x 25 ml/ před okyselením ne hodnotu pH přibližně 2 za použití 2N kyseliny chlorovodíkové. líléčná suspenze se extrahuje ethyleestétem /3 x 30 ml/ a spojené organické extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří, čímž se získá bílá pš- trým od cařenín . ze systému A /1 : 1/ se získá i na ve formě bil rozkladu/ 0 b O ’Λ 2? b 7, /0,32 g/ 0 teolotě tání 149 / 1-· 1 ·} : / retenční c o b a slouč až 15 h.p.l.c. 23,33 mi - r — / / 1—/ P-Prom- ·'-/ 1 TT - t etrs zel -v-y1/fer vl /— z — b•'r.zof urr ,_v"i /— -cbicr- ; zoi-p-xar v; 1 zirreduktu '0 ma/ - 0'3 *“ / Q .'b p ►Λ S — Ί i " ...... í dusíku. Hr.ě< teolotš 160 °C a o dobu ivou hodin v orostře- roztoí se necna
rchladit na teolotu 60 C cek se přicá vodný roztok hydroxidu sočného /0,pM, 30 ml/. šité pevné hmoty a nes se r.: cna a:: do rozoustc-r.i ie au":0\ pak se promyje ethylacetátem /2 x 50 ml/, jjskalený roztok se zíiltruje a okyselí se vočr.ou chlorovodíkovou kyselinou /do hodnoty pH 1 , 2M, 10 ml/. Produkt se oddělí filtrací a vysuší se ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílého prášku /213 mg/, o teplotě tání 150 sž 160 °C /za rozkladu/. KKR ó7d5-BMSO/ S,G7 /1H,dd/, 7,91 /lH,dd/, 7,69 /1H,t/, 7,50 /1H,d/, 7,23 /1H,d/, 7,05 /1H,dd/, 6,92 /1H,s/, 5,69 /2H,s/, 2,65 /2H,t/, 1,55 /2H,n/, 1,29 /2H,m/, 0,S0 /3H,t/ Příklad 23 1 -/”/* 3-lros-2-/”2-/1 H-tetrazol-o-yl/fenyl-^ber.zofursn-d-y^/-m e t h y 1 _7 - 2 - b u t y 1 _ 4 - c h o r -1 H- i m i d a z o i - 5 - k ε r t o xy 1 o v á kyselina /a c e ty1oxy/me t hy 1/ester *Q 1' idá konc / 1 / P S Θ mu C Γ G ční směs se
Po suspenze meziproduktu 51 /400 mg/ v ethenolu /30 ml/ ;ntrovsná kyselina chlorovodíková /0,1 ml/ a při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Re-slkalizuje zředěným roztokem: hydrogenuhličitanu sodného a pak se. extrahuje etherem. Tyto etherové extrakty se vyhodí. Vodná fáze ae neutralizuje roztokem chloridu a-monného a extrahuje se ethyla.eetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se a zkor.centrují se za vzniku bezbarvého oleje. Tento olej se trituruje etherem a
7^1 1 "f r·' i -· o 4-j.X-i. pí u jrj se, čΊ m ii se získá žádaná slou ho prášku /72 m.g/ 0 teplotě tání 136 až t. 1. c . e t V~ or» ---1 > ihf o, A 140 °C. G m l :. thvi 7· rom-2-/"2-/l H-1 e t rz o 1 - 5 -y 1/f 31 •2'-butyl-4-c lor-1 h-imičazol-e-i 71
·. ,o o ? p * -J n-5-yl 7- 1-/ε eety ethyl "v ' :xy/ester v oře 93 /233 mg/ t. 1. c .
Jelo výchozí létly použito meziproduktu 92 /0,434 g/ lu /30 3:1/ obsahující koncentrc / Λ - 1 :nano S Ί 4 u /0,1 31/, :-íklr-á 2p jnzoyloxy~.ethyl-1 -/ /~3-tro3-2-/z/ 1 H-tetr3zcl-p-yl/řenyl_y- i-hsr,? )furanyl 73athyl_7-2-butyl-4-chlor-1 H-imičazol-5-ksr- boxylút
Meziprodukt 53 /1,0 g/ se rozpustí v 1M roztoku kyseliny rírx tsn- chlorovcdíkové v r:;e thsnolu s vzniklý roztok se nechá
Lnuto Ρε-k se vlije do rozteku hyd- rogar.unliď~0 -1/, 2 x 31/ Λ /Q~£ O Λ u /O j £ v 31/ f ητ1 OP V "7 3 Q O } ^ “V o ^ ^ ^ etherem / 1 X odná fáze S Θ okyselí na h odr.otu pH ~K íkovou. Srn š S se extrahuje vinyscetá tem <L'^ /1 X 50 3:1, 2 X 25 3] s c dpafí se, č pen y /433 3;-/ . IČ 32CO - 2300 ;e 2 soo^ene extrakty se vysusi, zmtruji žádaná sloučenina ve formě bílé 1 /r.:i, sorcke/ , i i ji C;.. /? L w J. t/b PO / ί\.._Λ ^ /C-U-i-,/ b ,0/ /1:7,3./, 7,/4 /2n,cc/ , / ,ce /ín,3/ , : , /2n,3/, 7,50 / 1 - - j P ) 7,05 /—--,--/ i 0)9“ / 2 —) ) 6,03 /2H >s/, 5,54 /2H,s/, 2,26 / '23, V, 1,43 /2H,s/, 1,20 /2H,ic/, 0,30 /3H,t/ ~P Q r \ Qhn 3 S Θ P riorcví: ' -/athoxykerbonyloxy/ethyl-1-/ / /-brom-2-/~2-/1H- -/- o-yl/fer.vl 7-7- f urany l__739thyl__7- 2- kuty 1-e- c: r . cr- /-•-v' ) 1 /7
-- I .-1 /1 y /45 0 :-:;v/ vý CO/ /-, v s/ ·' ; ·: /v: / ·· / / , > w , , - — / , - , 5-/5 ' 5 ' 5- /5; %--/ , -T 5 1 -r /----,-/ , -5-7
, : , '0 C i , O O / 'j ^ 7 / . . r "v ·_- ► n ‘ P / · -·) -_/ ) k > - J '-· ^ U -·}-/) 1 } .· ~r 94 94 1 /±rL>U/ ř- /2>:,t/, 1,24 /2H,n/ 0,22 /3H,t/
Jako výchozích látek použito meziproduktu 94 /1 ,0 fJ a li roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu /10 ml/. Příklad 27 ny 1/f z r.y l_7me thy 1- 1 -/~/~ 3- brom- 2-/~ 2-/1 H-razo1-5-y1/fary1_7-5-benzořursnvl_7rethy 1_7-2-butyl-4-chlor-lřf-iznidezol-5-kerboxylát ve formě bílé pevné látky /70 mg/' o teplotě tání 152 s / i-/A:ainokar
r r On po O + - . '32-27 nelezeno vypočteno 7 4 0 54,22 H 3,90 N 13,44 22 C 55,70 H 3,95 K 14,2 2
Jako výchozích látek použité meziproduktu 55 a 1 lvi rozseli ny chlorovodíková v metkanolu /5 ml/. Fříkled 23 -/K ,N-Dinimei: hylami nos thyl/-1-/ "/ 7_ • trče Q.-2-/ 1 H— tetrazol-5 -yi/íe nyi J- 5-benz of ur s ny1 7methyl J- • 2— cu tyl- -ch Ί_ o τ — 1 H- i mi dazol- 5-k srboxylát Roztok ze ziproč ukt u 56 /904 m g/ v sthanoli ckt ny s Θ11Π :hl0 rovoclíková /1M, ' 1 0 ml/ se po ne ch: i pm L teplot ě ΐ cí str. .ostí >0 c obu 30 min i · "V l_1 U U · i řid á se voda / 50 ml/ a ethyl acetát /50 il/ a vodná fá ΖΘ S 3 ext rshuje, p ro je s: s ethyla cei LdtSIE i /50 ml/ s nasyceným roz tokí chloridu amonného /7 0 ml/ se přič co proč uk tu.hodnota pH roztoku se uprav-í na 6 vodným rozto kem hydroxidu sečné ho /2M, přibližně 5 ml/ 3 extrahuje se thylacetitem /50 ml/. Organický extrakt se vysuší, -zři! truje a zkor.c entruje se ve vakuu, cis O V p C ká pěna " - U- -v , t w se trit uru je p n> + p 1' m m /10 ml/, čímž se zíeba žádaná slcu nina ve f osmí bíleno prášku /115 nrj o i n i o i ě tání 55 až “7 'Λ O 'P / U V / z a roz --L C U/ · :rou:; V .
_ cr ”7 *1 - , _> -Dthydro: xypropyl- 1 — /* */_ 7 2- •brom-2 L— -/ 1 H G / ň a; 2-1 P -J - •/í ryl / _ ^ _ V> o —/ r.zcí urany 1_ J- rethj :1_7-2- bu 1-4- hlor - I H- i r. ÍG2 : Z O - _v srboxylá t ve íorn i p V» leda ziuie P ^ "Λ 7 'V /45 7 I -7 t. 1 .c. ethe v* · V V <5 pí 1 >*“ * * **V ~ J---- ř; “l I'» --.-71 17 P f· P c ~ i. ií 1 a‘ji v lv- g w v a / 1 Λ Λ . p \J • 1/, : f 0, 1 t/ -x. «_/ 3600 - Z Λ /- 'n λ, η- „„ * C 7 'ν' O - 1- / - 0U/ , 1707 cm J ;m O. a. U erev co/ <J £; ./ O V • - o 7 p y π f> V Ί At zušito ne Z 1 T- -y* -> - U . ! V G ga 0 1 /1 , C Ύ y s—' / £/ 1K roztoku kyselinv «/ v C - ,o r\ -v· p v* ' •w' J. G^ í ' odíkové : V n , P Ť I- P r -olu /1 -0 mi /. Příklad 30 :-/~*2-/1 H-tetrazol-p- 2-Hethoxyethyl-i -/"/ 3-brcr.- yl/f enyl_7-5_ber: zox urany 1__7 ne thy 1__7- 2- c utyl- 4- chlor-1 s zol-5-karboxylát
Koncentrovaná kyselina chl orov očí ková /0,1 rol/' se přidá do rozteku meziproduktu 53 /251 ng/ v 2-nethoxyethenolu /4 ni/ a směs se ztichá oři teoloxě místnosti přes noc. ho z tok se čistí chronatogra: Ί l νηρ n - křemičitém. /Sorcsil 60/ za elu— ováni sysleme n ái chlorné tha n/ne tne no 1 /30 : 1/, cín: žádaná sloučenina ve formě Co„H^ErClI\V0, 2 /o c 4 , *7 ρ.Ο ν»τ7 ; •V /0,12 nalezeno vypočteno
-n 7 C ) < t.l.c. dichiornethsn/nethanol /30 : 1/ Pí 0,2 íklad 1 -Methylethyl-1 -Γ[_ 3-trcrr-2-/-2-/1 H 5-benzofur e ny l._7a 31hy 1__7_2-1uty 1 -4-c boxvlát • -ν'» Γ7 Λ 1 / .1 c ^O-L- p- >' -L/ r v 1 7 / “ r-1K-inicazol-p-kar-
- 'Λ dělí nezi vodu s ether. Vodná vrstva se dil< xtranu: ok, vseli se zř eděn ou kyši el i n ou chlorovo C 7 ím 0 V O Λ /217 ns notu pH přibliž ně 1 3 pak se extrahuje e thyi acetátem O C. nic k á extrakty S Θ G co j 1 j or on V ~ί σ λ c n 2 r.kou ? * o ,o skon centrují se ve vak :uu, č ím '2 co 32.°*^ 3, hled o ·; :lutá Čistí sa chromá togr afi í n a el uování svst émem Ξ /1 00 • 7 ν» / V C1ΓΠ z se získá ž ádan á ? lou 7 Tt 1 . -b na ve formě bí 1 e : Děny / 273 o te plotě tání 1 05 až 1 06 o e 'v-l ,%C- t.l.c. systém Ξ /100 : 5 : V, kf 0,24 Příklad 32 _ j 1 -/""/ 3-Brom-2-/""2-/1 H-tetrazol-5-yl/fenyl^Zphenzofurany 1_7- nethyl_7-2-butyl-4-chlor-1 K-imiGezol-p-karboxsnic
Do meziproduktu 60 /240 mg/ se přidá nethanol /10 ml/ a koncentrovaná kyselina chlorovodíková /0,2 ml/. Míchá se při teplotě místnosti po dobu tří hodin, přidá se roztok hydroxidu sodného /2N/ do hodnoty pH přibližně 12 a většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mez-i vodu a ether. Vodná vrstva se dále extrahuje etherem, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou /217/ na hodnotu pH přibližně 2 Γ /7 " · ’ G S Θ extrahuje ethylacetétem. Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou, vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá bílá pěna. Pěna se čistí chrcnatografií za eluování systémem S /75 : 25 : 1/, čímž se získá žádané sloučenina ve formě bílé pěny /131 mg/ o t-plotě tání 131 až 133 °C. 1/, Pf 0,26 t.l.c. systém Ξ /75 : Příklad 33 -yi 7- 1 -/ /?-/ /" 3-B rom- 2-/“ 2-/1 ;··-1 e tra z o 1- 5 -y 1/f e r.y 1_7- 5 -ranyl__7nethyl__7-2-butyl-4-chlor- 1 h-inida z ol-i-y 1 7ka pyrrolidin oo mezio: όduktu 61 /1,2 g/ se přidá , 1 / /’ O — Ί / J- / -T W i..^/
centrovEr.G :eiir.e. :ková /0,1 rnl/, :&3Cis£rw*.Kaaa2rařttK!ffira&^ _ 07 _
teplotě místnosti po dobu 4 hodin, přidá se hydroxid sodný /21/ ež do hodnoty pH přibližně 12 a většina rozpouštědla se odstření ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Vodná vrstva se dále extrahuje etherem, okyselí se zředěnou kyselinou/ chlorovodíkovou /2IC/ na hodnotu pH ' λ r λ λ r. -4, ·>ί · ' ^ jau../ du <wJ. >Λ , i -4-
' Λ V P V a pSiC se rr1/' . -í > V i* v cimz se i3 ůkd ml ^ i- 'w v v o a a u. j daná sloučenina ve formě bíle pěny /334 g/ o teplotě tání 120až 1 22 °C. ;-t.l.c. systém Ξ /75 : 25 : 1/, Hf 0,25 Podobně se. připraví Příklad 34 1 -/ /~3-Sroin-2-/~2-/l H-tetrszo1-5-yl/fenyl_7-5-benzoíurany1^7-xoe thy 1 7 -2-butyl-4- cnlcr-N-ne thyl1H- imica zol-5-kar bcxsmid ve formě bílé pěny /915 mg/ o teplotě tání 213 až 220 °C t.l.c. systém E. /75 : 25 : 1/, Kf 0,34 Jakožto výchozích látek použito meziproduktu 62 /1,32 g/ v roztoku kyseliny chlorovodíkové /1 ml/ v methanolu /40 ml/. Přiklad 35
1-/“/ 3-E >-/~ 2-/1 K-tetrszol-5-yl/f enyl__7-5-bensof uranyl_7- me thyl 7-2-buty1-4-c hlor-N, N-d ime thy1-1H-imi d s z o1-5-karbox- :1 3 “C. amid ve formě bílé pěny /754 mg/ o teplotě tání 216 a: t.l.c. systém E /75 : 25 : 1/, Hf 0,28 Jakožto výchozích látek použito meziproduktu 63 /1,1^ c-v roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu /40 ml/. Příklad 3: í -/ / 3-trcm-2-/ 2-/1H-tetrszol-e-yl/fenyl 7-2- methyl 7-2-butyl-4-chlor-’\ methvl-1P-imi /70 v .ě o vře látky //0 benzcfura r.yl_7- o 1 o x s ni < kethyl 98 t.l.c. ether:mtr.snol /53:2/, Kí 0,10 hhR /250 12Hz, CI'C13/ 0,35 /3H,t/, 1,20 /2H,t/, 1,50 /2Kt/, ca ro ,40 /2H , t/, 2,55 /3H,6/, 3,23 /2H,s/, 5,20 /2H,s/, 5,75 /1H,q/, ,90 /111,dd/, 7,02 /1 K, s/ , 7,25 /1 H, ir/ , 7,65 /1H,m/, 7,S5 /1 H,m/, 3,10 /1 H , m/ u; » 4* , košto výchozích látek použito meziproduktu 64 /111 mg/ lu /5 ral/. v roztoku kyseliny chlorovodíkové /0,1 ml/ Příklad 37 v methane 1-/ / 3-brom-2-/ 2-/1H-tetr3zol-5-yl/fenyl_7-5-benzoí‘uranyl__7-methyl_7-2-butyl-4-chlor-N-ethyl-1H-imidazol-5-karboxamid ve formě bílé pevné látky /655 Eg/ t.l.c °tner. nz 0,17 C^ír^-N-CUClEr co cz> l c npl ezeno. c u 0,4 k 4,5 \\ 16 OS ^ 5 ^ > - octěno n 53,6 N 4,3 yr i. V 16 00 Jakož to výchozí látky použito TT> ziproduktu 6p /1,0 g/ v roztoku kyseliny chlorovodíkové /0,5 ml/ v methanolu /30 ml/ vi ·?.< rrixiac 1 - /' “/ 3 -Brom-2 -/ 2— /1 H-te tra zol -5- yi/f enyl J. «> ,o 1 LíA 1 zef ura ny ΙΓιθ t hyl_ 7-4-chl or- 2- ethvl- 1 H- 1 daz ol-5 -kar boxylová 3y sel i m ve f orm e bílé pev r. é látky /5 07 mg/ 0 t eplo tě tání 158 až 11 o o t. 1 . c. systém 3 / 75 i 25 : 1 / R f 0 »25 u 9 kozto v ých 0 2 í látk ouž ito mez i O ΓΌ C ti: etu 70 /1 ,0 g/ v r czto ku kyše lir 7 v chlore VOC .íko vé /0,6 ml/ v meths nol u / 30
Η τ’ ] V] τ r ^ G 1-/ / 3-3rom-2-/“2-/iH-tetr3zcl-5-yl/fenyl_7-5-beuzcxuranyl 7 - thy l__7-4-chlor- 2- et hyl-H-me thyl- 1 H-i mi da z o 1-5-kar box amid . r. ε r
- 99 - Ič /Pujol/ 320- o3to v/c r f-r·· y 2, 1546 a 14 62 cm' "•7 použito mez i předu' v roztoku kyseliny chlorovodíkové /0,4 ml/ v methsnolu /20 ni. Příklad 40 / / ~ 2-Ero m-^.- /" 2 - /1 H-1 e t r e z o 1 -- 5 -y 1 / f a ny 1 - 7- 5 - b e n z c f ur s ny 1_7 -methyl· _J7-2-butyl-1 H-imicazol-5-karbcxylová kyselina /106 mg/ o teploto tání 132 až 184 °C. t.l.c. di chlormethan/nethsnol/kyselina octová /10 : 1 : 1/,Hf·, _ 0,33 škožto výchozí látky použito meziproduktu 75 /430 mg/ chlorovodíkové /0,4 ml/ v methsnolu /15 ml/ Příklad 41 1 -/“/" 3 - Er om- 2- /“ - /1 H-1 e tr s z o 1- 5 -yl/ f* e ny 1_7- 5-benzofura ny 1_7 -r.ethy 1_7-2-butyl- .1 H-imidszol«-4-ksrboxylová kyselina ve formě žlutavě zbarvená pevné látky /186 mg/ o -v o co 01< 1 7 o d n I O t.l.c. dichlorm > ichlormethan:methsnol:kyselina octová /10 : 1/, vycr.c <-J ΕΛ/,ν: 1 ito meziproduktu 76 /420 mg/ v í,uj )ku kyseliny chlorovodíkové /0,4 ml/ v mstharfoiu /15 ml/. Příklad 42 __ _ -Erom-2-/ 2-/1H-tetr2zol-5-yl/í,eryl_7-5-berzoxuronyl_7- methy1_7-4-chlor-2-propy1-K-methyl-1 H-imxdszol-5-karboxsmid ve formě bílé pevné hmoty /830 mg/ o teplotě tání 109 až 116 °C t.l.c. ether:kyselina octová /100 : 1/, Ef 0,36 Jakožto výchozí látky použito meziproduktu 77 /1,4 i-/ / ocuzito mezipr: chlorovodíková /1 ml/ v methano' /60 a 5/•1/. 7 •rom- - 100 -
me thyl 7 2-butyl- 4- chlcr-K- icooropyl-1 H- i niče zol-y-kerbcxania /0,74 ?J t.lcC. ether hf 0 ,Π C27h27Iv7°2C1· Er Ί t, n í.cltí ^ -> • " T , - V j' p O C *Í5 Θ i - O C 54, O J 7_T b, 2 δ,4 rříklsá 44 1 -/ / 3-croni-2-//“2-/1H-tetr3zol-5-yl/:Lenyl_7-5-benzofurenyl_<7-methyl 7-2-butyl-4-joc-1H-imidazol-5-^srboxylová kyselina
189 C formě bílého prásku /350 mg/ o teplotě táni 184 t.l.c. ether, Hf 0,1
Jakožto výchozí látky ooužito n^ezioroduktu 82 /1 ,0 g/ [ 0, -1 rn-i J ~ v roztoku kyseliny chlcrovcáíkové\/v methsr.olu /30 nl/ 'říklsd 45 -/ "/ 3-hrom-2-/' '2-/1 T T n- - tetrazo 1-5- yl/fenyl_7_ 5-be nzof ura nyl_ iet' hyl 7-2-butyl -4-tr 13 riuorme t hvl- v 1H-imicazol -5-k arboxyl ová ;7 3 eli na ve fern 0 o í 1 6 -r-s cs Λ 7 V, 0 γ. -1.0 tj' /12 mg/ o tepl otě tání 44 es 145 °C .. 1 . c. Petroleum ether :ether /1 · '/ /, hf O 1 υ , i akožto výc hpzí ' 1: ítky pou žito í 2,1 nezioroduk *1) :tu 8 4 /2 10 r r oztoku kyselí π v ch ilorcvocík ovey v eti osnolu /20 ull/T* o -říklad 45 :yl 7- 1-/ 3-8rom-2-/~2-/iH-terazol-5-yl/fenyl 7-5-ben TíSthyl 7~2-butyl-4-me thyl-1 H- iriáazol-p-ka <- boxy levá kyselina .Vi i' r-. - hydro chloridu /1 : 1/ jako: o te'letě tání 179 až 131 ^ c. / :ut u'to vyen·:, i-----, Ί 4 , .o meziproduktu i lutý pr áse :s pr evy / r\ , u b 6 / v »25 /10 ::.1/ o 101 - Příklad 47 /“ /~ V ,, 4- . ,Ί ' u 1 / ;.n ^1-2-/ 2- /lH-tetr^zcl-5-yl/fenyl_7ber,zofarc-ntrinuoroctová kyselino formě soli oroaukt se susosnaure v srnozství 0,! /25 ni/ ? zorc-c ovívá se 2rl kyselinou chlorovodíkovou /o ni/. Fř ~ -f r -(O "·. 1' - - ^ 1-> -£>' - v» o / 1 Λ r-· *} / C· -V. O ό Lví Li ·- - -.y >— o— ϋ / . >w Bělotě ;u 62 hodin, s t?k se -získá pevná bílá h:r.cta, která s atěclo se odstr erá se rozdělí 1 o 0:1/. Snošené or.manické extrak- /25 ni/ a fiichlorsn ty se vysuší a zkoncer.tr ují sa ve vakuu, čímž se získá bílá pevná hmota, která se rozpustí v scstonitrilu /10 ml/ a tri-iluoroctcvá kyselina /2 kapky/se přidá do směsi senina se odfiltruje, díro se získá žádaná slou g/ ve formě bílé pevné látky c teplotě tání 197 sž 159 :73 /DlíSCd,/ jf 7,75 - 3,0 /n,4H/, 7,53 /c,1H/, 7,27 /d,’lH/, 7,13 /dd,1H/, 5,42 /brs,2H/, 2,65 /t,2H/, 1,55 /m,2H/, /1,3 /m,2H/, 0,85 /t,3H/ / / vzniklá srs- ; v-·-' /Λ / - j a> -> Γ'. n Příklad 43 1 -/_/~'3-8ron-2-/_2-/1 H-tetrazol-5-yl/f eny l_7-5-benzof urany !_/-rr.ethvl 7~2-butyl-4-chlor-1 H-izicszol-5- koncentrovaná kyselin}· chlore vod: ml/ aer: ηε terlotě znětného tc
Pcztok se slkslizuje sodného/ a extrahuje oo hodnotu o i n / -o ** sel iny ru 1 : 'U 2,5 kok V» ·, - * ί·υ y ;:0; se do etheru /3 x 15 ml/. Vocn·: rs Τ' Cl Q o okyselí /2k kyselinou :hlorovosikovou/ :o 9t:‘v. f-θ ·3χΐΓε nu 3 so V;/mUXí ? t. 1 · c · xetrolmuxether: sthsr:‘ X : 1 : 1/, kf 0,07r:r; f/250 n:z, iksc-d./ / -.3 ντηκ < .1 tO t -·- . / 7 Λ 7 /;·ι: ---/, ^/ J 3 ^ < / .-.., w w $· jjiOjsaaáiamĚĚ - 102 - V /1TJ o/ 7 c /1·· 7/ 1 > /PU m/ C /1“ 7.-:/ "7 CR /1^ -. / / «*1 J A-V ) I ) 7 / ' ) ^ /1.-. íkloc 49 rthyl-1-/ / 3-Rrom-2-/7 -/IH-tetrszol-p-yl/: ny 1_7 ne thy1 7 -2- buty1- 4-c hlor-1H-imiáa zo1-5-s c e tát ,οα ηΓ','Ρ·
Roztok produktu podle příkladu 42 /100 mg/ v ethsnolu /10 ml/ a v koncentrovaná kyselině chlorovodíková /1 kapka/ se udr ěu^e ηε teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, načež se ořidá bezvody sířen horečnatý /200 mg/ a reskční směs η Λ o n c teplotě zpštn dstraní filtrací ^ -4* Ci J_ 'íltrat se zkor.centrupe ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chrométogrsfií za eluovóní systémem di-chlormethen:ethenol:kyselina octová /56 : 2 : 2/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvého skla /14 mg/* 0,55 t.l.Co dichlormethanrnethsnol /58 : 2/, Rj
2 //CR jDC13 250 Γ.ΊΗζ/ 0 73 /3H,t/, 1,12 /3H,t/, 1,3 /4H,c/, 2,0 /2H,t/, 3,33 /2H,s/, é’o /2H,q/, 5,15 /2H,s/, 6,55 /2K,n/, 7,30 /1K,m/, 7,65 /2H,t/, 7,38 /1H,cc/, 8,0 /ΐΗ,άα/ íkled 50 1 -/ 6-/ 3-rrom-2-/2 -/1 H-tetrazol-d-yl/fenyl__/-fcenzofurany!_/-methyl 7-2-butvl-4-chlor-1H-imidaz ol- 5-karboxv1ová kvselina
Směs meziproduktu 84 /0,5 g/ a tri-n-butylcínazicu /0,7 r/ se míchá při teplotě 160 °C po dobu 1 ,5 hodin. Po ochlazení se viskozr_í guma rozdělí mezi 1N roztok hydroxidu sodného /20 ml/ a ether/15 ml/. Oddělená vodná fáze se dále rromy-je etherem /20 ml/, pok se okyselí ηε hodnotu pH 1 2K chlorovodíkovou kvselinou. V-niklá nevná látka se odfiltruje a vv- r U. o 9 Tj ί ΠΊ 3 9 Z ο o "Ope y“: ct loučenina ve form <r — ηΐ’πο lem o ty /33 m p / o teplot ě tání- 1 32 r- Y? 140 °C. 1- " "· ,-í”7 ' ΟΓΝ / • - - · 'J / 1 O". /"- i H/ , 2,28 /m, 1H/, ',75 /m, 2-6/, 7 7 ‘ > ^ /7 1’-/ "7 'Ό /brs, -:/, *7 ,03 /dd,1H/, 5,72 /brs, 2 6/, 2 , - -T / ·* i - / 1 Γ--·>"-/·) 1 . /m, -V/, i 5 9 /m,.RV, 0,82 /t, ·?- / - / 5říkled 51 1 -/“/“3-Bros-2-/" 2-/ethoxyk&rt ony 1/f eny 1_7-5-bo nz o f u r ε ny 1J-rr. e t hy 1_7 - 2 - b u t y 1 - 4 - c hl o r-1H- i m i α a z o 1- 5 - k ε r b o xy 1 o v á kyselina v
Roztek chloritanu sodného /5,6 g/ s natriumdihyc r o g e n-fosfátu /5,6 r/ ve vodě /30 ml/ se při dá co směsi neziproduktu 102 /3,364 r/, 2- me thy 1- 2- bu t s nu /2K, 37 ml/ s terč .-butanolu /40 ml/ v t e t r & hyd r o f ur o nu /40 mi/ ρι·ι tepj-οε t místnosti v -orostřecí dusíku. Směs se míchá po dobu dvou a půl hodiny 3 pak se. organické rozpouštědlo odpaří. Zbytek se extrahuje ethylecétátem /3 x 50 ml/, spojené organická extrakty se pro-rnyjí solankou /1 x 100 ml/8 vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří s zbytek se čistí sloupcovou chromátogrsfií za eluování systémem Ξ /200 : 25 : 1/, čímž se získá pana, která se rozpustí ethsnolu //10 ml/, žádaná sloučenina vykrystaluje ve formě bezbarvých mikrokrystslů /2,7 gf o t.l.c. systém E /200 : 25 : 1/, nf 0,50
c ·* u -J επί 143 150 ťrikisc 1 -/ / 3 -Er o m- 2-/ 2- kar boxy f e r.y 1 /- 5 - b e nz of ur a r.y 1_7m e t hy 1__7 - 2- b u-tyl-4-c 'lor-1 H-imidszol-b-kerboxylová kyselina
Hydroxid sodný /89 mg/ ve vodě /0,2 ml/ -1ZG produktu podle příkladu 51 /0,5 s/ v' 0 UkOi.u 1 Roztok se udržuje na teplotě zpě tr.ého to ku 00 dobu ochlad í se s odpaří se ve vakuu. 9* η·-.τ | n/ ^ ^ j C ť -V se rozpustí /5 ml/ s kyselina chlorovodíková /2K, 1 ml/ se přič kách , čímž se vytvoří sraženina Z ^Cc sloučeniny, 1 6 h c -nea go qus— :in. s e odfiltruje, promyje se vodou /2 x 5 ml/ a vysusi získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné hmot;/ /391 mg/ o teplotě tání 143 sž 152 °C. t.l.c. systém E /25 : 5 : 0,2/ Rf 0,45 :říklad 52 1-/ / I-/'/ ___ / 3-krom- 2-/“ 2-/1 H- tetrasol-5-y 1/f enyl_7- p - ber zo:
raný l_/:retkyl_/-2-butyl-4-cklcr-1 H-ini ca zol-5-y l_/me thyl_/· a cetamiG 1 04 - 11 Λ
Roztok meziproduktu 105 /375 mg/ v nethanolické kyselině chlorovodíkové /1M, 10 ml/ se ponechá při teploto místnosti po dobu 3 hodin. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného /211, 6 ml/ a voda /20 zni/. Směs se prοπ-yja etherem /2 x 5 0 ml/ a pak se okyselí vodr.ou chlorovodíkovou kyselinou /2M, 10 ml/. Kalný roztok se extrahuje ethylacetátsm /20 ml/ s extrakt se vysuší, zfiitruje se a odpaří se ve vakuu. Triturováním s etherem se získá bílý prášek /218 mg/, o teplotě tání 149 až 1 °C /za rozkladu/. h.p.l.c. Bynsmsx-βΟΑ rozpouštědlo A:voda /0,05 % 1FA/, rozpouštědlo B: scetonitrii:voda /9 : 1 + 0,05 % TFA/ gradient 10 až 90 / B v 25 min doba retence 18,65 minut
Podobně se připraví:' Příklad 54.
Methyl-/ / 1 -/"/ 3-Erom-2-/ 2-/1 H-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzo· f uranyl_7 me thy 1_7_2- buty 1- 4- chlor-1 K-imi da zo 1- 5-y l_7me thy 1_J7-karbamát ve formě bílého prášku /275 mg/ o teplotě tání 183 až 185 °C » 1 h.p.l.c. /podmínky jako podle příkladu 53/ retenční doba 21 minut
Jakožto výchozí látky použito roztoku meziproduktu 106 /403 mg/ v methsnolické kyselině chlorovodíkové /111, 10 ml/ Příklad 55 N-/ / 1-/ / 3-Brom-2-/ 2-/1H-1etrazol-5-y1/feny1_75-ter.zofur ny 1_7 m e t h 3^ 1 __7 - 2 - b u t y 1 - 4 - c h 1 o r - 1 K - i m i o s z o 1 - 5 - y 1 _7 m e t ř- y 1 _7 -
formamiά ve formě bílé pevné hmoty /91 mg/ c teplotě tání 149 až 152 °C říklacu o 3/ ret- xy použito roste Ví=^l Ί 0 r- -O .O V- v- c h.p.l.c. /po drní nky j a 1 minut o a k o ž t o v ý c 'z o z í I /397 mg/ v metanolicki u.0 tu mezipr ocu.zt u i O / dikové /11, 1 0 ml/. - 105' Příklad 55 /~/~l 3-Eron-2-/"2-/1 Η-tetrszol-5-yl/í‘enyl_7-5~benzof ura
ny l_7rr.ethyl_7-2-tutyl-4-chlor-1H-iraicszol-5-yl_7niethyl_7-močovina ve formě bílého prásicu /31 mg/ o teplotě tam 206 sz o i η 0 C í_ j h.p 1 . X Λ • . /podmínky jako podle pří 1 kl sou 53/ rete není doba 17 ,0 mim ut 1 Jal kožto výchozí látky 3 9 pou ší vé rozt oku m eziproduktu 1 03 / 15· 4 111,2/ v methsnolické kysel in s chlor ovodí kove /1M, 6 ml/. Pří Ir·"· ad 57 1-/ "/ “ _> -/1,1-Linethylethyl/ -2-/~2 -/1H-tetr azol- 5-yl/fenyl_7 - 5-b Z5 V*, pil zo f ury ny 1_7 ne t hy 1_7 - 2- butyl- 4- chlor-1 H-ini dazol-5-ksrbo- vvi ov kvselina v vn ^ Suspenze meziproduktu 114/0 ΪΓ1 'S?g/ V> (butyl cínazidu /4 bJ se ZP re cováná způsobem, pop sáným V příklad .u 3, čímž se získá sád an sloučenina ve formě bledě žl .utého prášku /0,24 g/ 0 tep
lotě tání 125 až 132 °C h.p.l.c. /podmínky jako podle příkladu 53/ retenční doba 25,39 minut Příklad 58 5-/“2-/~5-/ 2-butyl-5-chlor-4-/nydroxymethyl/-1K-imidszol-1 -y 1_7- 3-/_ 1 ,1 -/dine thyl e thy l/_7- 2-benzof ur a ny 1_7 f enyl_7 tet-rszol
Suspenze meziproduktu 115 /0,25 g/ v n-butylcínazidu /3 g/ se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 3· Triturovánís s hexanem se získá žádaná sloučenina ve formě žlutého prásku
/0,037 g/ o teplotě tání 124 až 127 C n , h.p.l.c. /pc< 21,10 minut )O C. J. Θ Ό .'1-iib y i'* .-m τ .m Τ' m rv oa Λ ec. 55
r kv Λ ϋi r./ / r ‘-'-.n i / ~ _u - J / ·-· / - - “ 5 / - : * - / .Λ r λ / -5 r: • - / v J .. v. / ? / ·. ) - > o / 5 - / / - T J. / r·, / - T - /' J - - 3 -/ J f- ) ^ / --- J / .c r ^ 1 ··* -u T_ / j 3 v., v j C — . 1 - T „ / 7 r. 5 1
- 1 08 - n~chá při teclotě místnosti po dobu dvou hodin. Přidá se vod-ný roztok hydrogenuhlíčit?.nu sodného /1/, 50 ml/ 2 směs se promyje etherem /2 x 30 ml/ a psk se okyselí kyselinou chlorovodíkovou /2M, pH 1/. Zkalený roztok se pak extrahuje ethvlecetáten /20 ml/ a organický extrakt se promyje chloro- ídíkovou kyselinou /21·':, 3 x 50 ml/, ;uší se a zfiltruje v S Θ s z i; 0’ cc er.tr u je s e v e ' Voi^UU 5 čím 77 Q ✓ « 7 (—· u*" O l_ r*. ca bí lá pěna / / /1 1 l-r "t ! mg/. NMR /d^DI 0 0 U) 7,77 /3 ,0 /4H, 2xn/, 7,5 5 / 1H, <3/, 7. ,20 /1H ,<5/, 7,10 /ΪΗ ,dd/, 5 ,71 / 2H ,s /» 5, 1 £ « ^ /1 H,m/ , 3 »4 /2H -t- H20,d/ J 3,22 /3H »s/, 2, 7 /2H,t /, 1 ,58 / / ΛΤΤ m/, 1 ,3 1 / OTJ “r~ J m/, , 1,18, /3H, <3/, 0,85 /3H/ h.p. 1. c. Dynama x -6 0A Rozp oušt ědlo A: vod s /0, 05 h TF Ά/, roz pou stě clo b: : CH,CN :K^0 £ ,/9 : 1 + 0,C5hT lFA/ 1 0 - 90 p b v 2 5 mi n; 90 - 1 00 % B v . -r /r* ó_ n · ret ,Pi rp X 7 . C7 ·~Λ 23, 95 minu Příklad 64 1 -/”/~3 -Brom- 2-/~2-/1 H-1 2 tr3 zo 1- 5 -yl/f eny \J- 5-benzof urany 1_7-methvl- 7-2-butyl- -5-chlorimidszol-4-karboxylová kyše- η ν' ο -j_ 1_ i -O Směs me;/1,353 g/ se iproduktu 126 /91 mg/ a tri-n-butylcínazidu tcovává znásoben ocdle příkladu 3 čímž se :íská žádaná sloučenina /42 mg/ ve formě bílé pevné látky : 2/, c.< t.l.c. dichlormethan:ethanOl:kyselina octová /
Rf 0,C8 NKR / /250 Iři z CPCi + DhSO ůr/ 0,88 /3H,t/, 1,32 /2H,sex/,
1 7 A ΓΤΑ/ O 7A /v" +/ ~ OP. /7-r 0/ A 1 , -- / —/5 - , < y ^ - , >-/ , “ ,
Dthyl- 1 -/”/“3-brom-2-/ 2-/ / /trifluormetin-l/sulřonyl^/oni-r.o /fenyl /-o-benociur r.yl_J7ziethy 1_7- 2 - bu ty 1-4-ch.lor-1 H- o r o o u : t u 1
"3 O
/0,15 -/ O 'l etnynammu /0,08 2 -109- 1 ·: et Ζ- suchem cichlormethanu /10 ml/ se ochladí v lečo-ni no taolotu -S0 °C a zpracuje se po kapkách 1 LI roztokem triilikenhycridu v dichlormethsnu /0,42 ml/. Fo ječné hodině se ořidá delší triethylamin /0,082 ml/ a triílikanhycnd /0,42 ml/ a pokračuj a se v míchání při teplotě -70 °C. Fo další půlhodině je reakce ukončena. Heakční směs se rychle ochladí vodou /3 ml/ při teplotě -70 °C a ohřeje se na teplotu míst nosti. Organická fáze s
ο·7,ο S? OiŠQ šlí, vysuší se, zfiltrujs ja se získá oranžová guma /0,226 g/. čistí se sloupcovou chromátogrsfií za eluování systémem A /1 : 2/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě pevné krémové hmoty /0,153 g/o teplotě tání 153 až 155 °C.t. 1. c. pan se, cim systei /1 : 1/, Rř 0,40 náklad 1 -/ /“3-mrom-2-/ 2-/ / /triflucrmethyl/sulíonylyamino^/fenylj-5-benzofuranyl_7methyl_7-2-buxyl-4-chlor-1H-imidazcl-č-ka] xylová kyselina Ho z to'. k produktu podle př íkl adu 65 V vá' vá 2E ro z.tokem hydroxidu sc oné ho a u dr: ZD a + Z V- . . l_ l * . . ^ 4- KJ L oku. Zahřívání p okr aču je po do' s e ochl scí na teplot' lx mis ΐ nos ti. XČ ea.k čn: no hocn otu pH 2 za pi cmžití 2ΪΊ V- » n sel iny 1 c: tr ehu je 5 3 ethylacef átem. Spo jen é o rga ni Q Ί 3 - Itr ují a odpa rí se, čí nz se zí s ká /0 ,0S8 g/ · Tato hmot a se ρ řek τ>·; c tal uje 7 Č í mš s e z 1 ská žádaná slouc eni na ve f or mě ^7 /51 mg/ o teplob? tání 1 61 w* kJ 16 ^ 0 X o · Cd £ 4 20"” rCl * 3' 3U5" na lezen .0 o 4 y , -4 H 3, / v o A 3 ^ /0 "V počte no c 45,4 H 3, 2 n r O >c Fř íklad G7 E t hul- 1 ι_λ /~3-hrom-2 ~~ / u ~ / i Ε tet n z ol- ra ny 1__7 hyl_7-2-bu ty1-4- ριο pyl 1 v -Í~.T: .ic '‘o sel .ina chlore * * ^ - ,'- ^ . ^ — -v ^ vá /li·.; . v ;~· 3 T Ή i bílá pevná hmota vodného methanolu, krémové oevné lát- yiyam ino__/f e .midazo Ί - _ v isr.olu se zprs S 3 Γ;3 tesiote SCO- 'ou noam. C O Q 1-V .i p n —_/ > ^ ^ i se ežicá co - i i /> i 1/ Q -T / - ^ &/ roztoku meziproduktu 134 /0, v ethanolu /3 ml/. roztok se ulehá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sočného. Směs se promyje etherem /3 x 30 ml/ po 15 minutách a pak se okyselí na hodnotu pK 4 až 5 při dáním 21 chl orovedík ové kyseliny. Směs - S 9 pak extr ahuje ethylac e.táten / 3 x 30 ml/. Spojená extrakty de vysuší, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě čiré visko zní žluté gumy /0,30 g/.
h.p.1.c. sloupec Eynsmax/60 A C 13
Rozpouštědlo A voda + 0,05 % Τϋ'Α
Rozpouštědlo B scetonitril + voda /5 : 1/+0,05 % T'FA
Gradient elucvání 10 - B v 25 min retenční doba 21, .nul ΜιΉ /7250 MHz, CBC1-./ 3,05 - 8,13 /1H,n/, 7,88 - 7,93 /1H,m/, 7,66 - 7,73 /2H,m/, 7,3 /1H,d/, 6,39 - 6,95 /2H,m/, 5,49 /2H, s/, 4,12 /2H,q/, 2,33 - 2,43 /2H,jtí/, 1,83 - 1,92 /2H,m/, 1,0 — 1,42 /9H,m/, 0,75 /3H,t/, 0,6 /3H,t/ Příklad 68 1 -/ / 3-Brcm-2-/_2-/1 H-tetrazol-5-yl/íenyl_7-5-benzofuranyl_7-methyl_7-2-cutyl-4-prcpyl-1 H-iifiidazol-5-ksrboxylová kyselina
Produkt podle příkladu 67 /220 mg/ se rozpustí v metha-nolu /10 ml/. Přidá se 2N vedný roztek hydroxidu sodného /10 ml/ a pak ir.ethanol /přibližně 1 ml/ k dosažení dokonalého rozpuštění. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, zředí se vodou /20 ml/ promyje se etherem /3 x 20 rul/ okyselí se na hodnotu pH 4 :áeh ořidávanou kyselinou ;e vozí ská moty /ϋ,ι chlorovodíkovou*, vzniklí sraženina se oddělí, or omyjí o o u na filtračním koláči a vysuší se ve vakuu, čímž : žádaná sloučenina ve formě amorfní nevné h.p.l.c. /podmínky jako po i 17,82 minut iš.it cr/::..80 d, 250 :.z-:z/ 7,: ihiSL. Li I j I ; co bs ,0 /mři,!.'/, 7,15 /::.,-/, 7,0 / 1 :í, br S/ , £ / - -- / 1 -- / 7 1 ** > “V , 2,76 - 2,87 /-.:,*/, 2,6 - ' 7 / / O V "· / 7 τ λ ')--· / -- -» '—i ) O ) I - '-'ji'. j. / ) 'V 5 / , D / 1 - - , W , ,33 /18,GC 5 0' - 1 > l'
/ / J
1 1 - I-/ ý 2-krcu-2-/ 2-/ : H- te tra zol- p-y 1/i1 eny 1__7- 5- fcan^of uranyl 7nethyl 7-2-butyl-4-chlor-1 H-iuidezol-5-kcrboxylová 1?colÍrí 136 /o g/, sziču sodného /4,5 g/ a x r i e t hy 1 e m i nky dr c c η 1 o r i č u /S g/ v dmethyIfcmc:.iču /50 ml/ se nichá oři teplotě 1 21 ~C po doou tří hodin. one se ocnla— dí, zředí se vodou / 100 ml/ a roztok se promyje ethylacetá-ten /50 nl/e V0cný extrakt se okyselí na hodnotu pH 3,5 4E chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se ethylseetáteia /75 'ccui; ml/. Vodná vr o s tv a s θ 8 X tra i ;uje nasycený •r· ΓΟ - -i- V em hydroge Π— uhli čita nu εο S r - ho /6 c ml/. Λ 1 kalický e X' trs kt s e promyj e. et— hýla cetáten / 3 x 30 r, .1/ a pak se okysel _/ na hOG notu pH 3, r\ i 414 c hlorovodí kov o u my o ^ liizou a extrahuj o o o eth ylacetátem /75 ml/. Orgs ni c ký ex ;tr akt c: c> promyje v dou /2x 30 ml/ a roz Ty C cl 4e tědlo se ode tření j λι Γ7 c; o --4,-.0.-0 v . vp -y * u zbyt ek. Pevn / z by- tek se překrv r-% 4- ~ O Id luje z met: re ne lu/voda / ; 2/, čímž se zí s- Z- ácsná slo 'UC6 ni na /5 ,13 / g/ ve formě IZ piim hydr átu o te 'plo- ti ání 131 N!ůR <f /IiíS0-d6/ 0,32 /t,J=7Hz,3H/, 1,29 /m,2H/, 1,58 /m,2H/, 2,65 /T,J=7Hz",2H/, 5,71 /S,2H/} 7,08 /dá,J=SýHz,2H/, 7,2 =2Ht,lH/, 7,49 /2, J=3Hz , 1'?./ , 7,70 - 3,00 /n, komplex, 4K/. /d, or vi tro S Θ zve ouzky se zí s telem na sr.giotensin Ilsntagcmsni. sort: ks jí od samečků ncvozélsncských bílých králíků a připraví se pro zaznamenávání iscnetrických kontrakcí v odezvě ke kumulativnímu přidávání angioter.sinu II. Potence zkoušených ants-.conistů se posuzují měřením jejich schopnosti ovlivněni křivku odezvy ar <~iotensin II kumulativní koncentrace. Používá se způsobu popsaného v publikaci Ackerly a kol., Froc. ^etl. icac, Sci., 74 /12/, str, :s konečné íio;:
' C 1 O i O hlC X •S /-1977/ s tou výjimkou r.ásle-
-112 -
Tabulka Složka Množství /mlč/ Složka Množství /mlí/ Na+ I 143,4 so/- C, 6 K kg2+ 5,9 0,6 HC03" 25,0 Ca2+ 1 ,3 glukosa 11,1 Cl“- 124,5 indomethacin 0,005 HPO “ 4 1,2 kyselina askorbcvá 0,1 .,+
Na tkán se nejdříve působí X /80 mií/ a pek se promyje 0, 5, 10 a 15 minut po odezvě na K - Po dalších 45 minutách se, konstruuje angiotensin II kumulativní křivka odezvy /0,1 nM až 0,1 ^uM v 10 násobných přírustďích/ a;'" tkáně se promyjí, jako shora uvedeno. K^nstruuuje se druhá, třetí a čtvrtá angiotensin II kumulativní křivka odezvy /0,1 nití až 0,1 ^uM v trojnásobných přírůstcích/ v hodinových intejtalech /15 • minutové promytí po každé křivce s následným 45 minutovým vyvážením/. Sloučeniýn, podle vynálezu obecného vzorce I /30 yUlň/ se zkouší se zřetelem na angiotensin II antagonismus podáním 45 minut před konstrukcí čtvrté křivky pro angiotensin II. Třetí a čtvrtá křivka pro angiotensin II se vyjadřuje graficky a koncentrační poměr /CR/ se vypočte dělením angiotensin II SC^q hodnoty, získané v přítomnosti zkoušeného antagonistu /to je čtvrtá křivka/ hodnotou angio
tensin II SC 50 v neořítomnosti zkoušeného ants- gonistu /to je třetí křivka/
Potence zkoušeného antagonistu se vyjadřuje jakožto pKb, která se vypočte z následující rovnice CR-1
Fkb = -Log /""antagonist _7 což je přeskupení rovnice IV, popsané v publikaci Purchgott, Handbook of Exp. Pharmacol. /Příručka experimentální farmakologie/, 44, str. 290, 1972 /vyd. Blaschkott a Muscholl/.
Sicučeniýri podle vynálezu žádcucnc vykazují hodnotu pKb v oboru 5 εζ 12; sloučeniny podle vynálezu inhibují oů-
sinu li. Shoř 9 uvedeným znásobeni se obzvláště zkoušely slou vykázaly pci ny po cle příkladů V'/'‘élez se proto tvká také oc \J - u šití sloučenin podle vyná lesu obecněno vzorce i něco 32310.0 íysi---------.--------„ -- lí, solvátů nebo metabolicky labilních esterů k ošetřování stsvů souvisících s nadměrnou nebo neřízenou činností sn-yiotensinu. II. .cích s nadměrnou
Vynález se tské týká použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, jejich fysiologicky vhodných solí, solvátů s net?.holicky labilních esterů pro výrobu terapeutických orostřečků pro ošetřování stavů souvis; nebo neřízenou činností angiotensinu I Bvnález se tsdv týká také cšetřov: .1. , ν' "1 O ' ;avu souviseni- cích s nadměrnou, nebo neřízenou činností sr.gio ter.sinu II v případě savců včetně licí, která je založeno na podávání účinného množství jedincům, kteří takové ošetrní potřebují, sloučeniny obecného vzorce I nebo její fysiologicky vhodné soli, solvátu nebo metabclicky labilního esteru. vP~rπPPadv objasňují farmaceutická prostřec- ky podle vynalezu. Výrazem mc. "účinná látka" se zde míní vždy sloučenina obecného vzorce I.
Orální tableta A účinná látka 7 00 -g natriumglykolát škrobu 1 0 mm Γ-, i V v* π V r» -r n c ~] 3_ £ V ^ c 31 ’J O Z 3 O IC\ my steardt horečnatý A my ťčinná látka a nikrckry stelic: eá tem o vlikosti ok 290 s / .-v V., ,, r- J- ~ C -.·< .0 celulóza se prožiji s: emisi se ve vhodné míchačce. f - c: .0 ^. r>c ň - 1 Vj L.. ‘ — .u. o rrumuru ok 'r~ pum r / C. “ Q -Ti k vytvoření ! hor:o00;:ní emisi. Směs se sli s svává hletov cín stroji. " _ Ί a . - - y ui? L j S 0 ΓΛ C0 0. Z 0"lé' ·~ Γ r' 1' "t, 'íj-1 0, 'ý ‘ ý 7- :em o: ~ cv q q p 0 c c n o z í p r á ě v o y q 0 m e s; — o v 1 a '1 o m. ~~ o 1 γ m 0 r u
A ‘Ύ — 'ilmový povlak může být pigmentován.
Orální tablety účinná látka 500 mg laktosa 100 mg - kukuřičný škrob ý 0 mg pólyvinylpvrrolicon 3 mg t nstriumglykolát škrobu 1 0 mg stearát hořečnatý 4 mg hmotnost tablety 66? mg tok se přidá QO sne si ί Ολ. 3__L ^ r.n] 0 — 1 - ν,Λ _ s e pro tla e usuší ve vhod- Účinná látka se prosévá sítem o průměru ok 290 ^um podobně' jako Isktosa a kukuřičný škrob a promísí se ve vhodné mísičce. Připraví se vcdný roztok polyvinylpyrrolidonu /5 sž 1 0 % hmotnost/objem/. Tento roztok se prášků b mísí se až do vytvoření granulí; granule se čí sítem o průměru otvorů 810 ,um a granule s né pícce nebo sušičce s fluidizovenou vrstvou. Zbyl se prosejí sítem o průměru ok 810 ^um a smísí se s vysušenýT mi granulemi. Směs se zpracuje na tsbletovacím stroji $ tablety se dále upraví popřípadě jako tablety A. Inhslační prostředek- yié 310,6 účinná látka 1 mg laktosa %A mg Účinná látka se m ísí mi jemný prášek /hmotno I /' ísí ke snížení velikosti částic ru vel stni b 2/ s laktosou ve vhodné tvrdých kapslí č. 3« Podává látcru. střední průměr částic přibližně mísičce a plní se co želstir.ových se za použití práško\Téko inha- rc :ředek pro vstřikování účinná látka 1 0 0 0 vodě pro vstři kování .r. do 100 OP r ·’ y \J \j Přidá se chlorid · sodný k ne stavení ^ : -l C X , j I -o - V ^ * r λ ^ r tUJ e L, c- ; 30 nastaví k cos žení maxima lni stability a/i
:o k usnadnění zžsšřhí rozpuštění účinné I •t + r rvou:
- 115 - zředěné kyseliny nebo zředění alkálie nebe přidáním vhodných pufrovacích solí. Mohou se také přidat entioxidanty a kovová chelatcční činidle.
Roztok se připraví, vyčeři se a plní, se do vhodných am- , stí v půlí, uzavíraných zatavením skla.[/nebo se roztok může sterilovat filtrací e plnit do sterilních ampulí za aseptických podmínek. Roztok se může plnit v inertním prostředí dusíku.
Dalšími, podle vynálezu výhodnými, jsou následující sloučeniny: 1- [[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlon -lH-imidazol -5karboxyl ová kyselina, dvo jdreserlná sůlj ethyl-l-[l3*brom -2-[2-(lH-tetrazol-5*yl) fienylJ-5- benzofuranyl]methyl]-4-chlor - 2- ethyl-1 H-mddazol -5 kaxboxylat 1 -[[3-brom -2-[2-(lH*tetrazol-5-yl) ftenyl]-5-benzofurany]]methyl]-4-ehlor< -2-ethyl- N-isopropyl-lH-imidazol -5karboxamid ; ethyH-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fienyl]-5-benzofuranyljmeihyl]-4-chlor· >-2-propyl-lH-imidazol -5kaxboxylat; ethyl-l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) ftenyl]-5-benzofuranyl]rnethyl]-4-rnethyl- i - ·* 2-propyl-lH-imidazol :-5-kirboxylafc ; ethyl-l-[[3-brom'-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fieny]]-5-benzofuranyl}raethyl]-4-methyl- / lH-imidazol· -5-karboxylat ; ethyl-1-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fienyl]-5-benzofuranyl]rnethyl-5-methyl-IH-imidozol -4-karboxylat ; ethyl-l-[(3-bromi -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fienyl]-5-benzofuranyl]meihyl]-4-chlop -2-methyl-lH-imidazol -5k-arboxylat ; eihyH-[[3-bromi'-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl).fienyl]-5-benzofuranyi]methyl]-2-ethyl-4- / methyl-lH-imidazol -5karboxylat< hydrochlorid ; 1 -[[3-brom )-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f.enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-ethyl-4- methyl-N-methyl-lH-imidazol :-5karboxamid^hydroch]orid butyl-l-[[3-brom' -2-[2-(lH-tctrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-ch]or »-
- 116 - 2-ethyl-l H-imidazol· -5-karboxylat<; l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f.enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-methyl-2-propyl-lH-imidazo) -5-karboxyl.QYó kyselina; l-([3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)_fienyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-methyl-lH-imidazol -5-karboxyl:ová kyselina, ethyl-l-[5-[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)/jenyl] benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-methyl-lH-imidazol -5karboxylat ; l-[[3-brom -2-[2-(lH-tctrazol-5-yl) t enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-chlon -2-methyl-lH-imidazol -5k.arboxyl ová kyselina; 1- [[3-bromi*-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-ethyl-4-methyl-lH-imidazol -5kaiboxyl: <DTá kyselina, hydrochlorid; ethyH-[[3-brom* -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-methyl- 2- pentyl-lH-imidazol -5-1carboxylát ; l-[[3-brom(-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-methyl-2-pentyl-lH-imidazol -SkarboxylP^ kyselina; ethyl-l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazoi-5-yl)~f.enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2,4-dimethyl-lH-inddazor-5-karboxylat ; l-[[3-brom f-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2,4-dimethyl-1 H-imidazol ;-5-karboxyl" 0vá kyselina;!' ethyH-[[3-brom -2-[2-[[(trifluoromethyl)sul.fionyl]amino] f.enyl]-5-benzofuranyl]mcthyl]-4-mcthyl-2-propyl-lH-imidazol :-5-karboxylat., 1 - [[3-brom -2-[2-[[(trifluoromethyl)sul~f*ionyl]amino] if.enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-meihyl-2-propy 1-1 H-imidazol·:-5-kart>oxyi'oTá "kyselina; l-[[3-brom -2-[2-[[(trifluoromethyl)sul jf|onyl]amirio] fienyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor<-N-methyl-lH-imidazol ~5-karboxamid a jejich fysiologicky vhodné soli, solváty a metabolicky labilní estery.
Tyto sloučeniny se mohou připravit následujícím způsobem: - 117 -
Meziprodukt 137
Ethyl-1 -£[_ 3-brcm-2-/”2-/ 2-/trifenylmethyl/2H-tetrazol-5-yl—7f enyl_7l5-benzof uranyl_7me thyl__7-4~chl or-2-ethyl-l H-imid-azol-5-karboxylát
Roztok meziproduktu 70 /0.50 g/ a 1,1 /-karbonyldiimid-azolu /0,31 g/ v tetrahydofuranu /12,5 ml/ se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se přidá ethanol /0,38 ml/ a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, načež se přidá další ethanol /760 ml/ a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu . zή- hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou ‘chromatografií za eluovéní systémem ether:petroleumether /1 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina /283 mg ve formě bílé pěny. t.l.c. ether, Rf 0,90 Podobně se připraví:
Meziprodukt 138 1 -/_~/“3-Brom-2-/~'2-/~2-/trif enylmethyl/-2H-t e tra zol-5 -yl_7 -fenyl_7-5-benzof urany l__7methy l__7-4-c hl or-2-e thyl-N-i sopro-pyl-1H-imidazol-5-karboxamid ve formě slabě růžové pevné hmoty /316 mg/. t.l.c. ether, Rf 0,77
Jakožto výchozích látek se použije meziproduktu 70 /0^,5 g/ ve. formě roztoku a 1 ,1 /-karbonyldiimidazolu /0,31 g/ v tet-rahydrofurenu /12,5 g/ za přidání isopropylaminu /0,551 g/.
Meziprodukt 139
Ethyl-1 -/"V”’3-brom-2-/"’2-/"’2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5- yl__7fenyl_7-5-benzofuranyl_7methyl__7-4-chlor-2-propyl-1 H-imidazol-5-karboxylát ve formě bílé pevné hmoty /810 mg/ t.l.c. ether:petroleumether /1 : 1/, Rf 0,71
Jakožto výchozích látek se použije meziproduktu 36 /1,0 roztoku 118 g/ a 1 ,1 ^-karbonyldiimidezolu /610 ipg/ v tetrahydrofuranu /25 ml/ s přísadou ethanolu /720 ^ul/.
Meziprodukt 140
Butyl-1 -/"V ”3 -br om-2-/~2 -/” 2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl__7fenyl_7-5-benzofuranyl_7-methyl-4-chlor-2-ethyl-1 H-imid-azol-5-karboxylát ve formě bílé pevné látky pěnové /349 mg/ t.l.c. ether,Ef 0,93.
Jskožio Tvýchozí látky_,sefpoužije roztoku meziproduktu 70 /0,50 g/ a 1 ,1 *-karbonyldiimidazolu '/Οχ31 gj v tetrahydrofuranu /12,5 g/ za přidání dvou podílů «.-butanolu /0,592 a 1,00 ml/.
Meziprodukt 141
Ethyl-4-m&thyl-2-propyl-1H-imidszol-5 -karboxylát. fe‘€hytL-2-amino-3“Oxobutanoáthydrochlorid /10 g/ se přidá do míchaného roztoku ethylbutanimidátu /83,5 g/ v ethanolu /1800 ml, čerstvě destilovaného z magnesiumethoxidu/ a tri-ethylaminu /85 ml/ a vzniklá žlutá směs se míchá při teplotě místnoti. po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, a zbytek, se zředí vodou /500 ml/-a extrahuje se do ethyl-acetátu /3 x 200 ml/. Kombinované organické extrakty se pro-myjí vodou /2 x 100 ml/, vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí triturovágím s etherem /5 x 50 ml/ a tak se. po vysušení získá žlutavá pevná látka jakožto žádaný produkt /4,05 g/. t.l.c. ether, Rf 0,31
Meziprodukt 142
Bthyl-1-/ / 3-brom-2-/ 2-/’~2-/trifenylmethyl/-2K-tetrazol-5-yl_7fenyl_7-5--benzofuranyl_7methyl_7-4-methyl-2-propyl-l H-imidazol-5-karboxylát
Směs meziproduktu 141 /1,5 g/, meziproduktu 15 /'6,4 g/ - 119 - ε uhličitanu draselného /1,45 g/ se udržuje ns teplotě 70 °C po dobu 6,5 hodin v dimethylformamidu /150 ml/. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti přes noc ε pak se rozdělí mezi vodu /5Gu ml/, roztok chloridu amonného /vodný nasycený, 500 ml/ a ethylacetát /500 ml/. Oddělené organické extrakty se promyjí vodou /2 x 200 ml/, solankou /100 ml/, gysuší se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá surový produkt. Surový produkt se čistí sloupcovou chrometograíií za eluování systémem dichlormethan:hexan:kyselina octová /50 : 50 : 1/ a pak methanolem, čímž se získá obohacený produkt. £ento produkt se dále čistí chromátografií za eluování systémem dichlormethan:ether :ethanol:kyselina octová /95 : 5 : 2:1/, čímž se získá mnohem obohacenější vzorek produktu a nakonec se čistí chromátografií za eluování systémem ether: petroleumether. /3 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné látky /350 mg/, ' t.l.c. ether:petroleumether /3 i 1/, 0,31
Podobně se připraví
Meziprodukty 143 a 144
Sthyl-1 -/”/“3“brom-2-/“2-/~2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7£enyl_7-5-benzofuranyl_7methyl__7 -4-methyl__7-l H-imidazol-5-karbcxyiát. /375 mg/ t.l.c. petroleumether:ether /1 : 1/ + 4 % methanclu + 2 % kyseliny octové, Rf 0,30
Sthyl-1 -/~/~3-brom-2-/"2-/“2-/trifenylmethyl/-2K-tetrazol-5- yl__7íenyl__7-5-benzoíuranyl_7methyl._/ř-5*-methyl_7-2H-iniidazol- 4-karboxylát /100 mg/ t.l.c. petroleumether:ether /1 : 1/ + 4 methenolu + 2 * kyseliny octové, Rf 0,20 2 roztoku meziproduktu 15 /1>4? £/» ethyl-4-methyl-1H-imidazol-5-karboxyIátu /320 mg/ a uhličitanu draselného /350 mg/ v suchém dimethylformamidu /40 ml/ se získsjÍ uvedené produkty za čištění sloupcovou chromatogrej-ií za použití sys- 'L/AJL..K J’* **·/·' ' ΛΑ-f-bílil J } .11.
-120- tému petroleumether:ether /1 : 1/ + 4 % methanolu + 2 % kyseliny octové.
Meziprodukt 145 2-Ethyl-4-methyi-1H-imidazol-5-methanol , pí / /5 m*-j
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková'/se přidá do roztoku 2-ethyl-4-methyl-1H-imidazolu /,21 g/ a vodného forma1-dehydu /37%, 14 ml/ ve., vodě /100 ml/ a smis se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin. Ochlazená směs se al-kalizuje na hodnotu pH 10 roztokem hydroxidu sodného /5N/ ε extrahuje se systémem chlcroform/isoproanol /4 : 1/ /3 x 100 ml/. Spojené organické extrakty se uromyjí solankou /1 x 200 ml/ a vysuší se. Roztok se zfiltruje a odpaří se, čímž se získá bledě žlutá guma /18 g/, která se čistí sloupcovou chroma-tograřií za eluování systémem chloroform/methanol/emcniak /90 : 10 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žluté pěny /12,6 g/. t.l.c. chloroform:methanol:amoniěrk/$0 : 10 : 2/, Rf 0,3 Meziprodukt 146 2-Ethyl-4-methyl-1H-imidszol-5-karboxaldehyd
Aktivovaný oxid manganičitý /20 g/ se přidá do suspenze meziproduktu 145 /7,0 g/ v dichlormethan/dioxanu /2 : 1/ /200 ml/ a směs se zpracovává způsobem, popsaným v případě přípravy meziproduktu 16. Čištěním sloupcovou chromatogra-fií za eluování etherem se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvé krystalické pevné hmoty /4,0 g/. t.l.c. ether, Rf 0,2
Meziprodukt 147 1 -/~/"~3-Brom-2-/~2-/"*2-/tf if enylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7- fenyl 7-5-benzofuranyl 7methyl 7-2-ethyl-4-methyl-1H-imid-— Ί __ azol-5-karbpéldehyd
Směs meziproduktu 146 /2,0 g/, meziproduktu 15 /11,24 g/ 121 a uhličitanu draselného /2,4 g/ v suchém dimethylformamidu /100 ml/ se udržuje na teplotě 80 °C po dobu 5 hodin. Ochlazená směs se rozdělí mezi vodu /300 ml/ ε ethylacetét /3 x 300 ml/ Spojené organické extrakty se promyjí systémem solan-ka/voda /1 : 1/ /3 x 300ml/ a vysuší se. Hdzpcuštědlo se odpaří, čímž se získá hledě žlutá guma, která se čistí sloupcovou chromatografií za eluování etherem, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvé pěny /4,15 g/. t.l.c. ether Rf 0,25 Meziprodukt 148 1- / / 3-Brom-2-/ 2-/ 2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7-fenyl-7-5-benzofuranyl_7methyl_7-2-ethyl-4-methyl-1 H-imida-zol-5-karboxylová kyselina R0ztok chloritanu sodného /80%, 4,86 g/ a natriumdihydro-genfosfátu /4,86 g/ ve vodě /20 ml/ se přidá do směsi meziproduktu 147 /3,94 g/, 2rmethyl-2-butenu /2M, 26 ml/ a terc.-butanolu /40 ml/ v tetrahyárořuranu /40 ml/. Směs se intenzivně míchá po dobu 24 hodin a pak se organické rozpouštědlo odstraní odpařením . Zbytek se zfihtruje, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky /3,3 g/. t.l.c* ethylecetát, Rf 0,2 Meziprodukt. 149 2- Methyl-1H-imidazol-5-methanol
Amoniak se kondenzuje do tříhrdlé banky o obsahu 1 1 na získání přibližně 250 ml kapaliny. F^j^á^terh se přidá dihydroxyaceton /966,7 g/, načež se přidá(^methyle'thanimidát-hydrochlorid /66,7 g/. Suspenze se převede do autoklévu, ochladí se v lázni aceton/suchý led v prostředí dusíku, autoklév se pak utěsní a zahřeje se na teplotu 90 C ma míchání. Po 18 hodinách se autokláv ochladí ne teplotu místnosti a pak se dále ochladí na teplotu -50 °C. Víko autoklávu se odstraní a obsah se vlije do studeného /-50 °C/ methanolu /300 ml/. Tmavý roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se - 122 - odjDáři* čímž se získá červený olej /140,2 g/. Sraženina, vytvořená stáním, se odfiltruje ε promyje se dichlormethanem /2 x 300 ml/ a filtrát se zkoncentruje ve vekuu, čímž se získá hnědý olej /58,7 g/. Čištěním chromatogrefií za eluování systémem C. /50 : 8 : 1/ se získá žádená sloučenina ve formě žluté pevné hmoty /32,5 g/„ t.l.c systém C /25 : 8 : 1 /, Rf 0,46 Meziprodukt. 150 4-C|ilor-2-methyl-1 H-imidazol-5-methanol N-Chlorsukcinimid /28,04g/ se přidá do roztoku meziproduktu 149 /18,27 g/ v suchém dioxanu /230 ml/ a v suchém 2-methoxyethanolu /230 ml/ při teplotě 20 °C a zpracovává se způsobem, popsaným v případě přípahavy meziproduktu 67» Čištěním chromatografií za eluování systémem C /100 : 8 : 1/ se získá žádaná sloučenina ve formě žluté pevné hmoty /4,9 g/* t:.l.c. systém C /100 : 8 ; 1/, Rf 0,23 Meziprodukt 151. 4-CHlor-2-ethyl-1 H.-imidszol-5-karboxaldehyd
Oxid manganičitý /1,89 g/ se přidá do roztoku mezi produktu 150 /579 mg/ v systému dichlormethen:dioxsn /1 : 2/ /30 ml/. Suspenze se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin, pak se ochladí a zfiltruje. Filtrát se zkon-centruje ve vakuu, čímž se získá žlutá pevná hmota /538 mg/, která se čistí chromatografií za eluování systémem C /150 : 8 : 1/, Čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žluté pevné hmoty /449 mg/. t.l.c. systém C /100 : 8 : 1/ Rf 0,38 Meziprodukt 152 i -r Γ3 -Brom-2-/_2 - /2-/trifenylmethyl/-2H-tetrszol-5-yl_7-f enyl__7-5-benzofursnyl__Zmethyl_7-4-chlor-2-methyl-1 H-imid-azol-5-karboxaldehyd
-123-
Směs meziproduktu 151 /2,09 g/, meziproduktu 15 /14,17 g/ a uhličitanu draselného /2,90 g/ v suchém dimethylformamidu /150 ml/ se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí a vlije se do vody /600 ml/.
Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem /3 x 60 ml/ a spojené extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá hnědý olej /25,40 g/. Čištěním chromatografií za eluování systémem ether:petroleumether /5 : 1/ se získá žádaná sloučenina ve formě bledě žluté pevné hmoty /9,8 g/. t.l.c. ether:petroleumether /5 : 1/, Rf 0,48 Meziprodukt 153 1 -/~/~3 -Br o m- 2 -/~2 -/~2 -/trifenylme thyl/-2H-t e tra zol-5-y1_7 -fenyl_7-5-benzoíuranyl_7methyl_7-4-chlor-2-methyl-1 H-imida-zoL-5-karboxylová kyselina
Roztok manganistanu draselného /1,14 g/ ve vodě /60 ml/ se. přidá v průběhu 5 minut do míchaného roztoku meziproduktu 152 /4,00 g/ v acetonu /100 ml/ při teplotě 70 °(J. Suspenze se míchá při teplotě 70 °C po dobu 1,5 hodin, přidá se; další manganistan draselný /550 mg/ ve vodě /30 ml/ a v míchání při teplotě 70 °C še podračuje po dobu dalších tří hodin. Přidá se roztok natriummetahydrogensiřičitsnu /5%, 100 ml/ a směs se extrahuje ethylacetátem /3 x 40 ml/. Spojené extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá bledě žlutá pěna /2,237 g/. Čištěním chromatograíií za e-luování dichlormethanem:methanolem/10:1 / se získá žádaná sloučenina ve formě bílého prášku /500 mg/. t.c.l. dichlormethan;methanol /10 : 1/, Rf 0,50 Meziprodukt 154
Ethyl-1 -/’V~3-brom-2Z7'2-/"*2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5- yl_7fenyl_7fenyl-5-benzcfuranyl_7methyl_7-4-chlor-2-methyl-1 H-imidezol-5-karboxylát 1,1/-Karbonylimidazol /272 mg/ se přidá do míchaného rozteku meziproduktu 153 /490 mg/ v suchém tetrahydrofurenu 124 /5 ml/ při teplotě 20 °C. Rnztok se míchá po dobu 8 hodin, pak se přidá ethoxid sodný /265 mg/ a v míchání pokračuje po dobu 12 hodin. Přidá se voda /20 ml/ a směs se extrahuje ethyl-acetátem /3 x 30 ml/; spojené extrakty se vysuší a zkoncen-trují se ve vakuu, čímž se získá žlutá guma /777 mg/. Čištěním chromatografií za eluování systémem ether:petroleumether /5 : 1/ se získá žádaná sloučenina ve formě bílého prášku /117 mg/. t.l.c. ether:petroleumether /5 : 1/, Rf 0,47 Meziprodukt 155
Ethyl-1-/-/-3-brom-2-/-2-/-2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7fenyl__7benzofuranyl_7methyl__7-2-ethyl-4-methyl-lH-imida-zol-5-karboxylát 1,1'-Karbonyldiimidazol /0,324 g/ se přidá ďo roztoku meziproduktu 148 /0,5 g/ v suchém tetrahydrofuranu /15 ml/ při teplotě místnosti /ví" prostředí dusíku. Směs se míchá po dobu jedné hodiny a přidá se ethoxid sodný /30 mg/ a směs se míchá po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za eluování ethylacetátem, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvé pěny /242 mg/. t.l.c. ethylacetát, Rf 0,75 Meziprodukt 156 1 -/"V’*3-Brom-2-/-2-/“2-/trifenylínethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7f e-nyl _/-5-benzofuranyl_7methyl_7-2-ethyl-4-methyl-N-methyl-l K-imidazol-5-karboxamid 1,1 '-Karbonyldiimidazol /324 mg/ se přidá do roztoku meziproduktu 148 /0,5 g/ v suchém tetrahydrofuranu /15 ml/ při teplotě místnosti v prostředí dusíku. 8měs se mi-xia po dobu jedné hodiny, pak se přidá vcdný metnylamin /40%, G,3 ml/ a směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí.' sloupcovou chromatografií za eluování ethylace-tétem, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bezbárvé pěny /0,3 g/. t.l.c. ethylacetót/methanol /5 : 1/, Rf u,85 - 125
Meziprodukt 157 Ethylhexanimidáthydrochlorid
Chlorovodík se probublává míchaným roztokem hexannitrilu /50 g/ v ethsnolu /35,5 ml/ ochlazeným na -10 °C po dobu tří hodin. Roztok se nechá stát při teplotě -5 °C po dobu 7 dní a pak se zkoncentruje ve vakuu. Vzniklý olej se nalije do etheru /800 ml/ a roztok se ochladí na teplotu -40 °C a míchá se po dobu 10 minut. Vyniklé pevná látka se odfiltruje v prostředí dusíku a vysuší se ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina /81 g/ ve formě bílé pevné hmoty.
Meziprodukt 158
Ethyl-5-methyl-2-pentyl-1H-imidazol-4-karboxylát
Ethyl-2-smino-3..ketobutenoáthydrochlorid /3,0 g/ se přidá po částech do roztoku meziproduktu 157 /30 g/ a triethyl-aminu /26 ml/ v ethanolu /§00 ml/ v prostředí dusíku. Vzniklý roztek se nechá stát při teplotě 22 °C po dobu 72 hodin. Rczpouštědlo se odstraní ve vakuu, pak se zbytek rozpustí v et~ hylecetátu /200 ml/ a promyje se vodou /200 ml/. Vodná vrstva Λ se dále extrahuje ethylacetátem /200 ml/. Spojené organické extrakty se vysuší, zkoncentrují se ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií za eluování systémem-A /8 : 2/, čímž se získá žádaná sloučenina /3,05 g/ jakožto bledě žlutá pevná látka o teplotě tání 89 až 90 °C„
Meziprodukt 159 .othyl-1 -/_/**3-brom-X-/“2-/~2-/trifenylmethyl/-2H-tetrazol-5-yl_7f eny l_7-5 -benzofurany l_7methyl_7-4-me thyl -2 -p entyl -1 H-i -midazol-5-karboxylát
Směs meziproduktu 15 /3,1 g/, meziproduktu 158 /0,5 g/ a uhličitanu draselného /0,367 g/ v dimethylformamidu /50 ml/ se míchá při teplotě 22 °c po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí ethrem /50 ml/ a promyje se vodou /50 ml/. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem /50 ml/. Spojené extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se - 126 získá žlutý olej, který s.e čistí chromatogrefií za eluování systémem A /6 : 4/, čímž sé získá žádaná sloučenina /0,6 g/ ve formě bílé pevné hmoty o teplotě tání 89 až $0 °C.
Meziprodukt 160
Ethyl-2,4-dimethyl-1H-imidazol-5-karboxylát
Ethyl-2-amino-3-oxobutonoáthydrochlorid /5 g/ se přidá po částech do roztoku ethylethanimidátu /34 g/ a triethyl-aminu /42 ml/ v ethanolu /500 ml/ a získaný žlutý roztok se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se. rozdělí mezi vodu /200 ml/ a ether /200 ml/. Organická vrstva se. oddělí a vodná fáze se dále extrahuje etherem /2 x 200 ml/. Vysušené organické extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek, se. promyje studeným ethrem a zfiltruje se, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné látky /1,1 g/ o teplotě tání 165 až 166 °C.
Meziprodukt 161
Ethyl-/ / 3-Brom-2.-/ 2-/-2-/trifenylmethyl/-2H-tetrezol-5-yl_7-fenyl_7-5-benzofuranyl_7qiethyl_7-2,4-dimethyl-1 H-imidazol-5-karboxylát
Meziprodukt 15 /7,6 g/ se přidá do roztoku meziproduktu 160 /0,9 g/ a uhličitanu draselného /0,9 g/ v dimethyl-formamidu /1 00 ml/ a vzniklá směs se míchá po dobu tří dnů.
Směs se vlije do vody /300 ml/ a extrahuje se ethylacetátem /5 x 150 ml/. Organické extrakty se promyjí vodou /150 ml/, solankou /150 ml/, 2% vodným roztokem chloridu lithného /100 ml/ a vysuší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií za eluování systémem ether:ethanol /3 %/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné hmoty /2,1 g/ o teplotě tání 98 až 100 °C. - 127
Meziprodukt 162 T- 1,1 -Dimethyl-/ 2-/ 3-brom-/^rommethyl/-2~benzofuranyl__7fenyl-7 karbamát
Roztok meziproduktu 128 /4,29 g/ a benzoylperoxidu /30 mg/ v suchém tetrachlormethanu /100 ml/ se udržuje na teplotě zpětného toku za ozařívání 20CW žárovkou po dobu 1 ,5 hodin. Směs se filtruje a filtrát se prcmyje vodou /2 x 100 ml/. Organický roztok se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá žádaná sloučenina /5 g/.
Meziprodukt 163
Ethyl-1 -/ / 3-brom-2-/~2-/^/-/1,1 -dimethylethyl/karbonyl_7-a-mino_7fenyl__7-5-benzofuranyl_7ffiethyl_7-4-methyl-2-propyl-1H- imidazol-5-karboxylát R0ztok meziproduktu 141 /0,51 g/ a hydridu áodného /0,11 g, 6jQ9f disperze v oleji/ v suchém dimethylformamidu /6 ml/ se: míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Směs se o-chladf' na teplotu 0 až 5 °C a přidá se meziprodukt 162 /1,25 g/. Reakční směs se míchá při teplotě O °G stoupající na teplotu místnosti, po dobu 20 hodin. R0zpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru /100 ml/. Etherový roztok se. promyje vodou /100 ml/, vodným roztokem hydrogenuh-ličitenu sodného /8%, 100 ml/, vodným roztokem chloridu lith-ného /10%, 50 ml/, vysuší se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatogrefií, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /0,2 g/. t.l.c. systém B /2 : 25/, Rf 0,65 Meziprodukt 164
Ethyl-1 -/~7_~2~/2-aminofenyl/-3-brom-5-benzofuranyl_7methyl_7- 4-methyl-2-propyl-1H-imidezol-5-karboxylát
Roztok meziproduktu 163 /0,19 g/ ve směsi dichlormetha-nu /3 ml/ a kyseliny trifluoroctové /1 ml/ se míchá při teplotě O °C 8Ž při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouš- 128 tědlo se odpaří ve vakuu a přidá se ethanol /5 ml/ a amoniak /1 ml/ a roztok se opět odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií za eluovóní systémem dichlormethan/methanol /20 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina /0,136 g/ ve formě žluté pěny o teplotě tání 135 až 136 °C. příklad 70 1-/“/~3-Brom-2-/_2-/1H-tetrazol- 5-yl/f enyl_7-5-benzcf urany 1__7-methyl__7-2-butyl-4-chlor-1 H-imidazol-5-karboxylová kyselina, dvojdraselná sůl
Ethanclický hydroxid draselný /1 ,0 M/ se přidá do míchaného roztoku produktu.podle příkladu 3 /1,23 g/ v ethanolu /34, ml/· R ztok se zkoncentruje na.objem 5 ml, pak se po-o málu přidává ether /40 ml/ a dojde k vysrážení. Sraženina se nechá usadit, supernatant se slije. Sraženina se míchá v suchém, etheru a dekantuje se /2 x 10 ml/. Pevná hmota se rozpustí v ethanolu /8 ml/, pak se vysráží etherem /2 x 20 ml/ a vysuší se, čímž se získá bílá pevná hmota /1,445 g/ o teplotě tání 58 až 62 °C /za měknutí/. ^*24^1 gB^ClK^NgO-j nalezeno C 40,8. H 2,3 N 11,9 K 10,9 % vypočteno C 40,5 H 2,55 N 11,8 K 11,0 % Příklad 71
Ethyl-1 -/~/~3-brom-2-/-2-/1 H-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzo-furanyl_7me thyl_7-4-c hlor-2-ethyl-1 H-imidazcl-5-kerboxylét
Rcztok meziproduktu 137 /283 mg/ v ethanolu /10 ml/ : a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /0,2 ml/ se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin a pak se hodnota pH nastaví na 9 /2Ň roztokem hydrogenualičitenu sodného ve vodě/. R0zpouštqdlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve , vodě /80 ml/ a extrahuje se do ethylacetátu /3 x 30 ml/.
Vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 5 /2N kyselinou chlorovodíkovou/ a extrahuje se do ethylacetátu /3 x 30 ml/. Spojené ethylecetátové extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve - 129 - vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé sklovité látky /141 mg/ o teplotě tání 106 ež 108 °C. t.l.c. ether, Rf 0,12
Podobně se připraví Příklad 72
1 ”/ L 3-Brom-2-/. 2-/lK-ťetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofuranyl_/-me.thyl_/ř-4-chlor-2-ethyl-N-isopr opy 3.-1 H-imidazol-5-karboxa-mid ve formě bílé pevné hmoty /184 mg/ o teplotě tání 108 az 110 °C t.l.c. ether, Rf 0,16- dakožto výchozí látky se použije roztoku meziproduktu 133 /10 ml/ v ethanolu /10 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /0,2 ml/. Příklad 73
PthyL-1-/ / 3-brom-2-/ 2-/lH-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofu-ranyl_7methyl_7-4-chlor-2-propyl-1 H-imidazol-5-kerboxylát ve formě žluté pevné hmoty /180 mg/ t.l.c. etheripetroleumether, Rf 0,09 - NMR cr/250 MHz, ODCiy 0,75 /3H,t/, 1,22 /3H,t/, 1,45 /2H,sex/, 2,22 /2H,t/, 4,2 /2H,q/, 5,58 /2H,s/, 7,0 /2H,d+s/, 7,27 /1H, m/, 7,65 /2H,m/, 7,SS /1H,m/, 8,0 /lH,m/
Jako.žto výhozí látky se použije roztoku meziproduktu 139 /460 mg/ v tetrahydrofuranu /20 ml/, ethanolu /30 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /0,3 ml/. Příklad 74 £thyl-1 -/“/-3-brom-2-/~2-/1 K-tetrezol-5-yl/fenyl_7-5-benzc-f urany l_7me thyl_7-4-methy 1-2 _pr opy 1-1 H-imidazol-5-karboxylát ve formě bílé pevné hmoty /181 mg/ t.l.c. ether:petroleumether, Rf 0,05
NkR LC/250 MH2> CDC13/ C,6 /3H,t/, 1,2 /2H,t/, 1,31 /2H,sex/, 2,0 /5H,s+t/, 4,1 /2H,q/, 5,5 /2H,s/, 6,91 /1H,s/, 7,0 /1H,dd/, 7,28 /1H,m/, 7,68 /2H,m/, 7,S0 /1H,m/, 8,1 /lB,m/
Jakožto výchozích látek se použije roztoku meziproduktu H2 /350 mg/ v ethsnolu /10 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /0,2 ml/. Příklad 75
£thyl-l-/“/"3-brom-2-/“2-/1H-tetrszol-5-yl/fenyl_7-5-benzofu-rany l__7me thyl_7-4 -me thy 1 -1 H-imida z ol -5 -ka rb oxy1 át /100 mg/ o teplotě tání 152 °C t.l.c. etherupetroleumether:ethanol:kyselina octová /80 : 20 : 2 : 2/, R£ 0,16
Jakožto výchozích látek se použije meziproduktu 143 /200 mg/ v ethanolu /10 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /0,2 ml/. Přiklad 76 nthyl—1—/ / 3-brom—2-/ 2-/1H-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5—benzo;fu— raný l_7me thy l_7-5-ias thy l_7-1H-imidazol-4-karbcxy lát
/30 mg/ o teplotě tání 183 až 185 °C t.l.c. ether:petroleumether:ethancl:kyselina octová /80 : 20 : 2 : 2/, Rf 0,05
Jakožto výchozích látek se použije roztoku meziproduktu 1,44 /50 mg/ v ethanolu /5 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /0,1 ml/. Příklad 77
Ethyl-1-/ / 3-brom-2-/ 2-/1H-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofu-renyl_7methyl_7-4-chlor~2-methyl-1 H-imidazol-5-karboxylát /74 mg/ o teplotě táni 2C5 až 2C8 °C t.l.c. dichlormethan:methanol /10:1/, Rf 0,042 °akožto výchozích látek se použije roztoku meziproduktu 154. /110 mg/ v ethanolu /2 ml/, tetr&hydrofuranu /o, 5 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /0,1 ml/. 131 Příklad 78
Ethyl-i-/ / 3-brom-2-/ 2-/1H-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofu-ranyl_7methyl_7-2-ethyl~4-methyl-1 H-imidazol-5-karboxyláthyd-rochiorid /101 mg/ o teplotě tání 160 až 165 °C t.l.c. dichlormethsnlíethanol /10 : 1/, Rf 0,45
Jakožto výchozích látek se použije roztoku meziproduktu 155 /230 mg/ v ethanolu /15 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /0,1 ml/. Příklad 79
1 -/ /~-3-Brom-2-/~2-/1H-tetr8zol-5-yl/í‘enyl_7-5-benzo:furanyl_7-methyl_7-2-ethyl-4-methyl-N~methyl-1 H-imidazol-5-karboxainid-hydrochlorid ve formě bezbarvé pevné hmoty /84 mg/ o teplotě tání 190 až 195 °C t.l.c. ethylacetát:methanol /5 : 1/, Ef 0,2
Jakožto výchozích látek se použije roztoku meziproduktu 156 /0,3 g/ v methanolu j\ 5 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /0,2 ml/. Příklad 80
Butyl-1 -/~/’'3-brcm-2-/1H-tetr8zol-5-yÍ/£enyl__7-5-benzofuranyl_7-methyl_7-4-chlor-2-ethyl-1H-imidazol-5-ksrboxylát ve formě bílé pevné hmoty /62 mg/ o teplotě tání 197 až 199 °C
Jakožto výchozích látek se použije roztoku meziproduktu 140 /349 mg/ v n-butsnolu /10 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /0,25 ml/. Čištění se provádí rozpuštěním produktu v roztoku hydrogenuhličitanu sodného /1¾. vodný roztok, 50 ml/ a extrakcí do etheru /3 x 30 ml/. Příklad 81 1 -/"/~3 -Br o m-X-/~2 -/lH-tetr&2ol-5-yl/fs nyl_7-5 -b e n z o í ur a ny 1__/-methyl_7-4-methyl-2-propyl-l H-imidezol-5-karboxylová kyselina
Roztok produktu podle příkladu 74 /140 mg/ a hydroxidu draselného /71 mg/ v ethanolu /1,92 ml/ a vodě /0,48 ml/ se 132 - míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a pak se přidá další hydroxid draselný /120 mg/ a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reskční směs se okyselí na hodnotu pH 5 a extrahuje se do ethylacetátu /3x10 ml/. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, kbytek se překrystsluje z 10% aystému methanol/et-hylacetát, čímž se získá žádaná sloučenina /11 mg/ ve formě bílé pevné hmoty. t.l.c. dichlormethan:ether:ethanolikyselina octová /95 : 5 : 5 : 1/, Rf 0,29 UME. <f/250 MHz, MeOD/, 0,9 /3H,t/, 1,20 /2H,sex/, 2,5 /3H,s/ 5,92 /3H,s/j 7,1 - 7,4 /5H,m/, 7,68 /1H,m/, 7,88 /lH,m/ Příklad 82 1 -/~/~3-Brom-2-/~2-/1 H-tetrazol-5-yl/f enyl_7-5-benzof urany 1_/- me.thyl 7-1 H-imidazol-4-karboxylová kyselina 'y-t*&lhyk
Roztok produktu podle příkladu 75 /60 mg/, hydroxid draselný /15,1 mg/, etbanol /0,54 ml/ a voda /0,12 ml/ se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. R0zpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí vodou /15 ml/. Po okyselení na hodnotu pH 4 /2N vodná kyselina chlorovodíková/ se vodné vrstva extrahuje do ethylacetátu /3 x 15 ml/. Spojené organické frakce se vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina /40 mg/ o teplotě tání 248 °C. t.l.c. dichlormethan:Ether:ethenol:kyselina octová /95 :5 : 2:1/, Rf 0,58 Příklad 83
Ethyl-1 -/—/"”3--brom-2-/~2-/1H-tetr8Zol-5-yl/fenyl_7-5-benzo-furanyl_7methyl__7-2-butyl-4-methyl-1 H-imidazol-5-kerboxylát
Roztok meziproduktu 86 /200 mg/ v methanolu /4 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /2 ml/ se míchá při teplotě místnosti přes noc. Opatrně se přidá hydrogenuh-ličitan sodný /10 ml/ do zásadité reakce. Směs se extrahuje -133- ethylecetátem /3x15 ml/ a spojené extrakty se vysuší a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí chrcmatcgrafií za eluování etherem, pak systémem ether: 10% kyselina octová, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pěny /130 mg/ o teplotě tání 101 až 105 °C. t.l.c. ether:octová kyselina /10 : 1/, Rf 0,4 Příklad 84 1 -/~3-Erom-2-/“2-/1fí-tetrazol-5-yl/fenyl__7-5-behzofuranyl__7-methyl_7-4-chlor-2-methyl-1H-imiďazol-5-ksrboxylová kyselina
Ecztok manganistanu draselného /57 mg/ ve vodě /3 ml/ se vnese do míchaného roztoku meziproduktu /152 /200 mg/ v s-cetorni /5 ml/ při teplotě 70 °C. Roztok se míchá při teplotě 70 °C po dobu jedné hodiny, přidá se další manganistan draselný ^.57 mg. ve 3 ml vody/ a v míchání při teplotě 70 °C se pokračuje po, dobu dalších dvou hodin. Přidá se roztok nalyiumme-ta hydrogensiřičitanu /5%, 15 ml/ a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem /3 x 30 ml/. Spojené extrakty se vysuší a koncentrují se ve vakuu, čímž se získá bílá pěna /200 mg/, čištěním chromatografií, za eluování systémem dichlormethan:met-hanol /10 : 1/ se získá žádaná sloučenina ve formě bílého prášku /84 mg/ o teplotě tání 263 °C. t.l.c. dichlormethanrmethanol /10 : 1/ Rf 0,16 Příklad 85 1 -/~3 -Br o m- 2 -/"~2 -/1 H-tetrazol-5-yl/f enyl_7-5-hen zof urany 1_7-methyl-7-2-ethyl-4-methyl-1 H-imidazol-karboxylová kyselina, hydrochlorid
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková /0,2 ml/ se přidá do suspenze meziproduktu 148 /1g/ v methanolu /30 ml/ při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Směs se míchá po dobu 4 hodin, pak se alkalizuje na hodnotu pH 12 2N roztokem hydroxidu sodného. Methenol se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu /75 ml/ a ether /3 x 50 ml/. Vodná fáze se okyselí
- 134 - ne hodnotu ρΗ 1 2Ν kyselinou chlorovodíkovou, čímž dojde k vy-sróžení bezbarvé pevné hmoty, která se odfiltruje, promyje se vodou /2x10 ml/ pak etherem /2 x 10 ml/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné hmoty /0,4 g/ o teplotě tání 180 až 185 °C. IG /Nujol/ 3650 - 22C0, 1717, 1250, 761 cm"1. Příklad 86
Ethyl-1 -/-/~3 -br om-2 -/*~2 -/1 K-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzo-furany l__7methyl_7-4-methyl-2-pentyl-1 H-imidazcl-5-karboxylát £oztok meziproduktu 159 /0,3 g/ v methanolu /6 ml/ a koncentrovaná kyselina chlorovodíková /3 nil/ se míchá při teplotě 22 °C po dobu 16 hodin. Suspenze se alkalizuje 2N roztokem. hydroxidu sodného do hodnoty pH 8 a exterahuje se ethyl-acetátem /2 x 30 ml/. Spojené extrakty se vysuší a koncentrují se ve vakuu, čímž se získá žlutý olejr který se čisti chromatografii za eluování systémem ether:kyselina octová /95 : 5/, čímž se získá žádaná sloučenina /0,12 g/ ve for-mě slabě žluté pěny o teplotě tání 103 až 104 C. t.l.c. etherikyselina octová /9 : 1/, Hf 0,68 Příklad 87 1-/ / 3-Brom-2-/"2-/lH-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofuranyl_7-methyl_7-4-methyl-2-pentyl-1H-imidazol-5-karboxylová kyselina
Roztok produktu podle příkladu 86 /0,2 g/ a vodný roztok hydroxidu sodného /2M, 2 mi/ v etiienolu /10 ml/ se míchá při teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Roztek se zkon-centruye ve vakuu, pak se zředí vodou /10 ml/ a extrahujeme ethylacetátem /10 ml/. Fáze se oddělí a vodná vrstva se o-kyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 . Pevná, vytvořená hmota se odfiltruje, promyje se vodou /10 ml/ a vysuší se ve vakuu, Čímž se získá žádaná sloučenina /0,18 g/ ve formě bílé pevné hmoty o teplotě tání 189 až 19C °C / '.za rozkladu/. t.l.c. etherikyselina octová /9 : 1/ Bf 0,34 135 - Příklad 88
Fthyl-1 3-brom-2-/*"2-/1H-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofu-ranyl_7methyl_7-2,4-dimethyl-1H-imidazol-5-karboxylát
Hoztok meziproduktu · T6l /500 mg/ v methenolu /10 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /§i ml/ se míchá při teplotě místnosti před noc. Pevná hmota, která vykrystaluje z re-akční směsi, se odfiltruje a do filtrátu se kontinálně přidává roztoku hydrogenuhličitanu sodného /8%, 25 ml/. Směs se extrahuje dichlormethanem /3 x 25 ml/ a organické extrakty se spojí, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čisti chro-matografií za eluování systémem ether:ethanol /10 : 1/, pak systémem ether:ethanol:kyselins octová /10 : 1 : 1/, čímž se získá produkt ve formě tmavé pevné hmoty /200 mg/. Pevná hmota se promyje chloroformem a nerozpuštěný materiál se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě slabě zelené pevné hmoty /130 mg/ o teplotě tání 116 až 120 °C. t.l.c. ethanol:ether:kyselina octová /1 : 10 : 1/, Hf 0,5 Příklad 89 1 -/”/-3-brom-2-/~2-/1 H-éetrazol-5-yl/fenyl__7-5-benzofuranyl_7-methyl_7-2,4-dimethyl-1 K-imidazol-5-karboxylová kyselina
Roztok meziproduktu / 161 /4 ml/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /2 ml/ se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda /2 ml/ a. pak se roztok alkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem /2x10 ml/ a odpaří se ve vakuu a zbytek se udržuje na teplotě zpětného toku v roztoku ethanolu /6 ml/ a 2N roztoku hydroxidu sodného /4 ml/ po dobu 3 hodin. Směs se zředí vodou, zkoncentruje se ve vakuu a okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořená nerozpustná pevná látka se odfiltruje a promyje se ethrem, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné hmoty /όϋ mg/ o teplotě tání 185 εζ 190 °C /za rozkladu/. h-p-l-c- /podmínky jako podle :.říkladu 53/ retenční doba 14,8u minut
- 136 - Příklad 50
Ethyl-1 -/~/~3-brom-2-/_2-/-/"~/trif luormethyl/sulfonyl_7amino_7-fenyl_7-5-benzofuranyl_7methyl_7-4-methyl-2-propyl-l H-imid-ezol-5*-ksrboxylát
Roztek meziproduktu 163 /0,133 g/ s suchého triethylami-nu /33 mg/ v suchém dichlormethanu /5 ml/ se při; teplotě -S5 °G zpracovává roztokem trifluormethansulfonylanhydridu v suchém dichlormethanu /0,31 ml, 1M/. Směs se míchá nři teplotě -S5 až -75 °C po dobu tří hodin a přidá se voda /5 ml/. Produkt se extrahuje dichlormethenem /20 ml/. Organický extrakt se promyje kyselinou chlorovodíkovou /2M, 20 ml/, vysuší se, zfiltruje a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií za eluování systémem dichlormethan:methanol /50 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé oevné hmoty /0,135 g/ o teplotě tání 123 až 125 °C. t.l. c. dichlormethanrmethanol /35 : 1/, Rf 0,45 Příklad S1 1 -/ /"*3-£rom-2-/~2-/“/“Vtrifluormethyl/sulfonyl_7amino_7fenyl__7-5-benzofuranyl_7methyl_7-4-methyl-2-propyl-1 H-imidazol-5-kar-boxylová kyselina
Roztok produktu podle příkladu $0/0,13 g/ ve směsi met-hanolu /6. ml/ a vodného roztoku hydroxidu sodného /210, 2 ml/ se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Přidá se kyselina chlorovodíková /2M, 2 ml/ do ochlazené směsi a vzniklá sraženina se oddělí filtrací. Fevná hmota se pře-krystaluje z methaholu a vody, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné hmoty /0,06 g/ o teplotě tání 168 až 170 °C. s ΰ C24H21BrF3N3°5^K20·., vypočteno G 47,3 H 3,6 N 6,9 9o nalezeno C 47,3 H 3,5 N 6,6 -137- Fříklad 92 1-/ / 3-Srom-2-/-2-/ /"~/'trifluormethyl/sulřonyl_7smino_7fe-nyl_7-5-benzof urany l_7methyl_7-2-butyl-4-chlor-N-ínethyl-l K-imidazol-5-kerboxamid
Roztok produktu podle příkladu 65 /0,17 g/ v methylaminu /10 ml/ se udržuje na teplotě 50 °C po dobu 13 hodin. Rozpouš tědlo se nechá odpařit, úbytek se rozpustí v dichlormethanu /50 ml/ a promyje se kyselinou chlorovodíkovou /2M, 50 ml/. Organicky roztok se čistí sloupcovou chromstografií za eluo-vání systémem dichlormethan/methenol /20 : 1/, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě bíle pěny /0,136 g/ o teplotě tání 89 sž 92 °0.
C25H23BrC:U?3W nalezeno C 46,1 H 3,6 N 8,35 % vypočteno C 46,35 H 3,6 H 8,65 &
Průmyslová využitelnost
Deriváty benzofuranu, připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné pro ošetřování a profylaxi hypertenze s onemocnění souvisejících s poruchami vědomí.

Claims (12)

  1. Derivát benzofuranu obecného vzorce I 1
    /1/ 4 nebo jeho fysiologicky vhodná sůl, solvát nebo metabolicky labilní ester, přičemž znamená R^ atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu slkylovou a 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou. s 2 až 6 atomy uhlí-, ku, fluoralkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupi-nu s 1 až 6 atomy uhlíku, akupinu vzorce -CHO, CO^H. nebo -CCR2, Ar skupinu obecného vzorce
    R 2 slkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce 3 R skupinu vzorce -CO^H, -NHSOgCF^ nebo přes atom uhlíku vázanou tetrazolylovou skupinu, 4 5 R a R které jsou stejné nebo různé vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu nebo slkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Het přes atom dásíku vázanou imidszolylovou skupinu popřípadě substituovanou v poloze 2 slkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alenylovou skupinou s 2 až 6 - 139 - » • ε atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylovou skupinu popřípadě substituovanou v poloze 4 a 5 jedním nebo dvěma dalšími sub-stituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu nebo skupinu ze souboru zahrnujícího kysnoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu S'1 až 6 atomy uhlíku, elenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -/C^/JL6, -/Cík/^COR7 nebo -/CH2/pNR8CCR9 E. hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, i **í atom vodíku nebo skupinu ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -NR1 °R11 , Ρΰ 00 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R9 f atom vodíku nebo skupinu ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy • skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -RR10R11, R1 °a R11 které jsou stejné nebo odlišné vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 a-tomy uhlíku nebo -MR^°R^ vytvářejí nasycenou he-terocyklickou skupinu, která má 5 nebo 6 členů v kruhu a obsahuje popřípadě v kruhu jeden atom kyslíku, m celé číslo 1 až 4, nepříkled 1 nebo 2 a s výhodou 1, n celé číslo 0 až 4, například 0, 1, nebe 2 a s výhodou 0 nebo 1 a P celé číslo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2. 140
  2. 2. Derivát benzofuranu podle bodu 1 obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky vhodná sůl, solvát nebo metabolicky labilní ester, kde znamená R1 atom vodíku nebo atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, • p skupinu vzorce -CHO, CO^K nebo -CCR , Ar skupinu obecného vzorce
    R alki^lovou skupinu s ΐ až 6 atomy uhlíku, alkenylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce R^ skupinu vzorce -C^H, -NHSOgCE^ nebo přes atom uhlíku vázabcu tetrazolylovou. skupinu, 4 5 , . R a R ktere osou stejné nebo různé na sobě nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až - 6 atomy uhlíku, Het. přes atom dusíku vázanou imidazolylovou skupinu substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazo-lylovcu skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma dalšími substituoenty ze souboru zahrnujícího a-atom helogenu, kyar.oskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, perflucrslkylovou skupinu s 1 až 3 atomy ulili ku, skupinu vzorce -/CH„/ R8, 2 m. ’ -/ClL·/ CCR7 nebo -/Ch,/ NR8C0R9, 2 n 2 p ’ R hydroxyskupinu nebo -alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, - 141 - 141
    stem vodíku nebo skupinu ze souboru zahrnujícího al kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroacysku-pinu, elkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovcu skupinu, fenexyskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku, elkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    R^ a R^1 které jsou stejné nebo různé, na sobě nezávisle a- tom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -NU1 °R11 vytváří nasycenou heterockylickcu skupinu s 5 až 6 členy v kruhu a obsahuje popřípadě v kruhu atom kyslíku, m n p celé číslo 1 až 4, celé číslo 0 až 4 a celé číslo 1 až 4. 3. Derivát benzefuranu podle herdu 1 a 2 obecného vzorce I, nebo jeho fysiologicky vhodná sůl, solvát nebo metsbolicky labilní ester, kde znamená R atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 Ar atomy uhlíku, slkenylovcu skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, elkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CHC, -CC2H nebo -CCR2, skupinu obecného vzorce
    2 142 R R 3. A a R5 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny-lovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -IÍR1 °R1 1 , skuoinu vzorce -CChE, -NHSCuC]?-. nebo pres atom uhlí-ku vázanou tetrazolylovou skupinu, které jsou stejné nebo různé na sobě nezávisle vždy atom vodíku nebo lalogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Het S R 7 R S ss přes atom dusíku vázanou imidazolylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 a z 6 atomy uhlíku nebo lekylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylovou skupinu popřípadě dále substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, nitrosku-pinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, perfluor-alkylovcu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -/CE^/ R6 -/CH0/' CCR7 nebo -/CEL/ KRSCCR9, 2 m 2 n 2 p * hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy ulili ku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -KR10RU, atom vodíku nebo aL kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy ulili ku, atom vodíku, alkylovou s .upinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až c atomy uhlíku, fenylovou skuoinu, hnoxyskupinu nebo skuoinu obecné-*10-^11 no vzorce -ER R , - 143 - 143
    1 JK m n P které jsou stejné nebo různé ne sobe nezávisle vždy etem vodíku nebo elkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -NR^R^ vytváří nasycenou he -terccyklicxou skupinu s 5 nebo 6 členy v kruhu a obsahující popřípadě atom kysliku v kruhu, celé číslo 1 az 4, celé číslo G až 4, celé číslo 1 až 4. u c(£h
  3. 4. Derivát benzofuranu podle fer&du 1 obecného vzorce I, kde znamená Het přes atom dusíki zázanou imidazolylovou skuoinu substituovanou v poloze 2 atomem dusíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, s výhodou ethylovou skupinou, nebo alkenylovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku, s výhodou but-1-enylovou skupinou, a ostatní symboly mají v bodu 1 uvedený vý2nsEU
  4. 5. Derivát benzofuranu podle botřu 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená Ket přes atom dusíku vázanou imidazolylovou skupinu substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku, například skupinou n-propylovou nebo s výhodou n-butylovou a ostatní symboly mají v bodu 1 až 3 uvedený význam.
  5. 6. Derivát benzofuranu podle bodu 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená Ket přes atom dusíku vázanou imidazolylovou skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma dalšími substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skuoinu Γ T obecného vzorce -/CEL/ R°, -/CIL/ COR‘ a alkylovou skucinu <i m ’ čí n ° s 1 až 6 atomy uhlíku, a ostatní symboly mají v bodu 1 aě 5 uvedený význam, 7. derivát benzofuranu podle beáu 5 obecného vzorce I, kde znamená iiet přes atom dusíku vázanou imidazolylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, s výhodou chloru a ostatní symboly mají v bodu 6 uvedený význam. l tí. sk Derivát banpofúranu podle &©4u b a 7 obecného vzorce kde znamená Het přes atom dusíku vázanou imidazolylovou upinu, substituovanou skupinou obecného vzorce -/CH^/ , kde ku, znsmen jako m ethox například alkoxyskuuinu s 1 až 6 atomy uhlí-yskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo - 144 - fcutoxyskupinu, s výhodou me thoxy skup inu nebo R° znamená s výhodou hydroxyskupinu a m zněměná s výhodou 1 nebo 2; nebe su- 7 stituovanou skucinou obecného vzorce -/CH„/ CCR , kde znamená ί * a n ’ R například atom vodíku nebo hydrexyskupinu, aikoxyskupinu i s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupi- nu, propxyskupinu nebo butexyskupinu, nebo skupinou obecného vzorce -ΙΊΗ^Η^ , kde zněměná R^ a R^ na sobě nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylovou skuoinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 7 přičemž R znamená s výhodou atom vodíku, hydroxyskupmu nebo methoxy skup inu a n s výhodou znamená 0,1 nebo 2, ε ostatní symboly mají v bodu 6 a 7 uvedený význam 9. Derivát benzofuranu podle fe^4u 8 obecného vzorce I, kde znamená skuoina obecného vzorce -/CrhV R° skuoinu -CHo0H ^ m * 7 2 nebo -Cí^OCH^ a skupina obecného vzorce -/CPh/^CCR skupinu vzorce -CHO, -C02H, -CC^CH^CE^ nebo -CCNH2 nebo skupina c-beného vzorce -/CHg/^COR^ znamená skupinu vzorce -CC^CEk nebo -CONHCH^, ε ostatní symboly mají v bodu 8 uvedený význam.
  6. 10. Derivát benzofuranu podle bodu 1 až 9 obecného vzorce I, kde znamená Het-CH2 skupinu vázanou v poloze 5 nebo 6 na benzofuranevé jádro, s výhodou v poloze 5 na benzořuranevé jádro.
  7. 11 . Derivát benzofuranu coale b«4u 1 , 2 nebo 4 sž í G o- 1 becného vzorce X, kde znamená R atom vodíku nebo halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, elkoxyskupinu s 1 až 6 atomy tíhli ku nebo fluorelkylovou skupinu s 1 až 6 a-tomy uhlíku, jako atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 řž 3 atomy uhlíku, s výhodou však atom halogenu a především atom bromu a ostatní symboly nají v bodu 1 a g nebo 4 až 10 uvedený význam. Uh
  8. 12. Derivát benzofuranu podle benáu 1 sš 1 1 obecného vzor ce I, kde znamená skupinu -CC^H nebo cřes atom uhlíku vrzanou tetrazolylovou skupinu a ostatní symboly ma jí v bodu 1 až 11 uvedený význam. 13. Derivát benzofuranu podle bodu 1 až 12 obecného vzor- r * 1 »ť«kV.> Λ·. \CVť»’i> ,j.c.; --. · . — »*.>.*,».·. ,’j_. . i';.'.., -145- 4. 3 ce I, kde znamená R a R na sobě nezávisle vždy atom vodimu nebo atom halogenu, s výhodou vždy atom vodíku a ostatní symboly mají v bodu 1 až 12 uvedený význam.
  9. 14. Berivót benzofuranu podle Wdu 1 obecného vzorce I, nebo jeho £ysiologicky vhodná sůl, solvát nebo metabclicky labilní ester, přičemž znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluoralkylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar. skupinu obecného -vzorce
    skupinu vzorce -O^H, -ERSO^CE^ nebo přes atom uhlíku vázanou tetrazolylovou skupinu, R4 a R5 Het na sobě nezávisle atom vodíku nebo halogenu, přes atom dusíku vázanou imidazolylovou skupinu popři pádě substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž je imidezolylová skupina popřípadě substituována v poloze 4 a 5 jedním nebo dvěma dalšími substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu a dapinu obecného vzorce -/CHV R6, -/CH~/ COR7 a -/Crh/ hTR8CCR9 é m. ’ č. n £ p R 6 R 1, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom vodíku, hydroxyskupinu, alxcoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -NpJ ^R 146 - 146 - Γί c R"
    atom vodíku atcm vodíku, alkylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce * na sobě nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce vytváří pyrrolidhový kruh, m celé číslo 1 až 4 , n celé číslo 0 až 4a p celé číslo 1 až 4. 15· Derivát benzofuranu podle hodu 1, obecného vzorce I, kterým je sloučenina volená ze souboru zahrnujícího 5-/~2-/“3-brom-5-/’V~2-butýl-4-chlor-5 -/hydroxymethyl/-! H- V
    - 147 - imidazol-l-yl]methyl]-2-benzofuranyl] fenyl]tetrazol ; l-[ [3-brom - 2 - [ 2 - ( 1H -1 e t r a z o 1 - 5 - y 1 ) f.enyl ] - 5-benzofuranyl ]methyl ]-2-butyl-4-chlor -lH-imidazol -5-karboxaldehyd· ; 1- [ [3-bron - 2-[2-(1H-1etra z o 1-5-y1) f enyl]-5-benzof uranyl ] methyl ]-2-butyl-4-chlor -lH-imidazol -5-karboxyio^á. kyselina; 5 - [ 2 - [ 3-br oii' - 5 - [ ( 2-butyl-lH-imidazol- 1-yl) methy 1 ]-2-benzofuranyl] fenyl]-ΙΗ-tetrazol ; 2- [3-brom -5 - [ 2-butyl-4 - chlor -5-(hydroxymethyl)-1H-imidazol-l-yl]-2-benzofuranyl]benzoOvá kyselina; 5- [2-[5- [ [ 2-butyl-4-chlor -5-(hydroxymethyl) -lH-imidazol-1-y 1 ]methyl]-3-methyl-2-benzofuranyl)jf .enyl]-lH-tetrazol ethyl- 1-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]-5-benzof uranyl ] methyl ]-2-butyl-4-chlor -lH-imidazol -5-karboxylat ; l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]-5-benzofuranyl]-methyl ] - 2 -but-1 (E) -enyl-4-chlor -lH-imidazol i-5-karboxylová kyselina ; 1-[ [3-brom - 2-[2-(1H-1etra z o 1-5-y1) f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-chlor - 2-propyl-lH-imidazol·-5-karboxylová kyselina; 1- [[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]-5-benzofuranyl ]methyl] -2-butyl-lH-imidazol -4,5-dikarboxylová kyselina; 5 - [2 - [ 3-brom· - -5 - [ [2-butyl-4-chlor -5- (methoxymethyl) -1H-imidazol-l-yl]methyl]-2-benzofuranyl]_f enyl]-ΙΗ-tetrazol ; 2- butyl-4-chlor -1-[[2-[(ΙΗ-tetrazol-5-yl) fenyl]-3-(tr if luoromethyl) -5-benzofuranyl ]methyl] -lH-imidazol -5-karboxyiivó kyselina; 1-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) feny1]benzofuran-5- yl ] methyl ]-2-butyl-4-chlor· -ΙΗ-imidazol -5-karboxylová kyse- -lina·, (acetyloxy)methyl ester; l-[[3-brom -2-[2-(ΙΗ-tetrazol-5-yl) f.enyl]benzofuran-5-y 1 ] methy 1 ] - 2-buty 1 -4-chlor -lH-imidazol -5-karboxy lová kyselina, 1-(acetyloxy)ethyl ester; - 14 8 - 1- (ethoxykarbonyloxy) ethyl - l-[[3-brom -2-[ 2-(lH-tetrazol-5-yl) f lenyl]-5-benzofuranyl ] methyl ]-2-butyl-4-chlor -1H-imidazol :-5-karboxylat ; 2- methoxyethy1 - 1-[[3-brom· - 2-[2-(1H-1etrazol-5-yl) f.enyl]-5-benzofuranyl[methyl]-2-butyl-4-chlor -1H-imidazol· ι-5-karboxylát ; l-[ [3-brom -2 -[2- (lH-tetrazol-5-yl) f.enyl]-5-benzof uranyl [ methyl [-2-butyl-4-chlor -lH-imidazol -5-karboxamid ; 4 1-[ [I" [ [ 3-brom -2-[2-(1H-1etrazol-5-y1) fenyl]-5-benzofuranyl]methyl-2-butyl-4-chlor -lH-imidazol-5-yl]karbonyl]pyrrolidin ; l-[ [3-brom - 2 - [ 2 - ( 1H -1 e t r a z o 1 - 5 - y 1 ) f.enyli]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor -N-methyl-lH-imidazoli’.-5-karboxamid ; 1-[ [3-brom - 2-[2-(1H-tetra z o1-5-y1) f enyl]-5-benzofuranyl[methyl]-2-butyl-4-chlor -N,N-dimethyl-lH-imidazol··.- 5-karboxamid-; 1-[ [3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl[methyl[-2-butyl-4-chlor -N-ethyl-lH-imidazol· :-5-karboxamid ; 1-[[3-brom >-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl[-5-benzofuranyl [methyl [-4-chlor -2-ethyl-lH-imidazol :-5-karboxylová. kyselina; l-[ [3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f.ienyl ] - 5-benzofuranyl[methyl[-2-butyl-lH-imidazol :-5-karboxyl°vé + kyselina; 1-[ [3-brom^ - 2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5- v benzofuranyl[methyl]-4-chlor -2-propyl-N-methyl-lH-imidazol :-5-karboxamid ; 1 - [ [3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f.enyl [ - 5-benzofuranyl] methyl [ - 2-butyl-4-chlor >-N-isopropyl-lH-imidazol ;-5-karboxamid ; 1-[ [3-brom --2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl[methyl[-2-butyl-4-jod· -lH-imidazol -5-karboxylová kyseline; - 145 - 1 - [ [3-brom· - 2-[2- (1H-1etra z o 1-5-y1) f.enyl] -5-benzofuranyl]methyl]-2-buty1-4 -1ri fluoromethy1-1H-imidazol -5-karboxylová kyselina; l-[ [3-brom - 2 - [ 2 - ( 1H -1 e t r a z o 1 - 5 - y 1) f.enyl] -5-benzofuranyl]methyl] -2-butyl-4-methyl-lH-imidazol ϊ-5-karbo-xylová kyselina, hydrochlorid (1:1); 1- [ [3-brom - 2 - [ 2 - ( 1H -1 e t r a z o 1 - 5 - y 1 ) f\ienyl]-5-benzofuranyl] methyl] -2-butyl-4-chlor •-lH-imidazole-5- octová kyselina; D ethyl— l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]-5-benzofuranyl]methyl] - 2-butyl-4-chlor >-lH-imidazole-5-acetat ; 1- [ [ 3-brom -2-[2-(ethoxycarbonyl) f enyl]-5-benzofuranyl]methyl] -2-butyl-4-chlor >-lH-imidazol .-5--karboxylová kyselina; 1- [ [3-brom 1-2- (2-karboxy f.enyl) -5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor -ΙΗ-imidazol· -5-karboxylová kyselina; methyl-, [[l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor< -lH-imidazol-5-yl]methyl]karbamát ; 1- [5-[3-chlor -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]benzofuranyl]methyl]-2-buty1-4-chlor -1H-imidazoli .-5-karboxyl.ová kyselina; 1 - [ [ 3 -methoxy-2 - [2 - (lH-tetrazol-5-yl); f enyl] - 5-benzofuranyl]methyl] -2-butyl-4-chlor -lH-imidazol“-5-karboxyl.ová kyselina; 2- methoxy-l-methylethyl l-[ [3-brom -2-[ 2 - (lH-tetrazol-5-yl) -p .enyl ]-5-benzofuranyl ]methyl ]-2-butyl-4-chlor -1H-imidazol -5-karboxylat ; 1-[[3-brom· - 2 -[2 -[ [ (trifluoromethyl)sulf onyl]amino] f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-2-butyl-4-chlor -1H-imidazol -5-karboxylová kyselina; l-[ [3-brom· -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl] methyl ]-2-butyl-4-chlor -ΙΗ-imidazol -5-k-arboxyl ová kyselina, dvojdraselná sůl; f enyl ] -5- ethyl 1-[ [3-brom - 2-( 1H-1etrazol-5-y1) - 150 benzofuranyl] methyl]-4-chlor -2-ethyl-lH-imidazoli -5-/ karboxylat ; 1- [ [ 3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f.enyl]-5-benzofuranyl] methyl]-4-chlor -2-ethyl- N-isopropyl-lH-imidazol -5-karboxamid ; ethyl - 1-[[3-brom· -2 -[2 -(ΙΗ-tetra zol-5-yl); f .enyl]-5-benzof uranyl ] methyl ]-4-chlor -2-propyl-lH-imidazol -5-karboxylat ; ethyl - l-[ [3-brom -2-[ 2-{lHrtetrazol-5-yl) ;,f.enyl ]-5- benzofuranyl] methyl]-4-methyl-2-propyl-iH-imidazol -5-/ karboxylat ; ethyl - l-[ [3-brom -2 - [ 2 - (ΙΗ-t et r a z ol-5-yl); f ienyl ]-5-benzofuranyl] methyl]-4-methyl-lH-imidazol .-5-karboxylat ; ethyl "" 1 - [ [3-brom_-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl); f .eny 1 ]-5-benzofuranyl] methyl]-5-methyl-lH-imidazol -4-karboxylát ; ethyl -l-[ [3-brom -2-[ 2-(1H-1 et r a z ol-5-yl); f.enyl]-5-benzofuranyl] methyl]-4-chlor '-2-methyl-lH-imidazol -5-karboxylát .? ethyl 1- [ [ 3 -brom -2 - [ 2 - (lH-tetrazol-5-yl) flenyl ] - 5-benzofuranyl] methyl]-2-ethyl-4-methyl-lH-imidazol -5-karboxylat· hydrochlorid· ; l-[ [3-brom .-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) í enyl]-5-benzofuranyl] methyl] - 2- ethyl-4-methyl-N-methyl-lH-imidazol -5-Jcarboxamid hydrochlorid ; butyl -l-[ [3-brom - 2 - [ 2 - (1H-1 et r a zol-5-yl) f.enyl]-5- benzofuranyl] methyl]-4-chlor -2-ethyl-lH-imidazol -5-- / karboxylat ; 1- [ [3-brom· -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl);f enyl]-5-benzofuranyl] methyl]-4-methyl-2-propyl-lH-imidazol -5-karboxyldvó kýselinej 1-[[3-brom.-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f.enyl]-5-benzofuranyl] methyl]-4-methyl-lH-imidazol -5-karboxylov^ kyselině; ethyl- 1-[5 -[3-brom - 2-[2-(1H-1etra zo1-5-y1) fenyl] benzofuranyl] methyl] - 2 -butyl-4 -methyl- lH-imidazol -5-/ karboxylat ; l-[ [3-brom — 2 — [2 —(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]-5-benzofuranyl] methyl]-4-chlor -2-methyl-lH-imidazol -5-karboxylová kyselině - 151 - 1- [ [ 3-brom -2-[ 2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl ]-5-benzofuranyl ] methyl]-2-ethyl-4-methyl-lH-imidazol -5-karboxylova kyselina, hydrochlorid ; ethyl —1-[[3-brom -2-[2-(1H-tetrazol-5-yl);f .enyl]-5-benzofuranyl] methyl]-4-methyl-2-pentyl-lH-imidazol -5-karboxylát ; l-[[3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl]-5-benzofuranyl] methyl]-4-methyl-2-pentyl-lH-imidazol -5-karboxylóvó kyselina; ethyl ·, l-[ [3-brom -2-[ 2-(lH-tetrazol-5-yl) f enyl] -5-1 benzofuranyl] methyl]-2,4-dimethyl-lH-imidazoli-5- i karboxylat ; l-[ [3-brom -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl) f .enyl]-5-benzofuranyl] methyl]-2,4-dimethyl-lH-imidazol -5-karboxylóvá kyselina· ethyl -l-[ [3-brom -2 - [2-[ [ (trifluoromethyl) sul]f.onyl ] amino] f enyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-methyl-2-propyl-lH-imidazol -5-karboxylat ; 1 - [ [3-brom - 2 - [ 2 - [ [ (trif luor .methyl) sul; f onyl]amino];fienyl]-5-benžof uranyl]methyl] -4-methyl-2-propyl-lH-imidazol -5-1 karboxylová kyselina; 1- [ [3-brom - 2 - [ 2 - [ [ (trifluor methyl) sul; f.onyl ] amino ] ;fienyl] - 5 -benzofuranyl]methyl]-2-buty1-4-chlor -N-methy1-1H-imidazol -5-karboxamid ; a jejich fysiologicky vhodné soli, solváty a metabelicky labilní estery*
  10. 16. Derivát benzofurenu podle boéu I obecného vzorce I, kterým je sloučenina velená ze souboru zahrnujícího 1 -/*"/’”3-brom-2-/~2-/1 -tetrezol-5-yl/fenyl_7-5-benzofurany;l_7-methyl_7-2-butyl-4-chlor-1H-imidezol-5-karboxylová kyselina; ethyl-1-/ /~3-brom-2-/-2-/1H-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofurany l_7methy l_7-2-bu ty 1-4-chlor-1 H-imidezol-5-karboxylát; 1-/ /_ 3-brom-2-/ 2-/1H-tetrazol-5-yl/fenyl__/-5-benzofurenyl_7-methyl_7-4-chlor-2-propyl-1 H-imidazol-5”karboxylová kyselina; 1-/ / 3-brom-2-/ 2-/1H-tetrazol-5-yl/fenyl-benzofurany 1_/-cethyl_7-2-butyl-4-chlor-N-methyl-1 H-imidazol-5-karboxamid; 152 - 1 i 3-brom-2-^ 2-/lH-tetrezol-5-yl/fenyl-5-benzofuranyl__7-methyl_7-2-butyl-4-chlor-N-ethyl-l H-imidazol-5-karboxaroid, 1 -/ / 3-brom-2-/ 2-/1H-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofuranyl_7-methyly7-4-chlor-2-athyl-1H-imidazol-5-karboxylová kyselina, 1-/ / 3-brom-2-/ 2-1 H-tetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofuranyl7-methyl_7-2-butyl-4-aiethyl-l>E-iiiiidezol-5-k8rboxylová kyselina, hydrochlorid /1 : 1/; 1 -/"Y”3 -brom-2-/2-karboxyfenyl/-5-benzofurany l_7methyl_7-2-butyl-4-chlor-1H-imidazol-5-karboxylová kyselina; 3-chlor-2-/ 2-1H-tetr&zol-5-yl/f*enyl_7benzoiuranyl_7- methyl_7-2-butyl-4-chlor-1 H-imidazol-5-kerboxylová kyselina; 1 -/ / 3-brom-2-/ 2-/ /“/trifluorineth.vl/sulfon.Yl 7amino_7-fe-n.yl 7-5-benzofuranyl7;-2-but.yl-4-chlor-1 K-imidazol-5-karboxy-lová kyselina; kyíl e.thyl-1-/ / 3-broJn-2-/ 2-/1H-tetr&zol-5-yl/fenyl_7-5-benzD-furanyl__7methyl_7-4-chlor-2-ethyl-1 H-iniidazol-5-k8rboxylát; e.thyl-1 -/"*/ 3-broio.-2-/"’’2-/1H-tetr8zol-5-yl/fenyl_7-5-benzo-f urany l__7methyl___7-4-chIor-2-propyl-1 H-imidazol-5-karboxylát; ethyl-1-/ / 3-bron-2-/ 2-/lH-tetrezol-5-yl/fenyl_7-5-benzo-gurany^/methy^/^-ffiethyl^-prcpyl-l H-imidazol-5-karboxylát; ethyl-1 -/~/~3-brom-2-/~~2-/1H-tetrazoi-5-yl/fenvl 7-5-benzofu-renyl_7methyl_7-2-buLyl-4-nethyl-1 H-imidazol-5-karboxylát; ethyl-1 -/~/~3 -br o m- 2 -/~2 -/1 H-terazol-5-yl/f enyl__7-5-bensofu-Γanyl_7Inethyl_7-2-ethyl-4-ffiethyl-1 H-imidazol-S-katboxylát, hydrochlorid; 1 -/"/~3-bron-2/ 2-/1 Htetrazol-5-yl/fenyl_7-5-benzofuranyl_7- methyl_7-2-methyl-4-prcpyl-1 K-imidezol-5-karbo:-cylová kyselina; ethyl-1 -/ 5-/ 3-brcm-2-/ -/1 H-tetrazol-5-y^//7benzofuranyl_7-methyl_7-2-butyl-4-ínethyl-1 H-imidazol-§-karboxylát; 1 ~L L 3-brom-2-/ 2-/^j-;_-te-trazo]__5_yi/fenyX^7_^_|;)en2o:£>urany2._7-methyl_7-2-ethyl-4-inethyl-1 H-imidazol-p-karboxylová kyselina, hydrochlorid; 1 -/‘“/”3-broa-2-/“2-/”/’Vtrifluormethyl/sulfonyl_7enino_7-f enyl_7-5-benzofur&nyl_7methyl_7-4-methyl-2-propyl-1 H-irnid-azol-5-karboxylovó kyselina; * ·*ιiiíiťtD 1.>,,: 153 1 -/7Y~3-brom-2-/72-/”/~7trifluormethyl/sulfonyl_7emino_7-fenyl_7-5-benzofuranyl_7methyl_7-2-butyl-4-chlor-N-meth.yl- 1 H-imidazol-5-karboxylát, a a jejich fysiologicky vb[dné soli, solváty a metabolicky labilní estery.
  11. 17. Způsob přípravy derivátu benzofuranu obecného vzor ce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v bodu 1 až. 14, podleaž 16, vyznačený tím, že A/ nechává se reagovat benzcfuran obecného vzorce II
    kde znamená L uvolňovanou skupinu, s imidszolem obecného vzorce III R13
    /111/ kde znamená 1 2 R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovcu skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R13 a R1^ ne sobě nezávisle vždy atom vodíku nebo halogenu nebo kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alke-nylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fluor-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -/Cřh/ R6, -/Ciw CCR7, -/On./ b'RSOCR9 á m ’ d. n ’ d p 154 - ε popřípadě se odstraní jakákoliv chránící skupina, nebo £/ se odstraní chránící skupiny z. chráněného meziproduktu obecného vzorce IV ^1
    Ar /IV/ kde je alespoň jedna reaktivní skupina chráněna chránící skupinou, nebo C/ nechává se reagmvat sloučenina obecného vzorce Ia
    /Ia/ kde znamená R^ ve skupině Ar nitrilovou skupinu, s azidem, načež se popřípadě odstraní všechny případně chránící skupiny, nebo D/ převádí se sloučenina obecného vzorce Ib R1
    /Ib/ kde R^ ve skupině Ar znamená sminoskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu vzorce -NKSG2CF3. přičemž všechny symboly mají short uvedený význam, a v případě, kdy se získá sloučenina obecného vzorce I ve formě směsi enanticmerů se popřípadě směs dělí k získání žádaného enanticmerů, e/nebo se popřípadě 'převádí získaná sloučenina obecného vzor - 155 - ce I ns svoji fysiologicky vhodnou sůl, solvót nebo na me-tabolicky labilní ester.
  12. 18. Způsob podle bodu 17, vyznačený tím, že A/ se nechává reagovat benzoíuran obecného vzorce II
    /11/ kde znamená L uvolňovanou skupinu, s imidazolem obecného vzorce IIX R 13 /111/ R K H R 14 kde znamená 1 2 R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, slkenylovou skupinu s 2 až 6 a-atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R 13 a R14 na sobě nezávisle vždy atom vodíku nebo halogenu, nebo kynanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -/CHP/ R6, -/CRV COR7, -/CK0/ KR8CCR9 2 m 2 n ’ 2 p a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, B/ odstraní se chránící skupiny z meziproduktu chráněného obecného vzorce IV
    - 156 -
    cí skupinou nebo C/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce la R1 Het
    /18/ , -.3 kde zanmená R v podíle Ar nitrilovou skupinu, s azidem, načež se popřípadě odstraní případné chránící skupiny přičemž jednotlivé symboly mají v bodu 17 uvedený vyznám, a v případě, kdy se získá sloučenina obecného vzorce I ve formě směsi enantiomerů, se popřípadě směs dělí k získání žádaného enantiomerů, ε/nebo se popřípadě převádí získaná sloučenina obecného vzorce I na svoji fysioiogicky vhodnou sůl, soivát nebo na me-tabolicky nestálý ester. ?
CS905971A 1989-12-01 1990-11-30 Benzofuran derivative, process for preparing thereof and its use for pharmaceutical purposes CZ597190A3 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898927277A GB8927277D0 (en) 1989-12-01 1989-12-01 Chemical compounds
GB898929071A GB8929071D0 (en) 1989-12-22 1989-12-22 Chemical compounds
GB909011186A GB9011186D0 (en) 1990-05-18 1990-05-18 Chemical compounds
GB909019436A GB9019436D0 (en) 1990-09-06 1990-09-06 Chemical compounds
OA60008A OA10044A (en) 1989-12-01 1991-05-28 Benzofuran derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ597190A3 true CZ597190A3 (en) 1995-02-15

Family

ID=33314473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS905971A CZ597190A3 (en) 1989-12-01 1990-11-30 Benzofuran derivative, process for preparing thereof and its use for pharmaceutical purposes

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0434249A3 (cs)
JP (1) JPH04217975A (cs)
CN (1) CN1052672A (cs)
AU (1) AU638077B2 (cs)
CA (1) CA2031324A1 (cs)
CZ (1) CZ597190A3 (cs)
FI (1) FI905908A7 (cs)
GB (1) GB8927277D0 (cs)
HU (1) HUT61751A (cs)
IE (1) IE904333A1 (cs)
IL (1) IL96516A0 (cs)
NO (1) NO905201L (cs)
NZ (1) NZ236297A (cs)
OA (1) OA10044A (cs)
PL (1) PL288039A1 (cs)
PT (1) PT96042A (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093351A (en) * 1989-01-05 1992-03-03 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
US5240938A (en) * 1991-02-13 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring
US5183810A (en) * 1990-02-13 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5177095A (en) * 1990-02-13 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Triazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
EP0443983B1 (de) * 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
GB9026006D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL100917A0 (en) * 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1992016552A1 (en) * 1991-03-25 1992-10-01 Glaxo Group Limited 1-imidazolgemethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin ii activity
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
JPH06211845A (ja) * 1991-05-16 1994-08-02 Glaxo Group Ltd ベンゾフラン誘導体
GB9110623D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9110625D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR920021542A (ko) * 1991-05-16 1992-12-18 배리 안토니 뉴샘 벤조푸란 유도체
GB9110635D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9113626D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
DK0528762T3 (da) * 1991-08-15 1997-08-25 Ciba Geigy Ag N-acyl-N-heterocyclyl- eller naphthylalkyl-aminosyrer som angiotensin II antagonister
TW300219B (cs) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
US5187159A (en) * 1991-10-07 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole
DE4140519A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Merck Patent Gmbh Benzofurane
US5225408A (en) * 1991-12-20 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
HUT71331A (en) * 1992-04-13 1995-11-28 Zeneca Ltd Angiotensin ii antagonists against disorders associated with impaired neuronal conduction velocity, especially diabetic neuropathy
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
GB9217723D0 (en) * 1992-08-20 1992-09-30 Ici Plc Chemical process
GB9223860D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
GB2279346A (en) * 1993-07-01 1995-01-04 Glaxo Group Ltd Benzofuran intermediates
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DE10154313A1 (de) 2001-11-05 2003-05-15 Bayer Cropscience Ag Halogen-nitro-butadiene
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PL3004138T3 (pl) 2013-06-05 2024-07-29 Bausch Health Ireland Limited Ultra-oczyszczeni agoniści peptydowi cyklazy guanylanowej C, sposób ich uzyskiwania i ich zastosowanie
WO2023127853A1 (ja) * 2021-12-28 2023-07-06 株式会社アークメディスン 化合物、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2118552A (en) * 1982-04-15 1983-11-02 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
US4452986A (en) * 1982-06-08 1984-06-05 The Upjohn Company Imidazolyl-substituted benzofurans
US4918080A (en) * 1987-04-14 1990-04-17 Glaxo Group Limited Imidazollyl containing ketone derivatives
AU7124691A (en) * 1990-02-27 1991-08-29 Ciba-Geigy Ag Benzofurans

Also Published As

Publication number Publication date
NZ236297A (en) 1992-10-28
FI905908A7 (fi) 1991-06-02
JPH04217975A (ja) 1992-08-07
CA2031324A1 (en) 1991-06-02
GB8927277D0 (en) 1990-01-31
IL96516A0 (en) 1991-08-16
AU638077B2 (en) 1993-06-17
PT96042A (pt) 1991-09-13
EP0434249A2 (en) 1991-06-26
AU6763290A (en) 1991-06-06
NO905201L (no) 1991-06-03
EP0434249A3 (en) 1992-02-12
FI905908A0 (fi) 1990-11-30
OA10044A (en) 1996-10-14
IE904333A1 (en) 1991-06-05
NO905201D0 (no) 1990-11-30
PL288039A1 (en) 1991-08-12
CN1052672A (zh) 1991-07-03
HU908016D0 (en) 1991-06-28
HUT61751A (en) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7675777B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環式化合物
ES2951837T3 (es) Derivados de imidazol pentacíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF
JP7083358B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
JP7083750B2 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
KR102685249B1 (ko) 면역조절제로서의 복소환식 화합물
CA2710234C (en) Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
WO2020249079A1 (zh) 一种shp2磷酸酶变构抑制剂
CA3150108A1 (en) Hpk1 antagonists and uses thereof
CA3203080A1 (en) Preparation and application method of heterocyclic compound as kras inhibitor
JP4938651B2 (ja) 置換フェニルアミノピリミジン化合物
CA3105721A1 (en) Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
JP2018531225A6 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
SA03240209B1 (ar) محاكيات جلوكوكورتيكوئيد glucocorticoid mimetics,طرق لتحضيرها , تراكيبها الصيدليه , واستخداماتها
KR100818061B1 (ko) 아미드 화합물 및 그의 용도
EA034119B1 (ru) Гетероарильные соединения, пригодные в качестве ингибиторов sumo-активирующего фермента
JPH04235974A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
CA3172478A1 (en) Bcl-2 inhibitor
JPH0242074A (ja) ベンゾピラン誘導体およびその製造法
KR20170109546A (ko) Irak1/4 억제제로서의 매크로시클릭 화합물 및 이들의 용도
CA2985859A1 (en) Tbk/ikk.epsilon. inhibitor compounds and uses thereof
WO1992016552A1 (en) 1-imidazolgemethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin ii activity
KR19980701330A (ko) 골다공증의 치료에 유용한 인돌 유도체(Indole Derivatives Useful in The Treatment of Osteoporosis)
KR20000023646A (ko) 골다공증의 치료에 유용한 인돌 유도체
JP6978003B2 (ja) 複素環式化合物およびその使用
CS347091A3 (en) Substituted azoles, process of their preparation and their use