CZ94396A3

CZ94396A3 - Novel emulsion preparation

Info

Publication number: CZ94396A3
Application number: CZ96943A
Authority: CZ
Inventors: Stefan Lundquist
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-10-07
Filing date: 1994-10-05
Publication date: 1996-06-12
Also published as: ES2145158T3; US5843465A; SK39396A3; HUT74638A; TNSN94099A1; IS4209A; HK1009257A1; CA2172143A1; SG47896A1; FI961525L; FI961525A0; NO961363L; US5660837A; AU7866794A; BR9407748A; DK0722316T3; EE03235B1; ZA947351B; AU701512B2; NZ274583A

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nového farmaceutického přípravku, obsahujícího emulzi stabilizující povrchově aktivní léčivo, který může být podán parenterálně nebo a použití a způsobu přípravý uvedeného přípravku.

Dosavadní stav techniky

V současné době komerčně dostupný parenterálně podávaný přípravek 5-(2—chlorethy1)-4-methy1thiazolu, zde dále zkráceno jako CMZ, je 0,8 hmotn./obj.% roztok edisilátové soli CMZ ve 4 hmotn./obj. vodné glukóze. Produkt není dostupný v koncentrovanější formě, protože výskyt hemolýz a venozní trombof1ebitidy je pak příliš vysoký. Rozpustnost účinné látky je také příliš nízká při fyziologickém pH. Nízká kocentrace CMZ může vyžadovat velké kapalinové zatíženi, je-li produkt používán po prodlouženou dobu. Toto je problém zejména u pacientů s renálním selháním a těch,kteří mají problémy s kapalinami a elektrolyty. Proto výše uvedené problémy omezují vhodnost produktu v klinickém použití. Navíc je přítomnost glukózy kontraindikována při léčbě a/nebo prevenci neurodegenerace. Jiné nežádoucí vlastnosti komerčně dostupného produktu jsou špatná stabilita CMZ-edisilátu při teploté místnosti (produkt musí být uchováván při +4 až 8 °C) a podstatná sorpce CMZ zařízením pro intravenózní infuzi. Tato sorpce k plastům vede k problémům s bezpečností v klinických pokusech, zejména při ošetřování chorob, vyžadujících velmi přesné dávkování. Konečně, orální kapalná dávová forma, 5 hmotn./obj. % sirup CMZ-edisilátu, má také mnoho nevýhod jako je špatná stabilita při teplotě místnosti a nízká hladina z

přijatelnosti pacientem díky kyselé a hořké chuti produktu. Je zde proto velká potřeba zlepšeného produktu jak z farmaceutického hlediska tak hlediska klinického.

Podstata vynálezu

Výše uvedené problémy byly překvapivě vyřešeny novým přípravkem. Objektem předloženého vynálezu tak je poskytnout nový, klinicky a farmaceuticky přijatelný a vhodný přípravek, který je emulze olej ve vodě pro parenterální a orální použití, která obsahuje (i) emulzi stabilizující povrchově aktivní léčivo ve vysoké koncentrac i;

(ii) ) popřípadě farmakoíogicky inertní olej;

(iii) popřípadě povrchově aktivní látku;

(iv) vodu nebo pufr a (v) činidlo, poskytující isotonicitu finálnímu přípravku.

Předložený vynález se výhodně týká emulzi stabilizujících povrchově aktivních léčiv, majících antikonvulzantní nebo sedativně-hypnotický účinek nebo léčiv pro prevenci a/nebo léčbu neurodegenerací, způsobených akutními a chronickými neuropsychiatrickými poruchami, charakterizovanými progresivními procesy, které dříve nebo později vedou ke smrti neuronálních buněk a dysfunkci. Takové poruchy zahrnují mrtvici; cerebrální ischemii; dysfunkci vedoucí k mozkovému a/nebo spinálnímu traumatu; hypoxiii a anoxiii jako z utopení, a zahrnující perínatální a neonatální hypoxické asfyxální poškození mozku; multi-infarktovou demenci; AIDS demenci; neurodegenerativní choroby jako je Alzheiměrová choroba, Parkingtonova choroba, Hungtingtonova chorea, epilepsie, skleróza multiplex a amytrofní laterální skleróza; mozková dysfunkce ve spojení s chirurgickým zákrokem, zahrnujícím mimotělní oběh nebo ve spojení s mozkovou chirurgií, zahrnující endartektomíi arteria carotis; a CNS dysfunkce jako výsledek vystavení neurotoxinům nebo ozařování. Tato použitelnost je manifestována, například, schopností nárokovaného přípravku inhibovat opožděnou neuronální smrt v gerbil bilaterálním okluzním modelu ischemie.

Preferovaná emulzi stabilizující povrchově aktivní léčiva jsou CMZ-báze, která jsou olej pří teplotě místnosti a/nebo jejich některé analogy, které jsou oleji při teplotě míslnosu a to 5-(2-chlorethyl)-4-methyloxazol,

5-(2-chlorethy1)-2,4-d imethyloxazol, 5-(2-chlorethyl)-2,4dimethy1thiazo1 nebo 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthíazol nebo jejich optické isomery, kde povrchově aktivní léčivo působí, mimo farmakologický účinek, jako stabilizující povrchově aktivní látka (surfaktant) nebo ko-surfaktant na velkém rozhraní v emulzním systému olej ve vodě nebo v dalším aspektu vynálezu, působí jako aktuální olejová fáze v emu1 zním sys tému.

Použití tohoto vynálezu však není omezeno na výše uvedená léčiva, ale mohlo by také zahrnovat jakékoliv jiné léčivo, které má vhodné amfifilní a emulzi stabilizující vlastnost?.

Běžný farmakologický inertní olej je zahrnut jako složky v přípravku, není-li emulzi stabilizující léčivo samo po¹. ? ' v. jako vnitřní olejová fáze.

Běžný surfaktant je zahrnut jako složka v přípravku., , jestliže léčivo působí jako vnitřní olej ová fáze emulze

Činidlo, udělující isotonicitu finálnímu přípravku je výhodně glycerin a/nebo sorbitol.

Pomocí předloženého vynálezu mohou být odstraněny nežádoucí vlastnosti jak parenterální tak orální dávkové formy, uvedené v dosavadním stavu techniky. Určité sloučeniny, díky své chemické struktuře, mají sklon se akumulovat na rozhraní mezi dvěma fázemi. Takové sloučeniny jsou nazývány amfifily, povrchově aktivními činidly nebo surfaktanty. dsorpce na různých rozhraních vede k základním změnám v charakteru rozhraní, které jsou značně důležité v různých souvislostech. Například v v emulzi adsorpce surfaktantu na rozhraní olej-voda snižuje interfaciální napětí, čímž napomáhá rozptýlení oleje do kapiček malé velikosti a napomáhá udržet kapičky v dispergovaném stavu. Pokud je interfaciální napětí nulové, je zde sklon olejových kapiček ke koalescenci ke snížení plochy kontaktu olej-voda, ale přítomnost surfaktantové monovrstvy na povrchu kapiček redukuje možnost kolizí vedoucích ke kapkové koalescenci a následně ke zhoršené stabilitě systému. Nicméně ne všechny běžné surfaktanty mají stabilizující účinek, dostačující pro umožnění skladování po dlouhou dobu (obvykle dva roky) u farmaceuticky zajímavých dvoufázových systémů jako jsou například emulze. Geometrický tvar atnfifiiní molekuly a přítomnost jakýchkoliv substituentů v uvedené molekule může mít značný vliv na její stabilizující vlastností. Překvapivě bylo nyní nalezeno, že např, CMZ a uvedené analogy vykazují vynikající emulzi stabilizující vlastnosti, které umožňují, aby emulze těchto sloučenin byly skladovány po dlouhou dobu. Díky geometrickému tvaru a amfifilním vlastnostem molekuly léčiva je toto adsorbováno na povrchu kapiček v emulzi, za tvorby tuhého a těsně obalujícího interfaciálního filmu, čímž se snižuje možnost kolizí, vedoucích ke kapičkové koalescenci a následkem toho zhoršené stabilitě systému.

S překvapením bylo také nalezeno, že mnoho jiných léčiv s hydrofobními vlastnostmi, obsahujících aromatické a/nebo heterocyklické kruhové systémy nebo steroidový skelet také vykazuje dobré emulzi stabilizující vlastnosti.

Příklady typů léčiv mimo CMZ a jeho ana1ogů,která byla shledána jako vhodná pro použití jako emulzi stabilizující činidla, zahrnují: antidepresanty, neuro1eptika, imunosupresanty, imunomodulátory, antibiotika, protizánětlivá činidla, inhibitory protonové pumpy, blokátory kanálků vápníku jako je felodípin a beta-blokátory.

Protože je obvykle pozorováno, že směsi konvenčních surfaktantů tvoří i stabilnější systémy než jednotlivé surfaktanty, i s velmi zředěnými emulzemi, bylo v některých případech nalezena prospěšnost použití emulzi stabilizujících povrchově aktivních léčiv jako ko-surfaktantů spolu s jakýmikoliv konvenčními farmaceuticky přijatelnými neiontovýmí povrchově aktivními látkami, jako jsou poloxamery F68, F127 nebo L92 nebo polyoxyethylensorbitanově estery mastných kyselin, polyoxyethylenstearáty nebo sorbitanové estery mastných kyselin, ale výhodně spolu s fosfolipidy, jako jsou fosfolipidy vaječného žloutku, sojové fosfolipidy, syntetické fosfatidylcholiny (např.dimyristoyl-fosfatidylcholin (DMPC) a/nebo dipalmitoyl-fosfatidylcholin (DPPC) nebo čištěné fosfátidyl-choliny rostlinného původu.

Při plném využití těchto zásad odborníkem v oboru je možné vyrobit stabilní dvojfázový systém podobný např. emulzí jakéhokoliv vhodného výše uvedeného léčiva, kde je stabilizující efekt způsoben povrchově aktivním léčivem samotným nebo povrchově aktivním léčivem spolu s popřípadě výše zmíněným surfaktantem, a současně využít velkého rozhraní tohoto typu systému pro inkorporování vysoké koncentrace uvedeného povrchově aktivního léčiva. V dalším aspektu vanálezu by CMZ a výše uvedené analogy nebo jakékoliv vhodné léčivo, které je v kapalném stavu, také mohly působit jako aktuální olejová fáze v emulzním systému takovým způsobem, který umožňuje inkorporovat vysokou koncentraci léčiva. V posledně uvedeném případě je uvedený přípravek stabilizován jakýmikoliv z výše uvedených běžných surfaktantů.

Lokalizace léčiva v přípravku v dřívějším případě může být zjištěna známými technikami jako je ¹³C-NMP a spektra emulze s a bez CMZ jsou uveden.

na posunů¹³C-NMF je získat informaci o lokalizaci CMZ-molekuly v emulzním systému. Například podle obr. 2 chemické posuny karbony 1ových uhlíků fosfolipidů, které jsou lokalizovány na rozhraní v emulzním systému, jsou změněny za přítomnosti CMZ. Ve skutečnosti je zde lineární vztah mezi koncentrací CMZ v systému a změnou v chemických posunech karbony 1ových uhlíků (obr.2). Chemické posuny methylenových uhlíků, které jsou lokalizovány v jádru kapiček emulze jsou v podstatě neovlivněny přítomností CMZ, jak je také zřejmé z obr. 2.

Vlivy CMZ na tyto rozdíly v posunech jsou v podstatě nezávislé na teplotě, jak je zřejmé z obr. 3. Protože chemický posun jádra závisí na jeho bezprostředním okolním prostředí (<_ 3 ³j) , tato zjištění jasně ukazují, že CMZ je primárně lokalizován v povrchové oblasti emulzních kapiček.

Překvapivě bylo nyní nalezeno, že přítomnost emulzi stabilizujícího povrchově aktivního léčiva na rozhraní emulze nejen produkuje emulze s vynikající fyzikální stabilitou, ale umožňuje také zlepšit špatnou chemickou stabilitu léčiva v některých přípádech,což umožňuje prodloužit skladování těchto nových přípravků, obsahujících např. CMZ a/nebo jakékoliv jeho /

analogy nebo jakékoliv jiné vhodné léčivo při teplotě místnosti. Zlepšená chemická stabilita léčiva jakož i dobrá fyzikální stabilita přípravku byly také dosaženy např. při použití CMZ a/nebo jakéhokoliv jeho analogu nebo jakéhokoliv jiného vhodného léčiva, které je v kapalném stavu, jako aktuální olejové fáze emulze a tak je umožněno prodloužené skladování při teplotě místnosti. Je také možné podstatně zvýšit koncentraci léčiva v těchto systémech ve srovnání S vodným roztokem léčiva a současném zachování fyziologicky přijatelného pH, což činí tyto nové přípravky klinicky vhodnějšími. Navíc je možné nahradit glukózu glycerinem, který není kontraindikován v léčbě a/nebo prevenci neurodegenerace.

O mnohých z výše uvedených povrchově aktivních léčiv je známo, že působí hemolýzu jakož i trombof1ebitis, jsou-li podávána parenterálně jako vodné roztoky. Následkem toho je nejvíce překvapující a klinicky důležité, že bylo zjištěno, že tyto nové přípravky podle předloženého vynálezu umožňují podstatně snížit výskyt hemolýzy a trombof1ebitis a v některých případech tyto symptomy zcela mizí bez snížení f armako logi ckého účinku léčiva. Navíc k tomuto bylo ods t ;\··;τ ěno mnoho jiných klinicky a farmaceuticky nežádoucích vlastností použitím nového přípravku podle předloženého vynálezu. Bezpečnost např. CMZ v klinickém použití byla zlepšena podstatným snížením sorpce léčiva zařízení pro podávání intravenozní infuze a navíc podáváním emulze orálně bylo zjištěno, že tento typ přípravku je také schopen zlepšen· konvenční kapalné orální dávkové formy při žádoucím lepším maskování hořké chutě CMZ a při současném vyřešení problému kyselosti sirupu.

Dalším objektem předloženého vynálezu je způsob pří pravý nového přípravku, zahrnující následující stupně:

v případě, kdy emulzi stabilizující povrchové aktivní léčivo není samo použito jako vnitřní olejová fáze

- přidání emulzi stabilizujícího povrchově aktivního léčiva do dvoufázového systému olej-voda při teplotě místnosti;

- ponechání emulzi stabilizujícího povrchově aktivního léčiva nebo emulzi stabilizujícího léčiva s konvenčním surfaktantem ustavit rovnováhu na rozhraní;

- přidání činidla, poskytujícího isotonicitu finálnímu přípravku a

- homogenizaci vysokotlakovou technikou za získání stabilní emulze, která má distribuci velikosti kapiček, takovou, že hlavní frakce je pod 200 nm;

nebo v případě, kdy léčivo působí jako vnitřní olejová fáze systému

- dispergování emulzi stabilizujícího povrchově aktivního léčiva spolu s konvenčním surfaktantem ve vodě při teplotě místnosti;

- ponechání uvedeného surfaktantů ustavit rovnováhu na rozhraní;

- přidání činidla poskytujícího isotonicitu finálnímu přípravku a

- homogenizaci vysokot1akovou technikou za získání stabilní emulze, která má distribuci velikosti kapiček, takovou, že hlavní frakce je pod 200 nm.

Výsledný přípravek je snadno sterilně fi 1trovatelný.

Místo vody může být použit pufr uhličitanu sodného.

Je-li léčivo citlivé na teplo, předpokladem je, že tyto systémy mohou být snadno: a) sterilně filtrovány, což znamená, že hlavní frakce distribuce velikosti kapiček musí být pod 200 nm, výhodně pod 100 nm (stanoveno dynamickým světelným y

rozptylem), b) připraveny bez přídavku tepla, které je obvykle požadováno v procesu jako je tento (typicky 60 až 70 °C).

Proto při inherentních charakteristikách nového přípravku podle předloženého vynálezu je možné připravit tyto systémy při teplotě místnosti s průměrnou velikostí kapiček pod 100 nm (umožňující sterilní filtraci) bez další pomoci rozpouštědel nebo ko-rozpouštede 1 během procesu výroby.

Tento nový přípravek obsahuje obecně emulzi stabilizující povrchově aktivní léčivo v koncentraci od asi 0,01 do 5 í, hmotn./obj.

Výhodněji obsahuje nový přípravek podle vynálezu: a) emulzi stabilizující povrchově aktivní léčivo v množství od asi 0,01 do 5,0 g na ml finálního přípravku; b) není-li léčivo samo použito jako vnitřní olejová fáze, může být použit farmakologicky inertní olej v množství od asi 0,5 do 40 g na 100 ml finálního přípravku, kde uvedený olej je vybrán z jakýchkoli farmaceuticky přijatelných olejů, jako je sojový olej, saflorový olej, sezamový olej, podzemnicový olej , cícj: bavlníkových semen, boragový olej, slunečnicový olej, kukuřičný olej, olivový olej, triglyceridy se středním řetězcem (jako je Miglyol^R), nebo acetylované monoglycerxuy; c) surfaktant v množství od asi 0,1 do 20 g na 100 ml finálního přípravku, kde uvedený surfaktant je vybrán z jakýchkoliv farmaceuticky přijatelných neiontových surfaktantů jako jsou poloxamery F68, F127 nebo L92 nebo polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenstearáty nebo sorbitanové estery mastných kyselin; ale výhodně spolu s fosfolipidy, jako jsou fosfolipidy vaječného žloutku, sojové fosfolipidy, syntetické fosfatidy1cho1 iny (např. di myristoy1-fosfatidy 1 cho1 in (DMPC) a/nebo dipalmitoy1-fosfatidy1cho1 in (DPPC) nebo čištěné u

fosfátidyl-choliny rostlinného původu; nebo jakékoliv jiné vhodné surfaktanty přijatelné pro regulační působení (GRAS status); d) vodu pro injekce nebo vhodný pufr; e) preferovaná činidla pro poskytnutí isotonicity finálnímu přípravku, kterými jsou glycerin a/nebo sorbitol.

Množství CMZ-báze a/nebo analogu je obvykle od asi 0,5 do 3,0 g na 100 ml finálního přípravku, výhodně 0,5 až 2,0 g na 100 ml finálního přípravku. Množství farmakologicky inertního oleje, je-li přítomen, je obvykle od asi 2,0 do 30 g na 100 ml finálního přípravku, výhodně 2,0 až 20 g na 100 ml finálního přípravku. Množství surfaktantu, je-li přítomen, je obvykle od asi 1,0 do 10 g na 100 ml finálního přípravku, výhodně 2,0 až 5,0 g na 100 ml finálního přípravku. Množství isotonického činidla je od asi 1,0 do 5,0 g na 100 ml finálního přípravku.

Podání v nové metodě léčení podle tohoto vynálezu může být běžně orální nebo parenterální v dávkové hladině, například, asi 1 až 3000 mg/kg, výhodně asi 10 až 1000 mg/kg a zejména asi 25 až 250 mg/kg a může být být provedeno v režimu 1 až 4 dávek nebo ošetření na den. Dávka bude záviset na způsobu podání, preferované je podání orální nebo intravenózní. Je třeba uvést, že obtížnost choroby, věk pacienta a jiné faktory běžně posuzované lékařem budou ovlivňovat individuální režim a dávku tak, aby byly pro určitého pacienta nejvhodnější.

V akutní situaci může tato nová metoda léčby také zahrnovat parenterální podání léčiva ve formě předem balených jednotkových dávek.

Výhodná provedení vynálezu budou nyní popsána pomocí příkladů, které však nejsou míněny jako omezující.

J. 1

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1-2

Byly připraveny emulze CMZ typu olej ve vodě pro intravenózní a orální použití z následujících složek:

Př. 1

CMZ	0,5 g
DMPC	2,0 g
DPPC	0,5 g
Miglyol 812	2,5 g
glycerin	4,0 g
voda pro injekce do	100 ml
úprava na fyziologické ρΗ 1M
hydroxidem sodným
	Př.2
CMZ	0,5 g
DMPC	2,0 g
DPPC	0,5 g
Miglyol 812	2 , 5 g
glycerin	2,0 g
pufr uhličitanu sodného
_PH 7,0 do	100 ml

V prvním stupni se emulzi stabilizující léčivo a surfaktant přidají ke dvoufázovému systému, olej-voda, při teplotě místnosti a pak se ponechají ustavit rovnováhu na rozhraní. Tento přípravek, spolu s dalšími uvedenými složkami v jeho složení, byl homogenizován a výsledná emulze byla stabilní a měla průměrnou velikost kapiček pod ÍOÚ nm a mohla být snadno sterilně filtrována (200 nm filtr).

Příklady 3-8

Byly připraveny emulze olej ve vodě jak popsáno v příkladech 1-2 s následujícími složkami:

	Př.3	Př.	4	Př.	5
5-(2-chlorethyl)-	0,05	g	2,0	g	4,0	g
4-methyloxazo1
DMPC	0,4	g	2,0	8	4,0	g
DPPC	0,1	g	0,5	g	1,0	g
U i σ \| un1 fi 1 Ί	t n		c Π		1 n	n _
	K · v	g	•U p O	g	1 U 5	v 6
glycerin	5,0	g	3,0	s	2,5	g
voda pro injekce do	100	ml	100	m 1	100	ml

úprava na fyziologické pH pomocí ÍM hydroxidu sodného

	Př. 2	Př.7	Př.8
CM Z	0,05 g	2,0 g	4,0 g
DMPC	0,4 g	2,0 g	4,0 g
DPPC	0,1 g	0.5 g	l , 0 g
M i g1y o 1 812	1 ,0 g	5,0 g	10,0 g
glycerin	2,5 g	1,5 g	1 , 25 g
pufr uhličitanu	sodného
pH 7,0 do	100 ml	100 ml	100 ml

Příklady 9-12

	Př.9
5-(2-chlorethyl )-	2,0 g

2,4-dimethyloxazol

I J

DMPC 2,0 g

DPPC 0,5 g sojový olej 5,0 g glycerin 3,0 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické pH ÍM hydroxidem sodným

Př. 10

CMZ 2,0 g

DMPC 2,0 g

DPPC 0,5 g saflorový olej 5,0 g glycerin 3,0 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické pH 1M hydroxidem sodným

Př, 11

5-(2-chlorethyl)- 2,0 g

2,4-dimethylthiazol

DMPC 2,0 g

DPPC 0,5 g olej z bavlníkových semen 5,0 g glycerin 3,0g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické pH ÍM hydroxidem sodným

Př . 12

CMZ 2,0 g

DMPC 2,0 g

DPPC 0,5 g sojový olej 5,0 g acetylované monoglyceridy 2,5 g glycerin 3,0 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické pH 1M hydroxidem sodným

Příklady 13-16

Byly připraveny emulze olej ve vodě, podle příkladů pouze s tím rozdílem, Že byl použit pufr uhličitanu 7,0 pro konečný objem 100 ml místo vody pro injekce glycerinu bylo sníženo na 1,5 g na 100 ml konečných

9.až 12 sodného pH

ΓΓι Π ΰ /. 5 t V I přípravků.

Příklady 17-20

Byly připraveny emulze olej ve 1-2 s následujícími složkami:

5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol fosfolipidy vaječného žloutku Miglyol S12 glycerin voda pro injekce do úprava na fyziologické ρΗ 1M hydroxidem sodným

CMZ sojové fosfolipidy

Miglyol 812 vodě jak popsáno v příkladech

Př. 17 2,0 g

2,5 g 5,0 g 3,0 g 100 ml

Př . 18 2,0 g 2,5 g 5,0 g glycerin 3,0 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické ρΗ IM hydroxidem sodným

Př. 19 felodipin* 0,1 g sojový fosfatidy1cholin 2,5 g

DPPC 10,0 g podzemnicový olej 2,5 g glycerin 2,5 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické pH IM hydroxidem sodným ^Felodipin je ethylmethylester

4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-d ihydro-2,6-dimethy1-3,5-pyridíndikarboxy1ové kyseliny.

Pr.20

CMZ 2,0 g

Poloxamer F68 2,5 g

Miglyol8l2 5,0g glycerin 3,0 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické ρΗ IM hydroxidem sodným

Příklady 21-24

Byly připraveny emulze olej ve vodě, podle příkladů 17 až 20 pouze s tím rozdílem, Že byl použit pufr uhličitanu sodného pR

7,0 pro konečný objem 100 ml místo vody pro injekce a množství glycerinu bylo sníženo na 1,5 g na 100 ml konečných přípravků

Příklady 25 až 26

Byly připraveny emulze olej ve vodě, kde bylo emulzi stabilizující léčivo použito jako samotné stabilizující činidlo v systému, obsahující následující složky:

Př. 25

CMZ	0,5	g
Mi glyol 812	2,5	g
glycerin	4-, 0	g
voda pro injekce do	100	ml
úprava na fyziologické pH 1M
hydroxidem sodným
	Př.	26
CMZ	0,5	g
Mi g1yo 1 812	2,5	g
glycerin	2,0	g
pufr uhličitanu sodného
pH 7,0 do	100	ml

V prvním stupni se emulzi stabilizující léčivo přidá ke dvoufázovému systému, olej-voda, pří teplotě místnosti a pak se ponechá ustavit rovnováha na rozhraní. Tento přípravek, spolu s dalšími uvedenými složkami v jeho složení, byl homogenizován a výsledná emulze byla stabilní a měla průměrnou velikost kapiček pod 100 nm a mohla být snadno sterilně filtrována (200 nm filtr).

Příklady 27 až 30

Byly připraveny emulze olej ve vodě jak popsáno v příkladech 25 až 26, s následujícími složkami:

Př.27

5-(2-chlor-1-hydroxy- 2,0 g ethyl)-4-methylthiazol

Mig1yol 8 1 2 5,0 g glycerin 3,0 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické pH 1M hydroxidem sodným

Př.28

CMZ 2,0 g

Miglyol 812 5,0 g glycerin 3.0 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické pH 1M hydroxidem sodným

Př. 29

5-(2-chlorethyl)- 2,0 g

4-methyloxazol

Miglyol 812 5,0 g glycerin 3,0 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické pil 1M hydroxidem sodným o

Př.30

CMZ 2,0 g Miglyol 812 5,0 g glycerin 3,0 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické ρΗ 1M hydroxidem sodným

Příklady 31 až 32

Byly připraveny emulze, kde léčivo působí jako vnitřní olejová fáze systému, z následujících složek:

Př. 3 t

CMZ 0,5 g

DMPC 2,0 g

DPPC 0,5 g g1ycer i n 4,0 g voda pro injekce do 100 ml úprava na fyziologické ρΗ 1M hydroxidem sodným

	Př.	32
o-(2-chlorethyl)-	0,5	S
2,4-dimethy1oxazo1
DMPC	2,0	S
DPPC	0,5	g
glycerin	2,0	g
pufr uhličitanu sodného
pH 7,0 do	100	m

V prvním stupni bylo léčivo dispergováno ve vodě při teplotě místnosti. Potom byla připravena emulze z výsledné disperze léčivo-voda, spolu s dalšími uvedenými složkami ve složení. Výsledná emulze byla stabilní a měly průměrnou velikost kapiček pod 100 nm a mohla být snadno sterilně filtrována (200 nm filtr).

Příklady 33 až 38

Byly připraveny emulze podle příkladů 31 až 32 s následujícímis1ožkami:

	Př.33	Př.34	Př.35
CMZ	0,05 g	2,0 g	4,0 g
DMPC	0,4 g	2,0 g	4.0 g
DPPC	0,1 g	0,5 g	1.0 g
glycerin	5,0 g	3,0 g	2.5 g
voda pro injekce do	100 ml	100 ml	100 ml

úprava na fyziologické pH ÍM hydroxidem sodným

	Př.	36	Př.37	Př.38
5-(2-chlorethyl)-	0,05 g	2,0 g	4,0 g
2,4-dimethylthiazol
DMPC	0,4	g	2,0 g	4,0 g
DPPC	0,1	g	0,5 g	1 ,0 g
glycerin	2,5	g	1 ,5 g	1,25 g
pufr uhličitanu sodného
pH 7 do	100	ml	100 ml	100 ml

Příklady 39 až 4?

Byly připraveny emulze podle příkladů 31 až 32 s následujícím s ložením:

	Př.39
CMZ	2,0 g
fosfolipidy vaječného žloutku	2,5 g
glycerin	3,0 g
voda pro injekce do	100 ml
úprava na fyziologické pH
ÍM hydroxidem sodným
	Př.40
5-(2-chlor-l-hydroxy-	2,0 g
ethyl)-4-methylthiazol
so j ové fosfoli pidy	2,5 g
glycerin	3,0 g
voda pro injekce do	100 ml
úprava na fyziologické pH
ÍM hydroxidem sodným
	Př.4l
CMZ	2,0 g
sojový fosfatidylcholin	2,5 g
glycerin	3,0 g
voda pro injekce do	1 00 ml
úprava na fyziologické pH
1M hydroxidem sodným
	Pr.42
CMZ	2,0 g
Pluronic F68	2,5 g
glycerin	3,0 g
voda pro injekce do	100 ml
úprava na fyziologické pH

£, 1

1M hydroxidem sodným

Příklady 43-46

Byly připraveny emulze olej ve vodě, podle příkladu pouze s tím rozdílem, že byl použit pufr uhličitanu 7,0 pro konečný objem 100 ml místo vody pro injekce glycerinu bylo sníženo na 1,5 g na 100 ml konečných až 42 sodného pH a množství přípravků.

Claims

PATENTOVÉ NA ROK Y 96 ΛΙ L 0 ! οι^οα

JAlJ 'JIS ťl A O H 3 Λ O j ’.‘J Jj <ť d cvy o

1. Farmaceutický přípravek, kterým je emulze olej ve voděj pro parenterální a orální použití, I vyznačující se tí m,že obsahuj e (i) emulzi stabilizující povrchově aktivní léčiva ve vysoké koncentrac i;

(ii) ) popřípadě farmakologicky inertní olej:

(iii) popřípadě povrchově aktivní látku;

(iv) vodu nebo pufr a (v) činidlo, poskytující isotonicitu finálnímu přípravku.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím,že uvedeným emulzi stabilizujícím povrchově aktivním léčivem je léčivo pro prevenci a/nebo léčbu neurodegenerace nebo mající antikonvulzantní nebo sedativně-bypnotický účinek.
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tí m,že uvedené emulzi stabilizující povrchově aktivní léčivo je vybráno ze skupiny, zahrnuj ící 5-(2-chlorethyl)-4-methylthiazol,

5-(2-chlorethyl)-4-methyloxazol ,

5-(2-chlorethyl)-2,4-dimethyloxazol, 5-(2-chlorethyl)-2,4dimethylthiazol a 5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jejich optické isomery.
4. Přípravek podle nároku 3, vyznačující se tí m,Že uvedené emulzi stabilizující povrchově aktivní léčivo je 5-(2-chlorethyl)-4-methylthiazol.
5. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4,

vyznačuj ící s e t í m,že uvedené léčivo je použito v množství od asi 0,01 do 5,0 g na 100 ml finálního přípravku. 6. Přípravek podle nároku 5, vyznačuj ící s e t í m,že uvedené léčivo se použije v množství od as i 0,5 do 3,0 g nebo výhodně od 0,5 do

2,0 g na 100 ml finálního přípravku.
7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím.žese uvedený farmakologicky inertní olej, který je obsažen jako složka, jestliže není emulzi stabilizující povrchově aktivní léčivo samo použito jako vnitřní olejová fáze, použije v množství od asi 0,5 do 40 g, výhodně 2,0 až 30 g nebo nejvýhodněji od 2,0 g do 20 g na 100 ml finálního přípravku,, a je vybrán ze skupiny, zahrnující sojový olej, saflorový olej, sezamový olej, podzemnicový olej, olej bav 1 ηíkových semen, boragový olej, slunečnicový olej, kukuřičný olej, olivový olej, triglyceridy se středním řetězcem.
8. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím.žese uvedený surfaktant použije v množství od asi 0,1 do 20 g_svýhodně od 1,0 g do 10 g nebo nejvýhodněji od 2,0 g do 5,0 g na 1QQ ml finálního přípravku a je vybrán z farmaceuticky přijatelných neiontových surfaktantů, fosfolipidů a jakýchkoliv jiných vhodných surfaktantů přijatelných pro

X *- uř V

ZH regulační činidla.
9. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m,že uvedeným činidlem, poskytujícím isotonicitu finálnímu přípravku je glycerin a/nebo sorbitol.
10. Způsob výroby emulze podle nároku 1, vyznačující se tí m,že zahrnuje v případě, kdy emulzi stabilizující povrchově aktivní léčivo není samo použito jako vnitřní olejová fáze- přidání emulzi stabilizujícího povrchově aktivního léčiva do dvoufázového systému olej-voda při teplotě místnosti;

- ponechání emulzi stabilizujícího povrchově aktivního léčiva nebo emulzi stabilizujícího léčiva s konvenčním surfaktantem ustavit rovnováhu na rozhraní;

- přidání činidla, poskytujícího isotonicitu finálnímu přípravku a

- homogenizaci vysokotlakovou technikou za získání stabilní emulze, která má distribuci velikosti kapiček, takovou, že hlavní frakce je pod 200 nm;

nebo v případě, kdy léčivo působí jako vnitřní olejová fáze sys tému

- dispergování emulzi stabilizujícího povrchově aktivního léčiva spolu s konvenčním surfaktantem ve vodě při teplotě místnosti;

- ponechání uvedeného surfaktantu ustavit rovnováhu na rozhraní ;

- přidání činidla poskytujícího isotonicitu finálnímu přípravku a

- homogenizaci vysokotlakovou technikou za získání stabilní emulze, která má distribuci velikosti kapiček, takovou, že hlavní frakce je pod 200 nm.

íl. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tí m,že zahrnuje další finální stupeň sterilní filtrace,
12. Použití přípravku podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro prevenci a/nebo léčbu neurodegenerace nebo majícího antikonvulzantní nebo sedat ivně-hypnotický účinek.
13. Způsob prevence a/nebo léčby neurodegenerace nebo získání antikonvulzantního účinku nebo sedace u pacienta v případě potřeby, při kterém se podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 1 parenterálně a/nebo orálně pacientovi v případě potřeby takové léčby.
14. Farmaceutický přípravek pro použití při revenci a/nebo léčbě neurodegenerace nebo dosažení antikonvulzantního účinku nebo sedace u pacienty v případě takové potřeby, vyznačující se tí m,že zahrnuje (i) emulzi stabilizující povrchově aktivní léčivo pro prevenci a/nebo léčbu neurodegenerace nebo dosažení antikonvu1zantηího účinku nebo sedace, (ii) ) popřípadě farmakologicky inertní olej;

(iii) popřípadě povrchově aktivní látku;

(iv) vodu nebo pufr a (v) činidlo, poskytující isotonicitu finálnímu přípravku.