CZ83597A3 - 4-thia-1-azabicyclo(3,2,0(heptane-3-imino-2-isopropyliden-7-oxo derivatives of beta lactams, process of their preparation and use - Google Patents
4-thia-1-azabicyclo(3,2,0(heptane-3-imino-2-isopropyliden-7-oxo derivatives of beta lactams, process of their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ83597A3 CZ83597A3 CZ97835A CZ83597A CZ83597A3 CZ 83597 A3 CZ83597 A3 CZ 83597A3 CZ 97835 A CZ97835 A CZ 97835A CZ 83597 A CZ83597 A CZ 83597A CZ 83597 A3 CZ83597 A3 CZ 83597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- azabicyclo
- thia
- oxo
- heptane
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 6
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 3,4-dimethyl isoxazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- HRBYTTGPZNPCOO-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;1h-pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1.C=1C=NOC=1 HRBYTTGPZNPCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims 1
- LNIYKUHGYBVGLW-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite;triphenylphosphane Chemical compound CCOP(OCC)OCC.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LNIYKUHGYBVGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- RXSDPSQQCKMNRT-XLXLTHPISA-N (2S,4R,5R,6S)-N-benzyl-6-bromo-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-4lambda4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1C([S@]([C@H]2N1C([C@@H]2Br)=O)=O)(C)C)NCC1=CC=CC=C1 RXSDPSQQCKMNRT-XLXLTHPISA-N 0.000 description 2
- MXIKYXJYNPMBMM-XTAIUZINSA-N (2s,4r,5r)-2-benzyl-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxamide Chemical compound C([C@]1(N2[C@@H](C(C2=O)(Br)Br)[S@](=O)C1(C)C)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MXIKYXJYNPMBMM-XTAIUZINSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFJTXRSWQUNDPR-UHFFFAOYSA-N N12CCS(C2CC1)=O Chemical compound N12CCS(C2CC1)=O VFJTXRSWQUNDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLAGSZKFDCBODI-BHVCSQLQSA-N (2S,4R,5R)-N-benzyl-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-4lambda4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1C([S@]([C@H]2N1C(C2)=O)=O)(C)C)NCC1=CC=CC=C1 OLAGSZKFDCBODI-BHVCSQLQSA-N 0.000 description 1
- FLSQVOGHTHPSTG-GSZVBELPSA-N (2s,4r,5r)-n-benzyl-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1C([S@]([C@H]2N1C(C2(Br)Br)=O)=O)(C)C)NCC1=CC=CC=C1 FLSQVOGHTHPSTG-GSZVBELPSA-N 0.000 description 1
- BYDOGQKHDYKYAS-GTXICJSNSA-N (2s,4s,5r,6s)-2-benzyl-6-bromo-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxamide Chemical compound C([C@]1(N2C(=O)[C@H](Br)[C@H]2[S@@](=O)C1(C)C)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 BYDOGQKHDYKYAS-GTXICJSNSA-N 0.000 description 1
- QVPZWLBJIFOUQS-CYBMUJFWSA-N (5r)-3-benzylimino-2-propan-2-ylidene-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound S([C@H]1N(C(C1)=O)C1=C(C)C)C1=NCC1=CC=CC=C1 QVPZWLBJIFOUQS-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VJWKKIXBFNJUTJ-XHDPSFHLSA-N (5r,6s)-3-benzylimino-6-bromo-2-propan-2-ylidene-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound S([C@H]1N(C([C@@H]1Br)=O)C1=C(C)C)C1=NCC1=CC=CC=C1 VJWKKIXBFNJUTJ-XHDPSFHLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam group Chemical group S1CCN2[C@H]1CC2=O WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká nových 4-thia-l-azabicyklo[3,2,O]heptan3-imino-2-isopropyliden-7-oxosloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich použití. Tyto sloučeniny jsou nové beta-laktamové analoga s bicyklickou strukturou, obsahující beta-laktamový a thiazolidinový kruh s isopropylidenovým substituentem v poloze 2 a iminosubstituentem v poloze 3, a jakožto takové představují stabilní meziprodukty pro další chemické transformace.
Dosavadní stav techniky
Podle našich zjištěni a údajů v litaratuře o stavu techniky nejsou dosud známy ani 4-thia-l-azabicyklo[3,2,O] heptan-3-imi no-2— isopropy1i den-7-oxo-analoga beta-laktamů, ani způsoby jejich přípravy.
Nejpodobnéjší známé sloučeniny jsou 4-thia-l-azabicyklo [3,2,0]hept-2-en-3-amino-7-oxo-analoga beta-laktamů, připravené složitými chemickými transformacemi přes azetidinonové struktury. Při přípravě takových sloučenin se tvoří také méné stabilní iminopenamy, to znamená tautomerní vedlejší produkty, 4—thia—1—azabicyklot3,2,Ojheptan—3—imino— 7—oxoderiváty ve výtěžku kolem 15* (Tetrahedron Lett.,28 (1987),2283-2286)
Četné 4-thia-l-azabicyklo(3,2,O]heptán-2-isopropyliden
3,7-dioxoderiváty jsou známé a označované jako anhydro peniciliny (Tetrahedron 52 (1996) 331-375) a připravují se z triethy1amoniové soli penicilinu přes smíšený anhydrid s triíluoroctovou kyselinou a následným působením pyridinem.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové
4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-imino-2-isopropyliden-7-oxo analoga s beta-1aktamovou strukturou obecného vzorce I
kde
| fil | je vodík | nebo halogen | |
| B2 | je vodík. | halogen, ítalimid | |
| R3 | je vodík. | alkyl,benzyl, heterocyklus | např. i soxazol |
| pyrazol atd. | |||
| Dalším | předmětem předloženého | vynálezu je |
přípravy 4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-imino-2isopropyliden-7-oxoanalogů beta-1aktamové struktury obecného vzorce I, kde radikály mají výše uvedený význam a které se dají připravit přesmykem sulioxidů amidů pěnicilanové kyseliny obecného vzorce II
II kde
R1 je vodík nebo halogen,
R2 je vodík, halogen, ítalimid,
R3 je vodík, alkyl, benzyl, heterocyklus např. isoxazol, pyrazol atd.
Přesmyk amidopenicilinu obecného vzorce II se provádí v bezvodých inertních organických rozpouštědlech za přítomnosti sloučenin fosforu při teplotách od 50 do 150°C.
Vhodnými organickými rozpouStědky jsou např. bezvodé uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen, ethery jako diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, chlorovaná rozpouštědla jako methylenchlorid nebo chloroform nebo nitrily karboxylových kyselin.
Vhodnými sloučeninami íosíoru jsou trimethylíosíit, triethylíosíit, triíenylíosíin a jiné sloučeniny fosforu o nižSím oxidačním stupni.
Výroba vhodných výchozích sloučenin obecného vzorce II byla předmětem naSeho předcházejícího vynálezu popsaného v Chorvatské patentové přihláSce P 940345 A z 10.06. 1994 pod názvem Nové deriváty 2-oxoazetidinG, metody přípravy, meziprodukty, soli a použití nebo je popsaná v literatuře [J.Chem.Research (S), 176, (M) 1501 (1988)].
Tendence k přesmyku na nová bicyklické beta-1aktamová analoga obecného vzorce I byla nalezena během výzkumu Cooperova přesmyku sulíoxidů pěnicilánové kyseliny , které nemají amidický postranní řetězec v poloze 6. Původní
Cooperův přesmyk ceíalosporinů a Pěnicillins, ed. 1972, str.201) je ([J.Am.Chem.Soc.92,2575 (1972)]; přesmyk penicilinů v Cephalosporins and
E.H. Flynn, Academie Press, New York, známý způsob výroby thiazolin-azetidinové bicyklické struktury reduktivním přesmykem vycházejícím z penicilín G sulioxidu. Takový přesmyk vyžaduje použití chráněné karboxyiové kyseliny např. jako estery a volný karboxamidický řetězec v poloze 6, jak se vyskytuje v penicilinech G a V.
Nyní bylo nalezeno, že vycházejíc ze sulfoxidů penicilanové kyseliny obecného vzorce II, t.zn. ze sloučenin s penamovou strukturou, mající amidickou skupinu v poloze 2(ale nemající amidický postranný řetězec v poloze 6, se tvoři v podmínkách podobných podmínkám Cooperova přesmyku sloučeniny s pěnicilanovou strukturou I s isopropylidenovým substituentem v poloze 2 a s iminosubstituentem v poloze 3.
Specielním případem je přesmyk sulfoxidů amidů penicilanové kyseliny obecného vzorce II, kde
Ri je halogen
Rz je halogen
IP je vodík, alkyl, benzyl, heterocyklus, např.isoxazol, pyrazol atd., přičemž před a během přesmyku může dojít k hydrodehalogenaci a k tvorbě amidů penicilanové kyseliny obecného vzorce II, kde
Ri je vodík, halogen,
R2 j© vodík, halogen,
R3 je vodík, alkyl, benzyl, hetrocyklus, např.isoxazol, pyrazol atd., přičemž se tyto sloučeniny dají isolovat anebo bez isolace dále přesmyknout na beta-1aktamovou strukturu obecného vzorce I, kde
Ri je vodík, halogen,
R2 je vodík, halogen,
R3 je vodík, alkyl, benzyl, hdterocyklus např.
isoxazol, pyrazol atd.
Věechny reakce byly provedeny za běžných reakčních podmínek a získané produkty byly isolovány po zpracování reakční směsi krystalizaci nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Další předmět vynálezu se týká použití těchto sloučenin jako důležitých reaktantů při výrobě nových monocyklických beta-laktamů, potenciální meziprodukty pro výrobu beta-laktamových antibiotik nebo synergistů beta-1aktamových antibiotik z třídy penemů, oxipenemů a karbapenemů a pro další možnosti které se těmito substráty nabízejí.
Dalším předmětem předloženého vynálezu souvisí s použitím těchto sloučenin jako aktivních komponent v léčivech se synergickým účinkem v kombinaci s jinými beta-laktamovými antibiotiky jako např. s ampicilinem.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je ilustrován následujícími nelimitujícími příklady.
Přiklad 1 (2S,4R,5R,6S)-2-Benzylkarbamoy1-6-brom-3,3-dimethyl
-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-4-oxid
Suspenze (2S,4R,5R)-2—benzylkarbamoy1-6,6-dibrom—3,3-dimethyl 7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,O]heptan-4—oxid (1160 mg, 2.5 mmol) a triethylíosíit (837 mg, 5 mmol) v suchém benzenu (30 ml) bylo při pokojové teplotě mícháno 3 hodiny, tvořil se čirý roztok. K reakční směsi byla přidána voda a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou, pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou. Odpaření sušené (NazS04) organické vrstvy za sníženého tlaku poskytlo olejovitý zbytek, ze kterého chromatografií na silikagelu vznikl (2S,4R,5R,6S)-2-benzylkarbamoyl-6-brom3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-4-oxid (810 mg, 84.2%). Krystalizaci z diethyletheru byl zíekán produkt ve formě bílé pevné látky.
B.t. 134-135°C
Rf 0.40 (methylenchlorid-ethylacetát 2:1) [ο(]2θ= +179° (c 1, CHzClz).
IC (KBr)vmax/cm_1 : 3295s, 2980m, 1790vs, 1655s,
1530m,1280m,1240m.1050s ‘H NMR (300 MHz, CDC13 ) <5:1.39 a 1.67 (každý 3H,s,CMez),
4.34 (lH,s,3—Η), 4.40 a 4.50 (každý lH,dd,J=5.5, 6.4 a 14.6,CHz), 4.64 (lH,d,J=1.5,6-H), 5.14 (IH,d,J=1.5,5-H)
6.90(lH,br,NH), 7.27-7.40 (5H,m,C6He).
Anal. Pro Ci e Hi ? BrNz O3 S
Nalezeno: C 46.45, H 4.50, N 7.15, S 8.10% Vypočteno: C 46.76 H 4.45, N 7.27, S 8.32%
Příklad 2 ( 2S, 4R, 5R, 6S)-2-Benzylkarbamoyl-6-brom-3,3-dimethyl-7-oxo -4-thia-l-azabicyklo(3,2,0]heptan-4-oxid byl získán mícháním (2S,4R,5R)-2-benzylkarbamoy1-6,6-dibrom-3,3-dimethyl-7-oxo4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-4-oxidu v metbylenchloridu za chladu (0°C) po ukončení reakce byla směs zpracována a rekrystalována z diethyletheru.
a triethylfosíitu dobu 30 minut. Po jako v příkladu 1
Příklad 3 (2S,4S,5R,6S)-2-Benzylkarbamoy1-6-brom-3,3-dimethyl-7-oxo7
4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-4-oxid
Ke chladnému (OC) roztoku (2S,4R,5R)-2-benzylkarbamoyΙό, 6-di brom- 3, 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0] heptan-4—oxidu (1160 mg, 2.5 mmol) v suchém methylenchloridu (30 ml) byl přidán trifenylfosfin (837 mg, 5 mmol) a bylo mícháno 15 minut. K reakční směsi byla přidán voda a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou, pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou. Po odpaření suěené (NazSO4) organické vrstvy ve vakuu byl získán pěnovitý zbytek, který po chromatografií na silikagelu poskytl (2S,4S, 5R, 6S)^^θηζν^β^βΗίονΙ-δ^ΓΌΐηΒ, 3—dimethy1-7—oxo-4—thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan —4-oxid (780 mg, 81*). Krystalizaci z diethyletheru byl získán produkt ve formě bílého krystalického práěku.
B.t. 141-143°C .
Rf 0.45 (methylenchlorid:ethylacetát 2:1) [ot]20= +213® (C χ, CHzClz)
IČ (KBr)vmax/cm-i:3335m,2980m, 1795vs, 1660s, 1525m, 1275m, 1040m iH NMR (300 MHz,CDClg) <S: 1.24 a 1.78 (každý 3H,s,CMe2),
4.47 (lH,s,3—H), 4.37 a 4.57 (každý lH,dd,J=6.0, 6,3 a 14.7, CHz), 4.95 (IH, d, J=1.5, 6-H), 5.12 (lH,d, J=1.5, 5-H),
6.90 (lH,br, NH), 7.23-7.38 (5Η,πι,0«Ηβ).
Anal. pro Ci b Hi ? BrN2 Qa S
Nalezeno: C 46.55, H 4.32, N 7.50, S 8.15*
Vypočteno: C 46.76, H 4.45, N 7.27, S 8.32*
Příklad 4 (2S,4S,5R,6S)-2-Benzylkarbamoyl-6-brom-3,3-dimethyl-7-oxo
4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-4-oxid byl získán zahříváním (2S,4R,5B)-2-benzylkarbamoyl-6,6-dibrom-3,3dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]-heptan-4-oxidu a trifenylfosfinu v toluenu na 50° C po dobu 15 minut. Po ukončení reakce byla směs zpracována jako v přikladu 3 a rekrystalována z diethyletheru.
Příklad 5 (5R,6S)-3-benzy1imino-6-brom—2-isopropyliden-7-oxo-4-thia l-azabicyklo[3,2.0]heptan
Suspenze (2S,4B,5R,6S)-benzylkarbamoyl-6—brom-3,3-dimethyl 7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-4-oxidu (200 mg,
0.52 mmol) a triethy lf osf i t (863 mg, 5.2 mmol) v suchém benzenu (30 ml) bylo mícháno pod ref luxem 13 hodin. Ochlazená reakční smés byla promyta vodou (20 ml), 1 N kyselinou chlorovodíkovou a zase vodou. Organický extrakt byl sušen síranem sodným, filtrován a odpařen do sucha ve vakuu a olejovitý zbytek po chromatografií na silikagelu posky11 (5R,6S)-3-benzy1imino-6-brom-2-isopropy1i den-7-oxo-4 thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan (129 mg, 70.7*).
Rekrystalizace ze smési diethyletheru a n-hexanu poskytla bílý produkt.
B.t.64-66°C.
Rí 0.55 (toluen) [oC)d =+84. 6° (C 1, CHzClz)
MS m/z M+ 351
IČ (íilm)-uTOax/cm· 1 : 2990w, 2910w, 1790vs, 1630vs, 1450w, 1350m, 1300b, 1160m, 1090m, 1030m.
iH NMR (300 MHz,CDC13) 2.12 a 2.30 (každý 3H,B,CMe2),
4.50 a 4.57 (každý IH, d J=16.4, =NCHz ), 4.92 (lH,d,J=0.9, 6-H), 5.29 (lH,d,J=0.9,5—Η), 7.25-7.36 (5H,m,CeHe).
Anal. pro Ci e Hi e BrNz OS nalezeno: C 51.29, H 4.35, N 7.58* vypočteno: C 49.67, H 4.22, N 7.25%
Přiklad 6 (5R, 6S) -3-Benzylimino-6-brojn-2-isopropyliden-7-oxo-4-thial-azabicyklo[3,2,03heptan byl získán zahříváním (2S,4S,5R,6S)-2-benzylkarbamoy1-6-brom-3,3-dimethyl-7-oxo 4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-4-oxidu a triíenylfosíinu ve vroucím toluenu po dobu 10 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs zpracována jako v příkladu 5 a rekrystalována ze směsi diethyletheru a n-hexanu.
Přiklad 7 (5R,6S)-3-benzylimino-6-brom-2-isopropyliden-7-oxo-4-thia l-azabicyklo[3,2,0]heptan byl připraven zahříváním (2S,4R,5R)-2-benzylkarbamoyl-6,6-dibrom-3,3-dimethyl-7-oxo4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-4-oxidu a triethylíosíitu ve vroucím toluenu po dobu 1O hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs zpracována jako v příkladu 5 a rekrystalována ze směsi diethyletheru a n-hexanu.
Příklad 8 (5R)-3-benzylimino-2-isopropyliden-7-oxo-4-thia-l—azabicyklo [3,2,0]heptan
Suspenze (2S,4R,5R)-benzylkarbamoyl-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia -l-aza-bicyklo[3,2,0]heptan-4-oxidu (306 mg, l.Ommol), triethylíosíit <863 mg, 5.2 mmol) v suchém benzenu (30 ml) bylo za reíluxu mícháno 30 hodin. Ochlazená reakční směs byla promyta vodou (20 ml), IN chlorovodíkovou kyselinou a zase vodou. Organický extrakt byl sušen síranem sodným, zfiltován a odpařen ve vakuu vodné vývěvy na suchý zbytek, který poskytl po chromatografi i na sloupci silikagelu (5R)-3—benzylimino-2—isopropy1 iden—7-oxo-4-thia-l-azabicyfcloC3,2,03 heptan jako bílý krystalický práěek.
B.t.73-740
R+ 0.28 (t o 1uen)
C « 3d=+233.2θ (c 1, CH2 C12 >
MS m/z M+ 272.
IČ (film) max/cnr1: 2960w, 2910w, 17Q0vs, 1630vs, 1450w,
141Om, 1350s, 1300vs, 1250m, 1220m,1200m, 1150w,
IlOOm,lOlOm.
iH NMR (300 MHz, CDC13) S: 2.09 a 2.30 (každý
3H,s,CMe2 ) ,3.27 (lH,d,J=1.7, 6β-Η), 3.73 <IH, d,J=4.1,6«-H)
4.51 a 4.57 (každý IH,d,J=16.8,=NCH2), 5.19 (lH,dd,J=1.7 a
4.1, 5-H), 7.23—7.38 (5H, m,.C4HE ) Anal. pro Cie:Híí,N2OS nalezeno: C 66.07, H 5.92, Ν 10.262 vypočteno: C 66.14, H 6.05, N 10.292
Příklad 9 (5R)-3-Benzy1imino-2-isopropy1iden-7-oxo-4-thia-1-aza bicykloC3,2,OUheptan byl také připraven mícháním suspenze (5R, 6S)-3-benzy1imino-ó-brom-2-isopropy1iden-7-oxo-4-thia l-azabicykloC3,2,Olheptanu C200 mg, 0.57mmol), 52 vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) 200 mg 102 Pd—C katalyzátoru v 20 ml ethylacetátu při pokojové teplotě 2 hodiny při tlaku 200 kPa. Suspenze byla zfiltrována přes Celit a vrstvy byly rozděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena Na2S0/i. a odpařena ve vakuu vodné vývěvy. Zbytek byl zpracován jako v příkladu 8.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny připravené podle předloženého vynálezu se dají použit jako meziprodukty pro přípravu beta-1aktamových antibiotik nebo jako aktivní komponenty léčiv se synergickým působením v kombinaci s jinými antibiotiky.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4-Thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-imino-2-isopropyliden 7-oxo analoga beta-laktamů obecného vzorce I (I) kdeR1 je vodík nebo halogen R2 je vodík, halogen, ítalimidR3 je vodík, alkyl, benzyl,heterocyklus např. isoxazol pyrazol atd.
- 2. 4-Thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-imino-2-isopropyliden 7-oxo-analoga beta-laktamů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je vodík, R2 je vodík, R3 je PhClfe .
- 3. 4-Thia-l-azabicyklo[3,2,0Jheptan-3-imino-2-isopropyliden 7-oxo-analoga beta-laktamů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je brom, R2 je vodík a R3 je PhCH2 . 4
- 4. 4-Thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-imi no-2-isopropy1i den 7-oxo-analoga beta-laktamů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je brom, R2 je vodík a R3 je methyl.
- 5. 4-Thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-imino-2-iBopropyliden7-oxo-analoga beta-1aktamŮ obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je brom, R2 je vodik a R3 5-methylisoxal-3-yl.
- 6. 4-Thia-l-azabicyklo[3,2,O]heptan-3-imino-2-isopropyliden7—oxo—analoga beta-laktamů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je brom, R2 je vodík a R3 je 3,4—dimethyl isoxazol-5-yl.
- 7. 4-Thia-l-azabicyklot3,2,O]heptan-3-imino-2-isopropyliden7-oxo-analoga beta-laktamů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je brom, R2 je vodík a R3 je2-f eny1pyrazol-3-y1.
- 8. 4-Thia-l-azabicyklo[3,2,O]heptan-3-imino-2-isopropyliden7—oxo-analoga beta-laktamů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je brom, R2 je vodík a R3 je vodík.
- 9. 4-Thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-imino-2-isopropyliden7-oxo-analoga beta-laktamů obecného vzorce I podle nároku l,kde R1 je brom, R2 je brom a R3 je PhCHz .
- 10. 4-Thi a-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-imino-2-i sopropy1iden7-oxo-analoga beta-laktamů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je chlor, R2 je vodík a R3 je PhCHz .
- 11. 4-Thia-l-azabicyklo[3,2,O]heptan-3-imino-2-isopropyliden7-oxo-analoga beta-laktamů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je chlor, R2 je chlor a R3 je PhCHz 14
- 12. 4-Thia-l-azabicyklo[3,2,0)heptan-3-imino-2-isopropyliden7-oxo-analoga beta-laktamů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je vodík, Rz je ftalimid a R3 je PhCH2 .
- 13. Způsob přípravy 4-thia-l-azabicyklot3,2,O]heptan-3-imino-2 isopropyliden-7oxo-analoga beta-laktamů obecného vzorce I, kde radikály mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se sulfoxidy amidů penicilánové kyseliny obecného vzorce II (II) kde kde R1 je vodík neb o halogen,Rz je vodík, halogen , ftalimidR3 je vodík, alkyl, benzyl, heterocyklus např. isoxazol, pyrazol atd.podrobí reakci se sloučeninou fosforu jako např.trimethylfosfitem, triethylíosfitem trifenylfosfinem atd., při čemž dochází k otevření thiazolidinového kruhu sloučeniny II a potom k nové intramolekulární cyklizaci v suchém aprotickém organickém rozpouštědle za obvyklých reakčních podmínek, pak se reakční směs zpracovává a isoluje se produkt známými metodami, při čemž může být jeden nebo oba atomy halogenu v poloze 6 nesubstituované nebo substituované vodíkem.
- 14.Použití 4-Thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-3_imino-2-isopropyliden 7-oxo-analogů beta-laktamů obecného vzorce I z nároku I jako meziproduktů při přípravé nových beta-1aktamových analogů s potenciálními antimikrobiálnimi a synergistickými účinky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR960131A HRP960131A2 (en) | 1996-03-21 | 1996-03-21 | 4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-3-imino-2-isopropylidene-7-oxo analogons of beta-lactams, processes for their preparation and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ83597A3 true CZ83597A3 (en) | 1997-10-15 |
Family
ID=10946374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97835A CZ83597A3 (en) | 1996-03-21 | 1997-03-19 | 4-thia-1-azabicyclo(3,2,0(heptane-3-imino-2-isopropyliden-7-oxo derivatives of beta lactams, process of their preparation and use |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856475A (cs) |
| EP (1) | EP0796857A1 (cs) |
| JP (1) | JPH107678A (cs) |
| CN (1) | CN1171403A (cs) |
| BA (1) | BA96175A (cs) |
| BG (1) | BG62654B1 (cs) |
| CA (1) | CA2199859A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ83597A3 (cs) |
| HR (1) | HRP960131A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700628A3 (cs) |
| PL (1) | PL319024A1 (cs) |
| SI (1) | SI9700067A (cs) |
| SK (1) | SK33397A3 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP980026A2 (en) * | 1998-01-20 | 1999-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 1-izothiazolydinone derivatives of azetidine-2-ones, processes for the preparation and use thereof |
| JP7344846B2 (ja) | 2020-06-23 | 2023-09-14 | 株式会社アマダ | レーザ加工システム及び加工パレットへの液体塗布方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3879408A (en) * | 1972-09-08 | 1975-04-22 | American Home Prod | Process for preparing anhydropenicillins |
-
1996
- 1996-03-21 HR HR960131A patent/HRP960131A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-03-12 CA CA002199859A patent/CA2199859A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-14 SK SK333-97A patent/SK33397A3/sk unknown
- 1997-03-14 JP JP9061299A patent/JPH107678A/ja active Pending
- 1997-03-14 EP EP97104391A patent/EP0796857A1/en not_active Withdrawn
- 1997-03-18 PL PL97319024A patent/PL319024A1/xx unknown
- 1997-03-19 CZ CZ97835A patent/CZ83597A3/cs unknown
- 1997-03-20 CN CN97109644A patent/CN1171403A/zh active Pending
- 1997-03-21 SI SI9700067A patent/SI9700067A/sl unknown
- 1997-03-21 BG BG101346A patent/BG62654B1/bg unknown
- 1997-03-21 HU HU9700628A patent/HUP9700628A3/hu unknown
- 1997-03-21 US US08/828,267 patent/US5856475A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-03 BA BA960175A patent/BA96175A/bs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5856475A (en) | 1999-01-05 |
| BA96175A (bs) | 2000-11-06 |
| JPH107678A (ja) | 1998-01-13 |
| SK33397A3 (en) | 1997-10-08 |
| PL319024A1 (en) | 1997-09-29 |
| HUP9700628A3 (en) | 1998-01-28 |
| BG101346A (en) | 1998-03-31 |
| EP0796857A1 (en) | 1997-09-24 |
| BG62654B1 (bg) | 2000-04-28 |
| CN1171403A (zh) | 1998-01-28 |
| SI9700067A (en) | 1997-10-31 |
| HRP960131A2 (en) | 1998-04-30 |
| HUP9700628A2 (en) | 1997-11-28 |
| CA2199859A1 (en) | 1997-09-21 |
| HU9700628D0 (en) | 1997-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS219291B2 (en) | Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid | |
| EP0592677A1 (en) | Beta-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF | |
| US6489318B1 (en) | Ethylidene derivatives of tricyclic carbapenems | |
| DK157080B (da) | 7beta-amino-3-cephem-3-amino-4-carboxylsyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser | |
| UA78047C2 (en) | A process for preparation of 6-alkylidene penem derivatives | |
| US3875146A (en) | Process to prepare intermediates for the preparation of cephalosporins and penicillins | |
| IE47711B1 (en) | 1-oxadethiacepham compounds | |
| SE458609B (sv) | 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
| KR840000865B1 (ko) | β-락탐-함유 항균제의 제조방법 | |
| CZ83597A3 (en) | 4-thia-1-azabicyclo(3,2,0(heptane-3-imino-2-isopropyliden-7-oxo derivatives of beta lactams, process of their preparation and use | |
| CH636100A5 (de) | Dihydrotriazinylthiooxacephalosporine. | |
| HU192819B (en) | Process for preparing antibacterial penemic derivatives | |
| NO814372L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater | |
| EP0584797A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof | |
| CS228920B2 (en) | Method of preparing chloromethylester of penicillanic acid derivative | |
| HU198725B (en) | Process for producing new penem derivatives | |
| JP2691678B2 (ja) | チオール基含有二環性複素環化合物 | |
| CZ1999A3 (cs) | 1-isothiazolidinové deriváty azetidin-2-onu, způsoby jejich přípravy a jejich použití | |
| JPH0699387B2 (ja) | アゼチジノン中間体の製造方法 | |
| NO841788L (no) | Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| KR100271907B1 (ko) | 술파미드의 제조방법 | |
| PL114624B1 (en) | Process for preparing novel cephem derivatives | |
| JP2758413B2 (ja) | カルバペネム化合物 | |
| SE466203B (sv) | Estrar foer framstaellning av en beta-laktamas-inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |