CZ8694A3 - Derivatives of octahydrophenanthrene - Google Patents

Derivatives of octahydrophenanthrene Download PDF

Info

Publication number
CZ8694A3
CZ8694A3 CZ9486A CZ8694A CZ8694A3 CZ 8694 A3 CZ8694 A3 CZ 8694A3 CZ 9486 A CZ9486 A CZ 9486A CZ 8694 A CZ8694 A CZ 8694A CZ 8694 A3 CZ8694 A3 CZ 8694A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cis
rac
mol
hydrogen
octahydro
Prior art date
Application number
CZ9486A
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Godel
Eva-Maria Gutknecht
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ8694A3 publication Critical patent/CZ8694A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oktahydrofenatrenderivíty
Oblast techniky
Předložený vynález se týká tricyklických oktahydrofenantrenových derivátů, majících obecný vzorec 1.
Podstata vynálezu
Vynález se týká tricyklických oktahydrofenantreno,vých derivátů a sice sloučenin obecného vzorce T kde λ1 a S2
nezávisle na sobě znamenají vodík nebo popřípadě arylem nebo cykl o alkylem substituovaný nižší alkyl,
-5 - ; ·'·· ' - a λ znamenají oba vodík nebo oba halogen, nebo jeden vodík a druhý halogen, hydroxy, nižší alkoxy, aryloxy nebo amino a
S znamená vodík nebo — jestliže nejsou přítomny žádné primární nebo sekundární aminoskupiny(skupina)alkanoyl, jakož i farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Tyto sloučeniny jsou nové s výjimkou rac-cis-4b-(2aminoethyl )-4b,5,6, 7,8,8a, 9,1O-oktahydrofenantren-6a-olu a ukázalo se, že vykazuji cenné farmakodynamické vlastnos ti jako nekompetttivní NaáDA-antagonisté a mohou tak být
-2použity pro léčení nebo zmírnění ischemie, hypoglykemie, hypoxie, cerebrálních cévních spasmů, spasticity, trauma, hemorhagie, infekcí (virových bakteriálních, amebických, prionálních), epileptických záchvatů, onemocnění autoimunity,abstinenčníchsymptomů, Parkinsonovy choroby, amyotrofní laterélní sklerosy, ^orbus Kungtington, otrav, Olivoponto-cerebrální atrofie, zranění míchy, schizofrenie, depresí, stavů strachu, závislosti, bolestí, austismu a mentální retardace.
Podstatou předloženého vynálezu jsou dříve definované sloučeniny a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jako terapeuticky účinné látky, léčiva, obsahující takovou sloučeninu nebo její sůl, výroba takových léčiv, použití dříve definovaných sloučenin a solí jako neuroprotektiv, zejména při léčbě nebo zmírněni ischemie, hypoglykemie, hypoxie, spasmů cerebrálních cév, spasticity, trauma, hemorrhagie, infekcí (virových, bakteriálních, amebických, prionálních), epileptických záchvatů, onemocnění autoimunity,abstinenčníchsymptomů, Alzheimero- . vy choroby, Parkinsonovy choroby, ámyotrofní laterální sklerózy, ^orbus Kuntington, otrav, Olivoponto-cerebrální atrofie, zranění míchy, schizofrenie, jčepresí , stavů strachu, závislosti, bolestí, austismu a mentální retardace, použití již definovaných sloučenin a soli pro výrobu léčiv a dále ty sloučeniny z dříve uvedených, které jsou nové a jejich solí jakož i způsoby jejich výroby a meziprodukty pro výrobu těchto nových sloučenin a jejich solí.
Výraz nižší” označuje sloučeniny nebo zbvtky s nejvýše 7, výhodně nejvýše 4 atomy uhlíku.
Výraz alkyl označuje přímé nebo rozvětvené nasycené uhlovodíkové zbytky jako je methyl, ethyl, propyl a podobně.
-3Výraz alkoxy označuje přes atom kyslíku navázané alkylové skupiny ve smyslu uvedených definic, jako je methoxy a podobné skupiny.
Výraz cykloalkyl označuje cyklické nasycené uhlovodíkové zbytky, jako například cyklopropyl nebo c.yklobutyl
Výraz aryl označuje přes arom uhlíku navázané šestičlenné, aromatické, popřípadě substituované cyklické zbytky, jako například popřípadě substituovaný fenylový zbytek, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu nižší alkylové skupiny a zahrnuje také heteroarylové zbytky, to znamená například jeden až tři atomy dusíku obsahující heterocykly, které jsou nesubstituovány nebo mohou být substituovány nižším alkylem, nitro, halogenem nebo amino, jako například pyridylová skupina.
Výraz arylmethoxy označuje popřípadě substituovaným fenylem substituované methoxyskupiny, jako například benzyloxy.
Výraz alkanoyl označuje přes karbonylovou skupinu navázané alkylové skupiny ve smyslu uvedených definic, a zahrnuje zejména nižší alkanoylové skupiny jako acetyl nebo propionyl.
• Výraz heteroaryloxy označuje přes atom kyslíku navázané heteroarylové zbytky.
Výraz arylmethylamino označuje aminoskupinu, která je substituována methylem, přičemž methylová skupina je ze své strany substituována arylem, jako například benzylamino.
Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
Výraz farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyše-4linami zahrnuje sole s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovo díková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosfo řečná, kyselina citrónové, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octo_vá, kyselina jantarová, kyselina vinné, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulf onová a podobně. Tyto soli může snadno zvolit odborník podle stavu techniky a charakteru sloučeniny, která má být převáděna na sůl.
2
Jestliže ve vzorci I žádné ze symbolů R až R nevykazují centrum asymetrie, mohou být sloučeniny podle vynálezu jako enantiomery, jinak jsou možné různé diasáereo mery. Vynález zahrnuje všechny možné isomery i jejich smě si, zvláště racemáty.
•j 2
Ve vzorci I mohou výhodně R a R nezávisle na sobě znamenat vodik nebo popřípadě C^gcykloalkylem substituovaný alkyl, R^ vodík nebo alkanoyl, R^- a R^ každý halogen nebo jeden vodík a druhý znamená halogen, heteroaryloxy, nižší alkoxy nebo hydroxy.
2
Výhodné jsou sloučeniny vzorce Ir, kde R a R známe3 4 5 nají nižší alkyl, R vodík, a R a R vodík, nebo jeden vodík a druhý halogen nebo hydroxy.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce -I rac-cis-4b- (2-dimethyíamino-ethyl )-4h, 5,6, 7, S,£a,9,10oktahydro-fenantren-8a-ol, rac-cis-3-chlor-4b- (2-dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,
8a,9,10-oktahydrofenantren-8a-ol, (-)-cis-3-chlor-4b- (2-dimethylámino-ethyl )-4b,5,6,7,8,
8a,9,1O-oktahydrofenantren-Ba-ol, (+)-cis-3-chlor-4b- (2-dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,
8a, 9,1 0-oktahydr ofenantren-8a-ol a
-5rac-cis-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-3,Sa-diol.
Dalšími výhodnými sloučeninami vzorce I jsou rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-fluor-4b,5,6,7,8,Sa,9,10oktahydro-fenantren-8a-ol, rac-cis-4b- (2-amino ethyl )-3-chlor-4b., 5,6, 7, 8, £a, 9, 1 0oktahydro-fenantren-8a-ol, rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-brom-4b,5,6,7,8,&a,9,1 0oktahydro-fenantren-Sa-ol, rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-3,Sa-diol, (+ )-cis-4b- (2-aminoethyl)-4b, 5,6, 7,8,8a, 9,1 0-oktahyd.rofenantren-3,8a-diol, (-)-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,S,8a,9,10-oktahydrof enantren-3,8a-diol, rac-cis-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-3-fluor-4b,5,6,7,8,6a,
9.1 0-oktahydrofenantren-8a-ol, rac-eis-4b-(2-dimethylaminoethyl)-3-methoxy-4b,5,6,7,8,6a,
5.1 O-oktahydro-fenantren-Sa-ol, ester kyseliny rac-cis-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-3-fluor4b,5,6,7,8,8a,9,1Q-oktahydro-fenantren-8a-yl-octové, ester kyseliny rac-cis-3-chlor-4b-(2-dimethylaminoethyl)4b,5,6,7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-Sa-yl-octové, rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-chlor-1-fluor-4b,5,6,7,8,8a,
9,10-oktahydro-fenantren-8a-ol.
Nové deriváty oktahydrofenantrenu již uvedeného vzorce I a jejich soli mohou být podle předloženého vynálezu vyrobeny tak, že se
a) pro výrobu sloučeniny vzorce 1, kde S , R a RJ znamenají vždy vodík a R^ a R^ znamenají oba halogen nebo vodík a druhý z nich halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, se redukuje sloučenina obecného vzorce II
51 kde R a R znamenají oba halogen nebo ječen znamená vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, nebo
b) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde jeden z R1 a R2 znamená vodík a druhý popřípadě arylem nebo C- gcykloalkylem substituovaný nižší alkyl, nebo R^ a R^ znamenají vždy popřípadě arylem nebo gcykloalkylem substituovaný nižší alkyl, R3 vodík a R 4 a R^ oba vodík nebo halogen, nebo jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, se sloučenina obecného vzorce la
OR
-742 52 kde R a R znamenají oba vodík nebo halogen něho jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, mono- nebo di-substituuje na primární aminoskupině, nebo
c) pro výrobu sloučeniny vzorce 1, kde R a R znamenají popřípadě arylem nebo C^_gcykloalkylem substituovaný nižší alkyl, R^ alkanoyl a R^ a R^ oba vodík nebo halogen, nebo jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, se sloučenina obecného vzorce Ib
OH (Ib)
21 kde R a R popřípadě arylem nebo Cj ^cykloalkylem substituovaný nižší alkyl a a R^^ mají výše uvedený význam, zpracuje se sloučeninou poskytující alkanoylovou skupinu, nebo
d) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde R^ a R^ znamená jeden vodík a druhý hydroxy, se sloučenina obecného vzorce III
OR3 kde R1 , R2 a R3 mají výše uvedený význam a jeden z R^-3 a R^3 znamená vodík a druhý ar.ylmethoxy, hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru, nebo
e) pro výrobu sloučenin vzorce I, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, R znamená vodík a jeden z R a R znamená vodík a druhý amino, se sloučenina obecného vzorce IV
znamená vodík a druhý arylmethylamino, hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru, nebo
f) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde R1 , R2 a R3 mají výše uvedený význam a jeden z R^ a R3 znamená vodík a druhý heteroaryloxy,
-9se sloučenina obecného vzorce Ic
123 · -45 kde R , R a R mají výše uvedený význam a geden z ά a
R znamená vodík a druhý hydroxy, zpracuje se sloučeninou vzorce X-Z, kde Z znamená odštěpitelnou skupinu a X znamená heteroaryl,
g) je-li to žádoucí získaná diastereoerní směs a/nebo racemát se oddělí a/nebo
h) se je-li to žádoucí, získaná sloučenina vzorce 1 převede na farmaceuticky přijatelnou sil-.
Variantou způsobu a) mohou být vyrobeny sloučeniny
2 3 4 5 vzorce I, kde R , R a R znamenají vodík a R a R znamenají oba halogen nebo jeden znamená vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy. Získá se redukcí sloučeniny vzorce II, kde R4^ a R^1 znamenají oba halogen, nebo jeden znamená vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, například lithiumaluminiumhydridem nebo lithiumborhydridem nebo podobnými redukčními činidly za přítomnosti inertního rozpouštědla jako je například dioxan nebo THF nebo podobná inertní rozpouštědla. Potom se provede reakce s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, jako je například roztok hydroxidu sodného. Redukce se výhod-10ně provádí v teplotním rozsahu od teploty místnosti do teploty, zpětného toku reakční směsi, přičemž výhodně se pracuje při teplotě zpětného teku.
Podle varianty b) způsobu se mohou vyrobit sloučeniny vzorce I, kde jeden z R a R znamená vodík a druhý popřípadě arylem· nebo C-. gcykloalkylem substituovaný nižší alkyl, nebo R^ a R^ znamenají každý popřípadě arylem nebo Cj-gcykloalkylem substituovaný nižší alkyl, R^ znamená vodík a R^ a R^ znamenají oba vodík nebo halogen. nebo jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy.
Postupuje se tak, že se sloučenina vzorce la, kde Λ a R znamenají oba vodík nebo halogen nebo jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, na primární aminoskupině odpovídajícím způsobem mono- nebo disubstituuje. Postupuje se tak, že se například sloučenina vzorce la acyluje sloučeninou, která poskytuje popřípadě arylem nebo substituovanou alkanoylovou skupinu nebo formylskupinu nebo přes karbonylovou skupinu navázanou arylovou skupinu nebo přes karbonylovou skupinu navázanou C^_gcykloalkylovou skupinu a tato se potom redukuje a takto získaná sloučenina se popřípadě znovu acyluje sloučeninou, která poskytuje popřípadě arylem nebo C^.gcykloalkylem substituovanou alkanoylovou skupinu nebo formylovou skupinu nebo přes karbonylovou skupinu navázanou arylovou skupinu nebo přes karbonylovou skupinu navázanou Gj_gcykloalkylovou skupinu a tato se pak redukuje. Ve sloučenině vzorce la přítomná hydroxyskupina se přitom vždy acyluje, avšak při následující redukci se opět uvolni.
-1 1Pro acylaci jsou vhodné reaktivní deriváty odpovídajících karboxylových kyselin, například chlorid karboxylové kyseliny, který se výhodně připraví pomocí thionylchloriču za přítomnosti malého množství Ν,Ν-dimethylformamidu v toluenu. Acylace se provádí za přítomnosti báze. «Jako báze jsou vhodné například aminy jako je triethylamin a pyridin a podobně. Reakce se výhodně provádí v teplotním rozsahu od teploty místnosti až do teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž se výhodně pracuje při teplotě zpětného toku.
Formylace se může například provádět reakcí sloučeniny vzorce Ia se směsí ethylesteru kyseliny mravenčí, a kyselinou mravenčí. Zvolená směs současně slouží jako rozpouštědlo. Reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
vako redukční činidlo je například vhodný lithiumaluminiumhydrid. Redukce se provádí v inertních organických rozpouštědlech, například THF nebo podobných rozpouštědlech. Reakční teploty výhodně leží v teplotním rozmezí od teploty místnosti až do teploty zpětného toku, přičemž se výhodně pracuje při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučenina vzorce Ia se může také v jednom stupni de methylovat, například zpracováním se směsí vodného roztoku kyseliny mravenčí a vodného roztoku formaldehydu. ^ato směs současně slouží jako rozpouštědlo. Výhodně se pracuje při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Podle varianty c) znůsobu mohou být vyrobeny slou12 čeniny vzorce I, kde R a R znamenají popřípadě arylem nebo C^_gcykloalkylem substituovaný nižší alkyl, R^
-124 5 alkanoyl a R a R znamenají oba vodík nebo halogen nebo jeden znamená vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy. Lze to provést tak, že se například známým způsobem vyrobený reaktivní derivát odpovídající karboxylové kyseliny nechá reagovat se sloučeninou vzorce Ib,
12 kde R a R znamenají popřípadě arylem nebo C-, <cyklo42 52 -2-° alkylem substituovaný nižší alkyl a R a R mají výše uvedený význam. Jako reaktivní deriváty karboxylových kyselin se například používají odpovídající chloridy karboxylových kyselin, které se připraví z odpovídajících karboxylových kyselin výhodně pomocí thionylchloridu za přítomnosti malého množství N ,&-dime thy lf ormamidu v toluenu. Odpovídající imidazolidy mohou také být připraveny zpracováním karboxylové kyseliny s 1,1-karbony1diimidazolem v inertním rozpouštědle, jako například N,Ndimethylformamidu. Reakce reakce schopných derivátů karboxylové kyseliny se sloučeninou vzorce Ib se provádí za přítomnosti báze. Jako báze jsou například vhodné aminy jako triethylamin, pyridin a podobně. Reakce se výhodně provádí v teplotním rozmezí asi od teploty místnosti až do teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž výhodně se pracuje při teplotě místnosti.
Podle varianty d) způsobu mohou být vyrobeny slou- 1*2 3 čeniny vzorce a, kde R , R a R mají výše uvedený význam • 4 _5 a geden z R a R znamená vodík a druhý hydroxy.
2
Při této reakci se sloučenina vzorce III, kde R , R a R^ mé výše uvedený význam a jeden z R^ a znamená vodík a druhý arylmethoxy, h.ydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru jako je například katalyzátor palladium.
Jako rozpouštědlo jsou zvláště vhodné nižší alkoholy jako například methanol nebo ethanol. Výhodně se pracuje při teplotě místnosti.
-13Podle varianty e) způsobu mohou být vyrobeny slou1 2 čeniny vzorce I, kde R a R mají výše uvedený význam
4 5 * a R znamená vodík a jeden z R a R znamená vodík a druhý amino. 2a tím účelem se sloučenina vzorce IV, kde R a
44-54
R mají výše uvedený význam a jeden z R a λ znamená vodík a druhý arylmethylamino, za přítomnosti katalyzátoru, například palladia jako katalyzátoru. Jako rozpouštědlo jsou vhodné nižší alkoholy jako je například methanol nebo ethanol. Výhodně se pracuje při teplotě místnosti a tlaku asi 50 bar.
Rodle varianty zoůsobu f) mohou být vyrobeny slou12 3 čeniny vzorce I, kde R ,R a R mají výše uvedený význam 4 5 a jeden e R a R znamená vodík a druhý hetercaryloxy.
Tato varianta způsobu se výhodně provádí zpracováním sloučeniny vzorce Ic, kde R , R a R mají výše uvedený význam a jeden z R^ a R^^ znamená vodík a druhý hydroxy, s reakce schopných heteroarylderivátem, mapříklad heteroarylhalogenidem jako je 2-brompyridin a podobně Jako rozpouštědlo je například vhodný pyridin nebo podobná za podmínek reakce inertní rozpouštědla. Výhodně se pracuje za teploty zpětného toku reakční směsi.
Dělení disBtereomerníck směsí a/nebo štěpení racemátů podle varianty způsobu g) se může provést obvyklými metodami, přičemž je účelné toto neprovádět teprve u sloučenin vzorce I, ale již při některém předcházejícím stupni syntézy, např. na. stupni sloučenin vzorce III nebo TV.
Variantou h) způsobu mohou být sloučeniny vzorce I převedeny na farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami. V úvahu přicházejí jak soli s anorganickými kyselinami tak i soli s kyselinami organickými. Příklady takových solí jsou hydrochlorid, hydrobromid, nitrát, sul-14fát, fosfát, citrát, formiát, fumarát, maleát, acetát, jantarát, methansulfonát, p-toluensulfonát a podobně. Tyto soli 1 ze připravit o sobě známými a každému odborníkovi zřejmými metodami.
Jako výchozí látky používané sloučeniny vzorce II je možno vyrobit například podle následujícího reakčního schéma a připojeného vysvětlení.
Reakční schéma I
II
51
R a R znamenají oba vždy halogen nebo jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy.
Tetralony obecného vzorce A jsou známé nebo je možno je vyrobit analogickými syntézními postupy. Nové tetralony se vyrobí následujícím způsobem:
-151) 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-on
a) Orthometalací 1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-olu pomocí butyllithia a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendiaminu (TMEDA) v hexanu’ podle Synthesis 1981, 59 metody.
b) Přerušením hexachlorethanem podle V.Snieckuse, Chem.Hev 1990, 90, 879,
c) Jonesovou oxidací.
2-) 7-Chlor-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-on
a) Bromací 4-chlor-2-fluortoluenu N-bromsukcinimidem v chloridu uhličitém za přítomnosti katalytického množství dibenzoylperoxidu,
b) oxidací na aldehyd podle metody popsané v Tetr.Letters 1990, 31, 4825,
c) Wittigovou reakcí s 2-(1 ,3-dioxan-2-yl )-eth.yl-trifen.ylfosfoniumbromidem a terč.butylátem draselným v DMSO/THF,
d) hydrogenací alkenu s Pd-C-katalyzátorem (10%) v THF při teplotě místnosti za normálního tlaku,
e) ketalovým: štěpením na aldehyd chloridem chromitým ve 4N~ vodné kyselině chlorovodíkové podle metody popsané v Synthesis, 1979, 132,
f) oxidací manganistanem draselným a dihydrogenfosforečnanem sodným v terč.butanolu podle metody popsané v Tetr. Letters 1986, 27, 4537,
g) cyklizací kyselinou polyfosforečnou při přibližně 100 °C.
3) 5,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naftaien-1-on
a) Wittigovou reakcí 2,4-dichlorbenzaldehydu se 2-(1,3<3ioxolarc-2-yl) ethyl-trif enyl-f osf oniumbromidem a terč. but.ylátem draselným v DMSO/THF,
b) hydrogenací alkenu P#-C-katalyzétorem (10%) v THF při teplotě místnosti a za normálního tlaku,
c) ketalovým štěpením na aldehyd pomocí chloridu chromitého ve 4N vodné kyselině chlorovodíkové podle metody popsyné v Synthesis, 1979, 132,
d) oxidací manganistanem draselným a dihvdrcgenfosforečnanem sodným v terč.butanolu metodou popsanou v Tetr.Letters 1986, 27, 4537,
c) cyklizací kyselinou polyfosforečnou při přibližně 100 °C.
Sloučenina odpovídající obecnému vzorci II, kde ale R^ a R^ znamenají vždy vodík, je známá, srov. Tetr.Letters 1969, 1889. Analogicky je možno připravit sloučeniny obecného vzorce H, kde R^1 a R^1 mají výše uvedený vyznánu
Reakcí tetralonu vzorce A s bází jako například terč. butanolátem draselným- ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně THF, a potom reakcí s 1,4-dibrombutanem se získá sloučenina vzorce B. ^ato reakce se výhodně nrovádí poď ochrannou atmosférou při hlubokých teplotách, výhodně v teplotním rozmezí od asi -50 °C do asi -80 °C.
-1 7Sloučeniny vzorce 3 se zpracují pod ochrannou atmosférou s (thífenylfosfoniomethanidem, přičemž vznikají sloučeniny vzorce C. (Trifenylfosfonio)methanid se výhodně získá in šitu ze směsi methyltrifenylfosfoniumhalogeniď/ amid alkalického kovu v inertním rozpouštědle jako například THF při teplotě místnosti.
Reakcí sloučeniny vzorce C s chlorsulfonylisokyanátem ve vhodném rozpouštědle, napříklaď etheru pod ochrannou atmosférou a při hlubokých teplotách, výhodně při asi -50 až asi -80 °C se získá požadovaná sloučenina vzorce II.
Pro výrobu sloučenin vzorce III se postupuje .
analogicky, vychází se z analog sloučenin vzorce A, kde 41 51 jeden ze zbytků R a R znamená vodík a druhý arylmethoxy pak se postupuje analogicky variantě způsobu a) a popřípadě b) a vždy c).
Syntéza sloučeniny vzorce IV se na začátku liší od výše popsaných metod podle následujícího schéma:
Reakční schéma II
D
a) Nejprve se sloučenina vzorce S*zpracuje s nítračním činidlem, například se směsí kyselina sírová/kvselina dusičná. Jako rozpouštědlo výhodně slouží kyselina sírová a reakce se výhodně provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
b) Takto získané' nitro-spiro-sloučenina vzorce D se hydrogenuje v inertním rozpouštědle jako například THF při tep lotě zpětného toku reakční směsi za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například katalyzátoru-Pd/C.
c) Aminosloučenina vzorce 2 se zpracuje v inertním rozpouštědle, výhodně v etheru, s methyllithiem. Výhodně se pracuje při teplotě zpětného toku.
d) Sloučenina vzorce 2 se dehydratuje vhodnými činidly, například jodem, na odpovídající methylen-sloučeninu vzorce G.
e) Reakcí sloučeniny vzorce C s derivátem kyseliny arylkarboxylové, například benzoylchloridem, za ořitomnošti báze, například triethylaminu v inertním rozpouštědle jako
-19THF nebo podobných rozpouštědlech, se získá sloučenina vzor ce H. Odpovídající sloučenina IV se získá reakcí s chlorsulfoisokyanátem a potom redukcí lithiumaluminiumhydridem, přičemž se postupuje analogicky variantě způsobu b).
Sloučeniny vzorce II používané jako meziprodukty isou nové a rovněž jsou oodstatou vynálezu a totéž platí . -41 51 pro analoga sloučenin vzorce II, kde ale jeden z λ a R znamená vodík a druhý arylmethoxy nebo arylkarbonylamino. Dále jsou nové také vedlejší produkty vzorců IH a IV a rovněž tvoří podstatu vynálezu.
Jak již bylo uvedeno vykazují sloučeniny vzorce I jakož i rac-ci£-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,Sa,9,10oktahydro-fenantren-8s-ol farmakologickou aktivitu jako nekompetitivni NIvíLA-antagonisté. Na základě této aktivity mohou být sloučeniny vzorce I nebo rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,6a,9,1O-oktahydro-fenantren-Sa-ol a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou použity jako neuroprotektiva, zejména pro léčení nebo prevenci ischemie, hypoglykemie, hypoxie, cerebrálních cévních spasmů, spasticity, trauma, hemorrhagie-, infekcí (virových, bakteriálních, amébických·,' prionálních), epileptických záchvatů, autoimunitních chorob, abstinenčních symptomů, Alzheimerovv choroby, Parkinsonovy choroby, amyotrofní laterélní sklerosy, Morbus Hungtington, otrav, Dlivoponto cerebrální atrofie, zranění páteře, schizofrenie, depresí, stavů strachu, zévistlosti, bolestí, austismu a mentální retardace.
Farmakologická aktivita několika sloučenin jakož i rac-cis-4b- (2-aminoeth.yl )-4b,5,6,7,8,Sa,9,1 0-oktahydrofenantren-8a-oiu se stanoví metodou popsanou v Europ.J. Pharmacol. 135, 261 (1987) in vitro. Touto metodou (jmenovitě testem vazby 3H-I4K801 (dizocilpinu) se stanoví potlačení vazby dizoiilpinu na specifická vazebná místa
-20v krysím cortexu jednotlivými testovanými substancemi. ako ^C50 inhibiting concentration) se označí taková koncentrace testované substance, která působí 50¾ potlačení specifické vazby dizocilpinu na specifická vazebná místa v krysím cortexu.
Takto zjištěné aktivity několika sloučenin podle vynálezu jsou zřejmé z IC^Q-hodnot uvedených v následující tabulce,tabulka mimoto obsahuje údaje o jejich toxicitách (nejnižší letální dávka= LLD na myši,p.o.).
Testovaná substance /^H/-MK801 vazba toxicita
ΙΟ^θ/ηΜ/ΐ/ 11D (mg/kg) hydrochlorid rac-cis-4b-(2-amino- 84,7 ethyl)-3-chlor-4b,5,6,7,8,8a, 9,10oktahydro-fenantren-8a-olu hydrochloriď rac-cis-4b-(2-amino- 107 ethyl )-3-chlor-1 -f luor-4 b, 5,6,7,8,
8a, 9,1 0-oktahydro-fenantren-Sa-olu hydrochloriď rac-»<íis-4b(2-amino- 73,4 ethyl)-4b,5,6,7,6,8a,9,10-oktahydro-fenantren-3,8a-diolu hydrochlorid rac-cis-4b- (2-dimethyl- 453 aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a, 9,10oktahydro-fenantren-8a-olu hydrochloriď (-)-cis-3-chlor-4b- 254 (2-dimethylaminoethyl )-4b, 5,6,7,8,8a,
5,1 Q-oktahydra-fenantren-8a-olu
500
000
1000
375
-21pokračování tabulky hydrochlorid rac-cis-4b-(2-aminoethyl)- 93 250
4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrof enantren-8a-olu
Sloučeniny vzorce 1 jakož i rac-cis-4b-(2-amonoethyl)4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-ol a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou nalézt použití jako léčiva, např. ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být používány enterélně jako orálně, např. ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nasélně, např. ve ve formě nosních sprejů, nebo rektálně, například ve formě čípků. Podání je možno provést také parenterálně, jako subkutánně, intrámuskulámě nebo intravenosně, např. ve formě injekčního roztoku, *ro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou sloučeniny jakož i jejich farmaceu ticky přijatelné soli zpracovat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými přísadami. Jako takové přísady mohou např. pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle použít laktoza, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, talek, kyselina stearové nebo její soli atd. Pro měkké želatinové kapsle jsou vhodné jako přísady např. rošt linné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atď. Pro výrobu roztoků a sirupů jsou jako přísady vhodné např. voda, polyoly, sacharoza, invetravaný cukr, glukóza atd.
Pro injekční roztoky jsou jako přísady vhodné např. voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd. Pro čípky jsou jako přísady vhodné např. přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd Farmaceutické přípravky mohou vedle toho ještě obsahovat
-22konzervační činidla, látky, zprostředkující rozpouštění, látky, zvyšující viskozitu, stabilizační činidla, zesilovací činidla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující činidla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také ještě obsahovat jiné terapeuticky účinné látky.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I jakož i rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-8a-ol a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou používat jako neuroprotektiva, zejména při léčbě nebo prevenci ischemie, hypoglykemie?, hypoxie, cerebrálních cévních spasmů, spasticity, trauma, hemorrhagie, infekcí (virových, bakteriálních, amébických, prionálních), epileptických záchvatů, chorob autoimunity, symptomů abstinence , Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, Morous Huntington, otrav, Olivoponto-cerebrální atrofie, zranění míchy, schizofrenie, depresí, stavů strachu, závislosti, bolestí, austismu a mentální retardace*. Dávkování se může měnit v širokém rozsahu a je přirozeně je nutno přizpůsobit každému jednotlivému případu. rři orálním podání leží denní dávka v rozsahu od asi 50 do 500 mg, přičemž však je možno horní hranici také překročit, pokud by se takové dávkování osvědčilo.
Následující příklady slouží k bližšímu vysvětlení předloženého vynálezu. V žádném případě nijak jeho rozsah neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1.1. K roztoku 32,0 g 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen1-onu (0,10 mol) ve 320 ml THF se pod argonem po částech
-23přidá při -78 °C terč.butylát draselný (0,39 mol), liíchá se 2 hodiny při -78 °C a potom se přikape roztok 40 ml
1,4-dibrombutanu (73 g? 0,33S mol) ve 40 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 h při teplotě místnosti. Oč Přidá se voda, vytřepe se s etherem·, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje se, odpaří a chromatografuje se zbytek přes silikagel toluenem. Produkt se destiluje na 20cm kolonce Vigreux. Výtěžek: 29,4 g (78 %) 7*-flupr-3*,4*-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2*(1 zH)-naftalen/-1 *-onu jako bezbarvé kapaliny, t.v. 98 až 102 C/14,63
Pa.
1.2. 123 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (0,29 mol) se míchá po 3/4 hodiny v 500 ml THF při teplotě místnosti pod argonem. Ke žluté suspenzi se přikape roztok 29,4 g 7*-fluor-3zr4/-dihydro-spiro/cyklopentan-1 *, 2 * (1 zH)-naf talen/-1 z-onu (0,13 mol) v 50 ml THF a potom se míchá 18 hodin. Přidá se voda, vytřepe se s eth rem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu toluenem. Výtěžek: 26,3 g (90 %) 7*-fluor-1*-methylen-3'*,4‘'dihydro-spiro/cyklopentan-1,2'/1*H)-naftalen/ jako bezbarvá kapalina.
MSim/e (% 3asis peak)= 216 (C15H1?F+, 20), 175 (100), 159(24), 147(16), 133(15), 109(4).
1.3. K roztoku 26,3 g 7*’-fluor-1*-methylen-3z,4*-dihydrospiro/cyklopentarr-1 ,2z (1'H)naf talenu/ (0,12 mol) ve 250 ml etheru při -78 °C sr pod argonem přikape roztok 12,9 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,15 mol) ve 40 ml etheru, fóíchá se 15 minut při -78 °C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se ještě 15 h. Vzniklý krystalizát se odsaje na nuči, promyje se etherem a suší za vaku. Výtěžek: 27/ g
-24(62 %) rac-cis-8-fluor-1,2,4,5-tetΓahydΓO-3a,9b-butanonafto/2, 1-b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ ve formě nažloutlých krystalů, t.t.
161 až 162 °G.
1.4. 14,4 g (0,38 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 300 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 27,1 g rac-cis-8-fluor-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butanonafto/2,1 -b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Zjsměs/ (0,076 mol) ve 300 ml THF a vaří se h pod refluxem. Opatrně se přikape postupně při teplotě místnosti 15 ml vody, 15 ml 15ti procentního vodného roztoku NaOH a 45 ml vody, vznikne bílá sraženina. Po filtraci a zahuštění se zbytek chromatografuje na silikagelu methanolem/amoniakem 9:1. Produkt se rekrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 14,4 g (67 %) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-8aolu jako bílých krystalů,t.t. 148 až 149 °0.
1.5. rac-cís-4b-(2-Afflinoethyl)-J-fluor-4b,5,6,7,8}8a,9,10oktahydrofenantren-8a-ol (0,81 g, u,003 mol) se rozpustí v 10 ml methanolu. Přikape se 4,89R ethanolický roztok HC1 (0,63 ml, 9,003 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z etheru. Výtěžek: 0,68 g (74 26) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-8a-olu jako hydrochloridu-ve formě bílých krystalů, t.t. 233 až 235 °C.
Příklad 2
2.1. K roztoku 31,7 g 7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroneftalen1-onu (0,17 mol) v 500 ml THF pod argonem se po částech přidá při -78 °C terč.butylát draselný (0,35 mol). ^íchá se 2 h při -78 °C a přikape se potom roztok 35,8 ml 1,4dibrombutanu (65,4 g, 0,3 mol) ve 100 ml THF. Chladící
-25* lázeň se odstraní a potom se míchá 16 h při teplotě místnosti. Přidá se voda, vytřepe se s etherem, organická fáze se promyje nasyceným roztokrm chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatý^, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatograf uje na silikagelu hexanem/toluenem 1:1. Výtěžek: 29,8 g (86 %) 7z-chlor-3',4z-dihydro-spiro/c.yklopentarr-1 *,2*(1 *H)naftalen/-1'-onu jako bezbarvé kapa liny.
MS: m/e (% basis peak) = 234 (c^H ClO+, 22), 193 (100), 165 (12), 152 (19), 124 (19), 89 (18).
2.2. 116 g směsi methyl trif en.ylf osf oniumbromidu/amidu sodného (0,494 mol) se míchá během 3/4 hodiny v 1 1 THF při teplotě místnosti pod argonem. Ke žluté suspenzi se přikape roztok 29,8 g 7 —chlor-3', 4-dihydrospiro/caklopentan-1 ,2'(1'H)-naftalen/-1'-onu (0,127 mol) ve 100 ml THF a potom se míchá 18 hodin. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promuje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suši se nad síranem horečnatým, odpaří se a chromatografuje se zbytek na silikagelu toluenem. Výtěžek: 26,1 g (88 %) 7'-cnlor-1 '-methylen-3*,4 dihydro-spiro/cyklOpentaa-1,2'(1'H)-hšftalenu/ jako bezbarvé kapaliny.
MS: m/e (¾ Basis peak)= 232 (0'^H^ 01+, 21), 217 (5), 191 (100), 175(12), 153(8), 141(8), 115(10).
2.3. K roztoku 26,1 g 7'-chlor-l'-methylen-3*,4*-dihydrospiro/cyklopentan-1 ,2'(1'H)naftalenu/ (0,11 mol) ve 260 ml etheru při -78 °G pod' argonem se přikape roztok 11,9 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,13 mol) ve 30 ml etheru. Míchá se 15 minut při -78 °C, ponechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se ještě 15 h. Vzniklý krystalizát se odsaje na nuči, promyje etherem a suší ve vakuu. Výtěžek:
26,2 g (63 %) rac-cis-8-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3s,9bbutano-nafto/2,1 -b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ jako nažloutlé krystaly, t.t.
192 až 194 °C.
-262.4. 13,3 g (0,35 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 350 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok
26,2 g rac-cis-S-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butanonafto/2,1-b/furan-2-yliden-sulfamoylchlorídu /(Ξ) nebo (Z) nebo (E/Z směs/ (0,070 mol) v 500 ml THE a vaří se 16 hodin pod refluxem. Opatrně se po sobě přikape při asi 40 °C 70 ml ethylacetátu, 14 ml vody, 14 ml 15ti procentního vodného roztoku NaOK a 42 ml vody, vznikne zcela bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem 99:1. Rrodukt se suspenduje v etheru, odsaje na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 6,9 £ (35 %) rac-cis-4b-(2aminoethyl)-3-chlor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantrenSa-ol jako bílé krystaly, t.t. 143 až 145 °0.
2.5. rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-3-chlor-4b,5,6,7,5,8a,9,
10-oktahydrofenantren-8a-ol (1,54 g, 0,0055 mol) se rozpustí v 50 ml methanolu. Přikape se 4,89?T ethanolický roztok HC1 (1,12 ml, 0,0055 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z etheru. Výtěžek: 1,55 g (90 rac-cis-4b(2-aminoethyl)-3-chlor-4b,5,6,7,5,5a,9,1 0-oktahydrofenantren 8a-ol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů, t.t. 280 až 282 °C.
Příklad 3
3.1. K roztoku 14,2 g 7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen1—onu (0,063 mol) ve 250 ml THF pod atmosférou argonu se po částech při -78 °0 přidá 14,2 g terč.butylátu draselného (0,126 mol). Míchá se 2 h při -78 °C a pak se přikape? roztok 12,7 ml 1,4-dibrombutanu (23,1 g, 0,107 mol) ve 250 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 h při teplotě místnosti. Přidá se voda, vytřepe se etherem·, organická fáze se promyje nasyceným roztokem (vodným) chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu
-27toluenem. Výtěžek: 9,81 g (56 %) /'-brom-j ,4 -dihydrospiro/caklopentan-1 ,2 *( 1 *H)-naf talen-1 -on jako nažloutlý olej.
MS: m/e (% Basis peak)= 278,280 (C^H^3rC+, 21 ), 237, 239 (100), 196, 198 (17), 168, 170 (20), 128, 130(18), 89(34).
3.2. 38,1 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu/amiďu sodného (0,091 mol) se míché po 3/4 hodiny ve 380 ml THF při teplotě místnosti pod argonem. Ke žluté suspenzi se přikape roztok 11,7 g 7*-brom-3*,4*-dihydro-spiro/cyklo— pentan-1,2*(1'H)-naftalen/-1 *-onu (0,042 mol) ve 140 ml THF a potom se míchá 18 h. Přidá se voda, vytřepe se ethe rem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje a odpaří. -Zbytek se chromatografuje přes silikagel petroletherem. Výtěžek: 8,42 g (77%) 7‘,-brom-1 Zmethylen3 *,4*-dihydro-spiro/caklopentan-1 ,2'(1 *R)-naftaleau/jako žlutého oleje.
MS: m/e (% 3asis peak)= 276,278 (C] 5r+, 1 9), 235, 237 (100), 219, 221 (S), 156/20), 141 (23), 128(27), 1 15(26).
3.3. K roztoku 8,42 g 7*-brom-1*-methylen-3*,4*-dihydrospiro/cyklopentan-1 ,2*(1 *H)naftelenu/ (0,029 mol) v 85 ml etheru při -78 °C pod argonem se přikape roztok 3,02 ml chlorsulfoisokyanátu (0,034 mol) ve 30 ml etheru. Míchá se 15 minut při -78 °C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se ještě 16 h. Vzniklý krystali2át se odsaje na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 5,08 g (42 %) rac-cis-8-brom-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9bbutano-nafto/2,1 -b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ ve formě nažloutlých krystalů, t.t. 195 až 197 °C.
-283.4. 1,19 (0,054 mol) lithiumborhyčridu se v 95 ml dioxanu pod argonem suspenduje. Přikape se roztok 5,08 g rac-cis8-brom-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butano-nafto/2,1 -b/furan2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (0,012 mol) ve 250 ml THF a vaří se 16 hodin pod refluxem. Opatrně postupně se prikape při teplotě místnosti 1,2 ml vody, 1,2 ml 15 procentního vodného roztoku hydrosidu sodného a 3,6 ml vody, vznikne zcela bílá sraženina. ?o odfiltrování a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel isopropylalkoholem/amoniakem 19:1. Produkt se krystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 1,29 g (33 %) rac-cis-4b-(2aminoethyl)-3-brom-4b,5,6,7,5,8a,5,1 Q-oktahydrofenantren8a-olu jako bílých krystalů, t.t. 135 až 136 °G.
3.5. rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-3-brom-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydrofenantren-8a-olu (0,57 g, 0,0017 mol) se rozpustí ve 20 ml methanolu. Prikape se 4,69N ethanolický roztok HCl (O,36 ml, 0,0017 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z ethanol/etheru. Výtěžek: 0,23 g (37 %) hydrochloridu rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-brom-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-8a-olu jako bílých krystalů, t.t.
283 až 286 °C.
Příklad 4
4.1. K roztoku 12,3 g 7-jod-1,^,3,4-tetrahydronaftalen-1onu (0,045 mol) ve 200 ml THF pod argonem se po částech přikape při -78 °C 10,2 g terč.butylétu draselného (0,090 mol), náíchá se 2 hodiny při -78 °C a přikape se roztok 9,25 ml 1 ,4-dibrombutanu (16,9 g, 0,078 mol) ve 25 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 h při teplotě místnosti. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztoken chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a chromatografuje se zbytek přes silikagel toluenem. Výtěžek:
-29g (59 2>) 7 —jod—3 ,4 -dihydro-spiro/cyklopentan-1,2' (1É)-naftalen/-1 -onu jako bezbarvé kapaliny.
MS: m/e (3 Basis peak) = 326 (C14K15iQ+ ,30), 285 <100), 243 (14), 21(12), 69(14).
4.2. 24,4 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (0,056 mol) se míchá během 3/4 h ve 200 ml THF při teplotě místnosti pod argonem. Ke žluté suspenzi se přikape roztok 7,19 g 7 -jod-3*,4 -dihydro-spiro/cyklopentan-1 ,2'G.ÍH)-naftalen/-1 '-onu (0,027 mol) v 50 ml THF a potom se míchá 18 hodin. Přidá se voda, vytřepe se s etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu toluenem. Výtěžek: 8,16 g (95 %) 7*-jod-l'-methylen-3*,4*dihydro-spiro/cyklopentan-1,2*(1 *H)-naftalenu/ ve formě žlutého oleje.
MS: m/e /¾ Basis peak)= 324 (G]?I+,25), 283(100), 156 (11 ), 141 (15), 128(16), 115(15).
4.3. K roztoku 8}16 g 7 -jod-1*-methylen-3*,4*-dihydrospiro/cyklopentan-l ,2*(1 *H)naftalenu/ (0,025 mol) v 60 ml etheru se při -78 °G pod argonem přikape roztok 2,6 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,030 mol) ve 20 ml etheru. Míchá se 15 minut při -78 °C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se ještě 16 h. Vzniklý krystalizát se odsaje na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 6,64 g (57%) rac-cis-1,2,4,5-tetΓahydΓO-8-jod-3a,9bbutano-naf to/2 , 1 -b/furan-2-yiiden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nefro (E/Z)-směs/ ve formě nažloutlých krystalů, t.t. 190 až 192 °G.
4.4. 1,53 g (0,07 mol) lithiumborhydridu se suspenduje ve 100 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 6,38 g raccis-1 ,2,4,5-tetrahydro-8-jod-3a,9b-butano-nafto/2,1-b/-30furan-2-ylidem-sulfamoylchloridu /(2) nebo (Z) nebo(E/Z)směs/ (0,014 mol) ve 100 ml THF a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem. Opatrně se přikape postupně při teplotě místnosti 1,5 ml vody, 1,5 ml 15-procentního vodného roztoku hydroxidu sodného a 4,5 ml vody, vznikne úplně bílá sraženina. Po odfiltrování a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem 59:1. Produkt se suspenduje v etheru, odsaje se na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 1,43 g (28 %) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-jod-4b,5,7,8,8a,5,10-oktahydro-fenantren-8a-olu ve formě bílých krystalů, t.t.
144 až 146 °C.
4.5. rac-cis-4b-^2-Aminoethyl)-3-jod-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-8a-ol (1,39 g, 0,0037 mol) se rozpustí ve 40 ml methanolu. Přikape se 4,S9N ethanolický roztok HC1 (0,78 ml, 0,0037 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z ethanolu/etheru. Výtěžek: 1,26 g (83 %) rac-cis-4b(2-aminoethyl )-3-jod-4b,5,6,7,8,8aT9,1 O-oktahydro-fenantren-8a-olu-hydrochloridu ve formě bílých krystalů, t.t. 271 až 273 °C.
Příklad 5
5.1. K roztoku 99,5 g 7-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-nafta len.-1-onu (0,39 mol) v 1 1 THF se pod atmosférou argonu po částech přidá při -78 °C 88,5 g terč.butylátu draselného (0,79 mol), uiiíchá se 2 h při -78 °G a potom se přikape roztok 80 ml 1,4-dibrombutanu (146 g, 0,67 mol) ve 100 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 h při teplotě místnosti, Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem/ethylacetátem 9:1. Po silném míchání v hexanu se získá
-31suspenze, kt^rs se odsaje na nuči a suší ve vakuu. Výtěžek: 48,5 g (77 %) 7z-benzylox.y-3z,4z-cihydro-spiro/cyklopentan-1,2 ' (1 zH)-naftalen/-1z-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 61 až ββ °C.
5.2. 84,9 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (0,2 mol) se míchá během 3/4 h v? 840 ml THF při teplotě místnosti pod argonem. Ke žluté suspenzi se přikape roztok 28,6 g 7z-benzyioxy-3*,4z-dihydro-spiro/c.yklopenten-1,2*(1'H)-naftalen/-l z-onu (0,093 mol) ve 100 ml THF a míchá se pak 18 h. Přidá se voda, vy třepe se s etherem, promyje se organická fáze- nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a odpaří. . Produkt se destiluje za pomoci kuličkového destilačního zařízení'. Výtěžek: 28,7 g (100%) 7*-benzyloxy-1 *-methylen-3*,4*-dihydro-spiro/caklopentan-1 , 2 * (1 *H)naftalenu/ jako bezbarvá kapalina, t.v. 230 až 250 °C/
5,32 Pa.
5·3· K roztoku 25,7 g-7*-benzyloxy-1 *-methylen-3 *,4 -dihydro-spiro/cyklopentan-1 ,2' (l *H)naftalenu/ (0,084 mol) ve 300 ml etheru při -78 °C pod argonem se přikape roztok
8,5 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,097 mol) v 50 ml etheru, iiíchá se 15' minut při -78 °C a nechá se během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Vzniklý krystalizát se odsaje na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 26,6 g (70%) rac-cis-8-benzyloxy-1 ,2,4,5-tetrahydro-3a,9butano—nafto/2, 1-b/furan—2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (S/Z)-směs/ ve formě žlutavých krystalů, t.t. 191 až 192 °C.
5.4. 22y4 g (0,59 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 800 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 52,7 g rao-cis-8-benzyloxy-l ,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butano-nafto/2,1-b/furan-2-ylidensulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo
-32(E/Z)-směs/ (0,12 mol) ve 2,2 1 TH? a vaří se 24 h pod refluxem. Opatrně se postupně přikape při teplotě místnosti' 22,4 ml.vody, 22,4 ml 15-procentního vodného roztoku hydroxidu sodného a 67,2 ml vody, vznikne úplně bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel methanolem. Produkt se překrystaluje z acetonitrilu a suší se ve vakuu. Výtěžek: 18,7 g (45 %) raccis-4b-(2-aminoethyl)-3-benzyloxy-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-8a-ol jako bílé krystaly, t.t. 162 až 163 °C.
5.5. 29 g rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-3-benzyloxy-4b,5,6,7,8, 8a,8,1 0-oktahydrofenantren-8a-olu (0,0825 mol) se rozpustí v 550 ml ethylesteru kyseliny mravenčí a 35 ml kyseliny mravenčí. Směs se vaří 130 h pod zpětným tokem, odpaří a chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem 19:1. Produkt se krystaluje z THF/acetonitrilu. Výtěžek.: 17,6 g (pó &) rac-cis-N-/2- (6-benzyl oxy-1 0ahydroxy-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-oktahydro-fenantren-4a-yl)ethyl/-formamidu jako bílých krystalů, t.t. 137 až 138 °C.
5.6. 4,8 g (0,12 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 600 ml THF pod argonem. Přikape se roztok 17,6 g rac-cis-N-/2-(6-benzyloxy-10a-hydroxy-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oaoktahydro-f enantren-4a-yl )ethyl/f ormamidu (0,046 mol) ve 200 ml THF a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Opatrně se přikape směs 20ml vody a 100 ml THF, vznikne bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel pomocí O^C^/methanolu/amoniaku 90:9:1. Produkt se krystaluje z horkého hexanu. Výtěžek: 13,1 g (77 £) rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-methylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,
8a, 9,10-oktahydro-fenantren-Sa-olu jako bílých krystalů, t.t. 107 až 109 °C.
5.7. Rozpustí se 2,04 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-methylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-5a-o1 (0,005 mol) ve 150 ml ethanolu. Po přídavku 0,55 procent-33ního Pd-G katalyzátoru se hydrogenuje 1 h při teplotě místnosti při tlaku 0,1 LúPa. Odfiltruje se a odpaří. Produkt se krystaluje z methanolu. výtěžek; 1,04 g (68 rac-cis-4b-(2-methylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,Sa,9,tO-oktahydro-fenantren-3,6a-diolu jako bílých krystalů, t.t. 200 až 201 °C.
5.8. rac-rcis v4b-(2-^ethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktah.ydro-fenantren-3,8a-diol (1 g, 0,0036 mol) se rozpustí ve 25 ml methanolu. Přikape se 1N roztok ethanolického HCl (3,65 ml, 0,0036 mol) a odpaří se. úbytek se krystaluje z ethanolu. výtěžek: 0,58 g (51 %) rac-cis-4b-(2methylamino-ethyl)-4b, 5,6,7,8,Sa,9,1 0-oktahydro-f enant ren3,8a-diolu-hydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 215 až 216 °C.
Příklad 6
6.1. K roztoku 30 g 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahyiro-naftalen-1-onu (0,17 mol) ve 350 ml THF se pod argonem po částech přidá při -78 °C 38,2 g terč.butylátu draselného (0,34 mol), diíché se 2 h při -78 °C a.potom se přikape roztok 34,2 ml 1 ,4-dibrombutanu (62,4 g, 0,289 mol) ve 150 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 h při teplotě místnosti. Přidá se vosa, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (vodným), suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem/etherem 3:2. Produkt se destiluje přes 20 cm kolonku Vigreux. Výtěžek: 32 g (82 %) 3 *,4'-dihydro-7'methoxy-spiro-/cyklopentan-1 ,2*(1 'H)-n?.ftalen/-1 '-on jako bezbarvá kapalina, t.v. 140 °C/665 Pa.
6.2. 100 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (0,24 mol) se míchá po 3/4 h v 500 ml THF při teplo-34tě místnosti pod argonem. Ke žluté suspenzi se přikape roztok 46 g 3<,,4*-dihydro-7-methoxyspiro-/cyklopentan1 ,2 * (1 *H)-naf talen/-1 *-onu (0,20 mol) ve 100 ml THF a potom se míchá 18 h. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje a odpaří. Zbytek se suspenduje ve 300 ml horkého hexanu, ochladí se na 0 °C a odfiltruje (filtrační koláč je tvořen trifenylfosfinoxidem). Produkt se chromatografuje přes silikagel hexanem/etherem 3:2 a destiluje přes 20 cm kolonku Vigreux'. Výtěžek 33 g (72,½) 7#-methoxy-1 *-methylen3 *, 4 *-dihydro-spiro/caklopentan-1,2 *(1 *K)-naftalenu/ jako bezbarvé kapaliny, t.v. 155 °C/11,S7 Pa.
6.3. & roztoku 33 g 7*-methoxy-1z-methylen-3*,4'-dihydrospiro/cyklopentan-1 ,2*(1 *H)-naftalenu/ (0,145 mol) ve
300 ml etheru při -78 °C se pod atmosférou argonu přikape
15,2 ml chlorsulfoisokyanátu (0,173 mol). ^íchá se 15 min při -78 °C a nechá se během 1 h ohřát na teplotu místnosti. Vzniklý krystalizát se odsaje na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 24 g (45 %) rac-cis-1 ,2,
4,5-tetrahydro-8-methoxy-Ja,9b-butano-nafto/2,1-b/furan-2yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ jako nažloutlé krystaly, t.t. 152 až 153 °C.
6.4. 2,57 g (0,068 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 80 ml dioxanu pod argonem. Při asi 45 °C se přikape roztok 5 g rac-cis-1,2,4,5-tetrahydro-S-methoxy-ja,9bbutano-nafto/2,1-b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(Ξ) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (0,014 mol) v S0 ml THF a vaří se 1,5 hodiny pod refluxem. Opatrně se postupně ořikape při teplotě místnosti 2,6 ml vody, 3,0 ml 1 5-procentni.be vodného roztoku NaOH a 2,6 ml vody, vznikne úplně bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se produkt krystaluje z hexar.u/etheru. Výtěžek: 2,3 g (62 £) rac-cis-4b-(2-amino-35ethyl)-3-methoxy-4b,5,6,7,8,8a,9,1 O-oktahydro-fenantren-Saolu jako bílých krystalů, t.t. 103 až 106 °C.
Příklad 7
7.1 K roztoku 26,8 g 5-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaf talen.-1 -onu (0,106 mol) ve 270 ml TH? pod argonem se po částech přidá při -78 °C 20,3 g terč.butylátu draselného (0,181 mol). Míchá se 2 hodiny při -78 °C a přikape se roztok 25,2 ml 1 ,4-dibrombutanu (45,5 g, 0,212 mol) v 60 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 h při teplotě místnosti. Přidá se vody, vytřepe se s etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem, hořečnatým, odfiltruje, odpaří a chromatografuje se zbytek přes silikagel hexanem/ethylacetátem 9:1. Výtěžek 11,8 g (36 x>) 5*-benzyloxy-3 *,4'-dihydrospiro-/caklopentan-1 ,2 * (1 'H)-naftalen/1 -onu ve .formě pevného materiálu, t.t. 67 až 70 °C.
7.2. 61,6 g methylentrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (směs) (0,148 mol) se míchá po 3/4 hodiny v 600 ml THF při teplotě místnosti pod argonem. Ke žluté suspenzi se přikape roztok. 20,5 g 5*-benzyloxy-3*,4*-dihydro-spiro/cy :lopentan-1 ,2 * (1 *H)-naf talen/-1 *-onu (0,0672 mol) ve 200 ml THF a míchá se potom 18 hodin. Přidá se vody, vytrepe se etherem, suší nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje pres silikagel hexanem/ etherem- 3;1 · Výtěžek: 19,8 g (97 %) 5*-benzyloxy-l *-methylertr-3 *,4 *-dihydro-spiro/cyklopentan-1 , 2'(1 *E)-naf talenu/ jako žlutavého oleje.
MS: m/e (basis peak,%)= 304 (C^H^ď-, 8,5), 263(17),212(2),
71 (1 ), 115(2),91 (100).
7.3· K roztoku 1,80 g 5z-benzyloxy-1 z-methylen-3*,4*-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2 *(1*H)-naftalenu/ (0,0059 mol) ve 20 mol etheru při -75 °O pod argonem se přikape roztok 0,62 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,0071 mol) v 10 ml etheru. Míchá se 15 min při -76 °0 a nechá se během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Vzniklý krystalizát se odsaje na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 1,2 g (46 %) rac-cis-6-benzyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3a,Sbbutano-nafto/2,1 -b/furan-2-ylióen-sulf amoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo směs (E/Z)/ ve formě bělavých krystalů, t. t. 167 až 165 °C.
7.4. 7,0 g- (0,185 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 185 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok
16,5 g rac-cis-6-benzyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9bbutano-nafto/2,1 -b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (0,037 mol) ve 340 ml THF a vaří se 19 h pod refluxem. Opatrně se postupně při asi 40 °C přikape 50 ml ethylacetátu, 7 ml vody, 14 ml 15-procentního vodného roztoku NaOH a 7 ml vody, takže vznikne zcela bílá sraženina. Po odfiltrování a odpaření se zbytek chromatograf uje přes silikagel methanolem/amoniakem. Produkt se suspenduje v etheru, odsaje se na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek- 3,8 g (29 raccis-4b- (2-aminoethyl)-1 -oenzyloxy-4 b,5, 6,7,8, Sa, 9, 1 0oktahydrofenantren-8a-olu ve formě bílých krystalů, t.t.
154 až 155 °C.
7.5. Hozpustí se 3,6 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-1-benzyloxy—4b,5,6,7,6,8a,9,1Q-oktahydro-fenantren-Sa-olu (0,0109 mol) ve 100 ml methanolu. Po přídavku 0,6 g 10-orocentního Pd-C katalyzátoru se směs hydrogenuje během 16 hodin při teplotě místnosti poď 0,1 iJPa. Odfiltruje se a odpaří. Výtěžek: 2,9 g (90%) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,ó,7, 8,8a, 9,1 O-oktahydro-fenantren-1,8a-diolu jako bílé pěny.
-277.6. rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,5,1O-oktahydro-fenantren-1,Sa-diol (2,9 g, 0,0097 mol) se rozpustí v 60 ml ethanolu. Přikape se 5N roztok ethanolického Hel (2,3 ml, 11,6 mol) a odpaří se. Po silném míchání v etheru se získá suspenze, odsaje se na nuči a suší se ve vakuu. Výtěžek; 2,85 g (ES ž>) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6, 7,8,8a, 9,10-oktah.ydro-fenantren-1 ,ca-diolhydrochloridu ve formě bílých krystalů (88 %) s t.t. 244 až 246 °C.
Příklad 8
8.1. K roztoku 5,0 g 6-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-onu (0,0198 mol) v 50 ml THF se pod argonem po částech při -78 °C přidá 3,8 g terč.butylátu draselného (0,0388 mol). **tíchá se 2 h při -78 °G a přikape se roztok 4,7 ml 1,4-dibrombutanu (8,55 g, 0,0396 mol) v 50 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a potom se míchá 16 h při teplotě místnosti. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnat?zm, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes sílikagel toluenem. Produkt se rekrystaluje z hexanu/etheru a suší se ve vakuu. Výtěžek: 2,0 g (33 3) 6'-benzyloxy3 *,4'-dihydro-spiro-/cyklopentan-1 ,2'(1 'H)-naftalen/-1 '-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 79 až 81 °C.
8.2. 5,9 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu/natriumamidu (0,0143 mol) se míchá během 3/4 h v 60 ml THF při teplotě místnosti. Ke žluté suspenzi se ořikape roztok 2,0 g 6'-benzylaxy-3z,4'-dihydro-spiro-/c^klopentan-l ,2' (1 *H)-naftalen/-1 *-onu (0,0065 mol) ve 20 ml THF a potom se míchá 18 h. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu
-38sodného, suší nad síranem horečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem/etherem 9:1. Výtěžek: 1,8 g (91 %) č'-benzyloxy-l'-methylen-Jz,4zdihydro-spiro/cyklopentan-1 ,2 ' (1'H)-naf talenu/ jako nažlout lé pevné látky, t.t. 64 až 65 °0.
8.3. K roztoku 1,8 g 6z-benzyloxy-1z-methylen-3*,4z-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2z(1 zH)-naftalenu/ (0,0059 mol) v 60 ml etheru při -78 °0 se pod argonem přikape roztok 0,62 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,0071 mol) v 10 ml etheru. Míchá se 15 min při - 78 °0 a nechá se během 1 h ohřát na teplotu místnosti. Směs se odpaří a vzniklá pěna se rekrystaluje z etheru. Výtěžek: 1,3 g (49 %) racc is-7-benzyl oxy-1,2,4,5-tetrahydro-3a, Sb-butano-nafto/2,1-b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ ve formě bílých krystalů, t.t. 155 až 157 °C.
8.4. 8,6 g (0,227 mol) 1ithiumaluminium hydridu se suspenduje ve 230 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 20,3 g rac-cis-7-benzyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9bbutano-naf to/2,1 -b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (45,3 mol) v 600 ml dioxanu a vaří se 24 h pod refluxem. Opatrně se přikape postupně při -40 °C 60 ml ethylacetátu, 9 ml vody, 9 ml 15-procentního vodného roztoku NaOH a 18 ml vody, vznikne zcela bílá sraženina. Po odfiltrováni a odpaření se zbytek chromatografuje pres silikagel methanolem/amoniakem 1 9jJ . Produkt se suspenduje v etheru, odsaje se na nuči, promyje etherem a suší se ve vakua. Výtěžek: 2,1 g (13%) rac-cis-4b- (2-aminoethyl)-2-benzyl ox.y-4b, 5,6,7,6, ca, 9,1 0oktahyčro-fenantren-Sa-olu ve formě bílých krystalů, t.t. 125 až 128 °C.
-39S.5. Rozpustí se 2,8 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-2-benzylox.y-4b,5,6,7,8,ca,9,1 O-oktahydro-fenantren-ca-olu (0,008 mol) v 80 ml methanolu. Po přídavku 0,28 g 10» roztoka Pd-C katalyzátoru se hydrogenuje pod 0,1 MPa během 16 hodin při teplotě místnosti. Filtruje se a odpaří. Výtěžek:
2,0 g (Qg %) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0oktahydro-fenantren-2,8a-diolu jako bílé pěny.
8.0. rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-2,8a-diol (2,0 g, 0,067 mol) se rozúustí ve 40 ml methanolu. Přikape se 5N ethanolický HCl-roztok (1,6 ml, 0,008 mol) a odpaří se. Výtěžek: 2,3 g (97 %>) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,Sa,9,10-oktahydrofenantren-2,8a-diol-hydrochloridu jako bílé pěny.
MS. m/e (% basis peak)= 261 ^G-^i23OŽ+’ 217(43), 199 (79),187(31 ), 1 73(20),157(37),133(2θί,107(22),45(90),30(1 00). Příklad 9
9.1. X rozteku 1,3 g 8-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-onu (0,005 mol) v 15 ml THF se pod argonem po částech přidá při -78 °C 0,95 g terc.butylátuHraselného (0,085 mol). Míchá se 2 h při —78 °C a přikape se roztok 1,2 ml
1,4-dibrombutanu (2,15 g, 0,010 mol) v 6 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se pak 16 h při teplotě místnosti. Přidá se voda, vytřepe se s etherem , organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, zahustí a zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem/ethylacetátem 9Π. Výtěžek: 0,5 g (33 '») £*-benzyloxy-3*,4'-dihydrospiro/cyklopentan-1,2 (1 *H)-naftalen/-Honu jako nažloutlé kapaliny.
-40MS: m/e (¾ basis peak)= 306 (C2^22^2+ ' 1 ’ 288(1),224(6), 197(3), 159(6),91(100).
9.2. 69 g methyltrifenylfosfoniumbromidu/natriumamidu (směs) (0,166 mol) se míchá po 3/4 hodiny v 700 ml THF při teplotě místnosti pod argonem. Ke žluté suspenzi se přikape roztok 8'-benzyloxy-3 *,4'-dihydro-spiro/c.yklopentan-1 ,2'(1 H)-naftalen/-1*-onu (0,0663 mol) ve 200 ml THF a míchá se pak 18 hodin. Přidá se veda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem. Výtěžek: 11,2 g (55 $) 8'-benzyloxy-1z-methylen-3,,4*dihydro-spiro/cyklopentan-1,2'(1'H)naftaienu/ jako nažloutlé kapaliny.
MS: m/e (3 basis peak)=304 (5,6), 263(3,2) ,222(39), 213(27),200(10),131 (79),91 (100).
9.3. K roztoku 1,80 g8'-benzyloxy-iz-methylen-3*,4*-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2'(1 'E)-naftaienu/ (0,0059 mol) v óQ ml etheru při -78 °0 se pod argonem přikape roztok 0,62 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,0071 mol) v 6 ml etheru. Míchá se 15 min při -78 °0 a nechá se ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny. Vzniklý krystalizát se odsaje na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 1,2 g (46 %) rac-cis-9-benzyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butanonafto/2,1-b/furan-2-yliderr-sulfamoylchloridu /(Ξ) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ jako bělavé krystaly, t.t. 135 až 137 °C.
9.4. 4,4 g (0,116 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 115 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok
10,3 g rac-cis-9-benzyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-ja,9b-butano-nafto/2,1 -b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E)nebo (Z) nebo (E/Z4-S,ěs/ (0,0231 mol) ve 200 ml dioxanu/
-41 THF 1:1 a vaří se 20 h poč zpětným chladičem. Opatrně se přikape postupně při asi 40 50 ml ethylacetátu, 4 ml vody, 4 ml 1 5-procer.tního vodného roztoku NaOH a 1 2 ml vody, vznikne bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem 9:1. Vzorek se krystaluje z etheru/hexanu při -20 °C. Výtěžek 3,55 g (44 %) rac-cis-4b-(2-aninoethyl)-4-benzyloxy-4b,5,6,7,8,8a,9,1O-oktahydro-íenantren-óa-olu ve formě bílé pěny a bílých krystalů, t.t. 106 až 108 °C.
9.5. Rozpustí se 3,5 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4-benzyloxy-4b, 5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-ol (0,00995 mol) ve 100 ml methanolu. Po přídavku 0,35 g 10-procentního Pd-C katalyzátoru se směs během 70 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa. Odfiltruje se a odpaří. Výtěžek: 2,66 g (100 £) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-4,8a-diolu ve formě bílé pěny.
MS: m/e: (¾ basis peak)= 261 (C1 gH^-NO^, 1 g ), 244(14) ,226(29), 1 99 (46), 187(30),1 73(21 ),157(23),145(25), 133(21 ),30(100).
9.6. rac-cis—4b- (2-Aminoethyl)—4b,5 ,6, 7,8,5a, 5,1 0-oktahydro-fenantren-4,8a-diolu (2,66 g, Opi 01 mol) se rozpustí v 60 ml ethanolu. Přikape se 5N ethanolický roztok HC1 (2,5 ml, 0,0125 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z ethanolu. Výtěžek: 2,62 g (87 *) rac-eis-4b-(2-aainoethyi)4b, 5,6,7,8,Sa,9,10-oktahydro-fenantren-4,8a-diol-hydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 248 až 249 °C.
Příklad 10
10.1. K roztoku 75,6 g 5-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen1-onu (0,419 mol) v 760 ml THF pod argonem se po částech
-42přidá při -78 °C 53,8 g terč.butylátu draselného (0,837 mol), -iíchá se 2 hodiny při -78 °G a potom se přikape roztok 84 ml 1,4-dibrombutanu (134 g, 0,711 mol) ve 350 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 h při teplotě místnosti. Přidá se voda, vytřepe se etherem, orga nická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje se, odpaří a chromatografuje se zbytek přes silikagel hexanem/toluenem 1:1. Výtěžek 54,4 g (55 *) 5'-chlor-3 ',4'dihydrospiro/cyklopentan-1,2 (1 'D-naf talen/-1 -onu ve formě bezbarvého oleje.
'$S‘.VL/e (¾ basis peak)= 234 (C^H^C1O+, 21 ), 193(100),165 (13),152(21 ),124(14),89(14).
10.2. 211 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (0,506 mol) se během 3/4 hodiny míchá v 1 1 THF při teplotě místnosti. Ke žluté suspenzi se přikape roztok 54,4 g 5z-chlor -3',4z-dihydro-spiro/cyklopentan~1 ,2 (1 zH)-naftaIen/-1 z-onu (0,232 mol) v 500 mi TKP a míchá se pak 18 hodin. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel petroletherem. Výtěžek: 40,5 g (75 ) 5 z-chlor-1 '-methylen-3 ', 4 ‘ dihydro-spiro/cyklopentan-1,2 ' (1'H)naf talenu/ ve formě žlutého oleje.
MS:m/e (% basis Deak)= 232(0^-,01+,18), 151(100),175(13: 1 55(8), 141 (1 0 ),128(10),1 15(11 ).
-4310.3. h roztoku 40,5 g 5-chlor-1z-methylen-3z,4*-dihydrosniro/cyklooentan-l,2 ' (1 'H)-naftalenu/ (0,173 mol) ve 300 ml etheru při -78 °0 pod argonem se přikape roztok 18,2 ml chlorsulfonvlisokyanátu (0,209 mol) ve 180 ml etheru, liíché se 15 min při -78 °C a nechá se ohřát během 1 hodiny na teplotu místnosti. Vzniklý krystalizát se odsaje na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 37,2 g (58 %) rac-cis-6-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9b butano-nafto/2,1 -b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ ve formě nažloutlých krystalů, t.t.179 až 181 °C.
10t4. 9,7 g (0,0447) lithiumborhydridu se suspenduje· ve 200 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 37,2 g raccis-ó-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9 b-butano-nafto/2,1 -h/furart-2-yliden-sulfamoylchloridu /(S) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (0,099 mol) ve 550 ml THF a vaří se 18 h pod zpětným chladičem. QpatrnČ se přikape postupně při asi 40 °0 10 ml vody, 10 ml 15-procentního vodného roztokutoku hydroxidu sodného a 30 ml vody, vznikne bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem (19:1). Produkt se krystaluje z horkého acetonitrilu. Výtěžek: 6,9 g (25 X) rac-cis-4b- (2-amino ethyl )-1 -chlor-4b, 5, 6-, 7,8,8a, 9,10oktahydro-fenantren-8a-olu ve formě bílých krystalů, t.t. 161 až 162 °C.
10*5. rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-1-chlor-4b,5,6,7,8,8a,9,
10-oktahydro-fenantren-8a-ol (6,9 g, ^,0248 mol) se rozpustí ve 200 ml THF. Přikape se 5N ethanolický roztok HCl (10 ml, 0,05 mol) a vzniklá suspenze se odsaje na nuči. Produkt se rekrystaluje z ethanolu/etheru. Výtěžek: 6,7 g (85%) řac-ci.s-4b-(2-aminoethyl)-1-chlor-4b,5,6,
7,8,6q } 9 f i 0-oktahydro-fenantren-8a-ol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů, t.t. 269 až 271 °C.
-44Příklad 11
11.1. K roztoku 40 g 6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalenI- onu (0,221 mol) ve 400 ml THF pod argonem se po částech přidá při -78 °C 42,2 g terč.butylátu draselného (0,377 mol). Míchá se 2 hodiny při -78 °C a potom se přikape roztok 52,4 ml 1,4-dibrombutanu (95,6 g, 6,443 mol) ve 260 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 h při teplotě místnosti. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem/ ethylacetátem 9:1. Produkt se krystaluje z hexanu při -50 °C. Výtěžek 15 g (29 6'-chlor-3',4'-dihydro-spiro(caklopentan-1,2' (1'H)-naftalen/-1'-onu jako bílých krystalů,, t.t. 31 až 33 °2.
II- 2. 97,6. g methyltrifenylfosfoniumbrcmidu/amidu sodného (směs) (0,235 mol) se během 3/4 hodiny v 1 1 THF při teplotě místnosti míchá pod argonem. Re žluté suspenzi se při kape roztok 25 gr 6'-chlor-3 *,4'-dihydro-spiro/cyklopentan1 ,2'(1 *H)-naftalen/-1'-onu (0,107 mol) ve 250 ml THF a míchá se pak 18 h. Přidá se voda, vytřepe se etherem, orga nické fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, odfiltruje a zahustí. Zbytek se-· suspenduje v 1 1 horkého hexanu, ochladí se na 0 °C a odfiltruje (filtrační koláč je tvořen trifenylfosfinoxidem). Produkt se chromatografuje přes silikagel hexanem.. Výtěžek: 22,7 g (92 %) ó'-chlor-1*-methylen-3',4'-dihydro-spiro/cyklopentan-1 ,2'(1'ri)-naftalea/ ja ko nažloutlá kapalina..
LÍS:m/e (X basis peak)=232 (C1 γ01*, 1 4 ), 1 91 (1 00 ), 1 75 (1 1 ),
153(9),141(10),128(12),115(14).
-451 1 .3. K roztoku 22,6 g- 6 -chlor-1 -methylen.-3 ,4 -dihydrospiro/cyklopentan-1,2 *(1'H)-naftalenu/(0,0971 mol) ve 2_jO ml etheru při -78 °ϋ pod argonem se přikape roztok 1 C,2 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,117 mol) ve 100 ml etheru. Míchá se 15 minut při -78 °0 a během 1 hodiny se nechá ohřát na teplotu místnosti. Vzniklý krystalizát se odsaje? na nuči, promyje etherem a suší se ve vakuu. Výtěžek: 14,2 g (39 %) rac-cis-7-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butano-nafto/2,1-b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ ve formě bílých krystalů, t.t. 123 až 125 °C.
11.4. 7,2 g (0,189 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 190 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok
14,1 g rau-cis-7-chlor-l,2,4,5-tetrahvdro-3a,9b-butanonafto/2,1 -b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (0,0376 mol) ve 280 ml THF a vaří se 20 hodin pod írefluxem. Opatrně se přikape postupně oři asi 40 °C 7 ml vody, 14 ml 15-procentního vodného roztoku NaOíT a 7 ml vody, vznikne bílá sraženina. ?o odfiltrování a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem. Produkt se krystaluje z horkého acetonitrilu. Výtěžek: 3,6, g (34 %) rac-cis_-4b-(2-aminoethyl )2-chlor-4b,5,6,7r8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-olu ve formě bílých krystalů, t.t. 119 až 120 °C.
11.5. rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-2-chlor-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-8a-ol (3,6 gr, 0,0129 mol) se rozpustí v 70 ml ethanolu. Přikape se 5N ethanolický roztok HC1 (10 ml, 0,05 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z isopropylalkoholu/etheru. Výtěžek: 3,9 g (96 %) rac-cis4b- (2-aminoethyl )-2-chlor-4b,5,6,7,8,Sa, 9,1 0-oktahydrofenantren-Sa-cl-h.ydrochloriďu ve formě bílých krystalů, t.t. 248 až 250 °C.
-46Příklad 12
12.1. K roztoku 17,2 g B-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-onu (0,0952 mol) ve 170 ml THF pod argonem se po částech přidá při -78 °0 18,2 g terč.butylátu draselného (0,162 mol). Míchá se 2 hodiny při -78 °C a potom se přikape roztok 22,5 ml 1,4-dibrombutanu (41,1 g, Oj 90 mol) ve 120 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 62 hodin při teplotě místnosti.. Přidá se voda, vytřepe se ethe rem-, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem, chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem/etherem 4:1. Produkt se krystaluje z hexanu při -78 °C. Výtěžek 6,6 g (30 %) 8'-chlor-3',4'-dihydrospiro/cyklopentan-1 ,2' (1 'H)-naftalen/-1'-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 26 až 27 °0.
12.2. 52,3 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (0,126 mol) se během 3/4 hodiny míchá v 500 ml THF při teplotě místnosti pod argonem:. Ke žluté suspenzi se přikape roztok 13,4 g 8'-chlor-3z,4'-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2 ' (1 *H)-naftalen/-1 onu (0,057 mol) ve 130 mi THF a potom se míchá 18 hodin. Přidá'se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se suspenduje ve 300 ml horkého hexanu, ochladí se na 0 °C a odfiltruje (filtrační koláč je tvořen trifenylfosfinoxidem). Produkt se odpaří a chromatografuje přes silikagel hexanem. Výtěžek: 9,4 g (71 %) 8*. -chlor1 -methylen-3 ,4 -dihydro-spiro/cyklopentan-1 ,2'(1 'H)-naftalenu/ jako bezbarvé kapaliny.
MS: m/e (l· basis peak)= 232 (C] Cl+, j2 ), 217(-5), 191(100) 175(17), 164(29), 141 (16),129(21),115(26).
-4712.3. K. roztoku 5,4 g 8 -chlor-1*-methylen-3*,4*-dihydrospiro/cyklopentan-1 , 2*(1'H)-naf talenu/ (0,0404 mol) ve 100 ml etheru se při -78 °C pod argonem přikape' roztok 4,2 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,0481 mol) v 50 ml etheru. -4íchá se 15 min při -78 °C, nechá se během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti a odpaří se. Vedlejší produkt,krystalující z etheru, se odsaje na nuči. Z matečného louhu pak krystaluje pak produkt v etheru. Výtěžek: 2,80 g (19 %) rac-cis-9-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butano-nafto/2,1-b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)směs/ ve formě bílých krystalů-, t.t. 110 až 112 °C.
12.4. 1,42 g (0,0374 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 40 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 2,8 g rac-cis-9-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butanonaf to/2,1-b/furan-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (0,0748 mol) ve 30 ml THE a vaří se 22 h pod refluxem. Opatrně se postupně přidá při asi 40 °C 1 ml vody, 2 ml 15-procentního vodného roztoku NaOH a 4 ml vody, vznikne zcela bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem 9:1. Produkt se suspenduje v etheru, odsaje se na nuči, promyje se etherem·, a suší ve vakuu. Výtěžek:
1,40 g (67%) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4-chlor-4b,5,6,7, 8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-olu ve formě bílých krystalů, t.t. 112 až 116 °0.
2.5. rac-cis-4b- (2-Aminoethyl)-4-chlor-4b,5,°,7,8,8a,9,1 0oktahydro-fenantren.-8a-ol (1 ,35 g, 0,00482 mol) se rozpustí ve 40 ml ethanolu. Přikape se 5N ethanolický HCl roztok (1,0 ml, 0,005 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 1,25 g (82 %) rac-cis-4b(2-aminoethyl)-4-chlor-4b,5,6, 7,8,8a,9,1 0-oktahydrofenantren-8a-ol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů, t.t. 248 až 250 °C.
-48Příklad 13
13.1. λ- roztoku 35,2 g 7-chlor-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-onu (0,177 mol) ve 350 ml THF pod argonem se po částech přidá při -78 °G 33,8 g terč. butylátu drasel ného (0,301 mol). ^íchá se 2 h při -78 °G a přikape se roztok 41,5 ml 1,4-dibrombutanu (76,5 g, 0,354 mol) ve 200 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se při teplotě místnosti 16 hodin. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodnýcm roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým , odfiltruje se, odpaří a chromatografuje se zbytek přes silikagel hexanem/toluenem 7:3· Výtěžek 18,4 g (42 $) 7'-chlor-5 *-fluor-3 *'-dihycro-spiro/cyklopentan-1 ,2 ' (i 'H naftalec/-1'-onu ve formě nažloutlé kapaliny.
MS:m/e (% basis peak)= 252 (C1 <H14C1FO+, 1 9), 211(100),183 (14), 170(15), 142(22),107(15),81(16).
13*2. 36,5 g směsi methylentrifenylfosfoniumbromicu/aaidu sodného (0,0275 mol) se během 3/4 hodiny míchá ve 400 ml THF při teplotě místnosti pod argonem. Ke žluté suspenz se přikape roztok 18,4 g 7'-chlor-5'-fluor-3',4'-dihydrospiro/cyklopentan-1 ,2*0 'a)-naftalen/-1 '-onu (0,0729 mol) ve 180 ml THF a míchá se pak 3/4 hodiny. Přidá se voda, vy třepe se etherem, organická fáze se oromyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hcřečnatým, odfiltruje a odpaří. Zbvtek se suspenduje ve 30 ml horkého hexanu, ochladí se na 0 °C a odfiltruje (fil trační koláč je tvořen trifenylfosfinem). Produkt se odsaje a chromatograf uje se oeřs silikagel hexanem. Výtěžek:
17,4 g (95 %) 7'-ch.lor-5'-fiuor-1'-methylen-3'-dihydrospiro/cyklopentan-1 ,2 *-( 1'H^naftalenu/ jako bezbarvé kapaliny.
MS:m/e (% basis peak)= 250 (C] 5C1F+, 20 ), 209 (100),
193(20), 1 74(10),159(13), U6(16),133(15).
-4913.3. K roztoku 5,0 g 7z-chlor-5z-fluor-1z-methylen-3z,4zčihydro-spiro/cyklopentan-1,2'(1 zH)-naftalenu/ (0,0199 mol) v 50 ml etheru při -78 °C se pod argonem přikape roztok
1,9 ml chlorsulfoisokyanátu (0,0219 mol) ve 20 ml etheru.
Míchá se 15 minut při -78 °0 a ponechá se během 1 h ohřát na teplotu- místnosti. Směs se odpaří a produkt se krystaluje z etheru·. Výtěžek: 2,85 g (37 %) rac-cis-8-chlor-6f luor-1 ,2,4,5-tetrah.ydro-3a, 9b-butano-naf to/2,1 - b/f uran2- yliden-sulfamoylohloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ ve formě bělavých krystalů, t.t. 195 až 200 °C.
13.4. 1,3 g (0,0347 mol) lithiumaluminiumhydriďu se suspenduje ve 35 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 2,7 g rac-cis-8-chlor-6-fluor-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9bbutano-nafto/2,1-b/furan-2-yliden-sulfamoylohloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (0,0069 mol) ve 100 ml THF a vaří se 16 hodin pod zpětným chladičem, opatrně se přikape postupně při asi 40 °0 1,3 ml vody, 2,6 ml 15-procentního vodného hydroxidu sodného, a 3,9 ml vody, vznikne úplně bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje pres silikagel methanolem/amoniakem· 49:1 . Produkt se krystaluje· z acetonitrilu. Výtěžek· 0,ó g (29 %) rac-cis4b- (2-aminoethyl)-3-chlor-1-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-olu jako bílých krystalů, t.t. 158 až
162 °C.
13.5. rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-3-chlor-1 -fluor-4b,5,6,7,0,8a,
9,10-oktahydro-fenantren-8a-olu (3,7 g, 9,9124 mol) se rozpustí v 90 ml ethanolu. Přikape se 5N ethanolický roztok
HCl (2,95 ml, 0,0149 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z ethanolu. Výtěžek: 3,83 g (92 ,%) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)3- chlor-1-fluor-4b,6,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-Sa-olhydrochlorid jako bílé krystaly, t.t. 316 až 317 °O·
-50Příklad 14
14. K roztoku 1S g 5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-onu (0,0837 mol) ve 180 ml THF pod argonem se přidá po částech při -78 °0 16 g terč.butylátu draselného (0,142 mol). Míchá se 2 h pří -78 °C a potom se přikape roztok
19,8 ml 1 ,4-dibrombutanu (36,1 g, 0,167 mol) ve 100 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem/ethylacetátem 9:1. Výtěžek 7,9 g (35 %) 5', 7z-dichlor3', 4z-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2'(1 zH)-naftaien/-1 z-onu jako nažloutlé kapaliny.
MS: m/e (% basis peak)= 268 (C^H^Cl^O +,24), 227(100 ), 186(19),158(24), 123(29),81 (20).
14.2. 41,5 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (0,0997 mol) se míchá po 3/4 hodiny ve 410 ml THF při teplotě místnosti. Ke žluté suspenzi se přikape roztok
12,2 g 5 ,7 -dichlor-3 ,4 -dihydro-spiro/cyklopentan-1,2z(1 ZH) naftalen/-1 -onu (0,0453 mol) v 60 ml THF a míchá se pak 62 hodin. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje vodným nasyceným roztokem chloridu sočného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem. Výtěžek 9,75 g (81 %>} 5 ,7 -dichlor-1 -methylen-3*,4z-dihydro-spiro/cyKlopentan-1,2 (1 H) naftalenu/ jako bezbarvé kapaliny.
MS:m/e (½ basis peak)= 266 (C-j gCl2 +, 1 8 ), 225(100 ),
209( 1 2), 190(13), 1 75(8), 163(10),152(10).
-51 14.3. K roztoku 14,9 g 5/'-dichlor-1'-methylen-3',4'dihydro-spiro/caklopentan-1,2 ' (i'h)-naftalenu/ (0,0556 mol) ve 150 ml etheru při -IQ °O se pod argonem přikape roztok 5,84 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,0669 mol) ve 20 ml etheru. *dchá se 15 minut při -78 °C a ponechá se ohřát během 1 hodiny na teplotu místnosti. Vzniklý krystalizát (vedlejší produkt) se odsaje na nuči a matečný louh se krystaluje v etheru. Výtěžek: 4,82 g (21 %) rac-cis-6,8dichlor-1,2,4,5-tetrahydro-3a,Sb-butano-nafto/2,1-b/furan2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z) směs/ ve formě žlutavých krystalů, t.t. 180 až 184 °C.
14.4. 2,06 g (0,0543 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 50 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 4,48 g rac-cis-6y8-dichlor-1,2,4,5-tetrahydro-3a,Sb-butanonaf to/2,1 -b/f uran-2-yliden.-sulf amoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (0,^11 mol) v 50 ml THE a vaří se 17 h pod zpětným chladičem. Opatrně se postupně přikape při asi 40 °C 2,1 ml vody, 2,1 ml 15-procentního vodného roztoku NaOH a 6,3 ml vody, vznikne zcela bílá sraženina.
Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem (99:1). -Produkt se suspenduje v etheru, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 1,08 g (31 ») rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-1,3-dichlor4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-olu jako bílých krystalů, t.t. 169 až 171 °C.
14.5. rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-1,3-dichlor-4b,5,6,7,8,8a9,10-oktahydro-fenantren-6a-olu (i,11 g, 0,00353 mol) se rozpustí ve 30 ml methanolu. Přikape se 4,89N methanolický roztok HC1 (0,72 ml, 0,00353 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z methanolu/etheru. Výtěžek 1,09 g (88 %) rac-cis-4b-(2-£3iinoethyl)-1,3-dichlor-4b,5,ó,7,8,Sa,9,10oktahydro-fenantren-8a-ol-hydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 303 až 305 °C.
-52Příklad 15
15-1 - K roztoku 27,9 g 6,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-onu (0,13 mol) ve 280 ml THF se pod argonem po částecli přidá při -78 °C 24,7 g terč.butylátu draselného (0,22 mol), ^íchá se 2 hodiny při -78 °C a potom se přikape roztok
30,7 ml 1,4-dibrombutanu (56 g, 0,26 mol) ve 150 ml THF.
v
Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem/toluenem 3:2. Výtěžek: 17,S g (51 *) 6',7*-dichlor-J ',4z-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2Z (1 *H)-naf talen/-1 '-onu jako nažloutlé kapaliny.
HS:m/e (¾ basis peak)= 268(C]4C12O+,iε), 227(100),186(15) 158(12),123(11 ),81 (11 ).
15.2. 5,0 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (0,012 mol) se míchá během 3/4 hodiny v 50 ml TH? při teplotě místnosti pod argonem. Ke žluté suspenzi se přikape roztok 2,7 g óz,7z-dichlor-3z,4z-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2*(1'H)-naftalen/-1'-onu (0,010 mol) ve 30 ml THF a míchá se pak 1,5 hodiny. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje přes silikagel hexanem/CH2Cl2. Výtěžek: 2,4 g (90 $) 6', 7'-dichlor1 -methylen-3 *,4'-dihydro-spiro/cyklopentan-1 ,2 ' (1 'H)-naftalenu/ jako nažloutlé kapaliny.
MS:a/e (% basis peak)=266. (C] gCl2 +, 1 5 ), 225 (100 ),209 (9),190(9),175(6), 162(7),152(8),139(6).
-7315.3. K roztoku 2,3 g 6 ',7 '-dichlor-1'-methylen-3',4 dihydro-spiro/cyklopentan-1,2'(1 'H)-naftalenu/ (0,0088 mol) ve 25 ml etheru při -78 °C se pod argonem přikape roztok 0,92 ml chlorsulfonylisokyanátu (0,0206 mol) v 10 ml etheru. Míchá se 15 min při -78 °0 a nechá se během 1 h vystoupit na teplotu místnosti. Směs se odpaří a produkt se krystaluje z etheru.Výtěžek: 1,65 g (46 %) rac-cis-7,8-dichlor1 ,2,4,5-tetrah.ydro-3a, 9b-butano-naf to/2,1 -b/f uran-2-yliden-sulfamoylchloridu- /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ jako bělavé krystaly, t.t. 188 až 190 °C.
15.4. 0,74 g (0,0196 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 20 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 1,6 g rac-cis-7,8-dichlor-1,2,4,5i>tetrahydro-3a,9b-butanonaf to/2,1-b/f uran-2-yliden-sulf amoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (0,00391 mol) v 16 ml THF a vaří se 22 hodin pod refluxem. Opatrně se přikape: postupně při asi 40 °C 0,8 ml vody, 1,6 ml 15-procentního vodného roztoku NaOH a 1,6 ml vody, vznikne zcela bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se íytek chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem 49:1. Produkt se suspenduje v etheru, odsaje na nuči, oromyje etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 0,64 g (52 %>) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-2,3-dichlor-4b,5,
6,7,8,8a,9,10, oktahydro-fenantren-8a-olu jako bílých krystalů, t.t. 189 až 191 °C.
5.5 rac-cis-4b- (2-Aminoethyl)-2,3-dichlor-4b,5,6,7, 8,6a,
9,1O-oktahydro-fenantren-6a-ol (2,4 g, 0,00763 mol) se rozpustí v 75 ml ethanolu. Přikape se 5N ethanolický roztok HCl (2 ml, 0,010 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z ethanolu/etheru. Výtěžek: 2,3 g (86 X) rac-cis-4b-(2aminoethyl )-2,3-dichlcr-4b,5,6,7,8,Sa, 9,1 0-oktahydrofenantren-Sa-ol-hydrochlorid jako bílé krystaly, t.t.
290 až 295 °C.
-54Příklad 16
16.1. Rozpustí se 2,5 g rac-cis-4b-(2-aminoeth.yl )-3-benzyloxy-4b-5,6,7,8,6a-9,1O-oktahydro-fenantren-8a-o1 (0,0071 mol) v 50 ml TKF a při 25 °0 se pod argonem přikape roztok 5,07 ml chloridu kyseliny octové (0,071 mol) v 10 ml THF. Směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, potom se nalije do vody a vytřepe etherem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel ethylacetátem. Produkt se rekrystaluje z etheru. Výtěžek: 1,56 g (56 ») rac-cis-N-/2-(6 benzyloxy-10a-hydroxy-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-oktahydro-fenantren-4a-yl)-ethyl/acetamidu jako bílých krystalů, t.t. 178 až 179 °C.
16.2. 0,29 g (0,0077 mol) lithiumalumíníumhydridu se suspenduje ve 30 ml TKF pod argonem. Přikape se roztok 1,5 g rac-cis-N-/1 -(6-benzyloxy-10a-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,10,1Oaoktahydro-f enantren-4a-yl )-ethyl/-acetamidu (0,0038 mol/ ve 30 ml THF a vaří se 3 h pod refluxem. Opatrně se přikape při 5 °C 0,9 ml 2:1 směsi NaOH 28%/voda, vznikne zcela bílá sraženina. ?o odfiltrování a odpaření se zbvtek chromatografuje přes silikagel acetonitrilen. -Produkt se krystaluje z etheru. Výtěžek 0,98 g (68 %) rac-cis-3-benzyloxy-4b- (2-ethylaminoethyl )-4b, 5,6,7,8,8a, 9,1 0-oktah.ydrofenantren-8a-olu jako bílých krystalů, t.t. 108 až 110 °C.
16.3. Rozpustí se 1,63 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-ethylamino-ethyl )-4b, 5,6-y-7,8,8a,9,1 0-oktahydro-f enantren-8a-olu (0,0043 mol) v 80 ml THF, přidá se 0,64 ml (0,0046 mol) triethylaminu a přikape se oři 25 °C pod argonem roztok 0,32 ml chloridu kyseliny octové (0,0045 mol) v 5 ml THF. Směs se vaří 1,5 hodiny pod refluxem, potom se nalije do vody a vytřepe se etherem. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromato-55grafuje pres silikagel pomocí THF. Výtěžek: 2,09 g (100%) rac-cis-N-/2-(6-benzyloxy-1Oa-hydroxy-1,2,3,4,4a,9,10,1Qaoktahydro-fenantren-4a-yl)ethyl/-N-ethylacetamid jako nažloutlý olej.
MS:m/e (% basis peak)= 421(02γΗ^^ΝΟ^+, 0,6), 312 (2,4), 290(6,6), 225(5,6), 1 99(3,6),1 15(85), 100(29),91 (100-),58 (56).
16.4. θ,73 g (0,019 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 50 ml THF pod argonem. Přikape se roztok 2,0 g rac-cis-N-/2-(6-benzyloxy-10a-hydroxy-1,2,3,4,4a,9,10,i 0aoktahydro-fenantren-4a-al)ethyl/-N-ethylacetamidu (0,0047 mol) ve 20 ml THF a vaří se 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Opatrně se přikape postupně při teplotě místnosti ml ethylacetátu, 0,7 ml vody, 0,7 ml 15-prccentního vod ného roztoku -&aOH a 4}1 vody, vznikne zcela bílá sraženina. Po odfiltrování a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel pomocí THF. Výtěžek: 1,56 g (81 %) rac-cis3- benzyloxy-4b-(2-diethylaminoethyI)-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-8a-olu jako žlutého oleje.
MSim/e (X basis peak)= 407(C27HJ7N02 +,0,42), 145 (33), 86(77),57(100).
16.5. Rozpustí se 1,51 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-diethyl aminoethyl)-4b,5,6,7,8,6a,9,10-oktahydro-fenantren-Sa-olu (0,0037 mol) ve 150 ml ethanolu. Po přídavku 0,15 g 10-pro centního Pd-C katalyzátoru se směs hydrogenuje během 1 hodiny při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa. Filtruje se, odpaří a chromatografuje přes silikagel methanolem. Produkt se krystaluje z >etheru. Výtěžek 0,91 g (78 raccis-4b- (2-diethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0-oktahydrofenantren-3,8a-diolu jako bílých krystalů, t.t. 197 až 199 °C.
-5616.6. rac-cis-4b- (2-Diethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-f enan.tren-3,8a-diol (0,96 g, 0,003 molů se rozpustí ve 25 ml methanolu. Přikape se 4,89N ethanolický roztok HCl (0,61 ml, 0,003 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z acetonitrilu. Výtěžek 0,98 g (92 %) rac-cis4b- (2-diethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-3,8a-diol-hydrochlorid jako bílé krystaly,t.t.
55 ®ž 1 5? °C.
Přiklaď 17
17.1. Rozpustí se 1,22 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-ethylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-Sa-ol (0,003 mol) ve 100 ml methanolu. Po přídavku 0,35 g 10 pro centního Pd-C katalyzátoru se směs hydrogenuje 2 hodiny při teplotě^místnosti a pod tlakem; 0,1 MPa. Odfiltruje se, odpaří a chromatografuje se přes silikagel ethanolem. Po odpaření se získá bílý pevný útvar. Výtěžek: 0,80 g (86 %) rac-cis-4b-(2-ethylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-3,Sa-diol, t.t. 189 až 191 °C.
7.2. rac-cis-4b-(2-2thyIamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0oktahyďro-fenantren-3,8a-diol (0,8 g, 0,0027 mol) se rozpustí ve 40 ml methanolu. Přikape se 4,89N ethanolický roztok HCl (0,56 ml, 0,0027 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z ethanolu/etheru. Výtěžek 0,76 g (84 %) racci s-4b- (2-ethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrof enantren-3,8a-diolu-hydrochloridix jako bílých krystalů, t.t. 219 až 221 °C.
Příklad 18
18.1. Rozpustí se 2,5 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-benzyl oxy-r4tr,5,6, 7,8,8a,9,1 O-oktahydro-f enan tren-rSa-ol (0,0071 mol) v 50 ml THF a přikape se při 25 °C pod argonem roz-57tok 1,24 ml chloridu kyseliny propionové (0,014 mol) v 5 ml THF. Směs se vaří 1 hodinu pod refluxem. Odpaří se a zbytek se chromatografuje pres silikagel ethylacetátem. Produkt se rekrystaluje z etheru. Výtěžek: 1,75 g (60 &) rac-cis-N-/2- (6-benz.yloxy-1 Oa-hydroxy-1 ,2,3,4,4a, 9,1 0,1 0aoktahydro-fenantren-4a-yl)-ethyl/-propionamiďu jako bílých krystalů, t.t. 154 až 155 °C.
18.2. 0,18 g (0,0047 mol) lithiumaluminiumhydriduve 30 ml THF se suspenduje pod argonem. Přikape se roztok 0,5 g rac-cis-N-/2-(6-benzyloxy-1Oa-hydroxy-1 ,2,3,4,4a,9,10,10aoktahydro-fenantren-4a-yl)-ethyl/-propionamidu (0,0012 mol) v 10 ml THF a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem.
Opatrně se přikape při 25 °C 0,9 ml 2:1 směsi NaOH. 28%/voda a vznikne zcela bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel ethanolem. Získaná pevná látka se 15 hodin silně míchá v hexanu, odsaje se na nuči a suší ve vakuu. Výtěžek: 0,36 g (81 Ž>) rac-cis-3benzyloxy-4b-(2-propylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,ea,9,10oktahydro-fenantren-8a-olu jako bílých krystalů, t.t. 99 až 101 °C.
18.3. Rozpustí se 1,14 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-propylaminoethyl)-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-ol (0,0029 mol) ve 100 ml methanolu. Po přídavku 0,25 g 10-procentního Pd-C katalyzátoru se směs hydrogenuje při teplotě místnosti 1 hodinu pod tlakem 0,1 MPa. Odfiltruje se, odpaří a chromatografuje přes silikagel ethanolem. Produkt se krystaluje z etheru. Výtěžek: 0,66 g (75 %) rac-cis4b- (2-propylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0-oktahydrofenantren-3,Sa-diolu jako bílých krystalů, t.t. 185 až 187 °C.
-5818.4. rac-cis-4b-(2-Propylamino-ethvl)-4b,5,6,7,8,8a,9,l0oktahydrofenantren-3,8a-diol (0,66 g, 0,002? mol) se rozpustí ve 3θ ail methanolu. Přikape se 4,S9N ethanolický roztok HC1 (0,44 ml, 0,0021 mol) a odpaří. Dbytek se krystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 0,58 g (78 £) rac-cis-4b-(2propylamino-ethyl )-4b·, 5,6,7,8,8a,9,1 C-oktahydro-f enantren3,8a-diol-hydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 182 až 184 °C.
Příklad 19
19.1. Rozpustí se 2,5 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-benzyloxy-4b,5,6,7,8,ca,9,10-oktahydro-fenantren-Sa-olu (0,0071 mol) v 50 ml THF a při 25 °0 se pod argonem ořikape roztok 1,3 ml chloridu kyseliny cyklopropankarboxy1ové (0,0142 mol) v 5 ml THF-j Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem, potom se nalije do vody a vytřepe se etherem. Suší se organická fáze síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a chromatografuje se zbytek přes silikagel ethylacetátem. Po odpaření se získá bílá pevná látka. Výtěžek: 2,0 g (67 ?ó) rac-cis-N-/2- (6-benzyl oxy-1 0a-hydroxy-1 ,2,3,4,4a,9,10,1 0aoktahydro-fenantren-4a-yl )-ethyl/cyklopropankarboxamidu, t.t. 176 až 178 °0.
19.2. 0,67 g (0,0178 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 120 ml THF pod argonem. Přikape se roztok 1,8?
g rac-cis-N-/2-(6-benzyloxy-1 0a-hydroxy-1 ,2,3,4,4a,9,1Q,10aok tahvdr o-f enantr en-4a-yl )-e thyl/-cyklopropankarboxamidu (0,0044 mol) ve 30 ml THF a vaří se 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Opatrně se přikape při teplotě místnosti 3,6 ml směsi 2:1 NaOH 283s/vody, vznikne zcela bílá sraženina ?o filtraci a odpaření se zbvtek chromatografuje přes silikagel ethanolem. Produkt se krystaluje z horkého hexanu. Výtěžek: 1,85 g (100 %) rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-cyklopropylmethylamino-ethyl)-4b,5,6, 7,8,6a,9,1 0-oktahydrofenantren-°a-olu jako nažloutlého oleje.
-59MS:m/e (% basis peak)= 405^27 Η35ΝΟ2+>6r2), 349(1,3), 256(6,1), 250(6,6),217(17),199(13),98(22),91(100),84(65),55(38).
19.3. Rozoustí se 1,73 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-cyklopropylmethylamino-ethyl)-4b, 5,6,7,8,8a,9,1 0-oktahydrofenantren-Sa-olu (0,0042 mol) ve 40 ml methanolu. Po přídavku 0,46 g 10-procentního Pd-C-katalyzátoru se směs hydrogenuje 1 hodinu při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa. Odfiltruje se, odpaří a chromatografuje přes silikagel ethanolem. Produkt se krystaluje z etheru. Výtěžek: o,59 g (44%) rac-cis-4b-(2-cyklopropylmethylamino-ethyl)4b, 5,6,7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-3,8a-diolu ve formě bílých krystalů, t.t. 167 až 169 °C.
19.4. rac-rcis-4b,5,6,7,8,Sa.,9,1 0-oktahydrofenantren-3,Sadiol (1 g, 0,003 mol) se rozpustí ve 40 ml methanolu.
Přikape se 4,89N. ethanolický roztok HCl (0,.65 ml, 0,003 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z etheru.Výtěžek:
1,02 g (51 %) rac-cis-4b-(2-cyklopropylmethylamino-ethyl)4b,5,b, 7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-3,Sa-diol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů, t.t. 207 až 209 °C.
Příklad 20
20.1. Rozpustí se 3,0 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-j-benzyloxy-4b,5,6,7,8,8a, 5,1 0-oktahydro-fenantren-8a-olu (0,0085 mol) v 50 ml THF, přidá se 1,3 ml (0,0094 mol) triethylaminu a při 25 °C pod argonem se přikape roztok 1/3 g chloridu kyseliny cykl o butankar boxy lové (0,0094 mol) v 5 ml THF. oměs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem, potom se nalije do vody a vytřepe se pomocí CH2C12. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu ethylacetátem. ^íská se krystalický materiál, který se suspenduje v etheru, odsaje
-60se na nuči a suší ve vakuu, Výtěžek: 3,15 g (85 %) rac-cisN-/2-/6-benzyloxy-1Oa-hydroxy-1,2,J, + , 4a,^,10,1Ca-oktahydro-fenantren-4a-yl)-ethyl/-cyklobutankarboxamidu ve formě bílých krystalů, t.t. 111 až 113 °0·
20.2 1,08 g (0,0286 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 120 ml THF pod argonem. Přikape se roztok 3,1 g rac-cis-N-/2-/6-benzylox.y-l Oa-hydroxy-1 ,2,3,4,4a,9,10,1 Oaok t ahy dr o-f enant ren-4a-.yl/-e thyl/cyklobutankarboxamidu (0,0071 mol) ve 20 ml TH7 a vaří se 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Opatrně se přikape při 10 °C směs 2:1 48¾ NaOHvody, vznikne bílá sraženina. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel acetonitrilem. Produkt se destiluje kuličkovým destilačním přístrojem. Výtěžek: 3,16 g (100¾) rac-cis-3-ber.zyloxy-4b-(2-cyklobutylmethvlaminoethyl )-4b,5,6,7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-Sa-olu jako nažloutlého oleje, t.v. 250 °C/532 ?a.
MS:m/e (¾ basis peak)= 41° (C2gH37NC2 +,7,4), 363(1,9), 346(6,3), 308(6,5),290(9),217(23),199(15)r 157(5,5),112 (24), 98(56),91 (i 00 ).
20.3-,1 g rae-cis-3-benzyloxy-4b-(2-cyklobutylmethylaminoethyl )-4b,5,6,7,8,8a,9r1O-oktahydro-fenantren-8a-ol (0,0074 mol) se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Po přídavku 0,4 g 10-procentního Pd-C katalyzátoru se směs během 1 hodiny při teplotě místnosti hydrogenuje pod tlakem 0,1 MPa. Odfiltruje se a chromatografuje se přes silikagel ethanolem. Produkt se krystaluje z etheru.Výtěžek: 1,56 g (69 X) rac-cis-4b-(2-cyklobutylmethylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,8a,
9,1 0-oktahydro-fenantren-3,8a-diolu ve formě bílých krystalů, t.t. 140 až 142 °C.
-6120.4. rac-cis-4b-(2-ýyklobutylmethylamino-ethyl)-4b,5,6, 7, 3,Sa, 9,1 0-oktahydrofenantren-3,8a-diol (1,52 g, 0,0046 mol) se rozpustí v 50 ml methanolu. Přikape se 4,89N ethanolický HCl-roztok (0,94 ml, 0,0046 mol) a odpaří se, Zbytek se krystaluje z ethanolu/etheru. Výtěžek 1 ,62 g (96 %) rac-cis-4b- (2-cykl o buty lmethyl amino-ethyl )-4b,5,6,7,8,8a,
9,1 O-oktahydro-fenantren-3,8a-diol-hydroehloridix jako bílých krystalů, t.t. 210 až 212 °C.
Příklad 21
21.1. Rozpustí se 2,0 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3benzyloxy-4b,5,6,7,8,8a,9,1 O-oktahydro-fenantren-8a-ol (0,0057 mol) v 50 ml THF a přikape se při 25 °C pod argonem roztok 1,5 ml chloridu kyseliny fenyloctové (0,0113 mol) v 5 ml THF. Směs se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Odpaří se a zbytek se chromatografuje přes silikagel pomocí C^C^/ethylacetatu 1:1. Produkt se suspenduje v etheru, odfiltruje a suší ve vakuu. Výtěžek: 1,5 g (56 %) rac-rCÍs-N-/2- (6-benzyloxy-1 0a-hydroxy-1 ,2,3,4,4a, 9,10,1 0aoktahydro-fenantren-4a-yl)-ethyl/-fenylacetamidu jako bílých krystalů,t.t. 114 až 116 °C.
21.2. 0,5 g (0,013 mol) lithiumaluminumhydridu se suspenduje ve 40 ml Thf pod argonem. Přikape se roztok 1,55 g raccis-N-/2- (6-benzyloxy-l Oa-hydroxy-1 ,2,3,4,4a, 9,10,1 Oa-okta— hydro-fenantren-4a-yll-ethyl/fenylacetamidu (0,0033 mol) v 15 ml THF a vaří se 1,5 hodiny pod zpětným tokem. Opatrně se přikape při teplotě místnosti 1,8 ml 2:1 směsi NaOH 28%/ vody, vznikne bílé sraženina. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel ethanolem. Výtěžek: 0,66 g (44 %) rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-fenethylaminoethyl )-4b,5,6, 7,8, Sa,9,1 O-oktahydro-fenantren-£a-olu jako nažloutlého oleje.
-62?4S:m/e (¾ basis peakKAlKC-) ^37“θ2+’1 ’ ’ ^64(25 ),346(48 )
289(11),* 34(13 5,1 05 (24),91(1CC),58(19),44(20 ).
21.3. Rozpustí se 0,66 g rac-cis-3-benzyioxy-4b-(2-fenethyl aminoethy1)-4b,5,5,7,8,8a, 9,1C-oktahydro-fenantren-Sa-ol (0,0014 mol) v 60 ml ethanolu. Po přídavku 0,15 g 1C-procentního ?d-0 katalyzátoru se směs hydrogenuje při teplotě místnosti 1,5 hodiny pod tlakem 0,1 MPa. Odfiltruje se, odpaří a chromatografuje se přes silikagel ethanolem. Produkt se krystaluje z hexanu.Výtěžek: 0,29 g (56 #) rac-cis-4b-(2-fenylethylamino-ethyl)4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-3,8a-diolu ve formě bílých krystalů, t.t. 82 až 84 °C.
21.4. rac-cis-4b- (2-Fenethylamino-ethyl)-4b,5,o,7,8,8a,9,
0-oktahydro-fenantren-3,Sa-diol (0,15 g, 0,0004 mol) se rozpustí v 1 0 ml methanolu. Přikape se 4,89N ethanolický HCl-roztok (0,084 ml, 0,0004 mol) a odpaří se. Pbvtek se krystaluje z etheru. Výtěžek 0,16 g (100 %) rac-cis-4b-(2fenpihylamino-ethyi )-4b,5,6,7,8,8a,9,1 O-oktahvdro-fenantren-3,8a-diol-hydrochloriču ve formě bílých krystalů, t.t. 160 až 152 °C..
Příklad 22
22.1. Rozpustí se 5,5 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3methoxy-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-Sa-ol (0,020 mol) ve 40 ml CE^C^, přidá se 3,35 mi triethylaminu (0,024 mol) a při 0 °C se pod argonem přikape 1,7 ml chloridu kyseliny octové (0,024 mol). Směs se vaří 1 hodinu pod zpětným tokem, potom se nalije do vody a vytřepe se etherem. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, odoaří a zbytek se chromatograf uje přes silikagel pomoci methanolu 10:1. Produkt se rekrystaluje z etheru. Výtěžek:
2,7 g (43 %) rac-cis-N-/2-(1^a-hyčroxy-6-methoxy-l,2,3,4, 4a, 9,1 0,1 0a-oktahydro-fenantren-4a-yl)ethyl/acetamidu jako bílých krystalů.
-63MSitn/e (% basis peak)= 317(0,2,4), 299(3,4), 240(8),213(68),171 (15),121 (18),87(100).
22.2. 3,16 g (0,084 mol) lithiumaluminiumhyčridu se suspenduje v 60 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 5,3 g rac-cis-N-/J- (i 0a-hydroxy-6-methoxy-1 ,2,3,4,4a,9,10,1 0aoktahydro-fenantren-4a-yl)-ethyl/-acetamidu (0,017 mol) v 60 ml THF a vaří se 20 hodin pod zpětným chladičem. Opatrně se přikape postupně při teplotě místnosti 3,2 ml vody,
3,5 ml 15-procentního vodného roztoku NaOH a 3,2 ml vody, vznikne bílá sraženina. Po odfiltrování a odpaření se zbytek chromatogřafuje přes silikagel pomocí CH2Cl2/methanolu 10:1. Produkt se krystaluje z horkého hexanu.Výtěžek 5,0 g (98 %) rac- cis-4b-(2-ethylamino-ethyl)-3-methoxy4b, 5,6,7,8 ,.8ay9,10-oktahydro-f enantren-8a-olu jako bílých krystalů.
MS:m/e (« basis peak)=303(C,9 H29NO2+,13>» 232(39),214(16), 171 (6),121 (5),58(100).
22.3. rac-cis-4b- (2-Ethylamino-ethyl )-3-methoxy-4b, 5,6,78,8a,9,10-oktahydrofenantren-8a-ol (5,0 g, 0,016 mol) se rozpustí v 50 ml etheru. Zavádí se plynný chlorovodík a odpaří se. Zbytek se krystaluje z etheru. Výtěžek: 5,0 g (88 %) rac-cis-4b- (2-ethylamino-ethyl )-3-methoxy-4b,5,6,7, 8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-ol-hydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 217 až 219 °C.
Příklad 23
23.1. Hozpustí se 8,2 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3methoxy-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-ol (0,0298 mol) v 60 ml THF, přidá se 5 nl triethylaminu (0,0357 .mol) a při 25 °C se pod argonem přikape 3,1 ml chloridu kyseliny cyklopropankarboxylová (0,0357 mol). Směs se 1 hodinu vaří pod refluxem, potom se nalije do vody, vytřepe se etherem a promyje se 1N vodným roztokem HCl. Suší se organic-64ká fáze síranem hořečnatým, odfiltruje a odpaří. Výtěžek: 10 g (97%) rac-cis-N-/2-(10a-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4,4a
9.10.1 Oa-oktahydrofenantren-4a-yl)-ethyl/-cyklopropankarboxamidu jako surového materiálu.
MS:m/e (% basis peak)= 343(0^5^0^,2,6), 325(4,3),255 (16),240(14), 213(100),171 (41 ),121 (31 ),113(100),98(76), 69(79).
23.2. 1,1 g (0,029 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 20ml THF pod argonem. Přikape se roztok 2,0 g rac-cis-N-/2-(i0a-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10aoktahydro-fenantren-4a-yl )-ethyl/-c.yklopropankar box amidu (0,006 mol) ve 20 ml TEF a vaří se 20 hodin pod zpětným tokem. Opatrně se postupně přikape při teplotě místnosti
1.1 ml vody, 1,5 ml 15-procentního vodného roztoku A<aOH a
1,1 ml vody, vznikne bílá sraženina. Po odfiltrování a odpaření se zbytek chromatografuje přes silikagel ethanolem. Produkt krystaluje z horkého hexanu. Výtěžek: 1,4 g (73 %) rac-cis-4b- (2-cyklopropylmethylamino-ethyl )-3-&ethoxy4b,5,6,7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-8-olu jako bílých krystalů.
MS:m/e(% basis peak)= 329(C21H31NO2 +,24), 232(65),214(37), 171(12),121(13),99(17),84(100),55(58).
23.3. rac-cis-4b- (2-Cyklopropylmethylamino-ethyl )-3methoxy-4b, 5,6,7,8,8a,9,1 0-oktahydro-f enentren-8a-ol (6,4 g, 0,019 mol) se rozpustí v 70 ml etheru. Zavádí se plynný chlorovodík a odpaří se. Zbytek se krystaluje z CH2Cl2/etheru.Výtěžek: 4,6 g (54%) rac-cis-4b-(2-cyklopropylmethylaminoethyl )-3-methoxy-4b,5, 7,8,8a, > , 1 0oktahydro-fenantren-ca-ol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů, t.t. 180 až 182 °C.
-65Příklad 24
24.1. Rozpustí se 4,0 g rac-cis.4b-(2-aminoethyl)-3methoxy-4b,5,6,7,8,Sa,9,10-oktahydro-fenantren-Sa-ol (0,0145 mol) ve 30 ml CK20l2> přidá se 2,4 ml triethylaminu (0,0174 mol) a přikape se při 0 °c pod argonem 1,8 ml chloridu kyseliny cyklobutanové (0,0174 mol). Směs se míchá h při teplotě místnosti, potom se na ije do vody , vytře— pe se etherem, a promyje 1N vodným HCl roztokem. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, odfiltruje a zbytek se chromatografuje přes silikagel pomocí CH2Cl2/methanolu 10:1. Výtěžek 3,7 g (70 %)rac-cis-N-/2-(1Oa-hydroxy-6methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-fénantren-4a-yl)ethyl/-cyklobutankarboxamidu jako oleje.
MA:m/e (% basis peak)=35? (C22H31NO3 +,4,9), 339(2,6),240 (14), 214(30), 171(11), 159(9),127(100),72(48),56(61).
24.2. 3,45 g (0,091 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 70 ml ;dioxanu pod argonem. Přikape se roztok 6,5 g rac-cis-N-/2-(l 0a-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4,4a,9,1 0,1 Oa-okta hydro-fenantren-4a-yl)-ethyl/-cyklobutankarboxamidu- (0,018 mol) v 80 ml THF a vaří se 20 h pod refluxem. Opatrně se postupně přikape při teplotě místnosti 15-procentní vodný roztok HaOTT a 3,5 ml vody, vznikne bílé sraženina. Odfiltruje se a odpaří. Výtěžek: 6,2 g (98 rac-cis-4b-(2cyklobutylmethylamino-ethyl)-3-methoxy-4b,5,6,7,8,8a, 9,10oktahydro-fenantren-8a-olu jako surového bezbarvého oleje.
MS:m/e- (% basis peak)= 343(Ο22 Η33ΝΟ2+,33) ,270(1 7) ,232 (81 ), 214(40),171 (16),159(12),147(9),121 (17),98(100).
24.3. rac-cis-4b-(2-Cyklebutylmethylaminoethyl)-3-methoxy4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-8a-ol (6,2 g, 0,018 mol) se rozpustí ve 100 ml etheru. Zavádí se plynný HCl a odpaří se. Zbytek se krystaluje z CH2Cl2/etheru. Výtěžek:
5,7 g (83 &) rac-cis-4b-(2-cyklobutylmethylaminoethyl)-663-methoxy-4b,5,6,7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-8a-olhydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 156 až 158 °C.
Příklad 25
25.1. 2,2 g rac-cis-4b-(2-aminoeth.yl)-4b,5,6,7,8,8aj9,10oktahydro-fenantren-8a-olu (0,009 mol) se roztpustí v 10 ml 85-procentního roztoku kyseliny mravenčí. Přidá se 3 ml 37-procentního vodného roztoku formaldehydu a směs se vaří 16 h pod refluxem. Ochladí se na teplotu místnosti, nalije do 50 ml vody, zalkalizuje se 50 ml 4N NaOH, vytřepe C^C^, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a chromatografuje se přes silikagel ethylacetétem/methanolem 1:4. Výtěžek: 1,23 g (50 %) rac-cis4b-(2-dimethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a, 9,1 0-oktahydrofenantren-8a-olu jako nažloutlého vazkého oleje.
MS:m/e (% basis peak)= 273 (Ο18Η2γΝΟ+,5,ύ), 217(2,3),184 (2,3),129(2,9),128(2,9),91 (2,3),72(4),58(100).
25.2. rac-cis-4b-(2-Dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10 oktahydrofenantren-8a-ol (1,2 g, 0,00439 moli se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu. Přikape se 4,8N ethanolický HCl-roztok (1,05 ml, 4,83 mol), produkt přitom vykrystaluje. Výtěžek: 1,17 h (86 %) rac-cis-4b-(2-dimethylaminoethyl)4b,5,6,7,8,8a,9,1O-oktahydro-f enantren-8a-lu-hydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 161 až 164 °C.
Příklad 26
26.1. 10 g rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-3-fluor-4b,5,6,7,8,
8a, 9,1 O-oktahydro-fenantren-8a-ol (0,038 moli se rozpustí ve 28 ml 85-procentního vodného roztoku kyseliny mravenčí. Přidá se 5,6 ml 37-procentního vodného rozteku formaldehydu
-67a směs se 16 hodin vaří pod refluxem. Ochladí se na teplotu místnosti, nalije do 50 ml vody, zalkalizuje se 2N NaOH, vytřepe CH2C12, organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a chromatografuje přes silikagel pomocí CH2Cl2/methanol/amoniak 90:9:1. Výtěžek: 2,34 g (49 %) rac-cis-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,
9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-olu jako nažloutlého oleje. MS:m/e(% basis peakj= 291 (C] θΗ^ΝΟ+,Σ ,3), 235(0,4),159 (1,9),146(1,4), 133(1 ,55),72(4),58(100).
26.2. rac-cis-4b-(2-Pimethylamino-eth.yl )-3-fluor-4b,5,6,7, 8,8ař9,1 0-oktahydrof enantren-8a-ol (2,81 g, 0,0096 mol) se rozpustí v 50 ml ethanolu. Přikape se 4,89N ethanolický HCl-roztok (1,96 ml, 0,0096 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z etheru. Výtěžek: 2,73 g (86 %) rae-cis-4b(2-dimethylamino-ethyl)-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-ol-hydrochlorid jako bílé krystaly, t.t. 194 až 196 0 C.
Příklad 27
27.1. 6,9 g rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-3-chlor-4b,5,6,7,8, 8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-ol (0,024 mol) se rozpustí v 18,1 ml 85-procentního vodného roztoku kyseliny mravehčí- Přidá se 3,63 ml 37-procentního vodného roztoku formaldehydu a směs se vaří 16 hodin pod refluxem. Ochladí se na teplotu místnosti, nalije do 50 ml vody, zalkalizuje se 2N NaOH, vytřepe CH2C12, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a chromatograf uje se přes silikagel CH2Cl2/methanolem 10:1. Produkt
-68se destiluje v kuličkovém destilačním zařízeni. Výtěžek: 4,41 g (58 $) rac-cis-3-chlor-4b-(2-dimethylaminoethyl)4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-olu jako bezbarvého oleje (58$), t.v. 220 až 230 °C/1,33 Pa.
MS:m/e($ basis peak)= ->07 (C]gH26ClNO+, 2,3), 251(0,75), 128(1 , 1 ),1 15(1 ),72(4,5),58(100).
7.2. rac-rcis-3-Chlor-4b- (2-dimethylaminoethyl )-4b, 5,6, 7,8,8a,9,1 0-oktahydrofenantren-8a-ol (3,56 g, 0,011 mol) se rozpustí v 60 ml methanolu Přikape se 4,89N ethanolický roztok HC1 (2,36 ml, 0,011 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z ethanol/etheru. Výtěžek: 3,43 g (86 $) raccis-3-ch.lor-4b-(2-dimethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,Sa, 9,10oktahydro-fenantren-8a-ol-hydrpchloridu jako bílých krystalů, t.t. 240 až 242 °C.
Příklad 28
28.1. Rozpustí se 2,0 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3benzyloxy-4b,5,6, 7,8,8a,9,1 0-oktahydrofenantren-8a-ol (0,0057 mol) ve 40 ml ethanolu. ?o přídavku 0,4 gio-procentního Pd-C katalyzátoru se směs hydrogenuje během 1 hodiny při teplotě místnosti po tlakem 0,1 MPa. Odfiltruje se a odpaří. Produkt se krystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 1,31 g (88,5 $) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,
9, i 0-oktahydro-fenantren-3,8a-diolu jako bílých krystalů, t.t. 141 až 143 °C (rozkl.).
28.2. rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-3,Sa-diol (1,76 g, 0,0067 mol) se rozpustí ve 30 ml THF. Přikape se 4,89N ethanolický roztok HC1 (1,38 ml, 0,0067 mol) a odpaří se, Zbytek se krystaluje z THF/etheru. Výtěžek: 1 , 74 g 167 $) rac-cis-4b-(2-aminoethyl )-4b,5m6m7,8,8a,9,10-oktahydro~fenantren-3,6a-diol-69hydrochlorid jako bílé krystaly, t.t. 130 až 132 °C.
Příklad 29
29.1. Směs 1,39 g ra?-cís-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,
8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-3,Sa-diolu (0,00531 mol),
1,22 ml 2-brompyridinu (1,98 g, 0,0125 mol), 1,05 g uhličitanu draselného (0,0076 mol) a 125 mg práškové mědi (0,00197 mol) se vaří 48 hodin pod refluxem ve 100 ml pyridinu. Po odpaření se chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem 19:1. Produkt se rekrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 0,77 g (43 %) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)3-(pyridin-2-y1oxy )-4b,5,6,7,8,Sa,9,1 0-oktahydro-fenantrenaa-olu jako béžových krystalů, t.t. 157 až 159 °c·
29.2. rac-cis-4b-(2-Aminoethyl)-3-(pyridin-2-yloxy)-4b,5,
6,7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-8a-ol (1,09 g, 0,00322 mol) se rozpustí ve 20 ml methanolu. Přikape se 4,8°N ethanolický HCl-roztok (0,66 ml, 0,00323 mol) a odpaří se. ^bytek se krystaluje z ethanol/etheru. Výtěžek: 1,04 g (86 %) rac-cis-4b- (2-aminoethyl )-3- (pyridin-2-y loxy )-4 b, 5,8,7,8,
8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-ol-hydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 170 až 172 °C.
Příklad 30
30.1. 1,8 g rac-cis-4b-(2-Aminoethy! )-3-(pyridin-r2-yloxy )4b,5,°, 7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-ol (0,00532 mol) se rozpustí v 6 ml 85-procentní kyseliny mravenčí. Přidá se 1,8 ml 37% vodného roztoku formaldehydu a směs se vaří 2,5 hodiny pod refluxem. Ochladí se na teplotu místnosti, nalije do 50 ml vody, zalkalizuje se 27 ml 4N NaOH, vytřepe CHgCÍg, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým,
-70odfiltruje, odpaří a chromatografuje přes silikagel metha nolem. Výtěžek: 1,6 g (82%) rac-cis-4b-(2-dimethylaminoeth.yl )-3- (pyridin-2-yloxy )-4b,5,6,78a, 9,10-oktahydrofenantren-8a-olu jako nažloutlého oleje.
MS:m/e(% basis peak)= 366(C^H^N^*,3,9), 295(3,7),278 (7,2),141 (1 ,0), 128(1 ,7),115(2,2),72(6,5),58(100).
30.2. rac-cis-4b- (2-Dimethylaainoethyl)-3- (pyridin-2-yloxy )-4b,5,6,7,8,8a, 9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-ol (1,6 g, 0,00437 mol) se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu. Přikape se 4,78N ethanolický roztok HCl (1,0 ml, 0,00478 mol), přičemž vykrystaluje produkt. Výtěžek: 1,62 g (92 %) raccis-4b- (2-dimethylamino-ethyl )-3- (pyridin-2-yloxy)-4b5,6,7,8,8a,9,1 O-oktahydrofenantren-Sa-ol-hydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 209 až 210 °C.
Příklad 31
31.1. 1 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl )-3-benzyloxy-4b, 5,6,7, 8,8a,9,1 0-oktahydrofenantren-8a-olu (0,00284 mol) se rozpustí ve 2 ml 85-procentního vodného roztoku kyseliny mravenčí. rřidé se 0,4 ml 37-procentniho vodného roztoku formaldehydu a směs se vaří 4 hodiny pod refluxem. Ochladí se na teplotu místnosti, nalije se do 20 ml vody, zalkalizuje se 2N NaOff, vytřepe etherem, organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem sodným, odfiltruje, od paří a chromatografuje nad silikagelem methanolem a metha nolem/amoniakem 9:1. Výtěžek: 0,74 g (69 %) rac-cis-3benzyloxy-4b- (2-dimethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a, 9,1 0oktahydrofenantren-8a-olu jako žlutého oleje.
MS:m/e(% basis peak)= 379 (C^H^NC^ 7,4), 308(5,8), 288 (4,5), 21 7(9),91 (25),58(100).
-7131.2. Rozpustí se 2,75 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-dÍmethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,S,1O-oktahydro-fenantrenSa-olu (0,0072 mol) v 80 ml THF, přidá se 2,2 ml triethylaminu (0,015 mol) a přikape se při 25 °C pod argonem roztok 1,1 ml chloridu kyseliny octové (0,015 mol) v 5 ml THF. Směs se 2 hodiny vaří pod refluxem, potom se nalije do vody a vytřepe CH2C12· Organická fáze se suší síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a chromatografuje se zbytek přes silikagel methanolem. Výtěžek: 2 g (66 %) rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,7, 8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-yl-ester kyseliny octové jako nažloutlý olej.
MS:m/e (% basis peak)= 421 (Ο^Η^ΝΟ+,Ο,9), 362(1,4),290 (3 ),270 (2,8), 199 (7,D, 91 (26),58(100).
31.3. Rozpustí se 2,34 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-dimethylaminoethyl )-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren8a-yl-ester kyseliny octové (0,0055 mol) ve 20 ml methanolu. Po přídavku 0,23 g 10-procentního Pd-C-katalyzétoru se hydrogenuje směs po 2 hodiny při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa. Odfiltruje se, odpaří a chromatografuje přes silikagel methanolem/amoniakem Λ9:1. Produkt se krystaluje z etheru. Výtěžek: 1,84 g (90 %) rac-cis-4b(2-dimethylaminoethyl)-3-hydroxy-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-8a-yl-esteru kyseliny octové ve formě bílých krystalů, t.t. 229 až 230 °C.
31.4. r£c-eis-4b-(2-Dimethylaminoethyl)-3-hydroxy-4b,5,6^. 7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-yl-esteru kyseliny octové (0,95 g, 0,0029 mol) se rozpustí v 50 ml methanolu. Přikape se 4,891T ethanolický roztok HCl (0,6 ml, 0,0029 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z etheru. Výtěžek: 0,97 g (91 rac-cis-4b-(2-dimethylaminoethyl)-3-hydroxy4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-yl-ester kyseliny octové, hydrochlorid jako bílé krystaly, t.t.
-72222 až 224 °C.
Příklad 32
32.1. Rozpustí se 0,6 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-dimethyl aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-olu (0,00158 mol) ve 20 ml methanolu. Po přídavku 0,1g10-procentního Pd-C katalyzátoru- a směs se hydrogenuje během 1 hodiny při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa. Odfiltruje se, odpaří a chromatografuje se přes silikagel methanolem. Produkt se krystaluje z etheru. Výtěžek: 0,33 g (72 %) rac-cis-4b-(2-dimethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,
9,1 0-oktahydro-fenantren-3,8a-rdiolu jako bílých krystalů.
32.2. rac-cis-4b- (2-Dime thyl amino ethyl )-4 b,5,6,7,8,8a,9,10 oktahydro-fenantren-3,8a-diol (2,2 g, 0,0076 mol) se rozpustí ve 100 ml methanolu. rřikape se 4,89N athanolický roztok HCl (1,55 ml, 0,076 mol) a odpaří se, Zbytek se krystaluje z methanolu/etheru. Výtěžek· 2,4 g (97%) raccis-4b- (2-dimethylaminoethyl)-4b,5,°, 7,8,8a,9,1 0-oktahydro fenantren-3,8a-diolu jako bílých krystalů, t.t. 222 až 224 °C.
Příklad 33
33.1. Rozpustí se 1,4 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-dimethyl aminoethyl )-4b, 5,6,7,8,8a, 9,1 0-oktahydrofenantren-8a-olu (0,0037 mol) ve 20 ml THF, přidá se 1,11 ml triethylaminu (0,0079 mol) a při 25 °C 's®e pod argonem přikape roztok 0,86 ml chloridu kyseliny méselné (0,0082 mol'): v 5 ml THF. Směs se vaří 3 h pod refluxem, potom se nalije do vody a vytřepe se CHgCJ^. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, odfiltruje se a odpaří. Výtěžek: 1,59 g (96 %) raccis-3-benzyloxy-4b- (2-dime thylaminoethyl )-4 b,5,6,7,8,8a,9, 1 O-oktahydrofenantren-8a-yl-esteru kyseliny máselné ve formě hnědého oleje.
-73?£S:m/e(£ basis peak)= 449(C^H^NO +, 1,2), 362(3,1),334 (1 ,5),290(6,6),270(4,9),199(9,5),149(3),141 (4,5),91 (39) ř 73(13),58(100).
33*2. Rozpustí se 1,59 g rac-cis-3-benzyloxy-4b-(2-dimethylaminoethyl)-4b, 5,6,7,8,8a,9,1 0-oktah.ydro-f enantren-Sa-ylesteru kyseliny máselné (0,0035 mol) ve 20 ml methanolu.
Ro přídavku 0,16 g 10-procentního Pd-C katalyzátoru se směs během 1,5 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 0,1 MPa. Odfiltruje se, odpaří a chromatografuje se přes silikagel pomocí MeOH. Produkt se krystaluje z etheru. Výtěžek: 0,87 g (70 %) rac-cis-4b-(2-dimethylaminoethyl)3-hydroxy-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-^a-ylesteru kyseliny máselné ve formě bílých krystalů, t.t.
158 až; 160 °C.
33.3. rjtc- c is -4 b- (2-Dimethyl aminoethy1) -3-hydroxy-4 b, 5,6 , 7, 6,8a, 9,1 0-oktahydro-f enantren-8a-yl-ester kyseliny máselné (0,9 g, 0,0025 mol) se rozpustí ve 30 ml methanolu. Přikape se 4,89N ethanolický roztok HC1 (0,51 ml, 0,0025 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z acetonitril/etheru. Výtěžek: 0,92 g (95 %) rac-cis-4b-(2-dimethylaminoethyl)J-hydr oxy-4 b, 5,6,7,8,8a, 9,1 0-oktahydro-f enantren-8a-yl-esteru kyseliny máselné ve formě bílých krystalů, t.t. 210 až 212 °C.
Příklad 34
34.1. 2,0 g rac-cis-4b-(2-áminoethyl)-3-methoxy-4b,5,6,7r8, 8a, 9,1 0-oktahydr o-fenantren-8a-olu (0,0072 mol) se rozpustí v 5,1 ml 85-procentního vodného roztoku kyseliny mravenčí. Přidá se 1 ml 37-procentního vodného roztoku formaldehydu a směs se vaří 16 hodin pod refluxem. Ochladí se na teplotu místnosti, nalije do 5 ml vody, alkalizuje se 8 ml 2N NaOH, vytřepe ethylacetátem, organická fáze se promyje nasyceným
-74vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořeč natým, odfiltruje, odpaří a chromatografuje přes silikagel ethylacetátem/methanolem/amoniakem 90 :9:1 .Výtěžek 0,99 g (45 %) rac-cis-4b-(2-dimethylaminoethyl)-3-methoxy-4b,5,
6,7,8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-olu jako žlutého oleje.
Ma:m/e (% basis peak)= 303(C19S29NO2+’^232(9)$ 214(3,5), 58(100).
34.2. rac-rcis-4b-(2-Dimethylaminoethyl)-3-methoxy-4b,
5^6,7,8,8a,9,1 O-oktahydro-fenantren-8a-ol (0,99 g, 0,0032 mol) ss rozpustí v 10 ml ethanolu. Přikape se 4,89N ethanolický roztok HCl (0,67 ml, 0,0032 mol) a odpaří se, Zbytek se chromatograf uje z acetonitrilu/etheru. Výtěžek: 0,9 g (82 %) rac-cis-4b-(2-dimethylaminoethyl )-3-methoxy-4b, 5,
6,7,8,8a, 9,1 Q-ok tahydro-f enantren-8a-ol-hyd rochl oridu ve formě bílých krystalů, t.t. 159 až 161 °C.
Příklad 35
35.1. 4,5 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-2,3-dichlor-4b,5,6, 7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-8a-olu (0,0143 mol) se rozpustí v 16 ml 85-procentního vodného roztoku kyseliny mravenčí. Přidá se 3,0 ml 37-procentního vodného roztoku formaldehydu a směs se vaří 19 h pod refluxem. Ochladí se na teplotu místnosti, nalije do 100 ml vody, zalkalizuje 120 ml 4N NaOH, vytřepe CHgClg, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a chromatografuje přes silikagel isopropylalkoholem/ethylacetétem 3:1. Výtěžek: 1,5 g (31 36) rac-cis-2,3-dichlor-4b-(2-dimethylaminoethyl )-4b,5,°,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-olu jako žlutavého oleje.
-75MS:m/e (% basis ?eak)= 341(C]gH25ci2NO+,1,0), 117(5,3), 72(4),58(100).
35,2. rac-cis-2,3-Pichlor-4b-(2-dimethylaminoethyl)-4b,5,6, 7,8,8a, 9,1 O-oktahydro-fenantren-Sa-ol (1,5 g, 0,00438 mol) se rozpustí ve 30 ml ethanolu. Přikape se 5N ethanolický HCl-roztok (1,O ml, 0,005 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje a isopropylalkoholu/etheru. Výtěžek: 1,22 g (74 *) rac-cis-2,3-dichlor-4b-(2-dimethylaminoethyl)-4b,
5,^,7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-8a-ol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů, t.t. 211 až 215 °C.
Příklad 36
36.1. Rozpustí se 2,34 g rac-cis-4b-(2-dimethylaminoethyl)3-fluor-4b,5,6,7,8,8a, 9,10-oktahydro-fanantren-8a-olu (0,008 mol) v 50 ml THF, přidá se 5 ml triethylaminu (0,036 mol) a pod argonem se při 25 °C přikape roztok 2,5 ml chloridu kyseliny octové (0,035 mol) v 5 ml THF. Směs se vaří 4 hodiny pod refluxem, potom se nalije do vody a vytřepe CHgClg. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel methanolem. Výtěžek: 1,69 g (63 %) rac-cis-4b-(2dimethylaminoethyl)-3-fluor-4b,5,6,7,8.,8a,9,1 0-oktahydrofenantren-6a-ylesteru kyseliny octové, ve formě nažloutlého ol-eje »
MS:m/e (% basis peak)=333(C20H2gFN02 +, 0,25), 274 (2,3), 202(1,4), 159(3,2),146(1,6),133(1,65),109(1,05), 73(5), (4),58(100).
36.2. rac-cis-4b- (2-Pimethylaminoethyl)-3-fluor-4b,5,6,7,8, 8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-yl-ester kyseliny octové (1,69 g, 0,005 mol) se rozpustí ve 40 ml ethanolu. Přikape se 4,89ΙΤ ethanolický roztok HCl (1,03 ml, 0,005 mol) a odpaří se, Zbytek se krystaluje z etheru. Výtěžek: 1,25
-76g (67%) rac-cis-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-3-fluor-4b75,6, 7,8,8a,9,1 0-oktahydrofenantren-8a-.yl-ester kyseliny octové ve formě hydrochloridu jako bílé krystaly, t.t. 203 až 205 °B.
Příklad 37
37.1. Rozpustí se 2,5 g rac-cis«e3-chlor»4b-(2-dimethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-olu (0,008 mol) v 50 ml THF, přidá se triethylamin (0,035 mol) a při 25 °C se pod argonem přikape roztok 2,5 ml kyseliny octové-hydrochloridu (0,035 mol) v 10 ml THF. Směs se vaří 2 hodiny pod refluxem, potom se nalije do vody a vytřepe se ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel methanolem. Výtěžek: 1,62 g (57%) rac-cis3-chlor—4b- (2-dimethylamino-ethyl )-4b, 5,6,7,8,8a,9,1 0oktahydro-fenantren-8a-yl-esteru kyseliny octové jako nažloutlého olejže.
MA:m/e(% basis peak)= 349(020H2gClN02 +,0,35), 290(2,8), 218(2,1 ),175(2,2),149(3,5),85(7),97(6),71 (16),58(100).
37.2. rac-cis-3-Ohlor-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,
7,8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-yl-ester kyseliny octové (1,76 g, 0,005 mol) se rozpustí ve 30 ml ethanolu. Přikape se 4,89IT ethanolický HCl roztok (1,02 ml, 0,005 mol) a od'paří se. Zbytek se krystaluje z etheru.Výtěžek:
,57 g (S1 %) rac-cis-3-chlor-4b-(2-dimethylamino-ethyl)4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-yl-ester kyseliny octové ve formě hydrochloridu a jako bílé krystaly, t.t. 192 až 194 °C.
Příklad 38
38.1. Rozpustí se 2,0 g rac-cis-3-chlor-4b-(2-dimethyl-77amino-ethyl )-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-olu (0,0065 mol) v 50 ml THF, přidá se 2 ml triethylaminu (0,014 mol) a při 25 °C pod argonem se přikape roztok 1,5 ml chloridu kyseliny máselné (0,014 mol) v 5 ml THF. Směs se vaří 3 hodiny pod refluxem, potom se nalije do vody a vytřepe se ethylaeetátem. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel methanolem. Výtěžek: 2,02 g (82 %) rac-cis-3-chlor-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,8a,
9.1 0-oktahydro-fenantren-8a-yl-ester kyseliny máselné jako nažloutlý olej.
^3:m/e (% basis peak)= 377(C22H32C1NO2 +,0,3),290(3,7),
218(1 ,5),183(1 ,4)r73 (7,5),71 (6,5),58(100).
38.2. rac-cis-3-chlor-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-4b,5,6, 7,8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-yl-ester kyseliny máselné (2,47 g, 0,0065 mol) se rozpustí ve 40 ml ethanolu. Přikape se 4,89N ethanolický roztok HC1 (1,33 ml, 0,0065 mol) a odDaří se. Zbytek se krystaluje z etheru.Výtěžek:
2.2 g (82¾) rac-cis-3-chlor-4b-(2-dimethylamino-ethyl)4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-8a-yl-ester kyseliny máselné jako hydrochlorid ve formě bílých krystalů, t.t. 164 až 166 °C.
Příklad 39
39.1. K suspenzi 7,14 g (-)-2,2'-(1 ,1'-binaftyl ^fosforečné kyseliny (0,0205 mol) v 900 ml acetonu se přidá 12 g rac-cis-4b- (2-amin o-ethyl )-3-benzyloxy-4b, 5,6,7,8,8a, 9,1 Qoktahydro-fenantren-8a-ol (0,0341 mol) v 500 ml acetonu.
?o ohřátí na teplotu refluxu se získá čirý roztok, který je bezbarvý a krystaluje při teplotě místnosti. Po třech dalších rekrystalizacích z methanolu/isopropylalkoholu
1:1 se získá 4,74 g bílých krystalů, t.t. 293 až 295 °C.
-78Tyto krystaly se rozpustí ve 200 ml vody, zalkalizují se vodným 28-procentním roztokem hydroxidu sodného, filtrují, vytřepou se pomocí CHgClg, organická fáze se promyje vodou, suší naď síranem sodným, odfiltruje a odpaří. Zbytek se krystaluje z acetonitril/etheru. Výtěžek: 1,67 g (14 %) (+)-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-benzyloxy-4b,5,6,7,8,8a,
9,1 0-oktyhaďro-fenantren-8a-olu jako bílých krystalů, t.t.
124 až 125 °C a /</p°=+1 3,5° (CHClpO*! %).
39,2. Rozpustí se 1,57 g (+)-cis-4b-(2-aminoethyl)-3benzyloxy-4b, 5,6,7,8,8a,9,1 O-oktahydro-fenantren-8a-olu (0,00466 mol) v 60 ml ethanolu. Po přídavku 0,35 g 10%
Pd-C katalyzátoru se hydrogenuje směs během 1 hodiny při teplotě místnosti poď tlakem 0,1 MPa. Odfiltruje se a odpaří. Produkt se krystaluje z acetonitrilu. Výtěžek:1,0 g (86%) (+)-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-3,8a-diolu jako bílých krystalů, t.t.
186 až 188 °C a /X/^° =+38,4° (MeOH,c=1 %).
39.3· (+ )-cis-4b-(2-amino-ethyl)-4b,5, 6,7,8,8a, 9,1 0-oktahydro-fenantren-3,8a-diol (0,96 g, 0,0037 mol) se rozpustí ve 30 ml methanolu. Přikape se 4,89N'ethanolický roztok HCl (0,75 ml, 0,0037 mol) a odpaří se, Zbytek se krystaluje z etheru. Výtěžek: 1,07 g (98 %) (+)-cis-4b-(2-aminoethyl )-4b, 5,6,7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-3,8a-diolhydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 109 až 111 °C,
Χ/2ΰ +l6,7°(MeOH,c=1%).
Příklad 40
40.1. K suspenzi 3,68 g (+ )-2,2(1 ,1 *-binaftyl)-f osf orečné kyseliny (0,0106 mol) ve 460 ml acetonu se přidá 6,18 g rac-cis-4b- (2-amino-ethyl)-3-benzyloxy-4b,5,&, 7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-8a-olu (0,0176 mol) ve 250 ml acetonu.
Po ohřátí na teplotu refluxu se získá bezbarvý roztok, který krystaluje při teplotě místnosti. Po třech dalších rekrys-79talizacích z methanolu/isopropylalkoholu 1:1 se získá 5,29 g bílých krystalů, t.t. 291 až 293 °c·
Tyto krystaly se rozpustí ve 300 ml vody, zalkalizují vodným roztokem 28-procentního roztoku hydroxidů sodného, filtrují, vytřepou pomocí C^C^» organická fáze se promyje vodou, suší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Chromatografuje se přes silikagel methanolem a zbytek se krystaluje z acetonitrilu/etheru. Výtěžek: 2,63 g (42%) (-)— cis-4b-(2-amino-ethyl )-3-benzyloxy-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-8a-olu jako bílých krystalů, t.t.
124 až 125 °C a /^/^= -11,9° (CHClj,c=1%).
40.2. Rozpustí se (-)-cis-4b-(2-amino-ethyl)-3-benzyloxy4b,5,6,7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-8a-olu (0,00758 mol) ve 100 ml methanolu Po přídavku 0,7 g 10-procentního Pd-C katalyzátoru se směs během 1 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti pod tlakem 0,1 MPa. Odfiltruje se a odpaří. Produkt se krystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 1,6? g (84%) (-)-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-3,8a-diolu jako bílých krystalů (84 %), t.t. 185 až 187 °C a /^/|0= -37,6° (IfieOH, c=1%).
40.3. (-)-cis-4b-(2-Áminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 Q-oktahydro-fenanantren-3,8a-diol (1,84 g, 0,007 mol) se rozpustí ve 20 ml methanolu. Přikape se 4,89N ethanolický roztok HC1 (1,44 ml, 0,007 mol) a odpaří se, -Zbytek se krystaluje z etheru. Výtěžek: 1,93 g (92%) (-)-cis-4b-(2aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 O-oktahydro-fenantren-3,8adiolu-hydrochloridu jako bílých krystalů, t.t. 115 až 117 °C, /X /p°= -17,6° (MeOH,c=1%).
-80Příklad 41
41.1. roztoku 20 g 3*,4'-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2 ' (1'H)-naftalen/-1*-onu v 60 ml kyseliny sírové se pomalu přikape 14 ml směsi kyselina sírová/kyselina dusičná 65% 1:1. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se nalije směs na 200 g ledu, vytřepe se etherem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se síranem sodným, filtruje, odpaří a chromatografuje se přes silikagel cyklohexanem/ethylacetátem 9:1. Výtěžek:
12,7 g (52 %). Vzorek se rekrystaluje z horkého isopropyletheru a poskytne 7'-nitro-3',4'-dihydro-spiro/cyklopentam-1 ,2'(1'H)-naftalen/-1-on jako bílé krystaly s t.t.
až 70 °C.
41.2. Rozpustí se 7,04 g 7z-nitro-3*,4'-dihydro-spiro/cyklopentara-l ,2*(1 *H)-naftalen/1 *-onu (0,0287 mol) ve 100 ml THF. Po přídavku 1 g 10-procentního Pd-C katalyzátoru se směs hydrogenuje během 3/4 hodiny při teplotě místnosti a tlaku 0,1 MPa·. Odfiltruje se, odpaří a chromatografuje se přes silikagel pomocí Produkt se krystaluje z hexanu. Výtěžek: 4,95 g- (80%) 7*-amino-3”,4*-dihydro-spiro/cyklopentarr-1 ,2' (1 *H)-naftalen/-1 *-ohu jako béžových krystalů, t.t. 78 až 80 °G.
41.3. £ roztoku 8,28 g 7*-amino-3*,4'-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2'(1'H)-naftalen/-1'-onu (0,0385 mol) ve 100 ml suchého etheru se přidá při 0 °C 100 ml 1 ,6N roztoku methyllithia v hexanu (0,16 mol) a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Suspenze se nalije na 200 g ledu, vytřepe se etherem, promyje vodou, suší síranem sodným, filtruje, odpaří a chromatografuje přes silikagel etherem. Pro dukt se rekrystaluje z isopropyletheru. Výtěžek: 4,47 g (50%) (RS)-7'-amino-1-methy1-3 *,4'-dihydro-spiro/cyklopentan-1 ,2*0'H)-naftalen-1 *-ol jako béžové krystaly, t.t. 119 až 120 °C.
-8141.5. H roztoku 6,0 g 1*-methylen-3z,4-dihyčro-spiro/cyklopentan-1 ,2 ' (1'H)-naftalen/-7*-aminu (0,0281 molů a 4,2 ml triethylaminu (3,13 g, 0,0305 mol) ve 150 ml toluenu ve 100 ml THF se přidá za chlazení ledem· 3,6 ml benzoylchloridu (4,35 g, 0,0309 mol) a vaří se potom 2 hodiny pod refluxem. K ochlazenému roztoku se přilije 100 ml vody. Vytřepe se etherem., promyje vodou, suší se síranem sodným, filtruje, odpaří a chromatografuje se přes silikágel pomocí CHgClg· Získaná pevná látka se silně míchá 2 hodiny v etheru, odsaje se na nuči a suší ve vakuu. Výtěžek: 6,98 g (78%) N-/1 *-methylear-3*,4*-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2' (1 #ii)-naftalen/-7*-yl/benzylamid jako bílá pevná látka, t.t. 160 až 161 °C.
41*6. K roztoku 6,98 g N-/1 *-methylen-3 *,4 *-dihydro-spiro.' /cyklopenten-1,2' (1 J'H)-naftalen/7*-yl/-benzamidu (0,022 mol) v 70 ml THF při -78 °C se pod argonem přikape roztok
2,3 ml chlorsulfonylisokyanátu (3,73 g, 0,0264 mol) v 5 ml THF. Míchá se ještě 15 minut při -78 °C a ponechá se během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Po 36 hodinách se roztok odpaří. Výtěžek: 17,9 g rac-cis-8-benzamido1 ,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butano-naf to/2,1-b/furan-2-ylidensulfamoylchlorida /(E) nebo (Z) nebo (S/Z)-směs/ jako žlutý olej, který se použije přímo pro další stupeň. Vzorek se rekrystaluje z ethylacetátu/hexamu a získají se bílé krystaly, t.t. 185 až 187 °C.
41.7. 6,8 g (0,18 mol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 250 ml dioxanu pod argonem. Přikape se roztok. 17,9 g surového i*ac-cis-8-benzamido-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butano-nafto/2,1-b/futarr-2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ (0,022 mol) ve 250 ml THF a vaří se 24 .hodin pod refluxem. Opatrně se přikape postupně při
-82asi 40 °C 70 ml ethylacetátu, 7 ml vody, 7 ml 15-procentního vodného NaOH roztoku a 21 ml vody, vznikne zcela bílá sraženina. Po odfiltrování a odpařeni se zbytek chromatografuje přes silikagel methanolem a methanol/amoniakem 9:1. Produkt se suspenduje v etheru, odsaje se na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 2,58 g (33 %) rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-benzylamino-4b,5,6,7,8,8a,9,10 oktahydrofenantrenr-8a-olu jako bílých krystalů, t.t. 152 až 154 °C.
41.8. Rozpustí se 3,0 g rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3benzylamino-4b,5,6,7,8ř8a, 9,1O-oktahydro-fenantren-8a-ol (0,00856 mol) ve 300 ml ethanolu. Po přídavku 1,5 g 10-pro centního Pd-C-katalyzátoru se směs hydrogenuje 20 hodin při teplotě místbosti a tlaku 5 MPa. Odfiltruje-' se, odpaří a chromatografuje se přes silikagel methanol/amoniakem; 9:1 Produkt se rekrystaluje* z ethanol/etheru. Výtěžek: 1,5 g rac-cís-3-3nino-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0oktahydro-fenantren-8a-olu jako bílých krystalů, t.t.
160 až 162 °C.
41.9. rac-cis-3-Amino-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,
10-oktahydrofenantrerr-8a-ol (1,5 g, 0,00576 mol) se rozpustí ve 30 ml ethanolu. Přikape se 4,89N ethanolický HCl roztok (1,18 ml,5,77 mol), filtruje se přes Nořit a odpaří se. Zbytek se 48 hodin silně třepe v etheru, odsaje na nuči a suší ve vakua. Výtěžek: 1,32 g (77 %) rac-cis—
3-amino-4h-(2-aminoethyl )-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-8a-olu hydrochloridu jako béžové, amorfní pevné látky, t.t. 105 až 107 °C.
Příklad 42
42.1. K suspenzi 7,0 g (+)-2,2'-(1,1'-binaftyl)-fosforečné kyseliny (0,0201 mol) v 500 ml acetonu se přidá roztok
-839,37 s rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-chlor-4b,5,6,7,S,8a,9,1 O oktahydro-fenantren-8a-olu (0,0304 mol) ve 100 ml acetonu. Po mírném ohřátí se získá světležlutý roztok, který se odpaří.
Amorfní zbytek se rozpustí v 1 1 horkého ethylacetátu, dekantuje a krystaluje se při teplotě místnosti.
Po třech dalších rekrystalizacích z ethanolu se získá 4,01 g bílých krystalů, t.t. 166 až 168 °C.
Tyto krystaly se rozpustí ve 150 ml vody, zalkalizují 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, filtrují, vytřepou CH2C12, organická fáze se promyje vodou, suší nad síranem sodným, odfiltruje a odpaří. Výtěžek: 1,86 g (20 %) (-)cis-3-chlor-4b-/2- (dimethylamino-ethyl )-4 b,5,6,7,8,8a,9,
10-oktahydro-fenantren-8a-ol jako světležlutý olej s /p(/|0 = -15,2° (MeOH,c=1%).
42.2. (-)-cis-3-Chlor-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-4by5,6, 7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-ol (1,78 g, 0,0058 mol) se rozpustí v 50 ml ethanolu. Přikape se 4,89N ethanolický roztok HCl (1,18 ml, 0,0058 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z ethanol/etheru. Výtěžek: 1,67 g (84 %>} (+ )-cis-3-chlor-4b- (2-dimethylamino-ethyl )-4b,5,6,7,8,8a,
9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-ol-hydrochlorid jako bílé krystaly, t.t. 225 až 227 °Cr/\/^Q - +2,8° (MeOH,c=1%). Příklad 43
43·1· £ suspenzi 7,74 g (-)-2,2'-(1,1'-binaftyl)-fosforečné kyseliny (0,0222 mol) v 550 ml acetonu se přidá 10,4 g rac-cis-4b- (2-aminoethyl )-3-chlor-4b,5,6,7,8,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-olu (0,0337 mol) ve 100 ml acetonu. Po mírném ohřátí se získá světležlutý roztok, který se odpaří.
-84Amorfní zbytek (18,8 g) se rozpustí ve 560 ml horkého ethylacetátu, dekantuje a krystaluje při teplotě místností. Po třech dalších rekrystalizacích z ethanolu se získá 5,01 bílých krystalů, t.t. 166 až 168 °C. Tyto krystaly se rozpustí ve 200 ml vody, zalkalizúje se roztok 2N roztokem hydroxidu sodného, zfiltruje, vytřepe pomocí CH2C12, organická fáze se promyje- vodou, suší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Výtěžek: 2,3 g (+)-cis-3-chlor 4b- (2-dimethylaminoethyl )-4b,5,6,7,8,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-olu jako světležlutého oleje sA*= +16,2° (MeOH,c=%)·
43.2. (+)-cÍs-3-chlor-4b- (2-dimethylaminoethyl )-4b,5,6,7, 8,8a, 9,1 0-oktahydro-f enantren-8a-ol (2,22 g, 0,007 mol) se rozpustí v 50 ml' ethanolu. Přikape se 4,89N ethanolický roztok HCl (1,47 ml, 0,007 mol) a odpaří se. Zbytek se krystaluje z ethanol/etheru. Výtěžek: 2,11 g (85 %) (-)cis-3-chlor-4b- (2-dimethylaminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0oktahydro-fenantren-8a-ol-hydrochlorid jako bílé krystaly, t.t. 225 až 226 °CT/*/20 = -2,8° (MeOH,c=1 %).
Příklad 44
44.1. K roztoku 50 g 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-onu (0,34 mol) v 700 ml THF pod argonem se po částech přidá při -78 °C 76,7 g· terč.butylátu draselného (0,68 mol). Míchá se 2 hodiny při -78 °C a přikape se potom roztok 70 ml 1 ,4-dibrombutanu (128 g, 0,59 mol) ve 150 ml THF. Chladící lázeň se odstraní a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organické fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a
-85zbytek se chromatografuje pres silikagel hexanem/toluer.em 2:1. Produkt se destiluje přes 20cm kolonku Vigreux. Výtěžek: 29,6 g (76 $) 3*,4*-dihydro-spiro/cyklopentan1,2*(1 *H)-naftalen/-1*-onu jako bezbarvé kapaliny, t.v.
až 94 °O/1O,64 Pa.
44.2. 134 g methyltrifenylfosfoniumbromidu/amidu sodného (směs)(0,32 mol) se míchá 3/4 hodiny v 700 ml THF při teplotě místností. Ke žluté suspenzi se přikape roztok
29,5 g 3*>4*-dihydro-spiro/cyklopentan-1,2 ' (1'H)-naftalen/-1 '-onu (0,147 mol) ve 200 ml THF a míchá se potom 18 hodin. Přidá se voda, vytřepe se etherem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje, odpaří a chromatografuje se zbytek přes silikagel toluenem. Produkt se destiluje přes 20cm kolonku Vigreux. Výtěžek: 26,6 g (91 %) 1 -methylea-3*,4*-dihydro-/piro/cyklopentan-1,2*-(1*H)naftalenu/ jako bezbarvé kapaliny, t.v. 78 až 79 °C/
Pa.
44·3· K roztoku 22 g 1*-methylen-3*,4*-dihydro-spiro/cyklo pentan-1,2'(1 *H)-naftalenu/(0,111 mol) ve 200 ml etheru se při -78 QC pod argonem přikape roztok 11,6 ml chlorsulf onylisokyanátu (0,133 mol) ve 30 ml etheru. Míchá se 15 minut při -78 °C a ponechá se během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Vzniklý krystalizát se odsaje na nuči, promyje se etherem a suší ve vakuu. Výtěžek: 31,7 g (84 %) rac-cis-1,2,4,5-tetrahydro-3a,9b-butano-nafto/2,1 -b/furan2-yliden-sulfamoylchloridu /(E) nebo (Z) nebo (E/Z)-směs/ jako žluté krystaly, t.t. 141 až 144 °C.

Claims (4)

1 2 · .
kde R a R ma^í význam uvedený v nároku 1 a jeden ze . _44 _54 zbytku R a R znamená vodík a druhý arylmethylamino, nebo
12 ?
f) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde R , R a RJ mají význam uvedený v nároku 1 a jeden ze R a R znamená vodík a druhý heteroaryloi^y, se sloučenina obecného vzorce Ic
12 3 kde R ,R a R mají význam uvedený v nároku 1 a jeden z 45 55
S a R·'^ znamená -vodík a druhý hydroxy, zpracuje se sloučeninou vzorce X-Z, kde Z znamená odštěpitelnou skupinu,
g) popřípadě se rozdělí získaná směs diastereomerů a/nebo racemát a/nebo
-94h) popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
14. Léčivo, zejména pro léčbu nebo prevenci ischenie, hypoglykemie, hypoxie, spasmů cerebrálních cév, spasticity, trauma, hemorrhagie, infekcí(virových, bakteriálních, amébických, prionálních), epileptických záchvatů, onemocnění autoimunity, abstinenčních symptomů, Alzheimerovy choroby, Par&insonovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, Morbus Hungtington, otrav, Olivoponto-cerebrální atrofieř, zranění míchy, schizofrenie, depresí, stavů strachu, závislosti, bolestí, austismu a mentální retardace, obsahující sloučeninu podle jěkterého z nároků 1 až 9 nebo rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenantren-Sa-ol nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a terapeuticky inertní nosič·
Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 9 jakož irac-ci3-4b-(2-aminoethyl )-4b, 5,6,7, £, Sa, 9,1 0oktahydro-fenán-tren-8a-olu a jejich farmaceuticky opuzitelných solí při láč-bě nebo prevenci chorob,^zejména jako neuroprotektiv při léčbá nebo prevenci isniíemie, hypoglykemie, hypoxie, spasmů mozkových cév, spasticity, trauma, hemorrhagie, infekcí (virových, bakteriálních, amébických, prionálních), epileptickýchzáchvatů, chorob autoimunity, abstinenčních symptomů^ Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, »orbus Huntington, ntřav, Plivoponto-cerebrální atrofie, zranění míchy^schizofrenie, depresí, stavů strachu, závislosti^ hoíesti, austismu a mentální retardace.
-95 Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 9 jakož i rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10oktahydro-fenatrea-Sa-olu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu neuroprotektivních léčiv pro léčbu nebo prevenci ischemie, hypoglykemie, hypoxie, spásá cerebrálních cév, spasticity, trauma, hemorrhagie, infekcí (virových, bakteriálních, amébických, prionélních), epileptických záchvatů, onemocnění autoimunity, abstinenčních symptomů, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, amyotrofní laterélní sklerózy, Morbus Huntington, otrav, Olivoponto-cerebrální atrofie, zranění míchy,schizofrenie, depresí, stavů strachu, závislosti, bolestí, aus tismu a mentální retardace.
1 2 e~) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R a E mají význam uvedený v nároku 1 , R^ znamená vodík a jeden. 4 5 z R a R znamená vodík a druhý amino, se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IV
-93(IV)
1 p
a) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R , R* a R-> znamenají každý vodík a R a R znamenají oba halogen nebo jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, se redukuje sloučenina obecného vzorce II (II)
-91kde R^1 a p51 znamenají oba halogen nebo jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, nebo
b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce i, kde jeden z λ a R znamená vodík a druhý popřípadě arylem nebo C-, r1 2 cykloalkylem substituovaný nižší alkyl, nebo R a R znamenají vždy popřípadě arylem nebo C^gcykloalkylem substituovaný nižší alkyl, R^ znamená vodík a a R5 znamenají oba vodík nebo halogen, nebo jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, se sloučenina obecného vzorce Ia (Ia)
42 52 kde R a R znamenají oba vodík nebo halogen, nebo jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy odpovídajícím způsobem mono- nebo di-substituuje na primární aminoskupině, nebo
c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají popřípadě arylem nebo gcykloalkylem substituovaný nižší alkyl, R^ znamená alkanoyl a R^ a R5 znamenají oba vodík nebo halogen, nebo jeden vodík a druhý halogen, nižší alkoxy nebo aryloxy, se sloučenina obecného vzorce lb
OH
11 21 kde R a R znamenají popřípadě arylem nebo C-j <cyklo42 52 alkylem substituovaný nižší alkyl a E a Ey mají výše 4 uvedený význam, zpracuje se sloučeninou poskytující alkanoylovou skupinu, nebo
4 5
d) pro výrobu sloučeniny vzorce I, kde jeden z E a R znamená vodík a druhý hydroxy, se za přítomnosti katalyzátoru hydrogenuje sloučenina obecného vzorce III
R43 a R53 znamená vodík a druhý arylmethoxy, nebo
1 1 . Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 a rac-cis-4b- (2-aminoethyl)-4b, 5,6,7,8,8a, 9,1 0-oktahydrofenantr^n-Sa-ol a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami pro použití jako terapeuticky účinné látky.
-9012. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 a raccis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-Sa-ol a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami pro použití jako neuroprotektivní účinná látky pro léčbu nebo prevenci ischemie, h.ypoglykemie, hypoxie, spasmů mozkových cév, spasticity, trauma, hemorrhagie, infekcí virových, bakteriálních, amébických, prionélních., epileptických záchvatů, onemocnění autoimunity, abstitenčních symptomů, Alzheimerovy choroby, Rarkinsonovy choroby, amyotrofni laterální sklerózy, Morbus Huntington, otrav, Olivoponto-cerebrélní atrofie, zranění míchy, schizofrenie, depresí, stavů strachu, závislosti, bolestí, austismu a mentální retardace.
13. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se t í m, že se
1 O-oktahydro-fenantren-8a-ol.
5 . rac-ci s-3-Chlor-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,
7,8,8a, 9,1O-oktahydro-fenantren-8a-ol.
6. (-)-cis-3-Chlor-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,
7,8.8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-ol.
7. (+)-cis-3-Chlor-4b-(2-dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,
7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-ol.
8. rac-cis-4b-(2-Dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,7,8,8a,
9,1 0-oktahydro-fenantren-3,8a-diol.
9. rac-c is-4b-(2-Aminoethyl)-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,
1O-oktahydro-fenantren-Sa-ol, rac-c is-4b-(2-aminoethyl)-3-chlor-4b,5,6,7,8,Sa,91 0-oktahydro-fenantren-Sa-ol, rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6.7,8,8a,9,1 O-oktahydro-fenantren-3,8a-diol, (+)-cis-4b-(2-aminoethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-3,8a-diol, (-)-cis-4b- (2-aminoethyl )-4b, 5,6-, 7,8,8a, 9,1 0-oktahydro-f enantren-3 ,8a-diol, rac-c is-4b- (2-dime thvlaminoe thyl )-3-fluor-4b, 5,6,
7,8,8a,9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-ol, rac-c i s-4b-(2-d ime thylaminoethyl)-3-me thoxy-4h,5, 6,7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-ol, rac-cis-4b-(2-dimethylaminoethyl)-3-fluor-4b,5,6,
7,8,8a,9,10-oktahydro-fenantren-8a-yl-ester kyseliny octové, rac-cis-3-chlor-4b-(2-dimethvlaminoethyl)-4b,5,6,7,8,
8a, 9,1 0-oktahydro-fenantren-8a-yl-ester kyseliny octové, rac-cis-4b-(2-aminoethyl)-3-chlor-1 -fluor-4b,5,6,
7,8,8a,9,1O-oktahydro-fenantren-8a-ol.
(III) kde e\ a E^ mají význam uvedený v nároku 1 , E41 a ?/* znamenají oba halogen nebo jeden vodík a druhý halogen, niž ší alkoxy nebo arvloxy, jeden z E4^ a E^ znamená vodík a druhý arvlmethoxy a jeden z E44 a E^4 znamená vodík a druhý aryimethylamino, jakož i analogy sloučenin obecného vzorce II, kde ale jeden 4· 1 51 r v z E a E? znamená vodík a druhý arylmethoxy nebo arylkarbonylamino.
1 2
1 2
R a R nezávisle na sobě znamenají vodík nebo popřípadě arylem nebo C^_g-cykloalkylem substituovaný nižší alkyl,
4 2 γ
R a R znamenají bud oba vodík nebo oba halogen, nebo jeden vodík a druhý halogen, hydroxy, nižší alkoxy, aryloxy nebo amino a znamená vodík nebo-pokud není přítomna žádná primární nebo sekundární aminoskupina(y) z výše uvedených alkanoyl, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, s výjimkou rac-cis-4b-(2-amino-ethyl)-4b,5,6,7,6,8a,9,1 0oktahydro-fenantren-8a-olu.
1 . Sloučeniny obecného vzorce I kde
2. Sloučeniny podle nároku 1 , kde R a R znamenají nezávisle na sobě vodík nebo popřípadě Cq .--cykloalkylem □ j“b substituovaný nižší alkyl, RJ znamená vodík nebo alkanoyl
4 5· a R a R znamenají vždy halogen, nebo jeden vodík a druhý halogen, heteroarylojry, nižší alkoxy nebo hydroxy.
3 4 5 nižší alkyl, R vodík a R a Pr vždy vodík nebo jeden vodík a druhý halogen nebo hydroxy.
-884. rac-cis-4b-(2-Dimethylamino-ethyl)-4b,5,6,7,6,8a,9,
3. Sloučeniny podle nároku 1, kde R a R znamenají
4[/ fh -fy
Vzorec pro anotaci (I)
CZ9486A 1993-01-15 1994-01-14 Derivatives of octahydrophenanthrene CZ8694A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH12393 1993-01-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ8694A3 true CZ8694A3 (en) 1994-08-17

Family

ID=4179785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9486A CZ8694A3 (en) 1993-01-15 1994-01-14 Derivatives of octahydrophenanthrene

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5385947A (cs)
EP (1) EP0606661B1 (cs)
JP (1) JP2505978B2 (cs)
KR (1) KR940018355A (cs)
CN (1) CN1097727A (cs)
AT (1) ATE150001T1 (cs)
AU (1) AU668442B2 (cs)
BR (1) BR9400082A (cs)
CA (1) CA2111138A1 (cs)
CZ (1) CZ8694A3 (cs)
DE (1) DE59305763D1 (cs)
DK (1) DK0606661T3 (cs)
ES (1) ES2099362T3 (cs)
FI (1) FI940147A7 (cs)
GR (1) GR3023581T3 (cs)
HU (1) HUT69688A (cs)
IL (1) IL108307A0 (cs)
NO (1) NO180630C (cs)
NZ (1) NZ250652A (cs)
PL (1) PL301905A1 (cs)
UY (1) UY23718A1 (cs)
ZA (1) ZA94103B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR950703941A (ko) * 1993-10-13 1995-11-17 오오쓰까 아끼히꼬 일산화질소 합성 억제제(nitrogen monoxide synthesis inhibitor)
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US6197833B1 (en) 1995-07-24 2001-03-06 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
CA2227634A1 (en) * 1995-07-24 1997-02-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Use of non-estrogen polycyclic phenol compounds for the manufacture of a medicament for conferring neuroprotection to cells
US6362226B2 (en) 1999-12-08 2002-03-26 Vanderbilt University Modulation of in vivo glutamine and glycine levels in the treatment of autism
ES2247010T3 (es) * 2001-01-04 2006-03-01 Karo Bio Ab Nuevos ligandos del receptor de estrogenos y procedimientos i.
US7375136B2 (en) * 2001-03-08 2008-05-20 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
DE10140213A1 (de) * 2001-08-16 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh Substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen
DE102004015921B4 (de) 2004-03-31 2006-06-14 Infineon Technologies Ag Rückwärts sperrendes Halbleiterbauelement mit Ladungskompensation
MX2007014874A (es) * 2005-05-25 2008-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion del (alfa s, beta r)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil -beta-fenil-3-quinolinaetanol.
DE102005044817A1 (de) * 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
EA201070077A1 (ru) * 2007-06-29 2010-08-30 Эмори Юниверсити Антагонисты nmda-рецепторов с нейропротективным действием
WO2012125797A1 (en) * 2011-03-15 2012-09-20 Abbott Laboratories Nuclear hormone receptor modulators
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
CZ2014575A3 (cs) * 2014-08-26 2016-02-24 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. Amfifilní sloučeniny s neuroprotektivními účinky

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4317910A (en) * 1978-03-20 1982-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzo-cyclitolamines
US5071853A (en) * 1989-03-23 1991-12-10 Bigge Christopher F Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents
US5180736A (en) * 1989-03-23 1993-01-19 Warner-Lambert Company Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO180630C (no) 1997-05-21
DE59305763D1 (de) 1997-04-17
GR3023581T3 (en) 1997-08-29
ES2099362T3 (es) 1997-05-16
JP2505978B2 (ja) 1996-06-12
ATE150001T1 (de) 1997-03-15
JPH06234711A (ja) 1994-08-23
PL301905A1 (en) 1994-07-25
CA2111138A1 (en) 1994-07-16
AU5311494A (en) 1994-07-21
KR940018355A (ko) 1994-08-16
UY23718A1 (es) 1994-07-06
US5385947A (en) 1995-01-31
CN1097727A (zh) 1995-01-25
NO940143D0 (no) 1994-01-14
NO180630B (no) 1997-02-10
FI940147L (fi) 1994-07-16
FI940147A7 (fi) 1994-07-16
HU9400056D0 (en) 1994-05-30
AU668442B2 (en) 1996-05-02
NO940143L (no) 1994-07-18
ZA94103B (en) 1994-08-19
DK0606661T3 (da) 1997-09-01
FI940147A0 (fi) 1994-01-12
NZ250652A (en) 1995-10-26
EP0606661A1 (de) 1994-07-20
BR9400082A (pt) 1994-08-02
IL108307A0 (en) 1994-04-12
EP0606661B1 (de) 1997-03-12
HUT69688A (en) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ8694A3 (en) Derivatives of octahydrophenanthrene
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0485636B1 (en) Indole derivative
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
EP0484573B1 (en) 4- and 6-Carbamates related to physostigmine, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
AU605904B2 (en) 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane compounds, and method for their production and medicaments containing such compounds
WO1998058901A1 (en) 3-anilino-2-cycloalkenone derivates
NO141800B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner
RU2095349C1 (ru) Производные диаминофталимида или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием протеинтирозинкиназы или серин-треонинкиназы
EP2184283A1 (en) Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of modulators of chemokine receptor activity
US5025009A (en) Novel benzazepine derivatives
EP0552386A1 (en) 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
CN102076654B (zh) 苯并环庚烷及苯并噁庚英衍生物
HK24194A (en) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and therapeutical use
EP0127143B1 (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
EP1421086B1 (en) 2-(AMINOMETHYL)-TETRAHYDRO-9-OXA-1,3-DIAZA-CYCLOPENTA a|NAPHTHALENYL DERIVATIVES WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY
WO1996031512A1 (en) Benzopyranopyrrole compounds, their preparation and use
EP1409490B1 (en) 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta a|naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
US3901916A (en) Certain spiro-pyrrolidines
EP0090526A1 (en) Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta(1)phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido(1,2-f)phenanthridines and decahydropyrrolo(1,2-f)phenanthridines as CNS agents
IE903127A1 (en) Indolobenzoquinoline derivatives, their preparation and¹their use as anti-arrhythmic drugs
KR910004449B1 (ko) 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물
EP0352629A2 (en) Pyrido [3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH05194465A (ja) 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類