JPH107678A - ３−イミノ−２−イソプロピリデン−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン化合物及びその製造方法 - Google Patents
３−イミノ−２−イソプロピリデン−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン化合物及びその製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なβ-ラクタム類縁体の製造又は抗菌剤
の活性物質の製造の中間体として有用な化合物を提供す
る。 【解決手段】 一般式(I)： (式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基であり且つ
Ｒ3は水素原子、アルキル基、ベンジル基又は複素環式
基例えばイソオキサゾール基又はピラゾール基である）
で表される3-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-4-
チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン化合物。
の活性物質の製造の中間体として有用な化合物を提供す
る。 【解決手段】 一般式(I)： (式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基であり且つ
Ｒ3は水素原子、アルキル基、ベンジル基又は複素環式
基例えばイソオキサゾール基又はピラゾール基である）
で表される3-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-4-
チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な3-イミノ-2
-イソプロピリデン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン化合物及びその製造方法に関する。こ
の化合物はβ-ラクタム環とチアゾリジン環とからなる
２環構造をもつβ-ラクタム類縁体であって、その２位
にイソプロピリデン置換基を有し且つ３位にイミノ置換
基を有する新規なβ-ラクタム類縁体であり、それ自体
別の種々のβ-ラクタム類縁体及びβ-ラクタム系抗生物
質製造用の安定な中間体として有用である。
-イソプロピリデン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン化合物及びその製造方法に関する。こ
の化合物はβ-ラクタム環とチアゾリジン環とからなる
２環構造をもつβ-ラクタム類縁体であって、その２位
にイソプロピリデン置換基を有し且つ３位にイミノ置換
基を有する新規なβ-ラクタム類縁体であり、それ自体
別の種々のβ-ラクタム類縁体及びβ-ラクタム系抗生物
質製造用の安定な中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らの知見及び利用し得る従来技
術文献データによれば、β-ラクタムの4-チア-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イミノ-2-イソプロピリデン-
7-オキソ類縁体である前記の3-イミノ-2-イソプロピリ
デン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
化合物はこれまでに知られていないし、その製造方法も
また知られていない。
術文献データによれば、β-ラクタムの4-チア-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イミノ-2-イソプロピリデン-
7-オキソ類縁体である前記の3-イミノ-2-イソプロピリ
デン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
化合物はこれまでに知られていないし、その製造方法も
また知られていない。
【０００３】類似の公知化合物の大部分は、アゼチジノ
ン構造を経由する複雑な複数の化学変換によって製造さ
れるβ-ラクタムの4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タ-2-エン-3-アミノ-7-オキソ類縁体である。かかる化
合物の製造においては、あまり安定でないイミノペナム
(imino penam)、すなわち互変異性副生物 4-チア-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イミノ-7-オキソ誘導体
〔Tetrahedron Lett.,28,2283-2286(1987)〕が15％まで
の収率で生成する。
ン構造を経由する複雑な複数の化学変換によって製造さ
れるβ-ラクタムの4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タ-2-エン-3-アミノ-7-オキソ類縁体である。かかる化
合物の製造においては、あまり安定でないイミノペナム
(imino penam)、すなわち互変異性副生物 4-チア-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イミノ-7-オキソ誘導体
〔Tetrahedron Lett.,28,2283-2286(1987)〕が15％まで
の収率で生成する。
【０００４】また、アンヒドロペニシリンとして知られ
ている多数の4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2
-イソプロピリデン-3,7-ジオキソ誘導体も知られており
〔Tetrahedron,52,331-375(1996)〕、該誘導体はペニシ
リンのトリエチルアミン塩からトリフルオロ酢酸との混
成無水物を経由し、次いでピリジンで処理することによ
って製造される。
ている多数の4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2
-イソプロピリデン-3,7-ジオキソ誘導体も知られており
〔Tetrahedron,52,331-375(1996)〕、該誘導体はペニシ
リンのトリエチルアミン塩からトリフルオロ酢酸との混
成無水物を経由し、次いでピリジンで処理することによ
って製造される。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の目的は、一般式(I)： (式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基であり且つ
Ｒ3は水素原子、アルキル基、ベンジル基又は複素環式
基例えばイソオキサゾール基又はピラゾール基である）
で表される、β-ラクタム構造をもつ新規な4-チア-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イミノ-2-イソプロピリ
デン-7-オキソ類縁体、すなわち3-イミノ-2-イソプロピ
リデン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ
ン化合物を提供することにある。
の手段】本発明の目的は、一般式(I)： (式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基であり且つ
Ｒ3は水素原子、アルキル基、ベンジル基又は複素環式
基例えばイソオキサゾール基又はピラゾール基である）
で表される、β-ラクタム構造をもつ新規な4-チア-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イミノ-2-イソプロピリ
デン-7-オキソ類縁体、すなわち3-イミノ-2-イソプロピ
リデン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ
ン化合物を提供することにある。
【０００６】本発明の別の目的は、前記の一般式(I)で
表される3-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-4-チ
ア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン化合物の製造方法を
提供することにあり、該化合物は一般式(II): (式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基であり且つ
Ｒ3は水素原子、アルキル基、ベンジル基又は複素環式
基例えばイソオキサゾール基又はピラゾール基である）
で表されるペニシラン酸アミドスルホキシドの転位反応
によって製造し得る。
表される3-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-4-チ
ア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン化合物の製造方法を
提供することにあり、該化合物は一般式(II): (式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基であり且つ
Ｒ3は水素原子、アルキル基、ベンジル基又は複素環式
基例えばイソオキサゾール基又はピラゾール基である）
で表されるペニシラン酸アミドスルホキシドの転位反応
によって製造し得る。
【０００７】前記の一般式(II)で表されるアミドペニシ
リン、すなわちペニシラン酸アミドスルホキシドの転位
反応は、無水不活性有機溶媒中でリン化合物の存在下に
50〜150℃の温度で行う。
リン、すなわちペニシラン酸アミドスルホキシドの転位
反応は、無水不活性有機溶媒中でリン化合物の存在下に
50〜150℃の温度で行う。
【０００８】適当な不活性溶媒は、例えばベンゼン、ト
ルエン又はキシレンのような炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジオキサン又はテトラヒドロフランのようなエー
テル類；塩化メチレン又はクロロホルムのような塩素化
炭化水素類；あるいはカルボン酸のニトリル類である。
ルエン又はキシレンのような炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジオキサン又はテトラヒドロフランのようなエー
テル類；塩化メチレン又はクロロホルムのような塩素化
炭化水素類；あるいはカルボン酸のニトリル類である。
【０００９】適当なリン化合物はトリメチルホスファイ
ト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスフィン
及びさらに酸化の程度が低いリン化合物である。
ト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスフィン
及びさらに酸化の程度が低いリン化合物である。
【００１０】前記の一般式(II)で表される適当な出発化
合物、ペニシラン酸アミドスルホキシドの製造は、本出
願人の先願発明である「新規な2-オキソアゼチジン誘導
体、その製造方法、中間体、塩及びその使用」という名
称で1994年６月10日付けで出願されたクロアチア国特許
出願第P940345A号明細書に記載されているし、また文献
〔J. Chem. Research(S),176;(M),1501(1988)〕に記載
されている。
合物、ペニシラン酸アミドスルホキシドの製造は、本出
願人の先願発明である「新規な2-オキソアゼチジン誘導
体、その製造方法、中間体、塩及びその使用」という名
称で1994年６月10日付けで出願されたクロアチア国特許
出願第P940345A号明細書に記載されているし、また文献
〔J. Chem. Research(S),176;(M),1501(1988)〕に記載
されている。
【００１１】前記の一般式(II)で表される化合物が前記
一般式(I)で表される新規な２環式β-ラクタム類縁体に
転位する性質は、６位にアミド側鎖をもたないペニシラ
ン酸スルホキシドのクーパー(Cooper)転位の研究中に知
見された。元のクーパー転位〔J. Am. Chem. Soc.,92,2
575(1972);「Cephalosporins and Penicillins」,E.H.
Flynn編、Academic Press、New York、1972年発行、第2
01頁に記載の「セファロスポリン類及びペニシリン類の
転位(Rearrangements of Cephalosporinsand Penicilli
ns)」〕は、ペニシリンＧスルホキシドから出発する還
元転位によるチアゾリン−アゼチジン２環構造の周知の
製造方法である。かかる転位は、エステルのような保護
したカルボン酸と、ペニシリンＧ及びＶに認められるよ
うな６位のカルボキシアミド鎖とを必要とする。
一般式(I)で表される新規な２環式β-ラクタム類縁体に
転位する性質は、６位にアミド側鎖をもたないペニシラ
ン酸スルホキシドのクーパー(Cooper)転位の研究中に知
見された。元のクーパー転位〔J. Am. Chem. Soc.,92,2
575(1972);「Cephalosporins and Penicillins」,E.H.
Flynn編、Academic Press、New York、1972年発行、第2
01頁に記載の「セファロスポリン類及びペニシリン類の
転位(Rearrangements of Cephalosporinsand Penicilli
ns)」〕は、ペニシリンＧスルホキシドから出発する還
元転位によるチアゾリン−アゼチジン２環構造の周知の
製造方法である。かかる転位は、エステルのような保護
したカルボン酸と、ペニシリンＧ及びＶに認められるよ
うな６位のカルボキシアミド鎖とを必要とする。
【００１２】前記の一般式(II)で表されるペニシラン酸
スルホキシドから出発して、すなわち２位にアミド基を
有し且つ６位にアミド側鎖をもたないペナム構造の化合
物から出発して、クーパー転位の条件と同様の条件のも
とで、２位にイソプロピリデン置換基を有し且つ３位に
イミノ置換基をもつペニシラン構造の化合物(I)が生成
することが今般知見された。
スルホキシドから出発して、すなわち２位にアミド基を
有し且つ６位にアミド側鎖をもたないペナム構造の化合
物から出発して、クーパー転位の条件と同様の条件のも
とで、２位にイソプロピリデン置換基を有し且つ３位に
イミノ置換基をもつペニシラン構造の化合物(I)が生成
することが今般知見された。
【００１３】特別な場合は、前記一般式（II）で表され
且つ式中のＲ1がハロゲン原子であり、Ｒ2がハロゲン原
子であり且つＲ3が水素原子、アルキル基、ベンジル基
又は複素環式基例えばイソオキサゾール基又はピラゾー
ル基であるペニシラン酸アミドのスルホキシドの転位で
あり、前記の転位反応の前に及び転位反応の間に脱ハロ
ゲン化水素反応と、一般式(II)で表されるペニシラン酸
アミドであって、式中のＲ1が水素原子又はハロゲン原
子であり、Ｒ2が水素原子又はハロゲン原子であり且つ
Ｒ3が水素原子、アルキル基、ベンジル基又は複素環式
基例えばイソオキサゾール基又はピラゾール基であるペ
ニシラン酸アミドの生成とを生じ得、次いでこの化合物
を単離してもよいし、又は単離せずに前記一般式(I)で
表されるβ-ラクタム構造であって、式中のＲ1が水素原
子又はハロゲン原子であり、Ｒ2が水素原子又はハロゲ
ン原子であり且つＲ3が水素原子、アルキル基、ベンジ
ル基又は複素環式基例えばイソオキサゾール基又はピラ
ゾール基であるβ-ラクタム構造にさらに転位させても
よい。
且つ式中のＲ1がハロゲン原子であり、Ｒ2がハロゲン原
子であり且つＲ3が水素原子、アルキル基、ベンジル基
又は複素環式基例えばイソオキサゾール基又はピラゾー
ル基であるペニシラン酸アミドのスルホキシドの転位で
あり、前記の転位反応の前に及び転位反応の間に脱ハロ
ゲン化水素反応と、一般式(II)で表されるペニシラン酸
アミドであって、式中のＲ1が水素原子又はハロゲン原
子であり、Ｒ2が水素原子又はハロゲン原子であり且つ
Ｒ3が水素原子、アルキル基、ベンジル基又は複素環式
基例えばイソオキサゾール基又はピラゾール基であるペ
ニシラン酸アミドの生成とを生じ得、次いでこの化合物
を単離してもよいし、又は単離せずに前記一般式(I)で
表されるβ-ラクタム構造であって、式中のＲ1が水素原
子又はハロゲン原子であり、Ｒ2が水素原子又はハロゲ
ン原子であり且つＲ3が水素原子、アルキル基、ベンジ
ル基又は複素環式基例えばイソオキサゾール基又はピラ
ゾール基であるβ-ラクタム構造にさらに転位させても
よい。
【００１４】反応は全て、通常の反応条件下で行い、生
成した生成物は反応混合物の処理で再結晶によるか又は
シリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーによって
単離する。
成した生成物は反応混合物の処理で再結晶によるか又は
シリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーによって
単離する。
【００１５】本発明の化合物は、新規な単環式β-ラク
タム類の製造方法における有用な反応剤として、β-ラ
クタム系抗生物質製造用の可能な中間体として又はペネ
ム、オキシペネム及びカルバペネム(carbapenem)の群か
ら選択されるβ-ラクタム系抗生物質の相乗剤として使
用し得、またこれら基材によって提供される別の可能性
も有する。
タム類の製造方法における有用な反応剤として、β-ラ
クタム系抗生物質製造用の可能な中間体として又はペネ
ム、オキシペネム及びカルバペネム(carbapenem)の群か
ら選択されるβ-ラクタム系抗生物質の相乗剤として使
用し得、またこれら基材によって提供される別の可能性
も有する。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明を以下の実施例により例証
する。しかし、本発明は実施例に限定されるものではな
い。
する。しかし、本発明は実施例に限定されるものではな
い。
【００１７】
【実施例】実施例１ (2S,4R,5R,6S)-2-ベンジルカルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドの製造 (2S,4R,5R)-2-ベンジルカルバモイル-6,6-ジブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシド(1160mg、2.5ミリモル)と、トリエチ
ルホスファイト(837mg、５ミリモル)とを無水ベンゼン
(30ml)に懸濁させて室温で３時間攪拌した。それによっ
て透明溶液が生成した。得られた反応混合物を水で処理
し、次いで分液した。得られた有機層を水洗し、次いで
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、再度水洗した。
有機層を乾燥し(Na2SO4)し、減圧下で溶媒を蒸発させて
油状残留物を得、これをシリカゲルカラムを用いてクロ
マトグラフィーにより、(2S,4R,5R,6S)-2-ベンジルカル
バモイル-6-ブロモ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-オキシド(810mg、収率
84.2％)を得た。これをジエチルエーテルから再結晶さ
せて表記化合物を白色粗製固体として得た。
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドの製造 (2S,4R,5R)-2-ベンジルカルバモイル-6,6-ジブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシド(1160mg、2.5ミリモル)と、トリエチ
ルホスファイト(837mg、５ミリモル)とを無水ベンゼン
(30ml)に懸濁させて室温で３時間攪拌した。それによっ
て透明溶液が生成した。得られた反応混合物を水で処理
し、次いで分液した。得られた有機層を水洗し、次いで
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、再度水洗した。
有機層を乾燥し(Na2SO4)し、減圧下で溶媒を蒸発させて
油状残留物を得、これをシリカゲルカラムを用いてクロ
マトグラフィーにより、(2S,4R,5R,6S)-2-ベンジルカル
バモイル-6-ブロモ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-オキシド(810mg、収率
84.2％)を得た。これをジエチルエーテルから再結晶さ
せて表記化合物を白色粗製固体として得た。
【００１８】融点134〜135℃ Ｒf 0.40〔塩化メチレン：酢酸エチル(容量比で２：
１)〕 [α]D 20＝+179°(c 1、CH2Cl2) ＩＲ(KBr)νmax/cm-1：3259s, 2980m, 1790vs, 1655s,
1530m, 1280m, 1240m,1050s1 H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.39及び1.67(それぞれ3H,
s,CMe2), 4.34(1H,s,3-H)4.40及び4.50(それぞれ1H,dd,
J5.5,6.4及び14.6, CH2), 4.64(1H,d,J1.5,6-H), 5.14
(1H,d,J1.5, 5-H), 6.90(1H,br,NH), 7.27-7.40(5H,m,C
6H5) 元素分析値： Ｃ15Ｈ17BrＮ2Ｏ3Ｓとして 実測値： Ｃ46.45；Ｈ4.50；Ｎ7.15；Ｓ8.10％ 計算値： Ｃ46.76；Ｈ4.45；Ｎ7.27；Ｓ8.32％実施例２ (2S,4R,5R,6S)-2-ベンジルカルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドの製造 (2S,4R,5R)-2-ベンジルカルバモイル-6,6-ジブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシドと、トリエチルホスファイトとを、
冷却（０℃)塩化メチレン中で30分間攪拌することによ
って、（2S,4R,5R,6S)-2-ベンジル-カルバモイル-6-ブ
ロモ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン-4-オキシドを得た。反応完結後に、反
応混合物を実施例１に記載のようにして処理し、ジエチ
ルエーテルから再結晶させて表記の化合物を得た。
１)〕 [α]D 20＝+179°(c 1、CH2Cl2) ＩＲ(KBr)νmax/cm-1：3259s, 2980m, 1790vs, 1655s,
1530m, 1280m, 1240m,1050s1 H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.39及び1.67(それぞれ3H,
s,CMe2), 4.34(1H,s,3-H)4.40及び4.50(それぞれ1H,dd,
J5.5,6.4及び14.6, CH2), 4.64(1H,d,J1.5,6-H), 5.14
(1H,d,J1.5, 5-H), 6.90(1H,br,NH), 7.27-7.40(5H,m,C
6H5) 元素分析値： Ｃ15Ｈ17BrＮ2Ｏ3Ｓとして 実測値： Ｃ46.45；Ｈ4.50；Ｎ7.15；Ｓ8.10％ 計算値： Ｃ46.76；Ｈ4.45；Ｎ7.27；Ｓ8.32％実施例２ (2S,4R,5R,6S)-2-ベンジルカルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドの製造 (2S,4R,5R)-2-ベンジルカルバモイル-6,6-ジブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシドと、トリエチルホスファイトとを、
冷却（０℃)塩化メチレン中で30分間攪拌することによ
って、（2S,4R,5R,6S)-2-ベンジル-カルバモイル-6-ブ
ロモ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン-4-オキシドを得た。反応完結後に、反
応混合物を実施例１に記載のようにして処理し、ジエチ
ルエーテルから再結晶させて表記の化合物を得た。
【００１９】実施例３ (2S,4S,5R,6S)-2-ベンジルカルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドの製造 (2S,4R,5R)-2-ベンジルカルバモイル-6,6-ジブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシド(1160mg、2.5ミリモル)を無水塩化メ
チレン(30ml)に溶解した溶液を０℃に冷却し、これにト
リフェニルホスフィン(837mg、５ミリモル)を加え、こ
の混合物を15分間攪拌した。得られた反応混合物を水で
処理し、分液した。得られた有機層を水洗し、次いで飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、再度水洗した。有
機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて泡状
残留物を得、これをシリカゲルカラムを用いてクロマト
グラフィー精製した後に、(2S,4S,5R,6S)-2-ベンジルカ
ルバモイル-6-ブロモ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-オキシド(780mg、収率
81.0％)を得た。これをジエチルエーテルから再結晶さ
せて表記化合物を白色結晶質粉末として得た。
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドの製造 (2S,4R,5R)-2-ベンジルカルバモイル-6,6-ジブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシド(1160mg、2.5ミリモル)を無水塩化メ
チレン(30ml)に溶解した溶液を０℃に冷却し、これにト
リフェニルホスフィン(837mg、５ミリモル)を加え、こ
の混合物を15分間攪拌した。得られた反応混合物を水で
処理し、分液した。得られた有機層を水洗し、次いで飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、再度水洗した。有
機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて泡状
残留物を得、これをシリカゲルカラムを用いてクロマト
グラフィー精製した後に、(2S,4S,5R,6S)-2-ベンジルカ
ルバモイル-6-ブロモ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-オキシド(780mg、収率
81.0％)を得た。これをジエチルエーテルから再結晶さ
せて表記化合物を白色結晶質粉末として得た。
【００２０】融点141〜143℃ Ｒf 0.45〔塩化メチレン：酢酸エチル(容量比で２：
１)〕 [α]D 20＝+213°(c 1、CH2Cl2) ＩＲ(KBr)νmax/cm-1：3335m, 2980m, 1795vs, 1660s,
1525m, 1275m, 1040m1 H-NMR(300MHz, CDCl3)：1.24及び1.78(それぞれ3H,s,C
Me2), 4.47(1H,s,3-H),4.37及び4.57(それぞれ1H,dd,J
6.0,6.3及び14.7,CH2), 4.97(1H,d,J1.5,6-H), 5.12(1
H,d,J1.5, 5-H), 6.90(1H,br,NH),7.23-7.38(5H,m,C
6H5) 元素分析値：Ｃ15Ｈ17BrＮ2Ｏ3Ｓとして 実測値： Ｃ46.55；Ｈ4.32；Ｎ7.50；Ｓ8.15％ 計算値： Ｃ46.76；Ｈ4.45；Ｎ7.27；Ｓ8.32％実施例４ (2S,4S,5R,6S)-2-ベンジルカルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドの製造 (2S,4R,5R)-2-ベンジルカルバモイル-6,6-ジブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシドと、トリフェニルホスフィンとを、
トルエン中で、50℃で15分間加熱することによって、(2
S,4S,5R,6S)-2-ベンジル-カルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドを得た。反応完結後に、反応混合物を
実施例３に記載のようにして処理し、ジエチルエーテル
から再結晶させて表記の化合物を得た。
１)〕 [α]D 20＝+213°(c 1、CH2Cl2) ＩＲ(KBr)νmax/cm-1：3335m, 2980m, 1795vs, 1660s,
1525m, 1275m, 1040m1 H-NMR(300MHz, CDCl3)：1.24及び1.78(それぞれ3H,s,C
Me2), 4.47(1H,s,3-H),4.37及び4.57(それぞれ1H,dd,J
6.0,6.3及び14.7,CH2), 4.97(1H,d,J1.5,6-H), 5.12(1
H,d,J1.5, 5-H), 6.90(1H,br,NH),7.23-7.38(5H,m,C
6H5) 元素分析値：Ｃ15Ｈ17BrＮ2Ｏ3Ｓとして 実測値： Ｃ46.55；Ｈ4.32；Ｎ7.50；Ｓ8.15％ 計算値： Ｃ46.76；Ｈ4.45；Ｎ7.27；Ｓ8.32％実施例４ (2S,4S,5R,6S)-2-ベンジルカルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドの製造 (2S,4R,5R)-2-ベンジルカルバモイル-6,6-ジブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシドと、トリフェニルホスフィンとを、
トルエン中で、50℃で15分間加熱することによって、(2
S,4S,5R,6S)-2-ベンジル-カルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドを得た。反応完結後に、反応混合物を
実施例３に記載のようにして処理し、ジエチルエーテル
から再結晶させて表記の化合物を得た。
【００２１】実施例５ (5R,6S)-3-ベンジルイミノ-6-ブロモ-2-イソプロピリデ
ン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの
製造 (2S,4R,5R,6S)-2-ベンジルカルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシド(200mg、0.52ミリモル)と、トリエチル
ホスファイト(863mg、5.2ミリモル)とを無水ベンゼン(3
0ml)に懸濁した懸濁液を、還流下で13時間攪拌した。得
られた反応混合物を冷却し、水(20ml)、１N塩酸次いで
再度水で洗浄した。得られた有機抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発乾固して油状
残留物を得、これをシリカゲルカラムを用いてクロマト
グラフィー精製することにより、(5R,6S)-3-ベンジルイ
ミノ-6-ブロモ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-4-チア-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(129mg、収率70.7％)を
得た。これをジエチルエーテルとn-ヘキサンとの混合溶
媒から再結晶させて表記化合物を白色結晶として得た。
ン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの
製造 (2S,4R,5R,6S)-2-ベンジルカルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシド(200mg、0.52ミリモル)と、トリエチル
ホスファイト(863mg、5.2ミリモル)とを無水ベンゼン(3
0ml)に懸濁した懸濁液を、還流下で13時間攪拌した。得
られた反応混合物を冷却し、水(20ml)、１N塩酸次いで
再度水で洗浄した。得られた有機抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発乾固して油状
残留物を得、これをシリカゲルカラムを用いてクロマト
グラフィー精製することにより、(5R,6S)-3-ベンジルイ
ミノ-6-ブロモ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-4-チア-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(129mg、収率70.7％)を
得た。これをジエチルエーテルとn-ヘキサンとの混合溶
媒から再結晶させて表記化合物を白色結晶として得た。
【００２２】融点64〜66℃ Ｒf 0.55（トルエン) [α]D 20＝+84.6°(c 1、CH2Cl2) ＭＳm/z Ｍ+ 351 ＩＲ(被膜)νmax/cm-1：2990ｗ, 2910w, 1790vs, 1630v
s, 1450w, 1350m,1300s, 1160m, 1090m, 1030m1 H-NMR(300MHz, CDCl3)：2.12及び2.30(それぞれ3H,s,C
Me2), 4.50及び4.57(それぞれ1H,d,J16.4, =NCH2), 4.9
2(1H,d,J0.9, 6-H),5.29(1H,d,J0.9, 5-H), 7.25-7.36
(5H,m,C6H5) 元素分析値：Ｃ15Ｈ15BrＮ2ＯＳとして 実測値： Ｃ51.29；Ｈ4.35；Ｎ7.58％ 計算値： Ｃ49.67；Ｈ4.22；Ｎ7.25％実施例６ (5R,6S)-3-ベンジルイミノ-6-ブロモ-2-イソプロピリデ
ン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの
製造 (2S,4S,5R,6S)-2-ベンジルカルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドとトリフェニルホスフィンとを、熱ト
ルエン中で10時間加熱することによって、(5R,6S)-3-ベ
ンジルイミノ-6-ブロモ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-
4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを得た。反応の
完結後に、反応混合物を実施例５に記載のようにして処
理し、ジエチルエーテルとn-ヘキサンとの混合溶媒から
再結晶させて表記の化合物を得た。
s, 1450w, 1350m,1300s, 1160m, 1090m, 1030m1 H-NMR(300MHz, CDCl3)：2.12及び2.30(それぞれ3H,s,C
Me2), 4.50及び4.57(それぞれ1H,d,J16.4, =NCH2), 4.9
2(1H,d,J0.9, 6-H),5.29(1H,d,J0.9, 5-H), 7.25-7.36
(5H,m,C6H5) 元素分析値：Ｃ15Ｈ15BrＮ2ＯＳとして 実測値： Ｃ51.29；Ｈ4.35；Ｎ7.58％ 計算値： Ｃ49.67；Ｈ4.22；Ｎ7.25％実施例６ (5R,6S)-3-ベンジルイミノ-6-ブロモ-2-イソプロピリデ
ン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの
製造 (2S,4S,5R,6S)-2-ベンジルカルバモイル-6-ブロモ-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン-4-オキシドとトリフェニルホスフィンとを、熱ト
ルエン中で10時間加熱することによって、(5R,6S)-3-ベ
ンジルイミノ-6-ブロモ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-
4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを得た。反応の
完結後に、反応混合物を実施例５に記載のようにして処
理し、ジエチルエーテルとn-ヘキサンとの混合溶媒から
再結晶させて表記の化合物を得た。
【００２３】実施例７ (5R,6S)-3-ベンジルイミノ-6-ブロモ-2-イソプロピリデ
ン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの
製造 (2S,4S,5R)-2-ベンジルカルバモイル-6,6-ジブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシドと、トリエチルホスファイトとを、
熱トルエン中で10時間加熱することによって、(5R,6S)-
3-ベンジルイミノ-6-ブロモ-2-イソプロピリデン-7-オ
キソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを得た。
反応完結後に、反応混合物を実施例５に記載のようにし
て処理し、ジエチルエーテルとn-ヘキサンとの混合溶媒
から再結晶させて表記の化合物を得た。
ン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの
製造 (2S,4S,5R)-2-ベンジルカルバモイル-6,6-ジブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシドと、トリエチルホスファイトとを、
熱トルエン中で10時間加熱することによって、(5R,6S)-
3-ベンジルイミノ-6-ブロモ-2-イソプロピリデン-7-オ
キソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを得た。
反応完結後に、反応混合物を実施例５に記載のようにし
て処理し、ジエチルエーテルとn-ヘキサンとの混合溶媒
から再結晶させて表記の化合物を得た。
【００２４】実施例８ (5R)-3-ベンジルイミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-
4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの製造 (2S,4R,5R)-2-ベンジルカルバモイル-3,3-ジメチル-7-
オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-オキ
シド(306mg、1.0ミリモル)と、トリエチルホスファイト
(863mg、5.2ミリモル)とを無水ベンゼン(30ml)に懸濁し
た懸濁液を、還流下で30時間攪拌した。得られた反応混
合物を冷却し、これを水(20ml)、１Ｎ塩酸、次いで水で
洗浄した。得られた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、水吸引ポンプによる減圧下で蒸発させて乾
燥残留物を得、これをシリカゲルカラムを用いてクロマ
トグラフィー精製した後に、(5R)-3-ベンジルイミノ-2-
イソプロピリデン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプタンを白色結晶質粉末として得た。
4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの製造 (2S,4R,5R)-2-ベンジルカルバモイル-3,3-ジメチル-7-
オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-オキ
シド(306mg、1.0ミリモル)と、トリエチルホスファイト
(863mg、5.2ミリモル)とを無水ベンゼン(30ml)に懸濁し
た懸濁液を、還流下で30時間攪拌した。得られた反応混
合物を冷却し、これを水(20ml)、１Ｎ塩酸、次いで水で
洗浄した。得られた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、水吸引ポンプによる減圧下で蒸発させて乾
燥残留物を得、これをシリカゲルカラムを用いてクロマ
トグラフィー精製した後に、(5R)-3-ベンジルイミノ-2-
イソプロピリデン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプタンを白色結晶質粉末として得た。
【００２５】融点73〜74℃（ジエチルエーテル） Ｒf 0.28（トルエン) [α]D 20＝+233.2°(c 1、CH2Cl2) ＭＳm/z Ｍ+ 272 ＩＲ(被膜)νmax/cm-1：2960ｗ, 2910w, 1780vs, 1630v
s, 1450w, 1410m, 1350s1300vs, 1250m, 1220m, 1200m,
1150w, 1100m, 1010m1 H-NMR(300MHz, CDCl3)：2.09及び2.30(それぞれ3H,s,C
Me2), 3.27(1H,d,J1.7,6β-H), 3.76(1H,D,J4.1, 6α-
H), 4.51及び4.57(それぞれ1H,d, J16.8,=NCH2), 5.19
(1H,dd,J1.7及び4.1, 5-H), 7.25-7.38(5H,m,C6H5) 元素分析値：Ｃ15Ｈ16Ｎ2ＯＳとして 実測値： Ｃ66.07；Ｈ5.92；Ｎ10.62％ 計算値： Ｃ66.14；Ｈ6.05；Ｎ10.29％実施例９ (5R)-3-ベンジルイミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-
4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの製造 また、(5R,6S)-2-ベンジルイミノ-6-ブロモ-2-イソプロ
ピリデン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン（200mg、0.57ミリモル)と、NaHCO3（５％水溶液、
15ml)と、10％Pd-Ｃ触媒(200mg)とを酢酸エチル(20ml)
に懸濁した懸濁液を２気圧の圧力下に室温で２時間攪拌
することによって、(5R)-3-ベンジルイミノ-2-イソプロ
ピリデン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タンを得た。得られた懸濁液をセライトに通して濾過
し、得られた濾液を分液した。得られた有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、濾過し、
水吸引ポンプによる減圧下で蒸発させて乾燥残留物を
得、これを実施例８に記載のようにして処理して表記の
化合物を得た。
s, 1450w, 1410m, 1350s1300vs, 1250m, 1220m, 1200m,
1150w, 1100m, 1010m1 H-NMR(300MHz, CDCl3)：2.09及び2.30(それぞれ3H,s,C
Me2), 3.27(1H,d,J1.7,6β-H), 3.76(1H,D,J4.1, 6α-
H), 4.51及び4.57(それぞれ1H,d, J16.8,=NCH2), 5.19
(1H,dd,J1.7及び4.1, 5-H), 7.25-7.38(5H,m,C6H5) 元素分析値：Ｃ15Ｈ16Ｎ2ＯＳとして 実測値： Ｃ66.07；Ｈ5.92；Ｎ10.62％ 計算値： Ｃ66.14；Ｈ6.05；Ｎ10.29％実施例９ (5R)-3-ベンジルイミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-
4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの製造 また、(5R,6S)-2-ベンジルイミノ-6-ブロモ-2-イソプロ
ピリデン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン（200mg、0.57ミリモル)と、NaHCO3（５％水溶液、
15ml)と、10％Pd-Ｃ触媒(200mg)とを酢酸エチル(20ml)
に懸濁した懸濁液を２気圧の圧力下に室温で２時間攪拌
することによって、(5R)-3-ベンジルイミノ-2-イソプロ
ピリデン-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タンを得た。得られた懸濁液をセライトに通して濾過
し、得られた濾液を分液した。得られた有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、濾過し、
水吸引ポンプによる減圧下で蒸発させて乾燥残留物を
得、これを実施例８に記載のようにして処理して表記の
化合物を得た。
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式(I)： (式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基であり且つ
Ｒ3は水素原子、アルキル基、ベンジル基又は複素環式
基例えばイソオキサゾール基又はピラゾール基である）
で表される3-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-4-
チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子で
あり且つＲ3がベンジル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2が水素原子で
あり且つＲ3がベンジル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2が水素原子で
あり且つＲ3がメチル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2が水素原子で
あり且つＲ3が5-メチル-イソオキサゾール-5-イル基で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2が水素原子で
あり且つＲ3が3,4-ジメチル-イソオキサゾール-5-イル
基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2が水素原子で
あり且つＲ3が2-フェニル-ピラゾール-3-イル基である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2が水素原子で
あり且つＲ3が水素原子である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ1が臭素原子であり、Ｒ2が臭素原子で
あり且つＲ3がベンジル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１０】 Ｒ1が塩素原子であり、Ｒ2が水素原子
であり且つＲ3がベンジル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１１】 Ｒ1が塩素原子であり、Ｒ2が塩素原子
であり且つＲ3がベンジル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１２】 Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がフタルイ
ミド基であり且つＲ3がベンジル基である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１３】 請求項１記載の一般式(I)で表される3
-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-4-チア-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン化合物の製造方法であって、
一般式(II): (式中、Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基であり且つ
Ｒ3は水素原子、アルキル基、ベンジル基又は複素環式
基例えばイソオキサゾール基又はピラゾール基である）
で表されるペニシラン酸アミドスルホキシドをリン化合
物と反応させ、それによって該ペニシラン酸アミドスル
ホキシドのチアゾリジン環を開環させ、次いで無水非プ
ロトン性有機溶媒中で分子内閉環させることによって前
記の3-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-4-チア-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン化合物を製造することを
特徴とする3-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキソ-4-
チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン化合物の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
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| HR960131A HRP960131A2 (en) | 1996-03-21 | 1996-03-21 | 4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-3-imino-2-isopropylidene-7-oxo analogons of beta-lactams, processes for their preparation and use thereof |
| HR960131A | 1996-03-21 |
Publications (1)
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|---|---|
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| DE112021003354T5 (de) | 2020-06-23 | 2023-06-01 | Amada Co., Ltd. | Laserbearbeitungssystem und Verfahren zum Auftragen von Flüssigkeit auf eine Bearbeitungspalette |
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|---|---|---|---|---|
| DE112021003354T5 (de) | 2020-06-23 | 2023-06-01 | Amada Co., Ltd. | Laserbearbeitungssystem und Verfahren zum Auftragen von Flüssigkeit auf eine Bearbeitungspalette |
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