CZ81097A3 - Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives, process of their preparation and their use as bradykinin antagonists - Google Patents
Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives, process of their preparation and their use as bradykinin antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- CZ81097A3 CZ81097A3 CZ97810A CZ81097A CZ81097A3 CZ 81097 A3 CZ81097 A3 CZ 81097A3 CZ 97810 A CZ97810 A CZ 97810A CZ 81097 A CZ81097 A CZ 81097A CZ 81097 A3 CZ81097 A3 CZ 81097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- defined above
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 17
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 17
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 N-substituted quinolines Chemical class 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007994 TES buffer Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAPYAGOYHCUEBB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichloro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1Cl KAPYAGOYHCUEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 2
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIYDEYWRFIHXBD-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1 RIYDEYWRFIHXBD-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- WBNZUUIFTPNYRN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl WBNZUUIFTPNYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=S)=C1 GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBIFBOXYPOLRFM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]aniline Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(N)=C1Cl CBIFBOXYPOLRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYLBWHHTUWMER-UHFFFAOYSA-N 2-Methylquinolin-8-ol Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(C)=CC=C21 NBYLBWHHTUWMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJJYFUVFGDKEAY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2,4-dichloro-N-methyl-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]anilino]-2-oxoethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)(=O)NCC(=O)N(C)C=1C(=C(COC=2C=CC=C3C=CC(=NC=23)C)C(=CC=1)Cl)Cl LJJYFUVFGDKEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIBKCNQUDXDHR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]-n-methylacetamide Chemical compound NCC(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C1Cl HAIBKCNQUDXDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZZNRXMDCOHBG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2-chlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1Cl CVZZNRXMDCOHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 3-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIPHECUSUQGAM-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dichloro-3-nitrophenyl)methoxy]-2-methylquinoline Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl HYIPHECUSUQGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- MZVMDKUNBOUXBH-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C(Cl)C=1N(C)C(=O)CNC(=O)OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound C=1C=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C(Cl)C=1N(C)C(=O)CNC(=O)OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MZVMDKUNBOUXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- OCHMEOAOGOJRJF-UHFFFAOYSA-N N-[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]-N-methyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]acetamide Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)NC(NCC(=O)N(C)C=1C(=C(COC=2C=CC=C3C=CC(=NC=23)C)C(=CC=1)Cl)Cl)=O)(F)F OCHMEOAOGOJRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPFVBOQKRVRMJB-UHFFFAOYSA-N hydroxycitronellal Chemical compound O=CCC(C)CCCC(C)(C)O WPFVBOQKRVRMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N m-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- DARFZFVWKREYJJ-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride dihydrate Chemical compound O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DARFZFVWKREYJJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- JRQSGSYPUWLVGN-UHFFFAOYSA-N n-[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]-n-methyl-2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamothioylamino]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C(Cl)C=1N(C)C(=O)CNC(=S)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JRQSGSYPUWLVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/10—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D257/12—Six-membered rings having four nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Z 6 III L l
01§00
Vynález se týká heterocyklických fluoralkylsubstituo- X n i 9 L v ó V váných a fluoralkoxysubstituovaných sloučenin, které vyhazují antagonistické účinky vůči bradykininu. Dále se vynález týkáf*3 způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Z dokumentů EP-A 622 361, US 5 212 182, US 5 216 165 a US 5 438 064 jsou známé 0- a N-substituované chinoliny a jejich použití jako antagonistů receptorů bradykininu.
Podstata vynálezu
S překvapením bylo zjištěno,. že zavedením fluoralkylových skupin se získají sloučeniny, které vykazují zřetelně delší dobu působení I
Vynález se týká heterocyklických fluoralkylderivátů a fluoralkoxyderivátů obecného vzorce*1
D :d ve kterém
a) symboly Xi až X3 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom dusíku nebo skupinu CR5,
b) symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
1. atom vodíku, nebo
2. atom halogenu,
c) symboly R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
| 1...... | atom vodíku;· ' |
| 2 . | atom halogenu, |
| 3 . | alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo |
| 4. | alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku |
d) Rs znamená
| 1. | atom vodíku, |
| 2 . | atom halogenu, |
| 3 . | alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, |
| 4. | skupinu 0-R6, |
| 5. | skupinu S-R6, |
| 6. | skupinu NHR6, |
| 7. | arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, |
| 8. | arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uh- |
| líku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku | |
| v alkylové části, | |
| 9. | skupinu -C(O)-OR6, nebo |
| 10, | skupinu -C(O)-H, |
přičemž skupiny 3., 7. a 8. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako například skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny OR6, SR6, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny NHR6 a atomy halogenů,
e) symboly R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
3. alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, nebo
4. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryiové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
f) R7 znamená
1. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve .. . . kte'ré j sou”atomy 'vodíku 'zčásti nebo zcela nahrazeny atomy fluoru nebo chloru, nebo
2. alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny atomy fluoru nebo chloru,
g) B představuje zbytek aminokarboxylové ' kyseliny, například methioninu, alaninu, fenylalaninu, 2-chlorfenylalaninu, 3-chlorfenylalaninu, 4-chlorfenylalaninu, 2-fluorfenylalaninu, 3-fluorfenylalaninu, 4-fluorfenylalaninu, tyrosinu, O-methyltyrosinu, β-(2-thienyl)alaninu, glycinu, cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, valinu, norleucinu nebo fenylglycinu, šeřinu nebo cysteinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny, ť h) D znamená
1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
2. alkandiylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo
3. skupinu - (CH2)n-Yp-(CHjm-, představuje
1. atom kyslíku, nebo
2. atom síry,
j) Y znamená
1. atom kyslíku,
2. atom síry, nebo . skupinu NR8,
k) symboly n vždy a m jsou stejné nebo rozdílné a představují číslo 0 až 3,
1) o znamená číslo 1 až 3, a
m) p představuje číslo 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
Alkylové a alkenylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Totéž platí pro zbytky, které jsou od nich odvozené, jako jsou například alkoxyskupiny.
*
Arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku je například fenylová, naftylová nebo bifenylylová skupina, zvláště fenylová skupina. Totéž platí rovněž pro zbytky, které jsou od ní odvozené, jako jsou například arylalkylové skupiny.
Halogenem (Hal) je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména chlor.
Fyziologicky přijatelnými solemi sloučeniny obecného vzorce I se rozumí jak jejích organické tak rovněž anorganické soli, jak jsou popsány v práci Remingtons Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, 17. vydání, strana 1418 (1985)). Vzhledem k fyzikální a chemické stabilitě a rozpustnosti jsou v případě kyselých skupin výhodné mimo jiné sodné, draselné, vápenaté a amonné soli, v případě bazických skupin jsou výhodné mimo jiné soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou nebo s karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou a p-toluensulfonovou.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
a) symboly Xx až X3 představují vždy skupinu CRS,
b) symboly R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo '3 .' alkenylovou skupinu se 3 až 5’ atomy uhlíku, a
c) R5 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. skupinu 0-R6,
4. skupinu S-R6,
5. skupinu NHR6,
6. arylovou skupinu se 6 aš 12 atomy uhlíku,
7. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v aíkylové části,
8. skupinu -C(O)-ORS, nebo
9. skupinu -C(O)-H.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
a) B představuje zbytek leucinu, isoleucinu, valinu, alaninu, methioninu, glycinu, šeřinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny,
b) R7 znamená
1. trifluormethylovou skupinu, nebo
2. trifluormethoxyskupinu, a znamená číslo 1 až 2.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
;id ve kterém mají symboly Xx až X3 a R3 a R4 významy definované výše v případě obecného vzorce I, deprotonuje uhličitanem česným nebo uhličitanem draselným v inertním rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidinu, a při teplotě místnosti se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III
Br i R
R'
NO, (III) ve kterém mají symboly R1 a R2 významy definované výše v případě obecného vzorce I,.
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV
O (IV)
ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, X2, X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce I, pomocí halogenidů přechodového kovu, výhodně chloridu cínatého nebo chloridu železitého, redukuje na sloučeninu obecného vzorce V
(V) ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, Xlř X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce I,
c) sloučenina obecného vzorce V se podrobí reakci s aktivovaným, vhodně chráněným derivátem aminokarboxylové kyseliny B (B-Prot), výhodně chloridem ftaloylovou skupinou chráněného derivátu aminokarboxylové kyseliny B, v inertním rozpouštědle, jako je například N-methylpyrrolidon (NMP), popřípadě za přidání dimethylaminopyridinu (DMAP), čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI
I
H (VI) ve kterém mají symboly B, R1, R2, R3, R4, Xlř X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce I, a Prot představuje chránící skupinu aminoskupiny, jak jsou popsány v práci T. W. Greene Protective Groups in organic Synthesis, vydavatel John Wiley, 2. vydání, 1991, například ftaloylovou, benzylovou nebo paramethoxybenzylovou skupinu,
d) na sloučeninu obecného vzorce VI se působí hydridem alkalického kovu, uhličitanem alkalického kovu nebo alkoxidem v inertním rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu (DMF) nebo N-methylpyrrolídonu (NMP) a poté se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R6X, ve kterém má symbol R6 význam definovaný výše v případě obecného vzorce I a'' X představuje odstupující skupinu, například atom halogenu, mesylátovou skupinu nebo tosylátovou skupinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VII
(VII) ve kterém mají symboly B, R1, R2, R3, R4, R6, Xx, X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce I, a Prot má význam definovaný výše v případě obecného vzorce VI,
e) k odstranění chránící skupiny (Prot) ze sloučeniny obecného vzorce VII se v případě, že jde o ftaloylovou skupinu, tato sloučenina výhodně podrobí reakci s hydrazinem v alkoholech jako rozpouštědlech při teplotě mezi teplotou místností a teplotou varu, výhodně při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII (VIII)
ve kterém mají symboly B, R1, R2, R3, R4, R6, Xlř X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce I, a Prot má význam definovaný výše v případě obecného vzorce VI, fx) sloučenina obecného vzorce VIII se podrobí reakci s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IX
(IX) ve kterém mají symboly R7, o a D významy definované výše v případě obecného vzorce I, výhodně s jejím chloridem, nebo karboxylovou kyselinou obecného vzorce IX, aktivovanou pomocí reakčních činidel, která se používají při syntéze peptidů, nebo se f2) sloučenina obecného vzorce VIII podrobí reakci s aminem nebo alkoholem obecného vzorce X
(X) ve kterém mají symboly R7, o a D významy definované výše a Z představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, přičemž se však nejprve sloučenina obecného vzorce VIII nebo X nechá reagovat s dvojnásobně aktivovanou karbonylovou sloučeninou za vzniku močovinového popřípadě urethanového seskupení, například s karbodiimidem, fosgenem nebo esterem kyseliny chloruhličité, výhodně fosgenem a karbonyldiimidazolem; výhodně při teplotě mezi 0° C a teplotou místnosti v inertním rozpouštědle, výhodně dichlormethanu nebo dimethoxyethanu, nebo se f3) sloučenina obecného vzorce VIII podrobí reakci s odpovídajícím isokyanátem nebo isothiokyanátem, výhodně při teplotě mezi 0° C a teplotou místnosti, v inertním rozpouštědle, výhodně dichlormethanu nebo dimethoxyethanu, a
g) získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě pomocí známých způsobů převede na její fyziologicky přijatelnou sůl.
Přeměna na bromethylovou sloučeninu se provádí reakcí odpovídajícího methylderivátu s N-bromsukcinimidem, dibromhydantoinem nebo bromem v inertním rozpouštědle, výhodně brombenzenu nebo cyklohexanu při teplotě od 60° C do teploty varu.
Jako reakční činidla lze použít všechna možná aktivační činidla používaná v syntéze peptidů, viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, zvláště však karbodiimidy, jako například Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimid, Ν,N-diisopropylkarbodiimid nebo N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid. Reakci lze přitom provádět přímo přidáním derivátu karboxyiové kyseliny s aktivačním činidlem, popřípadě s přísadou jako je například 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) (W. Kónig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazin (HOObt) (W. Kónig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)) nebo lze rovněž separátně provést předchozí aktivaci derivátu karboxyiové kyseliny jako symetrického anhydridu nebo esteru s HOBt popřípadě HOObt a roztok aktivované sloučeniny přidat ve vhodném rozpouštědle k aminu.
Reakci popřípadě aktivaci derivátu aminokyseliny s jedním z výše uvedených aktivačních činidel lze provádět v dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu nebo methylenchloridu nebo směsi uvedených rozpouštědel.
Místo ftaloylové skupiny lze použít rovněž chránící skupiny, které chrání oba protony aminoskupiny, například 2 benzylové skupiny.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují jednotlivě nebo v kombinaci antagonistické účinky vůči bradykininu,' které lze testovat na různých modelech (viz Handbook of Exp. Pharmacol., svazek 25, Springer Verlag, 1970, str. 53 - 55), jako například na izolované děloze krysy, na kyčelníku morčete, na jugulární žíle králíka nebo na izolované pulmonální tepně morčete. Účinky sloučenin obecného vzorce·I na bronchokonstrikci indukovanou bradykininem a na edém tlapky indukovaný karagenem lze stanovit analogicky jako je popsáno v Br. J. Pharmacol. 102, 774 - 777 (1991) .
Měření vazby na receptor bradykininu B2 z kyčelníku morčete je popsáno níže (R. B. Innis a kol., Proč. nati. Acad. Sci. USA, 17 (1981) 2630:
1. Ligand: 3H-bradykinin (od firmy NEN Du Pont)
2. Složeni pufrů:
a) TES-pufr:
mM TES (2-[[tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-ethansulfonové kyseliny, od firmy SIGMA, objednávkové číslo T-4152), mM 1,10-fenanthrolinu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo P-9375)
b) inkubační pufr:
mM TES (2-[[tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-112
| -ethansulfonové kyseliny, od číslo T-4152), | firmy | SIGMA, | obj ednávkové | |
| 1 mM 1,10-fenanthrolinu číslo P-9375), | {od | firmy | SIGMA, | objednávkové |
| 0,1 % hovězího albuminu číslo A-7906), | (od | firmy | SIGMA, | objednávkové |
| 140 ^g/ml bacitracinu číslo B-0125), | (od | firmy | SIGMA, | obj ednávkové |
| 1 mM dithiothreitolu | (od | firmy | SIGMA, | obj ednávkové |
číslo D-0632), μΜ captoprilu (1-[ (2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl]L-prolinu)
Hodnoty pH obou pufrů byly upraveny pomocí 5M roztoku hydroxidu sodného na 6,8.
3. Příprava membrán:
Kyčelníky morčat se opatrným sestřením nahrubo zbaví střevního obsahu a poté se očistí 0,9% roztokem- chloridu sodného.
Asi 2 cm dlouhé kousky kyselníku se zavedou do ledově chladného TES-pufru (v množství asi 1 g/10 ml) a homogenizují se v ledové lázni po dobu 30 sekund za použití zařízení Ultraturrax. Homogenát se poté zfiltruje přes tři vrstvy gázy a filtrát se centrifuguje po dobu 10 minut při 50000 g.
Supernatant se odstraní, peleta se rehomogenizuje ve stejném objemu TES-pufru a znovu se centrifuguje po dobu 10 minut při 50000 g. Získaná peleta se rehomogenizuje v inkubačním pufru (V množství asi 1 g/5 ml) a dávkuje se po 2 ml do kryotrubiček, ve kterých se zmrazí na teplotu -70° C.
Koncentrace proteinů v hotové suspenzi membrán se stanoví podle LOWRY, a činí zhruba 15 /xg/100 /zl.
4. Vazebný test
Všechny inkubace se provádějí při teplotě místnosti po dobu 60 minut na mikrotitračních deskách (s 96 jamkami o objemu vždy 300 μΐ) v objemu 200 μΐ. Všechny se provádějí v inkubačním pufru. Do jamek mikrotitračních desek se přitom postupně pipetuje 50 μΐ radioaktivně značeného ligandu, 50 μΐ testovaného preparátu a 100 μΐ suspenze membrán,
a) Sytící experimenty (sycení za horka)
Příprava roztoku 3H-bradykininu: pro sytící experimenty se použijí koncentrce 0,05, 0,1, Q-,2, 0,4, 0,6·, 0,8,- 1,0, 1,5,2,0, 2,5 a 3,0 nmol/1, což odpovídá 0,05 až 3,0 pmol/ml. Po přípravě odpovídajících zředění se použije vždy 50 μΐ na j amku.
Nespecifická vazba: Pro každou koncentraci radioaktivního lignadu se mustí stanovit nespecifická vazba. To lze provést přidáním vysoké koncentrace (1 - 100 μτηοΐ) neznačeného ligandu, jiných antagonistů nebo agonistů receptoru bradykininu. V tomto testu se použije HOE 140 (10 μιηοΐ/ΐ) . Za tím účelem se 1,862 mg této látky rozpustí v 1 ml dimethylsulfoxidu (DMSO), naředí se v poměru 1 : 25 inkubačním pufrem a z tohoto roztoku se pipetuje 50 μΐ do jamek v mikrotitrační desce. Reakce se zahájí přidáním 100 μΐ suspenze membrán.
b) Kompetiční experimenty (IC50)
V těchto experimentech se použijí pevně stanovená množství radioaktivního ligandu (0,25 až 0,3 nmol/1 3H-bradykininu) a různé koncentrace neznačených agonistů nebo antagonistů.
Vždy k 50 μΐ roztoku 3H-bradykininu se přidá 5 0 μΐ testovaného preparátu popřípadě standardů v koncentracích 10'5 až 10'1 mol/1 a reakce se zahájí přidáním 100 μΐ suspenze membrán. Také v tomto testu se provádí trojí stanovení a pro stanovení nespecifické vazby se inkubují tři jamky s gmol/l HOE 140.
Preparáty, jejichž kompetitivní schopnosti mají být testovány, se nejprve rozpustí v koncentraci 1 mmol/1 v dimethylsulfoxidu (DMSO) a poté se dále ředí dimethylsulfoxidem. Tento roztok se poté naředí v poměru 1 : 25 inkubačním pufrem.
Po inkubaci se vzorky zfiltrují v zařízení pro izolaci buněk Skatron Zellharvester přes proužky filtračního papíru Whatmann GF/B předem navlhčené 0,1% polyethyleniminem (PEI) a každý vzorek se poté promyje vždy 10 ml ledově chladného TES-pufru. Ještě vlhké filtry se zasadí- do scintilačních trubiček, které se naplní 3 ml scintilátoru.
Po zhruba 12 hodinách máčení se vzorky krátce protřepou a změří se v radioaktivitu měřícím přístroji Beta-Counter.
c) Screening
Při primárním screeningu se obecně použijí pouze 1 až 2 koncentrace testovaného preparátu (10'5 a 10'G mol/1) . Dojde-li při nejvyšší koncentraci k 50% nebo vyššímu vytěsnění radioaktivně značeného ligandu, provede se úplná analýza (kompětiční experiment) s alespoň 8 koncentracemi.
4. Vyhodnocení
Vyhodnocení se provede pomocí programového paketu LIGAND (Mc Pherrson, Minson and Rodbard, prodej: Elsevier-BIOSOFT), který provádí výpočty nutné pro stanovení hodnot IC50 a K,. Tento program rovněž graficky zobrazí sytící popřípadě vytěsňovací křivky jakož i diagramy typu Scatchard-plot, Hill-plot nebo Hofstee-plot.
5. Výsledky testů
Pomocí výše uvedených způsobů byly pro sloučeniny z příkladů 1, 2, 8, 22 a 29, jako sloučeniny reprezentativní pro popsané fluoralkyl- a fluoralkoxysubstituované hetero15 cyklické antagonisty bradykininu obecného vzorce I stanoveny následující hodnoty IC50 a Κ£;
| sloučenina z příkladu | ic50 (v nM) | IQ (v nM) |
| 1 | 9,0 | 1,0 |
| 2 | 40,0 | 4,0 |
| 8 | 28,0 | 3,4 |
| 22 | 95,0 | 10,0 |
| . 29 . | 38,0 | . 5,1 |
Stanovení antagonistického působení na bradykininem indukovanou kontrakci kyčelníku morčete se provádí podle následujícího postupu;
Morčata o hmotnosti přibližně 300 g (kmen Morioth, samci i samice) se usmrtí ranou do týlu a zbaví krve. Zvířatům se vypreparuje kyčelník v délce asi 20 cm a propláchne se Tyrode-roztokem, čímž se zbaví střevního obsahu. Poté se rozdělí na Části o délce 1,5 cm. Tyto části se potom fixují v 10 ml nádobách pro orgánové lázně naplněných Tyrode-roztokem a připojí se extenzometrickými pásky (měření isometrické kontrakce). Předpětí činí 1 g. Tyrode-roztok se zahřeje na vodní lázni na teplotu 37° C a probublá se tlakovým vzduchem. Po uplynutí 30 minut se započne s pokusem. Po vyznačení biologické nulové linie se do každé orgánové lázně přidá bradykinin v konečné koncentraci 4xl0'a mol/1 a koncentrace se ,zaznamená. Poté se orgánová lázeň proplachuje po dobu 3 minut Tyrode-roztokem a po klidové pauze v délce 20 minut se znovu přidá bradykinin. Dosáhne se maximální kontrakce (kontrola) . Orgánové lázně se znovu propláchnou a nechá se proběhnout klidová pauza. Poté se přidá antagonista bradykininu (doba působení 10 minut). Potom se znovu přidá bradykinin a nyní dosažená kontrakce se porovná s kontrakcí dosaženou při kontrolním stanovení. Průběh pokusu se zaznamenává inkoustovým zapisovačem.
Složení Tyrode-roztoku (v mM):
chlorid sodný 137 glukosa 5,05 chlorid draselný 2,68 hydrogenuhličitan sodný 11,9 dihydrogenfosforečnan sodný 0,47 díhydráť chloridu hořenatého 0,49 dihydrát chloridu vápenatého 0,68 zesilovač: TF6 V3 (firma Fleck, Mainz) inkoustový zapisovač: Goerz Metrawatt SE 460, BBC bradykinin: firma Bachem
Takto vykazují například sloučeniny z příkladů 1 a 2 následující hodnoty IC50 , stanovené pomocí výše uvedeného způsobu:
| sloučenina | ic50 |
| z příkladu | (v nM) |
| 1 | 44,0 |
| 2 | 1500,0 |
Zřetelně prodloužená doba působení sloučenin obecného vzorce I se prokáže na jugulární žíle králíka, jak je popsáno níže:
Porovnávají se sloučeniny z příkladu 1, X a Y. Příklady X a Y jsou popsány v EP-A 622 361.
R příklad 1: R = 4-CF3 příklad X: R = 4-CH3 přiklaď Ý: R = 3-OCH3
Srovnání doby působení heterocyklických antagonistů bradykininu in vitro na izolované jugulární žíle králíka:
| doba (v minutách) | inhibice bradykininové kontrakce v % | ||
| sloučenina z příkladu Y (10'5) | sloučenina z příkladu 1 <10'5) | sloučenina z příkladu X <10’5) | |
| 15 | 96 | 98 | 97 |
| 30 | 97 | 99 | 97 |
| 60 | 96 | 99 | - |
| 120 | - | - | 95 |
| 150 | - | - | 87 |
| 180 | 84 | 98 | 74 |
| 210 | 59 | 95 | 58 |
| 240 | 31 | 92 | 30 |
| 270 | 3 | 87 | - |
| 300 | - | 78 | - |
| 330 | - | 71 | - |
| 360 | - | 68 | - |
Popis metody:
Samci králíků bílého novozélandského plemene (chovatel: Mollegaard, Dánsko) o hmotnosti 2,5 - 3,0 kg se usmrtí injekcí nadměrné dávky pentobarbitalu sodného (1 ml přípravku Narcoren + 0,5 ml heparinu). Obě jugulární žíly se vypreparují, spirálovitě se nařežou a kousky o délce asi 1,5 cm se zavěsí do pufrované orgánové lázně (Krebs-Henseleitův pufr) s předpětím 0,5 g.
Po 30 klidových minutách se vyvolají kontrakce přidáním bradykininu v koncentraci 10'7 mol, které slouží jako výchozí hodnoty. Poté se přidají testované látky v koncentraci 10'5 mol. Vyznačené inhibiční hodnoty jsou průměrnými hodnotami z 6 měření.
Hodnoty uvedené v čase 15 minut představují inhibici bradykininem indukované kontrakce ještě za přítomnosti testovaných látek v promývací kapalině po 15-minutové inkubaci. Poté se bradykininová kontrakce ukončí promytím samotným pufrovacím roztokem. V každém dalším uvedeném čase se provede nová stimulace bradykininem (za nepřítomnosti testované látky v promývací kapalině) a k ukončení kontrakce se použije samotný pufrovací roztok.
Výsledky:
Ve srovnání se sloučeninami z příkladů Y a X vykazuje sloučenina z příkladu 1 výhodnou vlastnost, kterou je zřetelně delší doba působení in vitro. Tato doba je měřítkem pevnosti vazby na receptor. Sloučeniny z příkladů Y a X nevykazují po 4 hodinách již žádnou inhibici, zatímco sloučenina z příkladu 1 vykazuje ještě po 6 hodinách 68% inhibiční účinnost.
Pro přípravu orální aplikační formy nebo formy vhodné pro aplikaci na sliznice se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro daný účel, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze anebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosu, stearylfumarát hořečnatý nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava přitom může probíhat rovněž cestou granulace za sucha nebo za mokra. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.
Přípravek pro místní podání může mít formu vodného nebo olejového roztoku, lotionu, emulzé nebo gelu, masti nebo. masti na tukové bázi nebo popřípadě spraye, přičemž adheze takového přípravku může být zlepšena případným přidáním polymeru.
Pro přípravu intranasální aplikační formy se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou vodné, alkoholické nebo olejové suspenze anebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Vodné intranasální přípravky mohou obsahovat chelatotvorné přísady, kyselinu ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',N-tetraoctovou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou nebo jejich soli. Aplikaci nasálních roztoků lze provádět pomocí dávkovacího rozprašovače nebo ve formě nosních kapek s obsahem činidla zvyšujícího viskozitu, popřípadě ve formě nosního gelu nebo nosního krému.
Popsané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky vhodné soli jsou účinnými antagonisty bradykininu. Proto spočívá jejich terapeutické využití v v léčení nebo/a prevenci všech patologických stavů, které jsou zprostředkovány, vyvolávány nebo podporovány bradykininem a peptidy, které jsou analogické s bradykininem. Sem patří mimo jiné alergie, záněty, autoimunitní onemocnění, šoky, bolesti a konkrétněji astma, kašel, bronchitida, thinitida, chronická obstruktivní onemocnění plic, pneumonitida, septický šok, endotoxický šok, anafylaktický šok, intravaskulární koagulopatie, arthritida, revma, osteoartritida, ústřel, zánětem indukovaná resorpce kostí, konjunktivitida, iritida, bolesti hlavy, migréna, bolesti zubů, bolesti zad, rakovinou způsobené bolesti, pooperačhí bolesti, poranění (rány, popáleniny atd.), vyrážka, erytém, otoky, ekzémy, derematitida, pásový opar, opar, svrbění kůže, psoriasa, .lišej, zánětlivá..onemocnění střev,,hepatitida, pankreatxtida, gastritida, oesofagitida, alergie na stravu, vředy, syndrom dráždivého střeva, angína, mozkový edém, nízký krevní tlak, thrombosa, poranění lebky, mozku a páteře, předčasný porod, arterosklerosa, vodnatelnost při malignomu, metastázy nádorů, mozkový edém při nádorech, tepelné poškození mozku a virová onemocnění.
Jelikož je dále známo, že je bradykinin spojen s uvolňováním mediátorů jako jsou prostaglandiny, leukotrieny, tachykininy, histamin a thromboxany, lze tedy sloučeniny obecného vzorce I použít rovněž k léčení ňebo/a prevenci onemocnění, které jsou vyvolávána těmito mediátory.
Vynález se tudíž rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiv a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují.
Farmaceutické přípravky obsahují účinné množství účinné látky obecného vzorce I, a to bud' samotné nebo v kombinaci, společně s anorganickou nebo organickou farmaceuticky použitelnou nosnou látkou.
Aplikaci lze provádět enterálně, parenterálně - jako například subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně sublingválně, epikutánně, nasálně, rektálně, intravaginálně, intrabukálně nebo inhalačně. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, tělesné hmotnosti, veku a na způsobu aplikace.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připraví o sobě známými rozpouštěcími, směšovacími, granulačními způsoby nebo způsoby vytváření dražé.
Pro inhalační podání lze využít rozprašovače nebo balení s tlakovým plynem, za použití inertních nosných plynů.
Pro intravenosní, subkutánní, epikutánní nebo intradermální aplikaci se účinné sloučeniny nebo jejich fyziolicky přijatelné soli, popřípadě spolu' s' běžnými ''farmaceutickými··' pomocnými látkami, například činidly upravujícími isotonicitu nebo hodnotu pH, jakož i solubilizačními činidly, emulgátory nebo jinými pomocnými látkami, uzpraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze.
Pokud jsou poločasy popsaných léčiv v tělesných tekutinách nedostatečné, je účelné použít injikovatelné přípravky s retardovaným účinkem.
Jako takové lékové formy lze použít například olejové * krystalové suspenze, mikrokapsle, tyčinky nebo implantáty, přičemž implantáty mohou být vytvořeny z polymerů, které jsou snášeny tkáněmi, zejména biologicky odbourátelných polymerů, například na bázi kompolymerů kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové nebo na bázi lidského albuminu.
Vhodný rozsah dávek pro místní a inhalační aplikační formy představují roztoky s koncentrací účinné látky 0,01 až 5 mg/1, v případě systémových amplikačních forem jsou vhodné dávky 0,01 - 10 mg/kg.
Obecně lze aplikovat množství mezi 0,1 mg až 1000 mg, vztaženo na léčeného jedince.
Vynález ilustrují následující příklady, v kterých se používají tyto zkratky:
AIBN: α,α'-azobisisobutyronitril,
DEI: ionizace desorpčním nárazem elektronů (desorption electron impact),
DCI: desorpční chemická ionizace,
FAB: ionizace rychlými neutrálními částicemi (fast atom bombardment),
DME: dimethoxyethan,
DMF: dimethylformámid,
DMAP: dimethylaminopyridin,
NMP: N-methylpyrrolidon, n-H: n-heptan,
ESI: elektrosprayová ionizace
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
8-[3- (N-(4-tránstrifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxyJ-2-methylchinolin
a) 2,6-dichlor-3-nitrobenzylbromid)
Ke 100 g (0,48 mol) 2,6-dichlor-3-nitrotoluenu ve 400 ml chlorbenzenu se při teplotě 150° C přidá po částech směs 70 g (0,24 mol) dibromhydantoinu a 5 g a,a'-azobisisobutyronitrilu (AIBN) . Po uplynutí 1 hodině se ke směsi přidá dalších 35 g (0,12 mol) dibromhydantoinu a 2,5 g a,a-azobisisobutyronitrilu (AIBN). Po uplynutí další 1,5 hodiny se směs nechá ochladit a přidá se 500 ml ethylacetátu. Tato směs se promyje vždy jednou nasyceným roztokem siřičitanu sodného, uhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního prášku.
Rf (směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1): 0,7
Hmotová spektrometrie (DEI): 283 (M+)
b) 8-(2,6-dichlor-3-nitrobenzyloxy)-2-methylchinolin
K 5 g (33,3 mmol) 8-hydroxy-2-methylchinolinu v 65 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 10,8 g (33,3 mmol) uhličitanu česného. Po uplynutí 30 minut se přidá 13 g (45,6 mmol) 2,6-dichlor-3-nitrobenzylbromidu. Po 18 hodinách se přidá voda, sraženina se odsaje a promyje se 50 ml ethyíacetátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfní látky.
Rf (směs ethyíacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2): 0,3
Hmotová spektrometrie (DEI): 362 (M)
c) 8-(2,6-dichlor-3-aminobenzyloxy)-2-methylchinolin
Ke 4,5 g (12,4 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lb) v 60 ml ethyíacetátu se přidá 15 g (66,.6 mmol) hydrátu chloridu cínatého a suspenze se zahřeje na teplotu 70° C. Po 1 hodině se směs ochladí na teplotu místnosti, odpaří se ve vakuu, přidá se 100 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a poté se směs extrahuje třikrát dichlormethanem. Smíchané organické fáze se vysuší nad chloridem vápenatým a zahustí.
Rf (směs ethyíacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,4
Hmotová spektrometrie (FAB): 333 (M+l)
d) 8-(2,6-dichlor-3-ftaloylglycylaminobenzyloxy)-2-methylchinolin
Ke 3,2 g (10 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc) a 1,2 g (10 mmol) dimethylaminopyridinu (DMAP) ve 30 ml N-methylpyrrolidonu a 10 ml pyridinu se přidá 3,4 g (15 mmol) ftaloylglycylchloridu. Směs se zahřívá po dobu 1,5 hodiny na
| teplotu 50° C, poté se | ochladí na teplotu 0° C | a | přidá | se |
| 30 ml vody. Sraženina | se odsaje a promyje | se | 100 | ml |
| ethylacetátu, čímž se formě amorfního prášku. | získá sloučenina uvedená | v | názvu | ve |
| Rf (směs ethylacetátu a | n-heptanu v poměru 1 : l) : | 0, | 2 |
Hmotová spektrometrie (FAB): 520 (M+l)
e) 8- [3-(N-ftaloylglycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy] -2-methylchinolin
Ke 3,7 g (7,1 mmol) titulní sloučeniny z příkladu ld) ve 40 ml dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá natriumhydrid (313 mg 60% suspenze, asi 8 mmol) . Po 30 minutách se přidá 0,5 ml (0,8 mmol) methyljodidu. Poté se chlazení ukončí, po uplynutí 1 hodiny se směs znovu ochladí na teplotu 0° Ca přidá se 75 ml. vody. Sloučenina uvedená v názvu se odsaje a promyje se 30 ml studeného methanolu.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,2 Hmotová spektrometrie (FAB): 534 (M+l)
f) 8-[3-(N-glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin
1,5 g (2,8 mmol) titulní sloučeniny z příkladu le) a 0,54 ml (11,2 mmol) hydrazinhydrátu v 60 ml ethanolu se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs odpaří, přidá se 40 ml dichlormethanu, směs se zfiltruje a pevný zbytek se promyje 40 ml dichlormethanu. Odpařením dichlormethanového roztoku se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pěny.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1 : 1): 0,25 Hmotová spektrometrie (FAB): 404 (M+l)
g) Chlorid trans-4-trifluormethylskořicové kyseliny
Κ 1 g- (4,6 mmol) 4-trifluormethylE-skořicové kyseliny a 375 μΐ (4,6 mmol) pyridinu v 11 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0° C přidá 335 μΐ (4,6 mmol) thionylchloridu. Poté se směs míchá po dobu 1 hodiny bez chlazení, znovu se ochladí na teplotu 0° C a zfiltruje se za nepřístupu vlhkosti. Získaných 10 ml filtrátu obsahuje sloučeninu uvedenou v názvu a použije se po částech v následujícím reakčním stupni.
h) 8- [3-(N-(4-transtrifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin
Ke 250 mg (0,6 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lf) ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá část roztoku titulní sloučeniny z příkladu lg) (2 ml, 1,5 ekvivalentu, 0,9 mmol) . Po 18 hodinách se přidá 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a směs se třikrát extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu. Organické fáze se vysuší chloridem vápenatým a zahustí. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu příkladu 1 ve formě amorfního prášku.
Rf (ethylacetát): 0,4
Hmotová spektrometrie (ESI): 602 (M+l)
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se získají sloučeniny z příkladů 2 až 13 (uvedené v tabulkách 1 a 2) .
Tabulka 1 příklad
R hmotová Rf spektrometrie (ethylacetát) (M+H)
Ν' ‘CH,
Cl
Cl
Tabulka 2 přiklaď
R ' hmotová spektro metrie (M+H)
590
590
O
CF,
590
576
Pokračování tabulky 2 příklad
R hmotová spektrometrie (M+H)
576
576
Příklad 14
8- [2,6-dichlor-3-(N-(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylaminoacetyl)-N-methylamino)benzyloxy]-2-methylchinolin mg (0,37 mmol) 4-trifluormethylbenzylalkoholu, 60 mg (0,37 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu a 10 mg dimethylaminopyridinu (DMAP) se míchá v 5 ml díchlormethanu při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Poté se přidá 150 mg (0,37 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lf) a po dalších 18 hodinách se přidá 40 ml ethylacetátu. Směs se jednou promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.
RE (ethylacetát); 0,5
Hmotová spektrometrie (FAB): 606 (M+1)
Sloučeniny z příkladů 15 až 24 se získají analogicky jako je popsáno v příkladu 14 (viz tabulka 3)
Cl
Tabulka 3 příklad hmotová spektrometrie (M+1)
O
606
606
Pokračování tabulky 3
| příklad | R | hmotová spektrometrie (M+1) |
| 17 | 'CF | 620 3 |
| 18 | pcf3 | X—0 620 |
| 19 | <0- | o ' 620 |
CF,
| 20 | 620 | |
| / cf3 | ||
| 21 | '.kOX | 620 |
| 22 | 622 | |
| 23 | F3C0- | 592 |
| 24 | 592 | |
| / 0CF3 |
Příklad 25
8-[3-(N-(4-trifluormethylfenylureidoacetyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylchinolin
Ke 200 mg (0,49 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lf) v 10 ml dimethoxyethanu se přidá 93 mg (0,49 mmol)
4-trifluormethylfenylisokyanátu. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se. získá, sloučenina uvedená v názvu.
Rf. (ethylacetát): 0,4
Hmotová spektrometrie (ESI): 59l (M+l)
Sloučeniny z příkladů 26 až 28 se získají analogicky jako je popsáno v přikladu 25 (viz tabulka 4)
příklad
R hmotová spektro metrie (M+l)
591
Pokračování tabulky 4
| příklad | R | hmotová spektrometrie (M+l) |
| 27 | 610 | |
| 28 | ^^ocf3 H F3C0_(C)}—N | 610 |
| . . . |
Příklad 29
8- [3- (N- (3-trifluormethylfenylthioureidoacetyl)-N-methylamino)-2,6-díchlorbenzyloxy]-2-methylchinolin
Ke 100 mg (0,24 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lf). ve 4 ml dimethoxyethanu se při teplotě místnosti přidá 50 mg (0,24 mmol) 3-trifluormethylfenylisothiokyanátu. Po 2 se směs zahustí ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu.
Rf (ethylacetát): 0,5
Hmotová spektrometrie (FAB): 607 (M+l)
ZteóíL·/
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce
Claims (6)
1. trifluormethylovou skupinu, nebo
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
1) o znamená číslo 1 až 3, a
m) p představuje číslo 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
1. atom kyslíku,
1. atom kyslíku,
1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
1. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny atomy fluoru nebo chloru, nebo
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
d) Rs znamená
1. atom vodíku, nebo
1. Heterocyklické fluoralkylderiváty a fluoralkSfi5ý^s^^yd deriváty obecného vzorce I
6' ve kterém
a) symboly X3 až představuj i
X3 jsou stejné nebo rozdílné vždy atom dusíku nebo skupinu CR5,
b) symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
2. trifluormethoxyskupinu, a
c) o znamená číslo 1 až 2, a zbývající obecné symboly mají významy jako v nároku 1 nebo 2 .
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
2. Heterocyklické fluoralkylderiváty a fluoralkoxyderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
a) symboly Xx až X3 představují vždy skupinu CR5,
b) symboly R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
2. atom síry, nebo
2. atom síry, nebo
Y znamená
2. alkandiylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo
2. alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny atomy fluoru nebo chloru,
g) B představuje zbytek aminokarboxylové kyseliny,
h) D znamená
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
2. atom halogenu,
2. atom halogenu,
c) symboly R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
3. Heterocyklické fluoralkylderiváty a fluoralkoxyderíváty obecného vzorce I podle'nároku 1 nebo 2, ve kterých
a) B představuje zbytek leucinu, isoleucinu, valinu, alaninu, methioninu, glycinu, šeřinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny,
b) R7 znamená
3. skupinu 0-R6,
3. alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, a
c) Rs znamená
3. skupinu NRS, symboly n vždy a m jsou stejné nebo rozdílné a představují číslo 0 až 3,
3. skupinu - (CH2)n-Yp- (CH2)m-,
i) E
j)
k) představuje
3. aikenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, nebo
3. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
4. Způsob přípravy heterocyklických fluoralkylderivátů a fluoralkoxyderivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
OH ve kterém mají symboly Xl až X3 a R3 a R4 významy definované výše v případe obecného vzorce I, deprotonuje uhličitanem česným nebo uhličitanem draselným v inertním rozpouštědle, a při teplotě místnosti se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém mají symboly R1 a R2 významy definované výše v případě obecného vzorce I,
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV ve kterém definované halogenidu vzorce V výše v případě obecného přechodového kovu redukuje na
Xlř X2 a X3 vzorce I, sloučeninu (IV) významy pomocí obecného (V) ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, X1( X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce I,
c) sloučenina obecného vzorce V se podrobí reakci s aktivovaným, vhodně chráněným derivátem aminokarboxylové kyseliny B, B-Prot, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přidání dimethylaminopyridinu, za vzniku sloučeniny obecného » vzorce VI (VI) ve kterém mají symboly B, R1, R:, R3, R4, Xlř X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce I, a Prot představuje chránící skupinu aminoskupiny,
d) na sloučeninu obecného vzorce VI se působí hydridem alkalického kovu, uhličitanem alkalického kovu nebo alkoxidem v inertním rozpouštědle a poté se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R6X, ve kterém má symbol Rs význam definovaný výše v případě obecného vzorce I a X představuje odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (VID ve kterém mají symboly B,. R1,... R2, R3., . R4, R6,· Xr, - X2 a -X3 významy definované výše v případě obecného vzorce I, a Prot má význam definovaný výše v případě obecného vzorce VI,
e) k odstranění chránící skupiny, Prot, ze sloučeniny obecného vzorce VII se v případě, že jde o ftaloylovou skupinu, tato sloučenina výhodně podrobí reakci s hydrazinem v alkoholech jako rozpouštědlech při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII) ve kterém mají symboly B, R1, R2, R3, R4, Re, Xlř X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce I, a Prot má význam definovaný výše v případě obecného vzorce VI, fj sloučenina obecného vzorce VIII se podrobí reakci s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IX (IX) ve kterém mají symboly R7, o a D významy definované výše v případě obecného vzorce I, nebo se f2) sloučenina obecného vzorce VIII podrobí reakci s aminem nebo alkoholem obecného vzorce X ve kterém mají symboly R7, o a D významy definované výše a Z představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, přičemž se však nejprve sloučenina obecného vzorce VIII nebo X nechá reagovat s dvojnásobně aktivovanou karbonylovou sloučeninou za vzniku močovinového popřípadě urethanového seskupení, nebo se f3) sloučenina obecného vzorce VIII podrobí reakci s odpovídajícím isokyanátem nebo isothiokyanátem, a
g) získaný heterocyklický fluoralkylderivát nebo fluoralkoxyderivát obecného vzorce I se popřípadě pomocí známých způsobů převede na jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
4. skupinu S-R6,
4. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkýlové části,
f) R7 znamená
4. skupinu 0-Rs,
5. Heterocyklické fluoralkylderiváty a fluoralkoxyderiváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.
5. skupinu NHR6,
6. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
7. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
8. skupinu -C(0)-0R6, nebo
9. skupinu -C(O)-H, a zbývající obecné symboly mají významy jako v nároku 1.
5. skupinu S-Rs, . skupinu NHR6,
7. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
8. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkýlové části,
9. skupinu -C(O)-OR6, nebo
10. skupinu -C(O)-H, přičemž skupiny 3., 7. a 8. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako například skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny OR6, SR6, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny NHR6 a atomy halogenů,
e) symboly R6 a Rs jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
6. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje alespoň jeden heterocyklický fluoralkylderivát nebo fluoralkoxyderivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 3.
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19610784A DE19610784A1 (de) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ81097A3 true CZ81097A3 (en) | 1997-10-15 |
Family
ID=7788755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97810A CZ81097A3 (en) | 1996-03-19 | 1997-03-17 | Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives, process of their preparation and their use as bradykinin antagonists |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5859025A (cs) |
| EP (1) | EP0796848B1 (cs) |
| JP (1) | JP4199315B2 (cs) |
| KR (1) | KR970065522A (cs) |
| AR (1) | AR006261A1 (cs) |
| AT (1) | ATE242215T1 (cs) |
| AU (1) | AU1628397A (cs) |
| BR (1) | BR9701332A (cs) |
| CA (1) | CA2199925A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ81097A3 (cs) |
| DE (2) | DE19610784A1 (cs) |
| DK (1) | DK0796848T3 (cs) |
| ES (1) | ES2196207T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970155A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700595A1 (cs) |
| ID (1) | ID16274A (cs) |
| IL (1) | IL120477A0 (cs) |
| NO (1) | NO971238L (cs) |
| PL (1) | PL318924A1 (cs) |
| PT (1) | PT796848E (cs) |
| SI (1) | SI0796848T1 (cs) |
| SK (1) | SK34897A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700206A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA972328B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19712960A1 (de) * | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Hoechst Ag | Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten |
| ES2211460T3 (es) * | 1999-12-10 | 2004-07-16 | Pfizer Inc. | Compuestos de 1,4-dihidropiridina sustituidos con un heteroalrilo de 5 miembros como antagonistas de la bradiquinina. |
| EP1914236A1 (en) | 2002-04-10 | 2008-04-23 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
| WO2003087090A2 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
| ITMI20021247A1 (it) * | 2002-06-07 | 2003-12-09 | Menarini Ricerche Spa | Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche |
| US7256207B2 (en) | 2003-08-20 | 2007-08-14 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
| US7700595B2 (en) | 2005-03-01 | 2010-04-20 | Wyeth Llc | Cinnoline compounds |
| TWI407960B (zh) | 2007-03-23 | 2013-09-11 | Jerini Ag | 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑 |
| AR085073A1 (es) * | 2012-01-11 | 2013-09-11 | Richmond Sa Com Ind Y Financiera Lab | Compuestos con actividad antibacteriana, un procedimiento para su obtencion y composiciones farmaceuticas que los comprenden |
| MA50804B1 (fr) | 2017-11-24 | 2022-05-31 | Pharvaris Netherlands B V | Nouveaux antagonistes des récepteurs de bradykinine b2 |
| AR118982A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| AR118983A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| BR112024002215A2 (pt) | 2021-08-05 | 2024-04-30 | Pharvaris Gmbh | Composição à base de lipídios para administração oral de antagonistas do receptor b2 da bradicinina |
| HRP20260166T1 (hr) | 2022-03-25 | 2026-03-27 | Pharvaris Gmbh | Čvrsti sastav koji sadrži solubilizirane antagoniste bradikinin b2 receptora |
| EP4499100A1 (en) | 2022-03-25 | 2025-02-05 | Pharvaris GmbH | Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists |
| TW202345810A (zh) | 2022-03-25 | 2023-12-01 | 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 | 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5212182A (en) * | 1990-10-03 | 1993-05-18 | American Home Products Corpooration | Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics |
| US5216165A (en) * | 1990-10-03 | 1993-06-01 | American Home Products Corporation | N-substituted aminoquinolines as analgesic agents |
| US5438064A (en) * | 1991-12-23 | 1995-08-01 | American Home Products Corporation | Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents |
| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
| WO1996005202A1 (en) * | 1994-08-17 | 1996-02-22 | Nippon Hypox Laboratories Inc. | Imidazoquinoline derivative |
| ATE269310T1 (de) * | 1994-10-27 | 2004-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n- heterozyklen als bradykinin-antagonisten |
-
1996
- 1996-03-19 DE DE19610784A patent/DE19610784A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-03-05 EP EP97103611A patent/EP0796848B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 DE DE59710191T patent/DE59710191D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 PT PT97103611T patent/PT796848E/pt unknown
- 1997-03-05 AT AT97103611T patent/ATE242215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 ES ES97103611T patent/ES2196207T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 SI SI9730572T patent/SI0796848T1/xx unknown
- 1997-03-05 DK DK97103611T patent/DK0796848T3/da active
- 1997-03-12 PL PL97318924A patent/PL318924A1/xx unknown
- 1997-03-13 CA CA002199925A patent/CA2199925A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-17 AU AU16283/97A patent/AU1628397A/en not_active Abandoned
- 1997-03-17 ID IDP970863A patent/ID16274A/id unknown
- 1997-03-17 KR KR1019970008899A patent/KR970065522A/ko not_active Withdrawn
- 1997-03-17 HU HU9700595A patent/HUP9700595A1/hu unknown
- 1997-03-17 CZ CZ97810A patent/CZ81097A3/cs unknown
- 1997-03-17 TR TR97/00206A patent/TR199700206A2/xx unknown
- 1997-03-17 AR ARP970101058A patent/AR006261A1/es unknown
- 1997-03-17 SK SK348-97A patent/SK34897A3/sk unknown
- 1997-03-18 ZA ZA9702328A patent/ZA972328B/xx unknown
- 1997-03-18 HR HR19610784.9A patent/HRP970155A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-18 US US08/819,351 patent/US5859025A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-18 NO NO971238A patent/NO971238L/no unknown
- 1997-03-18 IL IL12047797A patent/IL120477A0/xx unknown
- 1997-03-18 BR BR9701332A patent/BR9701332A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-18 JP JP06474897A patent/JP4199315B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2199925A1 (en) | 1997-09-19 |
| PT796848E (pt) | 2003-08-29 |
| US5859025A (en) | 1999-01-12 |
| HRP970155A2 (en) | 1998-04-30 |
| MX9702028A (es) | 1997-09-30 |
| JPH107656A (ja) | 1998-01-13 |
| KR970065522A (ko) | 1997-10-13 |
| JP4199315B2 (ja) | 2008-12-17 |
| NO971238L (no) | 1997-09-22 |
| IL120477A0 (en) | 1997-07-13 |
| DE59710191D1 (de) | 2003-07-10 |
| DE19610784A1 (de) | 1997-09-25 |
| HU9700595D0 (en) | 1997-05-28 |
| DK0796848T3 (da) | 2003-09-22 |
| ATE242215T1 (de) | 2003-06-15 |
| AR006261A1 (es) | 1999-08-11 |
| SK34897A3 (en) | 1998-01-14 |
| AU1628397A (en) | 1997-09-25 |
| BR9701332A (pt) | 1998-08-18 |
| TR199700206A2 (xx) | 1997-10-21 |
| HUP9700595A1 (hu) | 2000-08-28 |
| ES2196207T3 (es) | 2003-12-16 |
| EP0796848B1 (de) | 2003-06-04 |
| NO971238D0 (no) | 1997-03-18 |
| ZA972328B (en) | 1997-09-19 |
| SI0796848T1 (en) | 2003-12-31 |
| EP0796848A1 (de) | 1997-09-24 |
| PL318924A1 (en) | 1997-09-29 |
| ID16274A (id) | 1997-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ81097A3 (en) | Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives, process of their preparation and their use as bradykinin antagonists | |
| ES2241151T3 (es) | Agentes antitromboticos. | |
| EP2152692B1 (en) | Compounds with anti-cancer activity | |
| KR102432523B1 (ko) | 신규한 산 분비 억제제 및 이의 용도 | |
| JP2903040B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物の用途 | |
| US20040097491A1 (en) | Substituted heterocyclic amides | |
| SK6222003A3 (en) | Naphthalene derivatives, process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| JP2004522689A (ja) | 抗血栓アミド類 | |
| SK279103B6 (sk) | Substituované imidazolyl- alebo 1,2,4-triazolylmet | |
| US20040058959A1 (en) | Substituted carboxamides | |
| CZ91498A3 (cs) | Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
| SK32097A3 (en) | Aminoalkyl-a acylaminoalkyl ethers, preparation method thereof and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors | |
| JP4980917B2 (ja) | 非ペプチドブラジキニンアンタゴニストおよびそれによる医薬組成物 | |
| CZ154797A3 (en) | Sulfur containing heterocyclic antagonists of bradykinin, process of their preparation and medicaments containing thereof | |
| MXPA97003724A (en) | Heterociclic bradiquinin antagonists with sulfur content, procedure for preparation and emp | |
| RU2067095C1 (ru) | Производные бензимидазола или их аддитивные соли с органическими или минеральными кислотами, или с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| MXPA97002028A (es) | Antagonistas de bradiquinina heterociclicos, sustituidos con fluoroalquilo y fluoroalcoxi, procedimientos para su preparacion y su utilizacion | |
| WO2021017069A1 (zh) | 吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| MXPA97001857A (en) | Aminoalquil-eteres and acilaminoalquil-eteres, procedure for its preparation and its use as antagonists of bradiquin receptors | |
| MXPA98002372A (en) | Condensed n-heterocicles, substituted with benciloxi, procedure for its preparation and its employment as antagonists of bradiquin receptors |