CZ76795A3

CZ76795A3 - Transdermal matrix system of administering estrogen and/or progesterone based on styrene-isoprene-styrene copolymer and process for producing thereof

Info

Publication number: CZ76795A3
Application number: CZ95767A
Authority: CZ
Inventors: Claude Mikler; Laurent Liorzou; Mayer Daniel Dhuique
Original assignee: Lhd Lab Hygiene Dietetique
Priority date: 1994-03-28
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 1995-10-18
Also published as: EP0674901B1; CN1114903A; GR3029401T3; NO951126L; KR950031057A; SK39095A3; LV10929A; US5580572A; NZ270811A; PL178896B1; DE69506157T2; AU691558B2; HU9500880D0; JPH07330609A; FI951424A7; FR2717689A1; DE69506157D1; ATE173618T1; LV10929B; HU219465B

Description

Vynález se týká nového zařízení nebo transdermálního matricového systému pro prodloužené uvolňování estrogenové komponenty a/nebo progestogenové komponenty, tvořeného nosičem a samolepicí matricí, která je složena z trojblokového kopolymerů typu A-B-A póly (styren-isopren-styren) [zkráceně SIS], v němž je rozpuštěna uvedená estrogenová komponenta a/nebo progestogenová komponenta, ve spojení s kombinací změkčovadla/promotory. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy uvedeného matricového systému.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že již byly navrženy četné transdermální systémy pro uvolňování estrogenové komponenty a/nebo progestogenové komponenty. Mezi nimi lze dnes nalézt systémy nazývané zásobníky, v nichž je účinná složka rozpuštěna v rozpouštědle sloužícím jako transportní vektor skrze mikroporézní membránu do kůže. To je'případ zařízení na bázi (i) 17-S-estradiolu a (ii) 17-p-estradiolu ve spojeni s norethisteroraceťátěm, prodávaných společností CIBA-GEIGY .pod názvem ESTRADERM^RTTS, resp. ESTRAGEST^RTTS.

Současně existují systémy, nazývané matricové, v nichž jsou účinné složky rozpuštěny nebo dispergovány v adhesivní matrici na bázi polymerů, jako jsou kopolymery EVA, akryláty, póly(styren-isopren-styren) atd.

Všechny tyto systémy, požaduje-li se získání terapeutic-

/ .4 ky účinného konečného produktu, musejí nutně- Josahovat po__ prodlouženou dobu dostatečně vysoké hladiny podávání účinných

i. . složek, umožňující dosažení hladin v plasmě, přizpůsobených terapeutickým potřebám. Pro dobré při jímání pacientem musejí dále mít relativně malé rozměry a optimální adhesní a kohesní -< i vlastnosti, umožňující pohodlné používání bez poškození oděvu při deformaci hmoty matrice během používáníOdborníkům je vsak známo, še estrogenové komponenty a progestogenové komponenty jsou produkty, (i) které ' jsou'má lo rozpustné v polymerech, používaných v transdermálních sýstémech, a Ci i) které obtížně procházejí kutánní bariérou.

Proto jsou množství, uvolňovaná těmito účinnými složkami? za účelem dosažení požadovaného terapeutického efektu, obecně nízká oproti počátečním množstvím, přítomným v transdermál--ί.'ΐίϊ/ nich zařízeních, což má za následek dosahování nízkých výtěžků. To vyžaduje používání silně přebytečného množství hormonů ve vztahu k.množství účinně spotřebovanému.

V tomto případě se těžko nalézá kompromis mezi účinnou ’ terapeutickou dávkou jednoho nebo několika hormonů na jedné

- .straně, a. dobrými fyzikálními a ergonomickými vlastnostmi systémů na straně druhé. -: .

Přestože jsou známy četné formulace na bázi trojblokového kopolymeru SIS z EP-A-0 439 ISO. EP-A-0 2S5 131 nabo EP-A-0 483 370, žádná z těchto publikací neuveřejňuje ani ne'.V - · * navrhuje konkrétní formulace podlevýnálezu. ‘ ^r

Cíle vynálezu

V oblasti podávání estrogenové komponenty a/nebo proges3 togenové komponenty by bylo žádoucí nit k dispozici nové technické řešení, používající matricový systém, v němž by matrice obsahová1a_trojblokový kopolymer SIS, umožňující realizovat hledaný kompromis bez uvedených nevýhod a navíc s příznivými výtěžky.

Podle prvního aspektu vynálezu se navrhuje matricový transdermální systém, v němž matrice zahrnuje materiál SIS, komponenty a/nebo progestogenové pro podávání estrogenové komponenty - . _____ ,·

Podle druhého aspektu se navrhuje způsob přípravy takového systému.

Podstata vynálezu

Uvedených cílů se dosahuje díky novému technickému řešení, podle něhož je matrice matricového systému, který obsahuje estrogenovou komponentu a/nebo progestogenovou komponentu, v podstatě tvořena materiálem SIS a kombinací změkčovad i o/promotor.

Vynález se na prvním místě vztahuje jako na nový průmyslový produkt na transdermální matricový systém pro perkutánní “pod aván í“hormonu 7“jěhož“pod s ta trs počívá^v“ ton“že“u v ed e n á“~“ matrice zahrnuje ..... , . _r...

Ca) 20 až 42 hmotnostní díly trojblokověho kopolymeru pólyCstyren-ísopren-styrén),

Cb“)~ ..... 35 “áž “55 ‘Hmotnáštriích' ďíTů“repi vé“pryskyři ceT^ '“ “

Cc) 5 až 25 hmotnostních dílů změkčovadla vybraného že skupiny zahrnující oleylalkohol, peglikoi-5-oleát, propylenglykollaurát a polypropoxylováný ether čety lalkoholu,

Cd)

Ce)

CD uves;

tou

Ca) ťb) ťc ) <d) až 15 hmotnostních dí l ů alespoň- jedné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující

- krotamiton a

- N-substituované 2-pyrrolidony vzorce I

R

I (I) kde R představuje Ct-Cisalkylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu.:?» 0,01 až 1 hmotnostní díl stabilizačního prostředku* a ...,·..

0,1 až 5 hmotnostních dílů hormonu vybraného ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestogenové komponenty a jejich směsi- ?

- · . *

Na druhén místě se vynález vztahuje na způsob přípravy eného transdermálního matricového systému, jehož podstaje,' že zahrnuje stupně spočívající buď v míšení polymeru SIS, stabilizačního prostředku a lepivé pryskyřice při teplotě vyšší než 110 ^,:’C a * homogenizaci vzniklé směsi, zahrnuti pronotoru nebo promotorů a změkčovadla do získané homogenní směsi při teplotě mezi 80 a 110 °C a homogenizaci vzniklé směsi.

zahrnutí hormonu vybraného ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestogenové komponenty a jejich směsi do získané homogenní směsi a homogenizaci vzniklé směsi, nanášení získané homogenní směsi při teplotě mezi

SO a 130 ‘'C na dočasný antiadhesní podklad za účelem vytvoření nánosu 50 až 300 g/m² na tomto podkladu a

Ce) přenesení uvedeného nánosu na konečný podklad;

nebo

Ta)^-

Cb)

Cc)

Cd)

Ce) míšení polymeru STS~ sta&Tlizačniho prostředku a lepivé pryskyřice v rozpouštědle uvedeného polymeru SIS při teplotě nižší než teplota varu uvedeného rozpouštědla a homogenizaci vzniklé-směsi zahrnutí promotoru nebo promotorů a změkčovadla do získané směsi a homogenizaci vzniklé směsi, zahrnutí hormonu vybraného ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestogenové komponenty a jejich směsi do získané homogenní směsi a homogenizaci vzniklé směsi,⁷ nanášení získané homogenní směsi při teplotě místnosti na dočasný antiadbesní podklad, za účelem vytvoření nánosu 50 až 300 g/m² na tomto podkladu a odpaření rozpouštědla zahříváním uvedeného nánosu na teplotu vyšší než teplota varu uvedeného rozpouštědla a přenesení uvedeného nar.osu na konečný podklad. ' ' ' *·'··'

-——Přehled—obrázků - na—výkresech — - - Na připojených výkresech znázorňují obr. la 5 množství CQ) , vyjádřené v pg/cn² . l7-#i-estradiolu, uvolněného v závis- - i os t i na -čase- C t-) v—vy j ádřeném- v—hod i nách-obr-.- 2—až-4 a - 6 — znázorňují výtěžek CR) 17-h-estradiolu nebo ΝΕΤΑ Cnorethisteronacetátu), vyjádřený v %. jako funkci času Ct). vyjádřeného v hodinách1

Přesněji řečeno.

- obr. 1 umožňuje porovnat (v systému Q/t) křivky 4 a A, vztahující se k uvolňování 17-(3-estradiolu a získané u produktu příkladu 4 podle vynálezu, resp. srovnávacího produktu CP4; ' ' '

- obr. 2 umožňuje porovnat (v systému R/t) křivky 10.

11, 12 a Ez. vztahující se na výtěžek uvolňování 17-0-estradiolu a získané u produktů příkladů 10, 11 a 12 podle vynálezu a transdermálního produktu známého pod označením ESTRAGEST^R a prodávaného společností GIBA-6EIGY;'

- obr. 3 umožňuje porovnat Cv 'systému¹R/t) křivky 10......

11, 12 a E3, vztahující se na výtěžek uvolňování ΝΕΤΑ a získané u produktů příkladů.10, 11 a 12 podle vynálezu a uvedeného ESTRAGESTu®;

- obr. 4 umožňuje porovnat Cv systému R/t) křivky 5 a E-ι, vztahující se na výtěžek uvolňování 17-0-eštrádiolu a získané u produktu příkladu 5 podle vynálezu, resp. uvedeného 'fc

ESTRAGESTu®;

- obr. 5 umožňuje porovnat Cv systém Es. vztahující se na uvolňování 17-fi-estr produktů příkladů 3 a 9 p-.-dle vynálezu a u Q/t) křivky 8, adiolu a získané uvede:; ér: o ESTG

Tu®;

- obr’.’TS umožňuje porovná.*,. (v systémů R/t) křivky 8, 9 a Es. vztahující se na výtěžek uvolňování ΝΕΤΑ a získané u produktů příkladů S a 9 podle vynálezu a uvedeného ESTRAGESTu®·

Podrobný popis vynálezu

Tro jblokovým kopolymerem -olyCA-B-A) typu póly Cstyreri-isopren-styren) se zde rozr·: hmota SIS s obsahem styrenu v rozmezí 14 až 50 % hnotrios ich, vztaženo na hmotnost uvedeného SIS. Výhodně se používá SIS obsahující 17 až 47 % hmotnostních styrenu. Je rovněž možno používat směsi těchto

SIS.

Jako lepivé pryskyřice, vhodné k použití podle vynálezu, je možno uvést pryskyřice, obvykle používané odborníky v oblasti lepidel, jako jsou terpenické nebo modifikované terpenické pryskyřice,_Rry-Sky-ř-ice-hydrogenovaně^_káTáfuny, polymerovaná kalafuna, pryskyřice esterů kalafuny atda <ř.

Zvlášť výhodné_ jsou ze jména -uhlovodíkově pryskyřice, ňá- ..,--.

příklad výrobek společnosti EXXON CHEMICAL pod označením ESC0REZ^r-385, Tyto pryskyřice totiž umožňují ve spojení s výhodnými pryskyřicemi SIS podle vynálezu dosáhnout optimálních lepivých vlastností. _ ...... ,

Účinnou složkou nebo hormonem se zde rozumí jakákoli estrogenové komponenta, jakákoli progestogenová komponenta nebo jakákoli směs estrogenové komponenty a progestogenové komponenty, aplikovatelná transdermální cestou.

Jako estrogenové komponenty, vhodné podle vynálezu, je možno jmenovat zejména l7-0~estradiol, deriváty estrád Sólu, zejména mono- ajli-estery estradiolu. jako j'e například estrád iol-17-acetát, estradiol-3,17-diacetát, estradiol-3-benzoát, estradio1-17-undekanoát^ derivát^es-trad-i-ol-Uv^aTkylOva ~név poloze 17, jako je ethinylestradiol, ethinylestradiol-3-isopropylsulfonát. nethylestrádiol, chinestrol, nestranol a popřípadě jejich směsi.

' Jako progestogenové komponenty, vhodné podle vynálezu, je možno uvést zejména progesteron, nedrogesteron a jejich deriváty Czejména acetát 17-hydroxyprogesteroriu, acetát nedroxyprogesteronu). norethisteron a jeho deriváty, zejména acetát 17-norethisteronu.

Podle vynálezu se výhodně jako estrogenová komponenta použije 17-^-estradiol a jako progestonenová komponenta acetát norethisteronu (NETAJ. Podle jedné varianty provedení nu že matricový transderraální systém podle vynálezu obsahovat současně estrogenovou komponentu a progestogenovou komponentu.

Jako stabilizátory, používané podle vynálezu, je možno uvést antioxidační prostředky, běžně používané odborníky, ja ko jsou například výrobky společnosti CIBA-GEIGY s označenín TRGANOX^B 565 nebo IRGANGX» B215.

Promotor podle odstavce (d) muže být zvolen ze skupiny zahrnující krotaniton. N-alkyl-2-pyrrolidony, kde alkylová skupina je C1-C15. N-(2-hydroxyethy1J-2-pyrrolidon, K-cyklohexyl-2-pyrrolidon a jejich směsi.

Z N-alky1-2-pyrrolidonŮ, používaných podle vynálezu.

kd alkylová skupina je Ci-Cis. £e dává přednost N-methy rol ido.nu, N-ethy 1-2-pyrrol idonu, N-okty1-2-pyrro 1 ido

2-pyrdecyi-2-pyrrolidonu, prodávaným společnosti

G.-.F jRPO?

rcM pod označenín'ΝΜΡ^β, NE?^R, SURFADCN LP,300, a jejich směsím..

LP 10 re

SvRFADGNE .Je-li změkčovadlem polypropoxylovený ether cetylalkoholu, dává se přednost sloučenině obsahující zejména 10 mol přopylenoxidu na 1 mol četylalkoholu. jako je například produkt společnosti CRGDA FRANCE S.A. pod označením PR0CETYL^r10

Podkladem nesoucím matrici může být jakýkoli podklad, obecně užívaný v okluzivních nebo neokluzivních ti'ansdernál nich systémech, různé tloušťky, který je nepropustný pro složky matrice. Přednost se dává například podkladu ve formě filmu z polyethylenu, polypropylenu, polyesteru, komplexu

Cnebo kompozitu) tvořeného polyethylenem a kop.olym_eren.37iny.lacetátu a ethylenu., nebo pěnám. ' i .

V praxi může být povrch matrice._kt.e.r.ý_ne.n.í_s.p.o-jens podkladem, pokryt ochrannou vrstvou, odstranitelnou před použitím zařízení; zařízení sáno může být baleno v nepropustném obalu, například na bázi komplexů polyethýlen-hliník.

Díky specifickému složení formulací, které mohou tvořit matrici, má samotný matricový systém podle vynálezu Četné výhody, které zde nyní budou vyloženy.

Bylo zjištěno, že pouze výše uvedená kompozice, obsahující Cl) kombinaci změkčovadlo/promotor, kde Ci) zmekčovedIo představuje oleylalkohol, pegl ikol-5-oleát·, propy lenglykol laurát nebo polypropoxylováný ether četylalkonolu a Cii) promotorem je alespoň jedna sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující N-substituované-2-pyi'rcl idoný vzorce I a krotemiton, a C2) materiál SIS, umožňuje dosáhnout současně pozoruhodných výtěžků a požadovaných edhesních a kohesních vlastností. ^_

S matricí na bázi jiného typu kopolymeru, jako je například kopolymer ethylenu a vinylacetátu CÉVA), ve spojení s uvedenou kombinací zněkčcvadlo/promotor še shodných výsledků nedosáhne. ’ - ·_:;

Tuto skutečnost .lze nepochybně vysvětlit Ci) synergickým efektem zejména mezi charakterem trojblokových kopolymerů polyCstyren-isopren-styren), které mají tendenci vypuzovat přítomný hormon nebo hormony, které v nich jsou nerozpustné, a Cii) rolí konkrétních změkčovadel, která oddalují polymerní řetězce SIS a umožňují jin větší pohyb, a Ták snižírjí~tuhost------makromolekulami sítě. což celkově usnadňuje cirkulaci hormonu nebo hormonů.

Tato zněkčovad la, což jsou deriváty tuků, však nohou, jsou-1 i použita ve velkém množství, měnit aditesní a/nebo kohesní vlastnosti matrice. Je proto nezbytné, aby byla kombinována s jedním nebo více promotory kutánuí propustnosti odlišného charakteru, jako je krotamiton nebo M-substituované 2-pyrrolidony vzorce I. za ucelen dosažení požadovaných apli• - -¹' - —lu. í y, ' f; 11' ' · ?· · * kačních dávek a lepšího výtěžku bez ztráty adhese nebo kohese. bUvedený krotaniton a N-substituované 2-pyrrolidony vzor-¹ce I dále umožňují zlepšit rozpustnost používaných hormonů v matrici.

Tyto specifické formulace vedou k samolepicím transder- Ít málním systémům s dobrou kohesf, dobrou adhesí a s výtěžky po 24 h nebo 45 h u estrocenové komponenty rádu 10 až 84 % « u procestogenové komponenty řádu 3,5 až 32 ' · Možnost- používat, méně^estrogencvé komponenty a/nebo progestogenové komponenty se současným dosahováním významnějších podávaných množství usnadňuje používání formulací tvořících matrici zařízení.

Minimalizují nebo odstraňují se tak problémy s rozpustností hormonu v kopolymerech SIS. stejně .jako rizika fyzikální inkonpatibi1 i ty-s ostatními složkami matrice. To se týká i problémů s krystalizací hormonů a nestabilitou zařízení v průběhu Sasu. které jsou nepřijatelné z hlediska zhodnocení a komercializace produktů, určených k terapeutickému použití.

.V»·· '''bŠ j

jako jsou transdermální systémy.

. Poslední nezanedbatelnou výhodou je výše nákladů, která je díky použití malého množství hormonu, jehož cena je vysoká, podstatně nižší oproti známým zařízením.

Matricové transdermální systémy podle vynálezu se realizují metodami, obecně používanými odborníky‘ buď nanášením Cv rozpouštěd 1 ové fázi) nebo technikou zvanou hot-melt C.t j .

v nepřítomnosti rozpouštědla). ^r; '^rl ' Λ; . <:-ů· i od «Λ;; -‘ί·-.»-.- ,,,.,/ -,..,...·

V obou těchto případech se v měřítku průmyslové výroby povlékají velké povrchy, které se pak řežou na zařízení, jejichž velikost je v závislosti na množství hormonu přítomného ' · ‘ . J v i na jednotku povrchu přizpůsobena zvolené dávce účinné složky, podávané po stanovenou dobu.

V případě techniky v rozpouštěd!ové fázi připadá pro přípravu samolepicího matricového transdernálního systému podle vynálezu v úvahu postup zahrnující stupně: - · ‘

Cl)

C2) do termostatovaného reaktoru obsahujícího rozpouštědlo polymeru se za zahřívání na teplotu nižší než teplota varu rozpouštědla (například 60 *-’C v případě ethylacetátu) uvádí kopolymer SIS. stabilizátor a lepivá pryskyřice a směs se míchá do úplné homogenizace:

stále za míchání a zahřívání na stejnou teplotu se přidávají všechny kapalné složky, tj. promotor nebo promotory-a změkčovaďlo, a směs se homogenízuje:

C3) účinná složka nebo složky, buď přímo v prášku nebo v rozpouštědle estrogenové komponenty a/nebo progestogenové komponenty, jako je například tetra12 hydrofuran, se přidávají stále za míchání -a za zahřívání na stejnou teplotu do úplné homogenizace do směsi získané ve stupni (2):

(4) ' homogenní směs. takto získaná ve stupni (3), se nanáší při teplotě místnosti na neadhesivní dočasný podklad, například na film si1ikonovaného polyesteru, v množství 50 až 300 g/m²:

(5) nános se zahřívá k odpaření rozpouštědla při teplotě. která je funkcí jeho teploty varu, v rozmezí 40 až 110 °C. přednostně při teplotě 60 až 30 °C, a - - (6) vzniklá suchá matrice se přenese na zvolený konečný podklad. v

V případě techniky hot-nelt připadá v úvahu postup za- hrnující tyto stupně: ' (la) v míchačce se do sestavy polymer SlS/stabi1izátor~ pri teplotě vyšší než 110 °C, přednostně při tep. . lotě 130 °C, přidává postupně po částech 10 30 ϋ * a 60 % lepicí pryskyřice tak. že po přídavku každé Části se směs dokonale zhoncgenizuje;

<2a) do směsi, získané ve stupni (la), se postupně stále za míchání přidávají kapalnější produkty formulace, tj. zněkčovadlo a - promotor nebo promotory. ' při teplotách obecně nižších než ve stupni (la), určovaných stabilitou těchto produktů, načež se směs znovu míchá do úplné homogenizace: — * (3a) účinná složka nebo složky se přidávají do homogenní směsí, získané ve stupni (2a), při teplotě řádově 100 °C, načež se směs míchá do úplné homogenizace:

(4a) takto získaná honogenní směs se nanáší při teplotě až 130 °C na dočasný neadhesivní podklad, ze- 13 .-™™Λα^ίίΛ'.ίΐ3Κ;Κςίί^5ί· jména film si 1 ihonovaného polyesteru, k dosažení nánosu 50 až 300 g/m². a

C5a> matrice získaná ve stupni <4a) se přenese na zvolený konečný podklad.

Tra ns d erm á1 ní systémy podle vynálezu—i sou—vhodné—zei nénapro ošetřování symptomQ menopausy a kardiovaskulárních rizik, která z ní vyplývají, osteoporosy a pro veškerou terapii s použitím perkutánní cesty, .vyžadující podávání esXrogenfl — a/nebo progestogenů.

Nej lepší provedení

Nejlepší provedení vynálezu spočívá v použití matricového transdermálního systému, jehož matrice obsahuje na 100 hmotnostních dílfl (a) ^ř 37.3 hmotnostního dílu trajblokového kopolymeru póly(styren-isopren-styren).

íb) 33 hmotnostních dílfl lepivé pryskyřice, řc) 15 hmotnostních dílfl propylenglykollaurótu, <d> 7 hmotnostních dílfl N-okty 1 -2-pyrroi i donu.

0,2 hmotnostního dílu stabilizačního prostředku.

<f> , ... 0.5 hmotnostního dílu 17-ÉS-esLradiolu.

,2 hmotnostní díly norethísteronacetátu. _ _________,

Příklady provedení vvnálezu . .

— w. - — . ·. _ f. , * - ’

Další výhody a charakteristiky vynálezu jsou osvětleny.______

- na příkladechprovedení a pomocí srovnávacích příkladů. Tyto příklady samozřejmě nijak neomezují rozsah vynálezu a jsou uváděny pouze pro ilustraci.

Pro pohodlnost jsou použity tyto zkratky:

H·' fc?· ' £·

Ií;.

ΝΕΤΑ

SIS

EVA norethisteronacetáb trojblokový kopolymer póly Cstyren-isopreri-styren ) kopolymer ethylenu a vinylácetátu.

Příklad 1

Do 250 ml kádinky se přidá 13,9 g VECT0R^r 4211D Ckopolyner SIS, dodávaný společností EXXON CHEMICAL), 23 g ECR^R 3S5 (lepivá pryskyřice dodávaná společností EXXON CHEMICAL). 9 g PROCETYL^H. 10 <polypropoxylováný ether četylalkoholu, dodávaný společností CRODA FRANCE SA). 3 g SURFADOŇÉ® LP 100 (N-oktyl-2-pyrrolidon. dodávaný společností GAF CORPORATION), 0,1 g IRGANOX^R 565 Cantioxidant dodávaný společností CIBA-GEIGY) a 19,65 g ethylacetátu. Tato směs se míchá za zahřívání na 60 °C do úplného rozpuštění složek. Pak se přidá roztok l g ΝΕΤΑ, předem rozpuštěného v 5 g tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá po dobu asi 30 min do úplné homogenizace. Pak se nechá v klidu vychladnout a odplynit do úplného vymizení bublin. Vzniklá směs še nanáší při teplotě nístnosti (15 až 20 °O na film si 1 ikonovaného polyesteru v množství <110 ±

10) g/n². Takto získaný nános re zahřívá alespoň 30 nin na 50 °C a pak se přenese na podklad z n.esi 1 ikonová něho polyethylenu';' Poté--se vyseknou tvary po2adov.an.ýc:i._rozm.ěr.ů,. _ které, se kondicionují v sáčcích.

Získá se systén, jehož počáteční množství ΝΕΤΑ je 231 μg/cm².

Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak s použitím 13,4 g VECT0R^r 421ID, 0,1 g IRGANtíX® 565. 26,5 g ’ECR^r 335, 5 g oleylalkoholu, 4,5 g krotamitonu [N-ethyl-NC2-methylfenyl)15

-2-butenamid, dodávaný společností BOEHRINGER INGELliEIM], 20 g ethylacetátu a 0,5 g 17-{J-estradiolu, rozpuštěného ve 2,5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se v množství ¢100 ± 10) g/n^.

Získá se systém, jehož počáteční množství 17-íi-estradiolu je 94,5 pg/cm² ., rriKiau a

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak s použitím

13,9 g VECT0R^R 4211D, 0,1 g IRGAN0X^r 565, 27,5 g ECR^r 385. 5 g oleylalkoholu, 3 g SURFADONE® LP 300, 20,8 g ethylacetátu a

0,5 g 17-fi-estradiolu, rozpuštěného ve 2,5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se v množství ¢100 ± 10) g/m². '

Získá se systém, jehož počáteční množství 17-fi-estradio~ lu je 91 pg/cm²Príklad 4

Postupuje se steir.

jako v příkladu 1, avšak s použ ín

7,25 g VECTDR^r.421íD. 0,07 g ,IRGANOX® 565, ?li g ECRⁿ. 235,

3,75 g LABRAFIL® l9440s ¢pegl ikol-5-oleát dodávaný společností GATTEFOSSE), 2,5 g krotamitonu, 10 g ethylacetátu a 0,5 g 17-fi-estradiolu, rozpuštěného ve 2.5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se v množství ¢90 ± 10) g/m².

Získá se systém, jehož počáteční množství 17-fi-estrad iolu je 131,7 pg/cm².

Příklad 5

Postupuje se analogicky jako v příkladu 4. avšak s pou16 žitím 12,9 g VECTOR^r 4211D, 0.1 g IRGANŮX^ft 565. 26 g ECR^R385. 8 g LABRAFIL^R 1944Cs, 2.5 g SURFADONE⁰ LP 300. 19.4 g ethylacetátu a 0.5 g 17-0-estradiolu, rozpuštěnéhove 2_r5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se v množství ¢100 ±10) g/m² .

Získá se systém, jehož počáteční množství l?-0-estradιοί u je 87,1 pg/cm².

Příklad 6 .. -- -«,·

Postupuje se analogicky jako v příkladu 2. avšak s použitím 13,16 g VECT0R^R 4211D, 0,1 g IRGANOX^R 565, 26.5 g ECR^r ~ 385, 5,03 g oleylalkoholu. 4,53 g krotami tonu, 19,8 ethylace-^'

Λ-Ϊ tátu a 0,75 g 17-0-estradiolu, rozpuštěného v 3.75 g tetrahydrofuranu. Nanáší se v množství <100 ± 10) g/n².

Získá se systém, jehož počáteční množství 17-0-estradio-’ lu je 159 pg/cm².

Příklad 7 - . _:

Postupuje se ana 1leky jako v příkladu 3 s použitím •0,75 g i7-0-^5tráiiioTu rozpuštěného -v-3-,-75-g..te.trabydrpfurunu. 13,64 g VECT0R^r 4211D. 0.1 g IRGANOX* 565. 27,51 g t.CR^R385, 5 g oley lalkoholu, 3 g SURFADONE⁰ LP 300 a 20.5 ethylacetátu. Nanáší se v množství C100 ± 10) g/ra² . , }' ·

Získá'se systém, jehož počáteční množství_17-0-estradιοί u je 162,3 pg/cm².

Příklad 8

Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, avšak s použi17 tím 13.9 g VECTOR^r 4211D, 0.1 g IRGANÚX^r 565, 24 g ECR^R 305.

3,5 g SURFADONE^R LP 300, 7,5 g LAUROGLYCOL^R (směs nono- a diesteru prqpylenglykplu a_kyseliny laurové, dodávaná společností GATTEFOSSE) místo PROCETYL^R 10. 19,9 q ethylacetátu, 0,25 g 17-(i-estradiolu a 0,75 g ΝΕΤΑ, rozpuštěných v 5 g tetrahyďrofuranu. Nanáší se v množství (íQQ ± 10) g/n²._ óiSi,c sg sys..em, τειιυ^. poca ei=rcn ± iimozsx-vi lu je 43,6 pg/cm² a počáteční množství ΝΕΤΑ je i7-p-es brad i o145,3 pg/cm² . . .·

Příklad 9

Postupuje se stejně jako v příkladu 3, 'avšak s použitím

15,9 g VECT0R^R 4211D, 0.Γ g' IRGANOX^R 565,-21 g ECR^R 335, 7.5 g LAUROGLYCOL^r. 4,5 g krotamitonu (místo SURFADONE^R LP 300),

21.15 g ethylacetátu. 0.25 g 17-ⁱfí-estradioiu a 0,75 g ΝΕΤΑ, rozpuštěných v 5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se v množství (70 ± 10) g/m² .

Získá se systém, jehož počáteční množství 17-{3-estrádiolu je 33.1 pg/cn² a počáteční nnožství ΝΕΤΑ je 99,4 pg/cm²Příklad 10 ^r ^{* 7}

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak s použitím

14.9 g VECT0R^R 4211D,' 0,11 g IRGAN0X^R 565, 23,25 g ECR^r 335, g PR0CETYL^R 10, 3,56 g SURFADONE^R LP 100, 20,7 g ethylacetátu, 0,25 g 17-íJ-estradiolu a 1 g ΝΕΤΑ, rozpuštěných v 6,25 g tetrahydrofuranu. Nanáší se v množství (100 ± 10) g/m² .

Získá se systém, jehož počáteční množství 17-řJ-estradiolu je 51 pg/cm² a počáteční množství ΝΕΤΑ je 207,1 pg/cm².

Příklad 11 i Postupuje se stejně jako v příkladu 10, avšak SURFADONE^a ,· LP 100 Se nahradí 3,5 g SURFAD0NE^R LP 300. Nanáší se v množství <120 * 101 g/m² .

Získá se systém, jehož počáteční množství 17-(3-estradiolu je 60,5 pg/cn² a počáteční množství META je 242 pg/cm² .

Příklad 12.. ......._t

Postupuje se stejně jako v příkladu 10, avšak s použitím 14,65 g VECT0R^r 4211D. 0.1 g IR6ANQX» 565, 21.75 g ECR^R 335.

7_t g PR0CETYL^R 10, 5 g krotamitonu. 20,1 g ethylacetátu, 0,25 ’ . ' g 17-3-estradiolu a 1 g ΝΕΤΑ, rozpuštěných v 6,25 g tetrahyd- ^:ΐ· rofuranu. Nanáší se v množství <120 ± 10? g/m².

í; · .

Získá se systém, jehož počáteční množství 17-3-estrad io-⁷’ É l-u je 60.5 pg/cm² a počáteční množství ΝΕΤΑ je 235.4 pg/cn². ~

Příklad 13

.....Postupuje, se..analogicky jako v příkladu .8. avšak s použitím 13.65 g VECT0R® 4211D. 0,1 g ŤŘÓANOX¹⁵ 365. 19 g ECS*

385, 3,5 g SURFAD0NE^R LP 100. 7,5 g LAUROGLYCOL», 23 g ethyli· .

acetátu a 0,25 g. 17-0-estradiolu a 0,75 g ΝΕΤΑ, rozpuštěných v 5 g tetrahydrofuranu. Nanáší se v množství <100 ± 10) g/m².

Získá se systém, jehož počáteční množství l7-£-estraďiost··- lu je 47,3 pg/cra² a počáteční množství ΝΕΤΑ je 190 pg/cn².

Pro srovnání byly realizovány následující matrice na bázi EVA19

Srovnávací produkt CPI

Do 250 ml kádinky se přidá 29 g LEVAPREN⁸ 450P (EVA dodávaný společností BAYER), 15,5 g PROCETYL⁸ 10, 3,5 g SURFADONE⁸ LP 100 a 67,7 g ethylacetátu. Směs se zahřívá za míchání 5 h do úplného rozpuštění EVAPak se přidá 2 g ΝΕΤΑ, předem rozpuštěného v 10 g tetrahydrofuranu. Takto získaná směs se míchá za zahřívání podobu”'^f’ asi 30 min do úplné homogenizace. Takto získaná směs se nechá v klidu vychladnout a odplynit do úplného vymizení bublin?'

Při teplotě místnosti se vzniklá hmota nanáší na silikonovaný papír v množství (120 ± 10) g/m². Takto vytvořený nános se zahřívá na 70 °C po dobu alespoň 30 min á pak se přenese na konečný, podklad z nesi 1ikonovaného polyethylenu. Poté se vyseknou tvary požadovaných rozměrů, které se kondici onují v sáčcích.

Získá se systém, jehož počáteční množství ΝΕΤΑ je 433 pg/cm².

Srovnávací produkt CP2 =— dostupuje se analogicky jako Ů CPI, avšak s použitím 29 g LEVAPREN⁸ 450P, 16.5 oleylalkoholu, 3,5 g krotamitonu, 67,6 g ethylacetátu a 1 g l7-p-estradiolu_f rozpuštěného v 5 g tetrahydrof uranu . Nanáší se v množství (30 * 10) g/m².

Získá se systém, jehož počáteční množství 17-í.i-est.radιοί u je 157 pg/cm².

Srovnávací, produkt CP3

Postupuje se analogicky jako u CP2. avšak s použitím 1 g. 17-£-estradiolu, rozpuštěného v 5 g tetrahydrofuranu. 29 g LEVAPREN« 450P, 16,25 g oleylalkoholu, 67.6 g ethylacetátu a

3,75 g SURFADONE^r LP 300. Nanáší se v množství <30 ± 10) g/n².

Získá se systém, jehož počáteční množství 17-čS-estradiolu je 169,6 ug/cn².

.. hy - .¹ v . _. ,, . (./ Γ' ·,·.,. _s.

Srovnávací produkt CP4

ΛZde se použije formulace na bázi EVA stejného typu, jaký·¹je popsán v citované zveřejněné patentové přihlášce FR-A-2 612 735.

Do kádinky se přidá 21,97 g LEVAPREN^r 45GP, 12,54 g EU- TANQL^fi. G <2-oktyldodekanol, dodávaný společností EENKEL).

Směs se zahřívá na 130 °C a níchá a přidá se 6,03 g ETECCEL¹⁴ ·

Cethylcelulcsa dodávaná společností DOW CHEMICAL). pak 6,46 g EUTANOL^r G. Směs se míchá do dosažení homogenity bez zrn a nechá vychladnout. Pak se hmota zahřeje na 30 °C a přidá se roztok 1,5 g diprcpylenglykolu a 1,5 g l7-£-estradiolu, předem rozpuštěných při 70 ’’’C ve 12 g bezvodého ethanolu.

Směs se míchá po dobu alespoň 1 h do úplné homogenizace. Tato hmota se nanáší na podklad ze si 1ikonováného papíru při teplotě 70 °C v množství <150 ± 10) g/m². Vysuší se při 80 k odpaření ethanolu a pak se takto získaná matrice přenese na konečný podklad z polyethylenu. Poté se vyseknou tvary požadovaných rozměrů, které se kondicionují v sáčcích.

Získá se systém, jehož počáteční množství l7-(3-est.radio21 lu je 463,6 pg/cn².

Testv

Některé z výsledků, získaných v ranci porovnávacích testů. jsou shrnuty na obr. 1 až 6. ^{* 12}

S použitín zařízení, popsaných ve výše uvedených příkladech, byla’ provedena měření množství hormonů, uvolněných za 24 hT' βκύϊνσ ha různých modelech kůže a byly vypočteny odpovídající výtěžky. Porovnání s jinými systémy, iiž známými, jasně ilustruje výhody zařízení podle vynálezu.

• 1

- Za tím účelem byly provedeny testy propustnosti ex vivo na abdorainální kůži samčích nahých myší podle následujícího protokolu.

Měření množství hormonů, uvolněného transdermálnín zářízením o povrchu 2,54 cm², předem vyseknutým a uloženým na kotouč abdominální kůže samčí nahé· myši o velikosti. 3.14 cm² , se provádí ve statické skleněné cele. ternostatované na 37 °C a naiící vstupní oddělení o objemu 11.5 ml. které obsahuje jako přijímací fázi směs fyziologického roztoku a PEGaoo' 75--25 (v/v).

Odběry z přijímacího roztoku se provádějí po 2, 4, 6, íí,

12, 16, 20 a 24 h a vzorky se podrobí kapalinové chromatograf ii.

S ohledem na variabilitu výsledků v důsledku vlastní propustnosti vzorků kůže se každý test propustnosti pro vzorek transdermálního zařízení provádí na minimálně 3 až 5 vzorcích kůže.

Výsledek, který je uveden, je pro každé zařízení průmě—. . .ren, získaným z těchto testů.

Poměr mezi touto průměrnou hodnotou množství hormonů, uvolněného na konci kinetiky 24 h, a počátečním množstvím hormonů, obsaženým v zařízeni, umožňuje zhodnotit výtěžek transdermálních systémů podle vynálezu za 24 hZískané výsledky,jsou shrnuty v tabulce I.

Bylo rovněž zjišťováno množství uvolněné za 24 h oproti zařízením popsaným ve známém stavu. Tak byly podle stejného ‘ protokolu provedeny testy kutánní propustnosti ex vivo na abdominální kůži samčí nahé myši u různých zařízení podle vynálezu obsahujících 17-íi-estradiol a u samolepicího matricového systému (srovnávací produkt CP4) stejného typu, jaký je popsán v patentové přihlášce FR-A-2 612 7ÍÍ5.

Množství uvolněná za 24 h a vypočtené výsledky jsou shrnuty v tabulce II.

- — Nakonec.,by 1 a .provedena srovnávací měřeni vůči jedinému znánénu produktu, který je v současnosti obchodně k dispozici a obsahuje současně estrocen a procestogěn. tj. produktu ESTRAGEST^K společnosti CIBA-GEIGY. Tento produkt ie také v současnosti jediný z komerčně dostupných, který obsahuje procestogen, i když tento je v kombinací se 17-fi-estradiolen.

K provedení testů kutánní propustnosti ex ι/ivo na abdominální kůží samčích nahých myší se použije stejný protokol. Měří se opět množství uvolněné za 24 h a výtěžky se vypočtou podle stejného principu.

V případě produktu ESTRAGEST® je zařízení tvořeno dvěma slepenými zásobníky, obsahujícími celkem 10 mg 17-e-estraďiolu a 30 mg ΝΕΤΑ, přičemž každý zásobník obsahuje směs 5 mg 17-fi-estradiolu a 15 mg ŇETA.

Měření kutánní propustnosti se provádějí podle stejného protokolu na jednom z obou zásobníků, uloženým na vzorku kůže o velikosti 3,14 cm². '

Počáteční; množství' každého 'hórinónuí* 'obsažená'v zásobníku, se převedou na počáteční množstvíhormonů na jednotku povrchu, vyjádřené v pg/cm².

V zásobníku se nachází v průměru počáteční hodnota hor-* utonu na jednotku povrchu <1590 ± 30) pg/cm² v případě 17-β- ^:-estradiolu a <4770 ± 30) pg/cm² v případě ΝΕΤΑPoměr mezi Ci) průměrnou hodnotou množství 17-á-estradiolu nebo ΝΕΤΑ, uvolněných za 24 h, a Cil) počátečním množstvím, obsaženým v zásobníku, umožňuje rovněž získat výtěžky 17-fi-estradiolu nebo ΝΕΤΑ za 24 h.

V prvním stadiu byly porovnány matricové systémy podle vynálezu, obsahující 17-íi-estradiol a ΝΕΤΑ, s citovaným zmá_mým—transďermá-l-n-íra—systémem^ESTRAGEST^T^Získaně^výsTedký^bydy^⁷shrnuty do tabulky III. . - ;.J, *- ¹ ·- _v V ' f f' ,’;; < >\ ‘'','.'' ί^-' Ί'-'ζ; - ' Cí 7 „

Ve druhém stupni byla rovněž provedená srovnávací měření ex- v-ívo-'na- j-i-ném- mode lu-kůžeT^a s ice^-ná~kůži praseč í ho^- iičha\ která dává obecně výsledky ex vivo bližší výsledkům, získaným při testech propustností ex vivo na lidské kůži.

Pracovní protokol těchto měření je stejný jako při měře24 ní ex vivo na. abdoninální kůži 'nahé' mýšit V' tom tn- pří padě je k dispozici kotouč kůže prasečího ucha o velikosti 3,14 cn². Přijímací fází je stále sněs fyziologického roztoku a PECmoo 75-25 Cv/v). Odběry se zde vsak provádějí po dobu 48

h.

Získaný výsledek je vždy průměrem získanýn pro každé testované zařízení na ninimálnín počtu 3 až 5 vzorků kůže.

Poměr mezi Ci) touto průměrnou hodnotou a množstvím hor nonů, uvolněných na konci kinetiky 43 h, a Cii) počáteční hodnotou hormonu, obsaženého v zařízeníumožňuje zhodnotít výtěžek transdernálních systémů za 48 h.

Odpovídající výsledky byly shrnuty do tabulek IV a V.

V rámci studií, týkajících se tabulky I. byla stanovena množství, uvolněná za 24 h. mezi 2 matricovými zařízeními. jejichž matrice obsahuje stejnou kombinaci zněkčovadlo/promotor. avšak kopolymer rozdílného charakteru, v příkladech 1 až 3 je to SIS a v příkladech CPI až 0P3 EVA.

Analýza tabulky ukazuje, že v případě ΝΕΤΑ při srovnání produktu příkladu i s CPI se dosáhne v případě SIS 2,Skřát vyšších výtěžků oproti EVA se stejnou kombinací zněkČovadlo/pronotor, tj. s dvojicí PRGCETYl_^B 10/SURFADQNE^íl LP 100. Uvolněné množství ΝΕΤΑ je vyšší i u produktu příkladu 1.

Podobných výsledků se dosahuje i v případě 17-ň-estradiolu při porovnání produktu příkladu 2 s CP2. kde kombinaci změkčrjvad loC promotor představuje, dvojice oleylalkohol/krotamiton. V tomto případě je výtěžek rovněž l,7krát vyšší ve prospěch SIS.

- 25 Stejně z analýzy výsledků, získaných srovnáním produktu příkladu 3 s CP3. v nichž se účastní dvojice oleylalkohol/SURFADONE^R LP 300, se získá výtěžek 17-0-estradiolu 4krát vyšší v případě SIS Cpříklad 3) oproti EVA CCP3). V tomto případě ie uvolněné množství 17-g-estradioIn 2,2krát vyšší, .T-ransdermáTní raa tricový systém v případě SIS tedy umožňuje lepší uvolňování než v případě EVA. i když se jedná u spojení se stejnou dvojicí změkčovadlo/pronotor.

Sestava výsledků v tabulce I tedy ukazuje, že výtěžky u zařízení podle vynálezu jsou lepší díky specifickému spojení hmoty SIS a dvojice změkčovadlo/pronotor podle vynálezu, a stejně tak stejná nebo vyšší uvolněná množství.

V rámci studií, týkajících se tabulky II, byla porovnávána zařízení podle vynálezu vůči zarÍ2ení stejnému, jaká jsou popsána v patentové přihlášce FR-A-2 612 735.

Analýza této tabulky ukazuje, že ve uvolněná množství 17-0-estrád iúlu vyšší n podle zveřejněné přihlášky vynálezu FR 2 šledek -ie-dokonale ilustrován na obr. 1. dukty příkladu 4 a CP4.

VSířChi Γ-T? i *í SiJ!J

LI ί 7·Ρ*-1

612 735- 7e πLo yýx t & rý p o r o v π áv a p v q Na úrovni výtěžků je nutno konstatovat, že oproti zařízení CP4 se dosahuje v příkladu 2 7krát vyšší výtěžek, v pří kladu.. 3--13krát-vyss í^-1'výtěžek, v příkladu 6 7krát vyšší výtěžek, v příkladu 7 lOkrát vyšší výtěžek, v příkladu 4 Gkrát vyšší výtěžek.

Z toho“vyplývá^-závěr-že-ve —všech. _p.ř.í.pa.d ech. _bez ohledu na použitou kombinaci změkčovadlo/promotor. kterou je u produktů příkladů 2 a 6 oleylalkohol/krotamiton. u produktů pří kladů 3 a 7 oleylalkohol/SURFADONE⁸ LP 300 nebo u produktu příkladu 4 LABRAFIL⁸ 1944 Cs/krotaniton, se dosahuje mnohem (řádově 6 až 13krát) významnějších výtěžků než u CP4Uvolněná množství jsou téměř vždy asi 2,5krát vyšší než u odpovídající matrice EVA.

se k tabulce III, byly povynálezu obsahující dva s produktem ESTRAGEST⁸. ve všech případech je (i) za 24 h as i 2 až 3krát vyš

V rámci studií, vztahujících rovnávány matricové systémy podle hormony - 17-fS-estradiol a ΝΕΤΑ Výsledky tabulky III ukazují, že množství 17-0-estradiolu uvolněné ší než u produktu ESTRAGEST⁸ a (i i) množství META uvolněné z 24 h ekvivalentní srovnávanému produktu ESTRAGEST⁸ nebo vyšš

Stejně výtěžky pro 17-3-estradiol i pro ΝΕΤΑ jsou vždy mnohem vyšší než u systému ESTRAGEST⁸. Konkrétně bylo zjíště no, že vůči tomuto systému se pro 17-ii-estradioL dosahu-'e v příkladu 10 90krát vyšši no výtěžku, v příkladu 11 72krát vyššího výtěžku.

v příkladu 12 47krát vyššího'výtěžku......... — — a pro ΝΕΤΑ se dosahuje

v	příkladu	10	25krát	vyššího	výtěžku,
v	příkladu	11	20krát	vyššího	výtěžku,
v	příkladu	12	19krát	vyššího	výtěžku.

Tyto významné rozdíly prokazují výhod natricových systémů podle vynálezu oproti nému transdermálnímu systému v současností y transdemálních j e d i π é m u k o ía b i n o v a na trhu.

Tyto výsledky jsou potvrzeny obr. 2 a 3, které znázorňují výtěžek 17-B-estradiolu v % v závislosti na čase (křivka 11) a výtěžek ΝΕΤΑ v % v závislosti na čase (křivka 12).

Bylo rovněž zjištěno, že bez ohledu na to. který promotor je kombinován se změkčovadlem (zde PROCETYLⁿ 10). dosáhne se—j-ak-s—kro VamTtonem , tak s některým N-alky 1 -2-pyrrol idonem (SURFADONE³ LP 300 nebo SHRFADONE⁸ LP 1.00) významných výsledků.

V rámci studií, uskutečněných na prasečí kůži (viz tabulka IV a V), byla srovnávána zařízení podle vynálezu s produktem ESTRAGEST³.

Tabulka IV. týkající se uvolňování a výtěžku l7-<3-estradiolu. ukazuje, že u tohoto modelu kůže je množství 17-ft-estradiolu uvolněné za 48 h a výtěžek mnohem vyšší než u zařízení ESTRAGEST³, pokud se týká produktu přikladu 5 podle vynálezu. Tak uvolněné množství je 3krát vyšší oproti produktu ESTRAGEST“.

Tento výsledek ilustruje rovněž výtěžek (v %) dukt příkladu

17-B-estradiolu v záv i 5 a uvedený ESTRAGEST³ obr. 4. .který znázorňuje losti na čase pro proVýsledek tabulky IV prokazuje, že oproti zařízení ESTRAGEST³ je výtěžek v příkladu 5 57krát vyšší.

-.XzLP-.stále stejně—vysoké~hodňoťý^rtedý~potvrzují výsledky. již získané v testech kutánní propustnosti ex vivo na abdoninální myší kůži. i pro tento nový model prasečí kůže.

Výsledky, které byly získány, demonstrují opět výhody kombinace zněkčovadlo/promotor, kde změkčovadlem je oleát peglikolu (LABRAFIL 1944,Cs) a promotoren SURFADíjNE LP 300, ve spojení se SIS.

V tabulce V byla na kůži prasečího ucha porovnána zařízení obsahující oba hormony - 17-{i-estradiol a ΝΕΤΑ - podle vynálezu (produkty příkladů 3,9 a 13) vůči produktu ESTRAG£ST^R.

Na tomto modelu kůže byly u matricového transdernálního systému podle vynálezu pro 17-0-estradiol zjištěny mnohem vyšší výtěžky než u zařízení £STRAGEST^ft.

Stejný jev, pokud jde o množsi.ví 17-fi-estrad iolu uvolněné za 43 h, ilustruje obr. 5.

Tabulka V ukazuje zejména, že oproti produktu ESTRAGEST¹'* má produkt příkladu 9 133krát vyšší výtěžek, produkt příkladu 3 72krát vyšší výtěžek a produkt příkladu 13 107krát vyšší výtěžek Rovněž v případě ΝΕΤΑ se na tento modelu kůže česánu je mnohem vyšších výtěžků než u zařízení ,ESTKAGEST^K.

Tato skutečnost je dokonale ilustrována na obr. 6, který znázorňuje výtěžek (v %) v závislosti na čase, i když je tento jev méně výrazný než u 17-£-estradioiu, poněvadž je známo, že ΝΕΤΑ prochází obtížněji kutánní bariérou.

Výsledky z tabulky V ukazují, že oproti zařízeni EGTRAGEST^R má produkt příkladu 3 2lkrát vyšší výtěžek, produkt příkladu 9 35krát vyšší výtěžek a produkt y.iříkladu 13 2'ákrát vyšší výtěžek.

Je-li v kombinaci změkčovadlo/promotor změkčovadlem LAUROGLYCOL® a promotorem krotamiton (příklad 9) nebo některý N-alky1-2-pyrroiidon CSURFADGNE® LP 300 v příkladu 8 nebo SííRFADuNE^K LP 100 v příkladu 13), jejich spojení s materiálem SIS opět umožňuje dosažení ještě pozoruhodnějších výsledků.

Z uvedeného vyplývá závěr, že výše uvedené výsiedky demonstrují neoddiskutovatelné výhody transdermálního natricov_ého..sys tému -pod-l e- vyná lezu-na různých módě 1 ech ‘kůže při testech ex vivo vůči jedinému komerčně dostupnému produktu, obsahujícímu estrogen a progestogen, a dalším samolepicím matricovým systémům, popsaným ve známém stavu.

Ukazují zejména, že ve spojení s kopolymerem SIS umožňuje kombinace změkčovadlo/promotor podle vynálezu dosáhnout

vyšš ich	výtěžků,	které	jsou v některých	případech
Tabulka	τ
příklad		Qn	Π? ,j	c
1	ΝΕΤΑ	231	12.7+3	5,5
CPI	ΝΕΤΑ	438	10 + 1, ‘5	2.0:
2	*>	94.5	.....16.4+1.3	’ 17,3
CP2	Es	157	15.3±5	10
3	Es	.9.1 -	..^^29+3-,-2-	—-32“·
CP3	Es	169,6	13.4+2	7,9

Qo^: počáteční množství 17-0-estradiolu nebo ΝΕΤΑ vyjádřené y ug/cn?_____„________—, —- -- --^L- — - -...........

Ο24'· množství 17-f3-estradiolu nebo ΝΕΤΑ, uvolněné za 24 h, vyjádřené v pg/cm²

R; výtěžek, vyjádřený v procentech CR = 100.Q24/Q0) !

Tabulka II
příklad	...... Qo	Q2-4	R
2	94.5	16.4+1,8	17,3
3	91	29±3,2	32
4	181,7	26,1+1,5	14,4
6	159	27+1.3	17
7	162,3	42.2±3,7	26
CP4	463,6	11,22+1	2.4

Qo ' počáteční množství 17-0-estradioIu vyjádřené v. pg/cm²množství 17-fi-estradiolu uvolněné za 24 h, vyjádřené v pg/cn²

R= výtěžek, vyjádřený v procentech, tj. lOO.Q34/Qo

Tabulka XII

Es	ΝΕΤΑ Q2 4
prí k1ad	Qo	22 4	R	Qo
10	51	3,95+0,9	17,56	207,1	9.05±l,4	4,37
11	60,5	8.74±0,l6	14.4	242	10.11+0,6	4,18
12	60,5	5.76+0,6	9.52	235.4	7,65±0.4	3 ,
ESTRA-
GEST⁸ 1	565	3,13+0,21	fi '? » , **	4320	3.2+1	0.17
Es: 17-f<-	es brad	iol		.........	• * · *·-' · ·- ’

ΝΕΤΑ: acetát norethisteronu

Qo^: počáteční množství Es nebo ΝΕΤΛ vyjádřené v pg/cm²Q24^: množství Es nebo ΝΕΤΑ uvolněné za 24 h. vyjádřené v pg/r,-m²

R: výtěžek, vyjádřený v procentech, tj. IOO.Q24/Q0

Tabulka IV přiklad_Qo

87.1

ESTRAGEST® 1534 £>48 30.5+7 9.66+0,9

R

0.61

Qo ^: počáteční množství 17-p-estradiolu vyjádřené v jici/cn²

Q-48 ^: množství 17-íi-estradiolu uvolněné za 43 h, vyjádřené v ng/cm²

R: výtěžek, vyjádřený v procentech, ti. lOO.Qz^/Qo

Tabulka V

	Es	ΝΕΤΑ
příklad	_Qo	Q4Í1	R	On	Q-Í8
8	48,6	21.4+2	44	145.3	27,6±7
9	33,4	27.3+3	84	99,4	31.7±S
13	47,3	12+2	65	190	41.3
ESTRA-
GEST®	1584	9.66+0,9	0.61	4740	42.6±7

R

Qo¹ počáteční množství Es nebo ΝΕΤΑ vyjádřené v pg/cm²Q-38 - množství-Es nebo ΝΕΤΑ uvolněné za 43 h. vyjádřené v pg/cm²

R: výtěžek, vyjádřený v procentech, tj. IOO.Q24/Q0 pv -fC T~'í J

ΛΚ*. KSteS VŠSTEČKA advckái ,·'» μ r -- ''»··> :

Claims

Samolepící transdernální matricový systém pro podávání hormonu perkutánní cestou, obsahující podklad a samolepicí matricí, vyznačující se tím, že uvedená matrice zahrnuje <a) 20 až 42 hmotnostní díly trojblokového kopolymeru pólyťstyren-isopren-styren),

Cb) 35 až 55 hmotnostních dílů lepivé pryskyřice,

Cc> 5 aŽ 25 hmotnostních dílů změkčovadla vybraného ze skupiny zahrnující oleylalkohol, peglikol-5-oleát. propylenglykollaurát a polypropoxy1 ováný ether čety lalkoholu.

Cd) 5 až 15 hmotnostních dílů alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující

- krotamiton a

- N-substituované 2-pyrrolidony vzorce I

R

I ,N, kde R představuje Ct-Ct salky lovou skupinu, cyklohexyl ovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu.

Ce) 0,01 až 1 hmotnostní díl stabilizačního prostředku a

<f) 0,1 až 5 hmotnostních dílů hormonu vybraného ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestogenové komponenty a jejich směsi.
2. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že zraěkčo33 vadlém je oleylakohol.
3. Systém podle nároku l, vadlém je peglikol-5-oleát.
4. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím. že změkčovyznačující se tím, že změkčovadlém je propylenglykollaurát.
5. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že změkčovádiem^- je' polypropdxy Iováný ether^- četýTaTkohalu”, který' muže ^Jobsahovat zejména 10 mol propylenoxidu na 1 mol cetylalkoholu.
6. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím. že promotorem kutánní propustnosti je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující krotamiton a N-substituované 2-pyrrolidony vzorce I. kde skupina R představuje Ci-Ci salky lovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu.
7. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že trojblokový kopolymer polyCstyren-is;.rer.-s tyren) na obsah styrenu v rozmezí 14 až 50 a výhodně 17 až 47 % hmotnostních., vztaženo na hmotnost uvedeného kopolymerů.

——Syst-ém-^pod-l-e-nároku—l“vyznačujn'cí—se^t-í-raT^že-estTO-— genem je 17-β-estradiol.
9. Systém podle nároku 1. vyznačující se tím, že proges“fcogenera^-je-norethisteronacetátrr^-··—*-
10. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že matrice obsahuje na 100 hmotnostních dílů

Ca) 37,3 hmotnostního dílu troj blokového kopolymerů po iy Cs tyran- i sopreív-štyTenZ? *—

Cb) 33 hmotnostních dílů iepivé pryskyřic·!?.

Cc) - 13 hmotnostních dílů propy leng i ykol 1 aurátu,

Cd) 7 hmotnostních dílů N-oktyl-2-pyrrolidonu,

Ce) 0,2 hmotnostního dílu stabilizačního prostředku,

Cf) 0.5 hmotnostního dílu l7-(J-estradiolu a

Cg) 2 hmotnostní díly norethisteronacetátu.
11. Způsob přípravy transdermálnfho matricového systému podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím. že zahrnuje stupně spočívající v

Ca) míšení polymeru SIS. stabilizačního prostředku a lepivé pryskyřice při teplotě vyšší než 110 °C a homogenizaci vzniklé směsi,

Cb) zahrnutí promotoru nebo promotorů a zněkčovadía do získané homogenní směsi při teplotě mezi 30 a 110 ^,JC a homogen 1 2Σ<ι ci vzniklé směsi,

Cc) zahrnutí hormonu vybraného ze skupiny zahrnující

Cd)

Ce) estrogenové kon ponor·ty, progestogenové komponenty' a jejiťrh směsi do získané homogenní směsi a homogenizaci vznikle směsi.

nanášení získat·/ homogenní směsi při teplotě mezi 30 a 130 ''C na coi-usný ani.iaďnesní podklad k vytvoření r· únosu 50 300 g/π² na tomto podkladu a přenesení uvedeného nánosu na konečný podklad.
12. Způsob přípravy trarisdermá ln í ho matricového systému podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně spočívající v

Ca) míšení polymeru SIS. stabilizačního prostředku a lepivé pryskyřice v rozpouštědle uvedeného polymeru SIS při teplotě nižší než teplota varu uvedeného rozpouštědla a homogenizaci vzniklé směsi.

(b) “ Ίί: zahrnutí pronotoru nebo promotorů a zmékčovadla do získané směsi a homogenizaci vzniklé směsi. <c) zahrnutí hormonu vybraného ze skupiny zahrnující estrogenové komponenty, progestogenové komponenty a jejich směsi do získané homogenní směsi a homogenizaci vzniklé směsi. Cd) nanášení získané homogenní směsí při teplotě místnosti r,a dočasný antiadhesní podklad k vytvoření nánosu 50 až 300 g/m^ na tomto podkladu a Ce) odpaření rozpouštědla zahříváním uvedeného nánosu na teplotu vyšší než teplota varu uvedeného rozpouštědla a přenesení uvedeného nánosu na konečný podklad.