JPH107656A - フルオロアルキル−及びフルオロアルコキシ−置換複素環ブラジキニンアンタゴニスト、それらの製造法及びそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 フルオロアルキル−及びフルオロアルコキシ
−置換された複素環化合物とそれらの製造法及びそれら
の医薬としての用途の提供 【解決手段】 本複素環化合物は次の、式(Ｉ) （式中、Ｘ₁−Ｘ₃がＮ又はＣＲ⁵であり、Ｒ¹及びＲ²が
Ｈ、ハロゲンであり、Ｒ³及びＲ⁴がＨ、ハロゲン、アル
キル又はアルケニルであり、Ｒ⁵がＨ、ハロゲン、（置
換された）アルキル、Ｏ−Ｒ⁶、Ｓ−Ｒ⁶、ＮＨＲ⁶、
（置換された）アリール、（置換された）アリール−ア
ルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶又は−Ｃ(Ｏ)−Ｈであり、Ｒ⁶
及びＲ⁸がＨ、アルキル、アルケニル又はアリール−ア
ルキルであり、Ｒ⁷が（置換された）アルキル又は（置
換された）アルコキシであり、Ｂがアミノカルボン酸で
あり、Ｄがアルケンジイル、アルカンジイル又は−(Ｃ
Ｈ₂)_n−Ｙ _p−(ＣＨ₂)_m−であり、Ｅが酸素又はイオウで
あり、Ｙが酸素、イオウ又はＮＲ⁸であり、ｎ及びｍが
０〜３の数であり、ｏが１〜３の数であり、ｐが０又は
１の数である）で表され、ブラジキニンアンタゴニスト
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ブラジキニン−拮抗作用を有す
る複素環フルオロアルキル置換された化合物、及びフル
オロアルコキシ置換された化合物に関する。EP-A 622 3
61、US 5,212,182、US 5,216,165及びUS 5,438,064に
は、ブラジキニン受容体アンタゴニストとして、Ｏ−及
びＮ−置換されたキノリン及びそれらの使用が開示され
ている。驚くべきことに、フルオロアルキル基を導入す
ると、著しい長期持続作用を有する化合物が生じること
を見出した。

【０００２】本発明は、式(Ｉ)

【化１１】 （式中、各記号は次の意味を有し、 ａ) Ｘ₁〜Ｘ₃は、同一又は異なり、Ｎ又はＣＲ⁵であ
り、 ｂ) Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なり、 1. Ｈ 2. ハロゲンであり、 ｃ) Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なり、 1. Ｈ 2. ハロゲン 3. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル 4. (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アルケニルであり、

【０００３】ｄ) Ｒ⁵は、 1. Ｈ 2. ハロゲン 3. (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル 4. Ｏ−Ｒ⁶ 5. Ｓ−Ｒ⁶ 6. ＮＨＲ⁶ 7. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール 8. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル 9. −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶ 10. −Ｃ(Ｏ)−Ｈであり、そして、この３、７及び８
の基は、一又はそれより多くの基、例えばＯＲ⁶、Ｓ
Ｒ⁶、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨＲ⁶又はハロゲンによって、随
意に置換されていてもよく、

【０００４】ｅ) Ｒ⁶及びＲ⁸は、同一又は異なり、 1. Ｈ 2. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル 3. (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルケニル 4. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキルで
あり、 ｆ) Ｒ⁷は、 1. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルであり、その水素原子は部分
的に又は完全にフッ素原子若しくは塩素原子で置換され
ており、 2. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルコキシであり、その水素原子は部
分的に又は完全にフッ素原子若しくは塩素原子で置換さ
れており、 ｇ) Ｂは、アミノカルボン酸であり、例えばメチオニ
ン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニル
アラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフ
ェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−
フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラ
ニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、β−(２−チエ
ニル)アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、
ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン若しく
はフェニルグリシン、セリン若しくはシステイン、アミ
ノプロピオン酸、アミノ酪酸であり、 ｈ) Ｄは、 1. (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アルケンジイル 2. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルカンジイル 3. −(ＣＨ₂)_n−Ｙ_p−(ＣＨ_２)_m−であり、

【０００５】ｉ) Ｅは、 1. Ｏ 2. Ｓであり、 ｊ) Ｙは、 1. Ｏ 2. Ｓ 3. ＮＲ⁸であり、 ｋ) ｎ及びｍは、同一又は異なり、０〜３の数であり、 ｌ) ｏは、１〜３の数であり、 ｍ) ｐは、０又は１の数である）の複素環フルオロアル
キル誘導体又はフルオロアルコキシ誘導体、又はそれら
の生理学的に許容される塩に関する。

【０００６】アルキル及びアルケニルは、直鎖又は分岐
していてもよい。このことは、それらから誘導される
基、例えばアルコキシにも同様に適用される。(Ｃ₆〜Ｃ
₁₂)−アリールは、例えば、フェニル、ナフチル又はビ
フェニルであり、好ましくはフェニルである。このこと
は、又それから誘導される基、例えば、アラルキルにも
同様に適用される。ハロゲン(Ｈａｌ)は、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素であり、好ましくは塩素である。

【０００７】式(Ｉ)の化合物の生理学的に許容される塩
とは、Remington's PharmaceuticalSciences（A.R. Gen
nard編、Mack Publishing Co., Easton PA、第17版、14
18頁(1985)）に記載されているように、有機塩及び無機
塩の両方とも意味するものとする。物理化学的安定性及
び溶解性のために、酸基に対しては、特にナトリウム、
カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく、
塩基性基に対しては、特に塩酸、硫酸、リン酸の塩、又
はカルボン酸若しくはスルホン酸、例えば酢酸、クエン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸及びｐ−
トルエンスルホン酸などの塩が好ましい。

【０００８】好ましい式(Ｉ)の化合物は、上記した式に
おいて、 ａ) Ｘ₁〜Ｘ₃が、ＣＲ⁵であり、 ｂ) Ｒ³及びＲ⁴が、同一又は異なり、 1. Ｈ 2. (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル 3. (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルケニルであり、 ｃ) Ｒ⁵が、 1. Ｈ 2. (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル 3. Ｏ−Ｒ⁶ 4. Ｓ−Ｒ⁶ 5. ＮＨＲ⁶ 6. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール 7. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル 8. −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶ 9. −Ｃ(Ｏ)−Ｈであるの化合物である。

【０００９】特に好ましい式(Ｉ)の化合物は、上記した
式において、 ａ) Ｂが、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニ
ン、メチオニン、グリシン、セリン、アミノプロピオン
酸、アミノ酪酸であり、 ｂ) Ｒ⁷が、 1. ＣＦ₃ 2. ＯＣＦ₃であり、 ｃ) ｏが、１〜２である）の化合物である。

【００１０】本発明は、更に、 ａ) 式(II)

【化１２】 （式中、Ｘ₁−Ｘ₃、Ｒ³及びＲ⁴は、上記の式（Ｉ）に定
義した通りである）の化合物を、不活性な溶媒、好まし
くはＤＭＦ又はＮ−メチルピロリジン中で、Ｃｓ ₂ＣＯ₃
又はＫ₂ＣＯ₃を用いて、脱プロトン化し、そして、それ
を室温で、式（III）

【００１１】

【化１３】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記の式(Ｉ)に定義した通りで
ある）の化合物と反応させ、 ｂ) このようにして得られた式(IV)

【化１４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は、上
記の式(Ｉ)に定義した通りである）の化合物を、遷移金
属ハライド、好ましくはＳｎＣｌ₂又はＦｅＣｌ₃によっ
て還元して、式(Ｖ)

【００１２】

【化１５】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は、上記
の式(Ｉ)に定義した通りである）の化合物を得、 ｃ) 式(Ｖ)の化合物を、活性化され、適当に保護された
Ｂのアミノカルボン酸誘導体（Ｂ−Ｐｒｏｔ）、好まし
くはフタロイル−保護されたＢのアミノカルボン酸誘導
体の酸塩化物と、不活性溶媒、例えばＮＭＰ中で、適当
である場合にはＤＭＡＰを加えて反応させ、そしてこの
ようにして式(VI)

【００１３】

【化１６】 (式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は、
上記の式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｐｒｏｔは、T.W.
Greene“Protective Groups in organic Synthesis",
John Wiley 第２版、1991に記載されているようなアミ
ノ保護基、例えばフタロイル、ベンジル又はパラメトキ
シベンジルである）の化合物を得、 ｄ) 式(Ｉ)の化合物を、不活性溶媒、好ましくはＤＭＦ
又はＮＭＰ中で、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属
炭酸塩又はアルコキシドを作用させた後、続いてＲ⁶Ｘ
（式中、Ｒ⁶は上記の式(II)に定義した通りであり、Ｘ
は脱離基、例えばハロゲン、メシラート、トシラートで
ある）と処理して反応させ、式(VII)

【００１４】

【化１７】 （式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｘ₁、Ｘ₂及び
Ｘ₃は、上記の式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｐｒｏｔ
は、上記の式(VI)に定義した通りである）の化合物を
得、

【００１５】ｅ) 式(VII)の化合物から保護基（Ｐｒｏ
ｔ）を除去するために、フタロイル基の場合、溶媒とし
てのアルコール中で室温と沸点の間の温度で、好ましく
は室温で、好ましくはヒドラジンと反応させて、式(VII
I)

【化１８】 （式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｘ₁、Ｘ₂及び
Ｘ₃は、上記の式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｐｒｏｔ
は、上記の式(VI)に定義した通りである）の化合物を
得、

【００１６】f₁) 式(VIII)の化合物を、式(IX)

【化１９】 （式中、Ｒ⁷、ｏ及びＤは、上記の式(Ｉ)に定義した通
りである）の活性化されたカルボン酸誘導体、好ましく
はペプチド合成で使用されるような試薬により活性化さ
れた式(IX)の酸塩化物又はカルボン酸と反応させ、又
は、

【００１７】f₂) 式(VIII)の化合物を、式(Ｘ)

【化２０】 （式中、Ｒ⁷、ｏ及びＤは、上記に定義した通りであ
り、ＺはＯＨ又はＮＨ₂である）のアミン又はアルコー
ルと反応させ、しかし、式(VIII)又は式(Ｘ)の化合物
は、ウレア又はウレタン基を形成させるために、重複し
て活性化されたカルボニル化合物、例えばカルボジイミ
ド、ホスゲン又はクロロ炭酸エステル、好ましくはホス
ゲン及びカルボニルジイミダゾールと、好ましくは０℃
と室温の間の温度で、不活性溶媒、好ましくはジクロロ
メタン又はジメトキシエタン中で初めに反応させてお
き、又は、 f₃) 式(VIII)の化合物を、適当なイソシアナート又はイ
ソチオシアナートと、好ましくは０℃と室温の間の温度
で、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン又はジメト
キシエタン中で反応させ、そして ｇ) もし適当である場合には、得られた式(Ｉ)の化合物
をその生理学的に許容される塩に公知な方法で変換する
ことからなる式(I)の化合物の製造方法にも関する。

【００１８】ブロモエチル化合物への変換は、不活性溶
媒、好ましくはブロモベンゼン又はシクロヘキサン中、
６０℃からその沸点までの温度で、Ｎ−ブロモスクシン
イミド、ジブロモヒダントイン又は臭素と、対応するメ
チル誘導体との反応により行われる。使用されるカップ
リング試薬は、ペプチド合成で用いられる活性化試薬が
全て可能である（例えば、Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie, [Methods of Organic Chemistr
y], volume 15／２, Georg Thieme Verlag, Stuttgart1
974を参照）が、特にカルボジイミド、例えばＮ,Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプ
ロピル−カルボジイミド又はＮ−エチル−Ｎ′−(３−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを使用するこ
とができる。この場合、カップリングは、活性化試薬
に、適当である場合には、添加剤、例えば１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(HOBt)（W. Konig, R. Geiger, C
hem. Ber. 103, 708(1970)）若しくは３−ヒドロキシ−
４−オキソ−３,４−ジヒドロベンゾトリアジン(HOObt)
（W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054(197
0)）にカルボン酸誘導体を加えて直接に行うこともでき
るし、又は対称な無水物あるいはHOBt若しくはHOObtエ
ステルとしてカルボン酸誘導体を前もって活性化するこ
とを別々に行うこともできるし、そして適当な溶媒中で
その活性化種の溶液をアミンに加えることもできる。

【００１９】上記の活性化試薬の一つへのアミノ酸誘導
体のカップリング又は活性化を、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン又は塩化メチレンあるいはこ
れらの混合溶媒中で行うことができる。フタロイル基の
代わりに、アミノ基のプロトンの両方を保護する保護
基、例えば２つのベンジル基を用いることもできる。本
発明による化合物は、個々に又は組合せて、ブラジキニ
ン拮抗作用を有し、これらの作用は、様々なモデル（Ha
ndbook of Exp. Pharmacol. 25巻, SpringerVerlag, 19
70, 53-55頁参照）、例えば分離されたラット子宮、モ
ルモット回腸、ウサギの頸静脈又はモルモットの分離さ
れた肺動脈で試験することができる。ブラジキニンで誘
発された気管支狭窄及びカラギーナンで誘発された脚浮
腫への式(Ｉ)の化合物の作用をBr. J. Pharmacol. 102,
774-777(1991)と同様にして測定できる。

【００２０】モルモット回腸のブラジキニンＢ２レセプ
ターへの結合の測定を以下に記載する（R.B. Innis et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA；17（1981）263
0）。 １. リガンド：３Ｈ−ブラジキニン（NEN Du Pontか
ら） ２. バッファー混合物： a) ＴＥＳ−バッファー 25 mM TES（SIGMA、注文No. T-4152） １mM １,１０−フェナントロリン（SIGMA、注文No. P-9
375） b) インキュベーションバッファー 25 mM TES（SIGMA、注文No. T-4152） １mM １,１０−フェナントロリン（SIGMA、注文No. P-9
375） 0.1％牛アルブミン（SIGMA、注文No. A-7906） 140μg／ml バシトラシン（SIGMA、注文No. B-0125） １mMジチオスレイトール（SIGMA、注文No. D-0632） １μMカプトプリル→１−〔(2S)−３−メルカプト−２
−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリン 両バッファー共に５モル濃度のＮａＯＨを用いてpH６.
８に調節する。

【００２１】３. 膜調製 腸の内容物を注意深く取り除くことにより、モルモット
の回腸を大まかに洗い、そして０.９％濃度のＮａＣｌ
溶液で洗浄する。約２cmの回腸の断片を氷冷したＴＥＳ
バッファー（約１ｇ／１０ml）に移し、ウルトラツラク
ス（Ultraturrax）を用いて３０秒間、氷浴中でホモジ
ナイズする。次いで、そのホモジネートを３層のガーゼ
を通してろ過し、そのろ液を１０分間、５０,０００ｇ
で遠心分離する。上澄液を廃棄し、ペレットを同容量の
ＴＥＳバッファーで再ホモジナイズし、１０分間、５
０,０００ｇで再度遠心分離する。ペレットをインキュ
ベーションバッファー（約１ｇ／５ml）で再ホモジネー
トし、２mlずつに分けて、凍結用試験管中、−７０℃で
凍結する。すぐに使用できる膜懸濁液のタンパク濃度
を、ローリー法（LOWRY）により測定し、約１５μｇ／
１００μｌになるようにする。

【００２２】４. バインディングテスト 全てのインキュベーションを、マイクロタイタープレー
ト（９６×３００μｌ)上で、体積２００μで、ｌ６０
分間、室温で行う。全ての混合をインキュベーションバ
ッファー中で行う。最後に、５０μｌの放射性リガン
ド、５０μｌの試験用製剤及び１００μｌの膜懸濁液を
マイクロタイタープレートの穴に連続的にピペットで入
れる。 ａ) 飽和実験（ホット飽和）³ Ｈ−ブラジキニン溶液の調製：この飽和実験のため
に、０.０５〜３.０pmol／mlに対応する、濃度０.０
５、０.１、０.２、０.４、０.６、０.８、１.０、１.
５、２.０、２.５、及び３.０nmol／ｌを用いる。対応
する希釈調製後、サンプル当たり各５０μｌを初めに導
入する。 非特異性結合：放射活性なリガンドのそれぞれの濃度に
対して、非特異性結合を測定しなければならない。これ
は、高濃度（１〜１００μmol）の非標識リガンド、す
なわちブラジキニンレセプターのアンタゴニスト又はア
ゴニストを添加して行うことができる。この試験では、
HOE 140（１０μmol／ｌ）を用いる。このために、１.
８６２mgを１mlのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に
溶解し、インキュベーションバッファーで１：２５に希
釈し、この溶液の５０μｌをマイクロタイタープレート
中のサンプルに加える。１００μｌの膜懸濁液を加え
て、この反応を始める。 ｂ) 競合実験（ＩＣ₅₀） 固定量の放射活性なリガンド（０.２５〜０.３nmol／ｌ
の３Ｈ−ブラジキニン）と種々の濃度の非標識化アゴニ
スト又はアンタゴニストを使用する。１０−５から１０
−１０mol／ｌの濃度で試験するために、５０μｌの製
剤又はコントロールを、それぞれの場合に、５０μｌの
３Ｈ−ブラジキニン溶液に加え、そして１００μｌの膜
懸濁液を加えて反応を始める。この試験でも、３重の測
定を行い、そして非特異性結合を測定するために、１０
μmol／ｌのHOE 140を用いて３つのサンプルをインキュ
ベートする。競合実験用の試験用製剤は、普通１mmol／
ｌの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、その後さらにＤＭＳＯで希釈する。この溶液を更に
インキュベーションバッファーで１：２５に希釈する。
インキュベーションした後、事前に０.１％のＰＥＩ
（ポリエチレンイミン）で湿らせておいたワットマンＧ
Ｆ／Ｂ濾紙を付けたスカトロン（Skatron）セルハーベ
スターにより、サンプルを濾過し、サンプル当たり１０
mlの氷冷したＴＥＳバッファーで洗浄する。まだ湿って
いる濾紙をミニ−シンチレーションチューブに打ち抜い
て、そのチューブを３mlのシンチレーターで満たす。約
１２時間浸した後、サンプルを少し振り、ベータカウン
ターで測定する。 ｃ) スクリーニング 初期のスクリーニングでは、一般に、試験用製剤の１又
は２種の濃度（１０^-5及び１０^-6mol／ｌ）のものだけ
を用いる。５０％又はそれ以上の放射性リガンドの変位
が最も高濃度で測定できる場合、少なくとも８種類の濃
度のものを用いて完全な分析（競合実験）を行う。

【００２３】５. 評価 ＩＣ₅₀及びＫｉ値を測定するために必要な計算をするリ
ガンドプログラムパッケ−ジ（Mc Pherson, Minson & R
odbard, Marketing organization：Elsevier-BIOSOFT）
により評価を行う。更に、このプログラムは、飽和曲
線、変位曲線、及びスキャチャードプロット（SCATCHAR
D plot）、ヒルプロット（HILL plot）、又はホフステ
ープロット（HOFSTEE plot）を図表で表示できる。

【００２４】６. 試験結果 次のＩＣ₅₀及びＫｉ値は、記載した式(Ｉ）のフルオロ
アルキル−及びフルオロアルコキシ−置換された複素環
ブラジキニンアンタゴニストの代表的な化合物として、
実施例１、２、８、２２及び２９の化合物に対して上記
の方法により測定された。

【００２５】

【表１】 モルモット回腸のブラジキニンで誘発された収縮におけ
る拮抗作用の測定を、次のプロトコールにより行った。
約３００ｇのモルモット（Morioth系統、♂♀）の頚部
を強打し屠殺し、除血する。モルモットの回腸を約２０
cmの長さに切断し、タイロード（Tyrode）溶液で洗浄し
（レコードシリンジ）、腸の内容物を除去する。次い
で、長さ１.５cmの部分に分ける。タイロード溶液で満
たした容量１０mlのオーガンバス中にこれらを固定し、
伸張測定用片に連結する（等尺性収縮測定）。前荷重は
１ｇである。タイロード溶液を水浴上で３７℃に加温
し、圧縮空気でバブリングする。３０分後、実験を開始
する。

【００２６】生物学的零線を記録した後、オーガンバス
当たり４×１０−８mol／ｌの最終濃度で、ブラジキニ
ンを加え、その濃度を記録する。次いで、オーガンバス
をタイロード溶液で３分間洗浄し、２０分の中断後、ブ
ラジキニンを再び加える。最大の収縮に達する（コント
ロール）。再び洗浄し、中断する。それから、ブラジキ
ニンアンタゴニストを加える（作用時間１０分）。ブラ
ジキニンを再び加え、順次起こる収縮をコントールのそ
れと比較する。実験は記録計上に記録される。 タイロード溶液（mM）： ＮａＣｌ 137 グルコース 5.05 ＫＣｌ 2.68 ＮａＨＣＯ₃ 11.9 ＮａH₂ＰＯ₄ 0.47 ＭｇＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ 0.49 ＣａＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ 0.68 増幅器：TF6 V3 Fleck, Mainz 記録計：Goerz Metrawatt SE 460, BBC ブラジキニン：Bachem このようにして、例えば実施例１及び２の化合物は、上
記の方法により測定した以下のＩＣ₅₀値をもつ。

【００２７】

【表２】 式(Ｉ)の化合物の明瞭な長期持続作用はウサギの頸静脈
で見出され、以下に記載する。実施例１、Ｘ及びＹの化
合物を比較した。例Ｘ及びＹはEP-A 622 361に記載され
ている。

【００２８】

【化２１】

【００２９】

【表３】

【００３０】方法の説明 オスのウサギ（white New Zealand、飼育者：Mollegaar
d、デンマーク、２.５〜３.０kg）に過剰のペントバル
ビタール−Ｎａ（１mlのナルコレン(ｒ)＋０.５mlのヘ
パリン）を注射し殺す。二本の頸静脈を取り出して、ら
せん状に切り、そして長さ約１.５cmの断片を０.５ｇの
張力を加えて、バッファーを添加化したオーガンバス
（Krebs-Henseleitバッファー）中につるす。３０分間
の休止期間後、ブラジキニン（１０−７Ｍ）の添加によ
り、始発値となる収縮を誘発する。その後、試験物質を
１０−５Ｍの濃度で加える。示された阻害値は平均値
（ｎ＝６）である。時間１５分で指示された値は、さら
に、バスの液体中の試験物質の存在下１５分間のインキ
ュベーション後、ブラジキン誘発された収縮の阻害を示
す。その後、ブラジキニン収縮は緩衝液で洗浄して終了
する。さらに示されたそれぞれの時間で、再び刺激をブ
ラジキニンで行い（バスの液体中、試験物質の不存在
下）、収縮の終了時に、バスの液体を緩衝液で置き換え
た。

【００３１】結果 例Ｙ及びＸの化合物と比較して、実施例１の化合物はイ
ンビトロで作用の持続が極めて長く優位性を示す。これ
はレセプターに対する結合の強さの尺度である。実施例
１の化合物が６時間後にまだ６８％の阻害作用を示して
いるが、例Ｙ及びＸの化合物は４時間後にはもはや阻害
を示さない。経口投与形態又は粘膜への適用に対して、
この活性化合物を、通常の添加剤、例えば賦形剤、安定
剤、不活性な希釈剤などと混合し、そして通常の方法
で、錠剤、コーティング錠、ハードゼラチンカプセル、
水性、アルコール性若しくは油性懸濁液、又は水性、ア
ルコール性若しくは油性溶液のような適当な投与形態に
する。使用することができる不活性な賦形剤としては、
例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、
りん酸カリウム、乳糖、グルコース、ステアリルフマル
酸マグネシウム、又はデンプン、特にコーンスターチが
挙げられる。この場合、乾燥した顆粒及び湿った顆粒と
して製剤化することができる。適当な油性賦形剤又は溶
媒としては、植物性又は動物性油、例えばひまわり油及
び魚肝油が挙げられる。

【００３２】局所用製剤としては、水性若しくは油性溶
液、ローション、エマルジョン若しくはゲル、軟膏若し
くは脂肪質軟膏が、又、可能である場合には、噴霧形態
が挙げられる。そして、ポリマーを加えて随意に粘着力
を改善することができる。鼻内への適用形態としては、
これらの化合物を、安定剤又は不活性な希釈剤のような
通常の添加剤とともに混合し、通常の方法で、水性、ア
ルコール性若しくは油性懸濁液、又は水性、アルコール
性若しくは油性溶液のような適当な投与形態にする。キ
レート剤、すなわちエチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,
Ｎ′−四酢酸、クエン酸、酒石酸又はこれらの塩を水溶
性鼻内用製剤に加えることができる。鼻用の溶液は、計
量された噴霧器により又は粘性を増強する成分若しくは
鼻用ゲルを有する点鼻剤、又は鼻用クリームとして投与
することができる。

【００３３】記載された式(Ｉ)の化合物及びそれらの薬
理学上適切な塩は強力なブラジキニンアンタゴニストで
ある。従って、これらの治療用途は、ブラジキニン及び
ブラジキニン類縁ペプチドにより媒介され、誘発され、
又は持続される全ての病理学上の状態の治療及び／又は
予防にある。これは、特にアレルギー、炎症、自己免疫
疾患、ショック、苦痛、そして主として喘息、咳、気管
支炎、鼻炎、慢性の肺疾患傷害、肺炎、敗血症ショッ
ク、内毒素ショック、アナフィラキシーショック、多発
性血管内凝血異常、関節炎、リウマチ、変形性関節炎、
腰痛、炎症誘発性骨吸収、結膜炎、虹彩炎、頭痛、偏頭
痛、歯痛、背部痛、ガン関連の痛み、手術後の痛み、外
傷（負傷、火傷など）、発疹、紅斑、浮腫、湿疹、皮膚
炎、帯状疱疹、ヘルペス、掻痒、乾癬、苔癬、炎症性腸
疾患、肝炎、膵炎、胃炎、食道炎、食物アレルギー、潰
瘍、過敏性結腸、咽喉痛、脳浮腫、低血圧、血栓症、頭
蓋脳及び脊髄の外傷、早産、動脈硬化、ガンにおける腹
水、腫瘍転移、腫瘍における脳浮腫、脳に対する熱損傷
及びウイルス性疾患を含む。

【００３４】更に、ブラジキニンが、プロスタグランジ
ン、ロイコトリエン、タキキニン、ヒスタミン及びトロ
ンボキサンのようなメディエーターの放出に関連してい
ることが知られているように、式(Ｉ)の化合物もこれら
のメディエーターによって引起こされる疾患の治療及び
／又は予防に対しても有効である。従って、本発明は、
又治療剤としての式(Ｉ)の化合物の使用及びこれらの化
合物を含有する医薬製剤にも関する。医薬製剤は、製薬
上利用可能な無機又は有機の賦形剤と共に、有効量の式
(Ｉ)の活性な化合物を単独で又は組合せたものを含む。
投与は、例えば、皮下内、筋肉、静脈、舌下、表皮、
鼻、直腸、膣内、頬内、又は吸入により、経腸又は非経
口で行うことができる。この活性化合物の投与量は、温
血動物種、体重、年齢、及び投与方法による。本発明の
医薬製剤は、それ自体知られた溶解、混合、顆粒化，又
は糖衣錠化により製造される。吸入により投与するため
には、噴霧器又は不活性なキャリアーガスを用いた加圧
されたガスパックが使用される。静脈内、皮下、表皮、
皮膚内投与のためには、これらの活性化合物又はこれら
の生理学上許容される塩を、所望ならば製薬上通常の補
助剤、例えば等張化又はpH調節をするための補助剤及び
溶解剤、乳化剤又は他の補助剤と共に溶液、懸濁液又は
乳剤内に入れる。

【００３５】上記の医薬物質の半減期が体液中で不十分
ならば、注射可能な遅延−放出性製剤を使用するのが有
効である。使用され得る医薬形態は、例えば油性の結晶
懸濁液、マイクロカプセル、ロッド又は移植片等であ
り、後者に対しては、組織許容性重合体、特に、例えば
ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー又はヒトアルブ
ミンをベースとした生体内分解性高分子から形成するこ
とができる。局所及び吸入投与形態に対しては、０.０
１〜５mg／ｌを含有する溶液が適切な投与量であり、全
身投与形態の場合には０.０１〜１０mg／kgが適当であ
る。一般に、成人（７５kg体重）一日当たり０.１mgか
ら１０００mgまでの量を投与することができる。

【００３６】省略形のリスト ＡＩＢＮ α,α′−アゾビスイソブチロニトリ
ル ＤＥＩ 脱着電子衝撃 ＤＣｌ 脱着−化学イオン化 ＥＡ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ｎ−Ｈ ｎ−ヘプタン ＲＴ 室温 ＣＨ₂Ｃｌ₂ ジクロロメタン ｈ 時間 ＥＳＩ 電子スプレーイオン化 本発明を以下の実施例にて説明する。

【００３７】

【実施例】

実施例１ ８−〔３−(Ｎ−(４−トランス−トリフルオロメチルシ
ンナモイルグリシル)−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−ジ
クロロベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン ａ) ２,６−ジクロロ−３−ニトロベンジルブロミド ジブロモヒダントイン（７０ｇ、０.２４mol）とＡＩＢ
Ｎ（５ｇ）の混合物を、１５０℃でクロロベンゼン（４
００ml）中の２,６−ジクロロ−３−ニトロトルエン
（１００ｇ、０.４８mol）に少しずつ加えた。１時間
後、ジブロモヒダントイン（３５ｇ、０.１２mol）とＡ
ＩＢＮ（２.５ｇ）の混合物を、再び加えた。更に１.５
時間後、その混合物を冷却し、ＥＡ（５００ml）を加え
た。この混合物を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃及びＮａ
Ｃｌ溶液でそれぞれ１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄）、濃縮して、標題化合物を無定型粉末として得
た。 Ｒ_f(ＥＡ／ｎＨ １／１）＝０.７、ＭＳ(ＤＥＩ)＝２８
３(Ｍ＋) ｂ) ８−(２,６−ジクロロ−３−ニトロベンジルオキ
シ)−２−メチルキノリン Ｃｓ₂ＣＯ₃（１０.８ｇ、３３.３mmol）を、室温でＤＭ
Ｆ（６５ml）中の８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン
（５ｇ、３３.３mmol）に加えた。３０分後、２,６−ジ
クロロ−３−ニトロベンジルブロミド（１３g、４５.６
mmol）を加えた。１８時間後、Ｈ₂Ｏを加え、沈殿物を
吸引濾過し、ＥＡ（５０ml）で洗浄して、標題化合物を
無定型物質として得た。 Ｒ_f(ＥＡ／ｎ−Ｈ １／２)＝０.３、ＭＳ(ＤＥＩ)＝３
６２(Ｍ) ｃ) ８−(２,６−ジクロロ−３−アミノベンジルオキ
シ)−２−メチルキノリン ＳｎＣｌ₂Ｈ₂Ｏ（１５ｇ、６６.６mmol）を、ＥＡ（６
０ml）中の実施例１ｂ）の標題化合物（４.５ｇ、１２.
４mmol）に加え、その懸濁物を７０℃に加熱した。１時
間後、室温まで冷却した後、その混合物を真空で濃縮
し、２０％ＮａＯＨ溶液（１００ml）を加え、次いで、
その混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機層を合わ
せ、ＣａＣｌ₂で乾燥し、濃縮した。 Ｒ_f(ＥＡ／ｎ−Ｈ １／１)＝０.４、ＭＳ(ＦＡＢ)＝３
３３(Ｍ＋１)

【００３８】ｄ) ８−(２,６−ジクロロ−３−フタロイ
ルグリシルアミノベンジルオキシ)−２−メチルキノリ
ン フタロイルグリシルクロリド（３.４ｇ、１５mmol）
を、ＮＭＰ（３０ml）とピリジン（１０ml）中の実施例
１ｃ）の化合物（３.２ｇ、１０mmol）とＤＭＡＰ（１.
２ｇ、１０mmol）に加えた。この混合物を５０℃で１.
５時間加熱し、次いで０℃まで冷却し、Ｈ₂Ｏ（３０m
l）を加えた。沈殿物を吸引濾過し、ＥＡ（１００ml）
で洗浄して、標題化合物を無定型粉末として得た。 Ｒ_f(ＥＡ／ｎ−Ｈ １／１)＝０.２、ＭＳ(ＦＡＢ)＝５
２０(Ｍ＋１) ｅ) ８−〔３−(Ｎ−フタロイルグリシル−Ｎ−メチル
アミノ)−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−２−メチ
ルキノリン 水素化ナトリウム（３１３mgの６０％懸濁物；〜８mmo
l）を、０℃で、ＤＭＦ（４０ml）中の実施例１ｄ）の
標題化合物（３.７ｇ、７.１mmol）に加えた。３０分
後、ヨウ化メチル（０.５ml、０.８mmol）を注入した。
次いで、冷却器をとり除き、そして１時間後、その混合
物を再び０℃まで冷却し、Ｈ₂Ｏ（７５ml）を加えた。
標題化合物を吸引濾過し、冷ＣＨ₃ＯＨ（３０ml）で洗
浄した。 Ｒ_f(ＥＡ／ｎ−Ｈ １／１)＝０.２、ＭＳ(ＦＡＢ)＝５
３４(Ｍ＋１)

【００３９】ｆ) ８−〔３−(Ｎ−グリシル−Ｎ−メチ
ルアミノ)−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−２−メ
チルキノリン エタノール（６０ml）中の実施例１ｅ）の標題化合物
（１.５ｇ、２.８mmol）とヒドラジン水化物（０.５４m
l、１１.２mmol）を、室温で１２時間攪拌した。次い
で、その混合物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ml）を加
え、その混合物を濾過し、その固体の残査をＣＨ₂Ｃｌ₂
（４０ml）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を濃縮して、淡
黄色の泡状物として標題化合物を得た。 Ｒ_f(ＥＡ／ＣＨ₃ＯＨ １／１)＝０.２５、ＭＳ(ＦＡＢ)
＝４０４(Ｍ＋１) ｇ) トランス−４−トリフルオロメチルシンナモイルク
ロリド 塩化チオニル（３３５μｌ、４.６mmol）を、０℃で、
乾燥したＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−トリフルオロメチル−Ｅ−
けい皮酸（１ｇ、４.６mmol）とピリジン（３７５μ
ｌ、４.６mmol）に加えた。次いで、その混合物を冷却
しないで１時間攪拌し、再び０℃に冷却し、湿気を入れ
ないようにしながら濾過した。濾液（１０ml）は標題化
合物を含み、次の反応工程に一部を使用した。

【００４０】ｈ) ８−〔３−(Ｎ−(４−トランス−トリ
フルオロメチルシンナモイルグリシル)−Ｎ−メチルア
ミノ）−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−２−メチ
ルキノリン 実施例１ｇ）の標題化合物の溶液の一部分（２ml、１.
５eq、０.９mmol）を、室温でＣＨ₂Ｃｌ₂（３ml）中の
実施例１ｆ）の標題化合物（２５０mg、０.６mmol）に
加えた。１８時間後、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（１０ml）を
加え、そしてその混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した
（３×２０ml）。有機層を乾燥し（ＣａＣｌ ₂）、濃縮
した。溶出液としてＥＡを用いたＳｉＯ₂クロマトグラ
フィーに付して、実施例１の標題化合物を無定型粉末と
して得た。 Ｒ_f(ＥＡ)＝０.４、ＭＳ(ＥＳＩ)＝６０２(Ｍ＋１) 実施例２から１３の化合物を実施例１と同様にして得た
（表１及び２）。

【００４１】

【表４】

【００４２】

【表５】

【００４３】

【表６】

【００４４】実施例１４ ８−〔２,６−ジクロロ−３−(Ｎ−(４−トリフルオロ
メチルベンジルオキシカルボニルアミノアセチル)−Ｎ
−メチルアミノ)ベンジルオキシ〕−２−メチルキノリ
ン ４−トリフルオロメチルベンジルアルコール（６５mg、
０.３７mmol）、１,１−カルボニルジイミダゾール（６
０mg、０.３７mmol）及びＤＭＡＰ（１０mg）を、ジク
ロロメタン（５ml）中、室温で６時間攪拌した。次い
で、実施例１ｆ）の標題化合物（１５０mg、０.３７mmo
l）を加え、そして更に１８時間後、酢酸エチル（４０m
l）を加えた。その混合物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃及びＮａＣ
ｌ溶液でそれぞれ１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥
し、濃縮した。標題化合物を無色の発泡体として得た。 Ｒ_f(ＥＡ)＝０.５、ＭＳ(ＦＡＢ)＝６０６(Ｍ＋１) 実施例１５から２４の化合物を実施例１４と同様にして
得た（表３）。

【００４５】

【表７】

【００４６】

【表８】

【００４７】実施例２５ ８−〔３−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルフェニルウレ
イドアセチル)−Ｎ−メチルアミノ)−２,６−ジクロロ
ベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン ４−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（９３
mg、０.４９mmol）を、ＤＭＥ（１０ml）中の実施例１
ｆ）の標題化合物（２００mg、０.４９mmol）に加え
た。室温で３時間後、溶媒を真空で除去した。溶離液と
してＥＡを用いたＳiＯ₂クロマトグラフィーに付して、
標題化合物を得た。 Ｒ_f(ＥＡ)＝０.４、ＭＳ(ＥＳＩ)＝５９１(Ｍ＋１) 実施例２６から２８の化合物を実施例２５と同様にして
得た（表４）。

【００４８】

【表９】

【００４９】実施例２９ ８−〔３−(Ｎ−(３−トリフルオロメチルフェニルチオ
ウレイドアセチル−Ｎ−メチルアミノ)−２,６−ジクロ
ロベンジルオキシ〕−２−メチルキノリン ３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアナート
（５０mg、０.２４mmol）を、室温でＤＭＥ（４ml）中
の実施例１ｆ）の標題化合物(１００mg、０.２４mmol)
に加えた。２時間後、その混合物を真空で濃縮し、溶離
液としてＥＡを用いたＳｉＯ₂クロマトグラフィーに付
して、標題化合物を得た。 Ｒ_f(ＥＡ)＝０.５、ＭＳ(ＦＡＢ)＝６０７(Ｍ＋１)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 241/44 Ｃ０７Ｄ 241/44 (72)発明者 ゲールハルト・ネルケン ドイツ連邦共和国65843ズルツバハ．シユ タルケラートヴエーク15 (72)発明者 クラウス・ヴイルト ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ロー ベルト−シユーマン−リング104 (72)発明者 ベルンヴアルト・シエールケンス ドイツ連邦共和国65779ケルクハイム．ヘ ルダーリーンシユトラーセ62

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(Ｉ) 【化１】 （式中、各記号は次の意味を有し、 ａ) Ｘ₁〜Ｘ₃は、同一又は異なり、Ｎ又はＣＲ⁵であ
   り、 ｂ) Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なり、 1. Ｈ 2. ハロゲンであり、 ｃ) Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なり、 1. Ｈ 2. ハロゲン 3. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル 4. (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アルケニルであり、 ｄ) Ｒ⁵は、 1. Ｈ 2. ハロゲン 3. (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル 4. Ｏ−Ｒ⁶ 5. Ｓ−Ｒ⁶ 6. ＮＨＲ⁶ 7. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール 8. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル 9. −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶ 10. −Ｃ(Ｏ)−Ｈであり、そして、この３、７及び８
   の基は、一又はそれより多くの基、例えばＯＲ⁶、Ｓ
   Ｒ⁶、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨＲ⁶又はハロゲンによって、随
   意に置換されていてもよく、 ｅ) Ｒ⁶及びＲ⁸は、同一又は異なり、 1. Ｈ 2. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル 3. (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルケニル 4. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキルで
   あり、 ｆ) Ｒ⁷は、 1. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルであり、その水素原子は部分
   的に又は完全にフッ素原子若しくは塩素原子で置換され
   ており、 2. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルコキシであり、その水素原子は部
   分的に又は完全にフッ素原子若しくは塩素原子で置換さ
   れており、 ｇ) Ｂは、アミノカルボン酸であり、 ｈ) Ｄは、 1. (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アルケンジイル 2. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルカンジイル 3. −(ＣＨ₂)_n−Ｙ_p−(ＣＨ_２)_m−であり、 ｉ) Ｅは、 1. Ｏ 2. Ｓであり、 ｊ) Ｙは、 1. Ｏ 2. Ｓ 3. ＮＲ⁸であり、 ｋ) ｎ及びｍは、同一又は異なり、０〜３の数であり、 ｌ) ｏは、１〜３の数であり、 ｍ) ｐは、０又は１の数である）の複素環フルオロアル
   キル誘導体又はフルオロアルコキシ誘導体、又はそれら
   の生理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 ａ) Ｘ₁〜Ｘ₃が、ＣＲ⁵であり、 ｂ) Ｒ³及びＲ⁴が、同一又は異なり、 1. Ｈ 2. (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル 3. (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルケニルであり、 ｃ) Ｒ⁵が、 1. Ｈ 2. (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル 3. Ｏ−Ｒ⁶ 4. Ｓ−Ｒ⁶ 5. ＮＨＲ⁶ 6. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール 7. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル 8. −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶ 9. −Ｃ(Ｏ)−Ｈ である、請求項１に記載された式(Ｉ)の複素環フルオロ
   アルキル誘導体又はフルオロアルコキシ誘導体。
3. 【請求項３】 ａ) Ｂが、ロイシン、イソロイシン、バ
   リン、アラニン、メチオニン、グリシン、セリン、アミ
   ノプロピオン酸、アミノ酪酸であり、 ｂ) Ｒ⁷が、 1. ＣＦ₃ 2. ＯＣＦ₃であり、 ｃ) ｏが１又は２である、請求項１又は請求項２に記載
   された式(Ｉ)の複素環フルオロアルキル誘導体又はフル
   オロアルコキシ誘導体。
4. 【請求項４】 ａ) 式(II) 【化２】 （式中、Ｘ₁〜Ｘ₃、Ｒ³及びＲ⁴は、上記の式(Ｉ)に定義
   した通りである）の化合物を、不活性な溶媒中で、Ｃｓ
   ₂ＣＯ₃又はＫ₂ＣＯ₃を用いて、脱プロトン化し、そし
   て、それを室温で、式(III) 【化３】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記の式(Ｉ)に定義した通りで
   ある）の化合物と反応させ、 ｂ) 得られた式(IV) 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は、上
   記の式(Ｉ)に定義した通りである）の化合物を、遷移金
   属ハライドによって還元して、式(Ｖ) 【化５】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は、上記
   の式(Ｉ)に定義した通りである）の化合物を得、 ｃ) 式(Ｖ)の化合物を、活性化され、適当に保護された
   Ｂのアミノカルボン酸誘導体（Ｂ−Ｐｒｏｔ）と、不活
   性溶媒中で、適当である場合にはＤＭＡＰを加えて反応
   させ、そしてこのようにして式(VI) 【化６】 (式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は、
   上記の式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｐｒｏｔは、アミ
   ノ保護基である）の化合物を得、 ｄ) 式(VI)の化合物を、不活性溶媒中で、アルカリ金属
   水素化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルコキシドを作用
   させた後、続いてＲ⁶Ｘ（式中、Ｒ⁶は上記の式(Ｉ)に定
   義した通りであり、Ｘは脱離基である）と処理して反応
   させ、式(VII) 【化７】 （式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｘ₁、Ｘ₂及び
   Ｘ₃は、上記の式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｐｒｏｔ
   は、上記の式(VI)に定義した通りである）の化合物を
   得、 ｅ) 式(VII)の化合物から保護基（Ｐｒｏｔ）を除去す
   るために、フタロイル基の場合、溶媒としてのアルコー
   ル中で、室温と沸点の間の温度で、好ましくはヒドラジ
   ンと反応させて、式(VIII) 【化８】 （式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｘ₁、Ｘ₂及び
   Ｘ₃は、上記の式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｐｒｏｔ
   は、上記の式(VI)に定義した通りである）の化合物を
   得、 f1) 式(VIII)の化合物を、式(IX) 【化９】 （式中、Ｒ⁷、ｏ及びＤは、上記の式(Ｉ)に定義した通
   りである）の活性化されたカルボン酸誘導体と反応させ
   て、又は、 f2) 式(VIII)の化合物を、式(Ｘ) 【化１０】 （式中、Ｒ⁷、ｏ及びＤは、上記に定義した通りであ
   り、ＺはＯＨ又はＮＨ₂である）のアミン又はアルコー
   ルと反応させ、しかし、式(VIII)又は式(Ｘ)の化合物
   は、初めにウレア又はウレタン基を形成させるために、
   重複して活性化されたカルボニル化合物と反応させてお
   き、又は、 f3) 式(VIII)の化合物を、適当なイソシアナート又はイ
   ソチオシアナートと反応させ、そして ｇ) もし適当である場合には、得られた式(Ｉ)の化合物
   をその生理学的に許容される塩に公知な方法で変換する
   ことからなる請求項１乃至３に記載された式(Ｉ)の複素
   環フルオロアルキル誘導体及びフルオロアルコキシ誘導
   体の製造方法。
5. 【請求項５】 請求項１乃至３に記載された式(Ｉ)の複
   素環フルオロアルキル誘導体及びフルオロアルコキシ誘
   導体の治療剤としての使用。
6. 【請求項６】 請求項１乃至３に記載された式(Ｉ)の複
   素環フルオロアルキル誘導体又はフルオロアルコキシ誘
   導体を少なくとも一つ含有する治療剤。