JPS58222014A - プロスタグランジンｅ↓１脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロスタグランジンに、脂肪乳剤に関し、更
に畦しくけ、血管拡張作用および降圧作用を有するプロ
スタグランジンＫｌ脂肪乳剤に関する。

バーシャー病、閉塞性動脈硬化症などの慢性動脈閉塞性
疾患は、末梢血管系の血流障害に基〈ものであり、治療
するのが困難な疾患である。

プロスタグランジン類中、グロスタグランジンｆｆｉ＋
　（以１’：’、ＰＧＫ誌略称する。〕は、多くの哺乳
動物において強い血管拡張作用を示すことが知られてい
るが、化学的安定性を欠くためにこれらの疾患への臨床
応用が困難でめった。ＰＧＩ。

の不安定性を改善すべく調製したＰＧｍ、のα−シクロ
デキス）　ＩＪジン接化合物（以下、ＰＧＥ１・ＣＤと
略称する。）を慢性動脈閉塞症に用い、胸腰部交感神経
切断術、血管拡張剤や低分子テキストランの持続動注法
、抗凝固療法、ステロイド局所動注法、高圧酸累療法な
どで制御できない患者において患部の冷感、安静時疼痛
、潰瘍などの緩解ないし治癒が認められた。

しかしながら、ＰＧＩにＬ、肺、腎、肝などに存在する
１５−ヒドロキシデヒドロゲナーゼによって不活性化さ
れ、特に肺を通過するとそのかなりの部分が失活する欠
点がある。

このため、Ｐ　Ｇ　Ｅｌ・ＣＤも静脈内投与は不適当で
おり、局所動脈内持続注入のみが行われているが、この
動脈内投与に際しては、患部を溢流する動脈にカテーテ
ルを挿入すゐだめの切開が必要であり、また、ＰＧＫ、
が本質的に壱する血管透過性充進作用や起炎作用のため
に注入局所に腫脹、鈍痛７発赤。

発熱などの制作用が現われることがあり、患者に二１の
苦痛を強いることになる。

本発明者らは、これら従来技術の欠点を解消すべく神々
研究の結果、ＰＧＦｉ、を静脈用脂肪乳剤に包Ｓさせた
もの（以下、’ｐＧｇ、・１１ｐＯと略称する。）は、
肺での不活性化が防止されて静脈内投与を可能とすると
ともに前記の注入局所の副作用を軽減させることを見出
し、本発明を完成した。

本発明の目的は、注入局所の副作用が少ないＰＧＥ、静
脈内投与剤を提供することにある１、本発明は、ＰＧＥ
、を含有する脂肪乳剤である。本発明において、脂肪乳
剤とは大豆油５〜５０％％。

大豆油１００部に対してリン脂質１〜５０部、好ましく
は５〜３０部、および適量の水から主と１〜でなる。こ
の他、必要に応じて史に乳化補助剤〔たとえば、０３％
（％）までの電の炭素数６〜２２、好ましく　６−Ｊ、
１２〜２０．の脂肪酸またはその生理的に受入れられる
塩など〕、安定化剤（たとえば、０５％（各９．好址し
くけ０１％（％）以下のｈｌのコレステロール類または
ｓ　Ｘ　（％　）　、好−ましくは１％（８）見、下の
けのホスファチジン酸など〕筒分子物質〔たとえば、Ｐ
ＧＥ１１重蓋部に対し−ｒＯ，１〜５ｍ：ｉｔ部、好−
Ｉ　Ｌ　＜は０．５〜１重ｓ″部のアルフ１ミン、デキ
ストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラ
チン、ヒドロキシエチル澱粉など）、＄ＩＪ＋化剤（た
とえば、グリセリン。

ブドウ糖など）などを添加することもできる。

ＰＧＲ，の脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態および用
途によって適宜増減できるが、一般には当該乳剤中に極
微量、たとえば１００〜０．２　／’９／−含有させる
ことで十分である。

ここにおいて、大豆油は高純度の精製大豆油であり、好
ましくは、ｎｔ製大豆油をたとえば水蒸気蒸留法によシ
更に精製して得た島純度の精製大豆油（純度ニトリグリ
セリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして９９
９％以上含有）である。

リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リン
脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によって調製
することができる３、すなわち、た　　　　□とえば粗
卵黄リン脂質を冷ｎ−ヘキザンーアセト　　　　ゝ゛ン
に溶解し、攪拌下、徐々にアセトンを添加し、不浴物を
戸別回収し、この操作を更にもう１１川繰返した稜溶媒
を留去することによって精製リン脂Ｔ！を得ることがで
きる１、これは主としてホスファナジルコリン、ホスフ
ァチジルエタノールアミンからなり、これ以外のリン脂
質として、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジ
ルセリン、スフィンゴミエリンなども含有する。

乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪酸は、医薬品
に添加用能なものであれば使用できる１、この脂肪酸は
直鎖状１分枝状のいずれでもよいが、重鎖状のステアリ
ン酸、オレイン酸、リノール酸。

パルミチン酸、リルン酸、ミリスチン［蚊など盆用いる
のが好ましい１、これらの塩としては　’に埋的に受は
入れられる地、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩
、カリウム塩など）、アルカリ土類金ｍ（カルシウム塩
など）などを用いることがでさる１ ’＆　定化剤と【７てのコレステロールやホスファチジ
ン酸は医薬用と］２て使用がＥｌ能なものであれば１史
用できる１、 高分子！Ｉ７／ＩＷとして用いられるアルブミン、ビニ
ル連合体、非イオン性界面活性剤としては次のものが好
ましい１、すなわちアルブミンと１２ては、抗原性の問
題からヒト白米のものを用いる。

ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを挙
げることができる。

丑だ、非イオン性界面活性剤とし２てけ、ポリアルキレ
ングリコール（たとえば、平均分子批１０００〜１ｏｏ
ｏｏ、好ましくは４０００〜６０００のポリエチレング
リコール）、ポリオキシアルキレン共重合体（たとえば
、平均分子協１０００〜２００００．好筐しくは６００
０〜１００００のポリオキシエチレンーポリオキシプロ
ビレン共ｌｆ　合体）　、硬化ヒマシ油ポリオキシアル
キレン１１Ａｉ導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリオキ
シエチレン−（４０）−エーテル、同一（２０）−エー
テル、同一（１００）−エーテルなど）、ヒマシ油ポリ
オキシアルキレン訪導体（たとえは、ヒマシ油ポリオキ
シエチレン−（２０）−エーテル、同一（４０）−エー
テル、同一（１００）−エーテルなどを用いることがで
きる。

本発明の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によって製造さ
れる。

すなわち、所定用の□大豆油、リン脂質、ＰＧＥ。

およびその他前記の添加剤などを混合、加熱して浴液と
なし、常用のホモジナイザー（たとえば、加圧噴射型ホ
モジナイザー、超音波ホモジナイザーなど）を用いて均
質化処理することにより油中水！（す分散液を作り、次
いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモジナイザー
で均質化を行なって水中油型乳剤に変換することにより
本発明の脂肪乳剤を製造することができる。製造上の都
合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤１等張剤な
との添加剤を加えてもよい。

本発明の脂肪乳剤は注射など非経口で投与し、特に静脈
投与が好まシ１．い。たとえば、その投与はＰＧＢ、と
してｌ〜１　００　ｐ９．　０．０２〜０．２７１／／
Ｋｙ／分の割合で１日１回靜脈内に持続注入することに
より行なう１、　　　　　　　　　　□ 本発明の脂肪乳剤は、その作用が強力であり、静脈内投
与による血管拡張作用はＰ　Ｇ　Ｆｉ、・ＣＤの約３倍
であり、降圧作用を血管拡張の示標として見た場合はｐ
　ａ　’Ｅｌ・ＯＤの２〜９倍で降圧持続時間もＰＧＫ
Ｉ−ＯＤの２〜３０倍である。また、病巣選択性があり
、効果的な治療が可能である。

史にまた、ｐＧｇ、・ＣＤのような従来のＰＧＥ、剤に
おこり易い肺での不活性化がおこらないので、従来のＰ
ＧＩＩＩ、剤には不可能とされた静脈投与が可能となっ
たばかりか、薬効が安定し、投与量も少なくてよく、従
って副作用の発生も少ない。

しかも、注人絹所におこりがちな腫脹、鈍痛。

発赤１発熱などの副作用の発生もない１、その粒子はき
わめて微細で、その平均粒子径は１０μ以下であり、そ
の保存安定性はきわめて良好である。

以上の如く本発明の脂肪乳化剤は血管拡張作用および降
圧作用を有するので慢性動脈閉基性疾患治療剤として有
用である。。

本発明の脂肪乳化剤がすぐれた作用を有するこ　　　　
リ１とを示す試験例および本発明の脂肪乳化剤の製造例
を示す実施例をかけて、本発明を具体的に欧明する。

試験例 体’ｉ　１０　Ｋｇ前後の雑柚雄性成犬４〜６匹を１群
と１２、これをベントパルビタールナトリウム（５５〜
７／にｇ、　ＩＶ　）で麻酔し、麻酔６０分後に血圧（
ｕｘｍＨ＆’）、心拍数１’ｌ／分＞、ａ頚動脈血流音
１１ （−７分）、′大腿動脈血流ｔ（−７分）を測定した。

史に麻酔６０分後に、後記実施例に準じて虐製した本発
明の脂肪乳剤（ＰＧＥ、・１ｉｐｏ）と従来法で調製し
たｐ　ａ　ｇ、・ＣＤを、それぞれ別個にＰＧ　ｇ、と
して０．１　、０．３．　１　ｐｑｌ　Ｋｇずつ、別個
の群にｈ脈投与または動脈投与し、投与６０分後に血圧
、心拍数、総頚動脈血流蓋、大腿動脈血流知を測定した
。

静脈投与した場合と動脈投与した場合の血圧下降度と血
圧下降持続時間についてのＰＧＥ、・１１ｐＯとＰＧＥ
、・ＣＤとの効力比を第１奴に示す。

また、ＰＧＫ、０．１　、　０．５．　１〜／に９相尚
のＰＧＥ、・１１ｐＯまたは、ＰＧｉＩ！、・ＣＤを静
脈投与した場合の血圧、心拍数、総頚動脈面流前、大鴨
動脈血流緻についての経時変化をそれぞれ第１図、第シ
図および第６図に示す。

第１〜３図に示す如く、静脈内投与した場合のＰＧＥ、
・１１ｐＯの血管拡張作用と降圧作用はＰＴｌ、・ＣＤ
　　より約５倍強力であり、ＰＧＫｌ’１ｉｐＯ，はＰ
ＧＫ、・ＣＤより肺での不活性化が妨げられている１、
また、第１〜５図より明らかな如く、血圧の降下は血管
拡張に連動しているので、降圧作用は血管拡張作用の結
果であることは明らかである１、降圧を指標として、Ｐ
［）Ｅ、・１１ｐＯとＰ　Ｇ　Ｋ、・ＯＤの静脈投与と
動脈投与との効果を比軟すると、第１表に示す如く、ｐ
ＧＫ、・１１ｐＯとＰＧＥ、−ＣＤとは動脈投与ではほ
ぼ同等であるが、前者は静脈投与の場合、降圧作用は後
者の２〜９倍であり、降圧持続時間は後者の２〜６０倍
である１゜第１表 ★Ｐく、００５．　★★Ｐ＜０．０１ ＰＧｈ、・１１ｐＯがＰＧ］ｌｔｔ、・ＣＤに対して効
力、持続時間でそれぞれ５％、１％の危険率で有意であ
ることを示す 実施例 Ｎ製大豆油３０２にレシチン５．６ｆ、ＰＧルｌ９００
１１ｇ、　　オレイン酸ナトリウム０１５ｖおよびホヌ
プアチジン酸ｏ、１ｓｔを加え、４０〜７５℃で加熱溶
解させた。これに蒸留水２０〇−を加え、次いで、日本
薬局方グリセリン７．５２を加え、２０〜４０℃の注射
用蒸留水で全損を６００−とし、ホモミキサーで粗乳化
した。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、１
段目１２０　Ｋ４　／　ｃＪ、合耐圧５００Ｋｇ／　ｃ
ｌｌの加圧−トで１０回１ｔｔ１遇させ乳化した。これ
により均質化された極めて微細なＰＧｌｎ、　を含有す
る脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は０２〜０４
μでありｚ　　１ｆ以上の粒子を含有しなかった。１

【図面の簡単な説明】

第１さ６図は、麻酔した雑ね雄性成犬にそれぞれＰＧｆ
ｆｉ、０．１　、　ｏ、３．１ｔｔｆｔ／Ｋｙ相尚のＰ
ＧＫｌ・ｌｉ、ｐ。 またはＰ　Ｇ　ｇｍ・（３Ｄを静脈投与した礪合の血圧
。 心拍数、総頚動脈血流量、大腿動脈血流量についての経
時賢化を示す。 特許出願人　　大正製薬株式会社 同　　　　株式会社　ミドリ十字 代　理　人　　弁理士　北用富造 豐 牙　１　図 ５分

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　グロスタグランジンに、を含有する脂肪乳剤
   。