CZ9897A3 - Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds - Google Patents
Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9897A3 CZ9897A3 CZ9798A CZ9897A CZ9897A3 CZ 9897 A3 CZ9897 A3 CZ 9897A3 CZ 9798 A CZ9798 A CZ 9798A CZ 9897 A CZ9897 A CZ 9897A CZ 9897 A3 CZ9897 A3 CZ 9897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compounds
- atom
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 81
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- BEMUXCAKMQIQNE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-9H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-8a-ol Chemical compound N1(C=CC2=C1CC1(C=CN=CC1=C2)O)O BEMUXCAKMQIQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- UEGVVERPSDYMKW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrrolo[2,3-g]isoquinoline Chemical compound C1=NC=C2CC3=CC=NC3=CC2=C1 UEGVVERPSDYMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100108551 Mus musculus Akr1b7 gene Proteins 0.000 description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WIYUZYBFCWCCQJ-IFKAHUTRSA-N Naltrindole Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC=2C3=CC=CC=C3NC=25)O)CC1)O)CC1CC1 WIYUZYBFCWCCQJ-IFKAHUTRSA-N 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical class BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLXMOVHOGTJAI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-9H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-8a-ol hydrochloride Chemical compound N1(C=CC2=C1CC1(C=CN=CC1=C2)O)O.Cl DZLXMOVHOGTJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ILRWDKIPRHRBRA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbonyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=NC=CN1 ILRWDKIPRHRBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Chemical group 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 108010004028 Leucine-2-Alanine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QHURAPWHDUMPHG-UHFFFAOYSA-N N=1C=CC=2C=1CC1(CC=NC=C1C=2)O Chemical compound N=1C=CC=2C=1CC1(CC=NC=C1C=2)O QHURAPWHDUMPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000857 delta opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- FLEAQYDVPRLRJP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-oxo-2-(phenylhydrazinylidene)butanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC=C1 FLEAQYDVPRLRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
12000;
/· (54) Název přihlášky vynálezu:
Heterocyklicko-kondenzované morfinoidní deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití uvedených sloučenin
(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, X a Y charakteristické významy a n je 0 nebo 1, které představují selektivní delta opioidní agonisty a antagonisty, kterých je možno použít jako analgetických látek a pro léčení obecně neurologických poruch. Do rozsahu rovněž náleží farmaceutický prostředek obsahující tyto látky.
CZ 98-97 A3
‘Μ-??
Heterocyklicko-kondenzované morfinoidní deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití uvedených sloučenin.
Oblast techniky
Vynález se týká nových mofinoidních sloučenin, postupu jejich přípravy, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Podle dosavadního stavu techniky byla až do současné doby zjištěna přítomnost přinejmenším tří druhů opioidních receptorů (mu, delta a kappa), přičemž se předpokládá, že všechny tři tyto receptory jsou přítomny v centrálním a periferálním nervovém systému mnoha živočišných druhů, včetně člověka (viz. Lord J .A.H. a kol., Nátuře 1977, 267, 495) .
Aktivování všech těchto opioidních receptorových podtypů může vést k antinocicepci u živočichů. Konkrétně je možno uvést, že studie prováděné s peptidickými delta agonisty ukázaly, že při aktivování těchto delta receptorů dochází k antinocicepci u hlodavců, primátů a může vyvolávat klinickou analgézii u lidí (viz. D.E. Moulin a kol. Pain, 1985, 23, 213). Podle dosavadního stavu techniky existují fakta, která potvrzují menší náchylnost těchto delta agonistů způsobovat obvyklé vedlejší účinky spojené s aktivací mu a kappa agonistů (viz. Galligan a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 1984, 229, 641).
V patentech Spojených států amerických č. 5 223 507 a 5 225 417 (G.D. Searle & Co.) se popisují bicyklickokondenzované morfinoidní sloučeniny, o kterých se zde uvádí, že představují delta opioidní agonisty, které mají terapeutický účinek jako analgetická činidla.
Ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 94/07896 (Toray Ind. Inc.) se uvádí indol-kondenzované morfinoidní sloučeniny vhodné jako imunosupresíva, antialergická činidla a protizánětová činidla.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu byla nyní zjištěna nová skupina substituovaných monoheterocyklicko-kondenzovaných morfinoidních derivátů, které jsou účinnými a selektivními delta opioidními agonisty a antagonisty, které je možno z tohoto důvodu využít jako účinných terapeutických činidel, jako analgetik a imunosupresív k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu a odmítnutí kožního šrěpu, jako antialergických a protizánětových činidel, ochranných prostředků pro mozkové buňky, činidel pro léčení drogové a alkoholové závislosti, pro léčení gastritidy, diarey, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, kašle, duševních nemocí a epilepsie a obecně pro léčení takových patologických stavů, které jsou obvykle léčeny agonisty a antagonisty delta opioidních receptorů.
Podstatu předmětného vynálezu tvoří sloučeniny, solváty nebo soli obecného vzorce I :
(I) ve kterém :
znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo furan-2- nebo 3-yl alkylovou skupinu skupinu nebo (CH2)mCOR skupinu, ve které m je 1 až 5 a R znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, O-alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu, nebo
R^ znamená skupinu A-B, ve které A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a B znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, ve výhodném provedeni methoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, skupinu NRgRp, SRg, ve kterých Rg a Rg, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu COR-^, ve výhodném provedení acetylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, ve výhodném provedení methoxyskupinu, atom halogenu, skupinu SRg, ve výhodném provedení atom vodíku, nitroskupinu, skupinu NHR-^θ, NR10Rll’ NHCORio, NHSO2R10, ve kterých R^q a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve výhodném provedení methylovou skupinu,
R4 a Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, ve výhodném provedení methoxyskupinu, nebo společně mohou tvořit oxyskupinu (-0-),
Rg znamená skupinu :
ve které R3 má stejný význam jako je uvedeno výše, přičemž mohou být na fenylovém kruhu přítomny až tři Rj skupiny, nebo Rg znamená skupinu C(Z)R-^2» ve které Z znamená atom kyslíku nebo síry,
R-£2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku nebo skupinu NR13R14, ve které R-^3 a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo případně substituovaný heterocyklický kruh nebo mohou tvořit společně alkylový kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který může být přerušen atomem kyslíku nebo atomem dusíku,
Ry znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 18 atomů uhlíku nebo skupinu :
ve které má stejný význam jako bylo uvedeno výše, n je 0 nebo 1, v případě, že n = 0, potom X a Y znamenají nezávisle skupinu NH, atom kyslíku a atom siry nebo skupinu CH nebo Rg- nebo Ry-substituovaný uhlíkový atom, a v případě, že n = 1, potom X a Y znamenají oba dusík, nebo dusík a CH nebo Rg- nebo Ry-substituovaný uhli kový at om.
V případě, že R^ znamená arylovou skupinu, potom se jedná ve výhodném provedení podle vynálezu o fenylovou skupinu a v případě, že je touto skupinou aralkylová skupina, potom se ve výhodném provedení podle vynálezu jedná o fenyl-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části.
Jako příklad R^ je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu a cyklopropyImethylovou skupinu.
Jako příklad R2 je možno uvést atom vodíku a hydroxyskupinu.
Jako příklad je možno uvést atom vodíku, hydroxyskupinu a methoxyskupinu.
Jako příklad R4 a Rg je možno uvést atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo společně tvoří například oxyskupinu.
Jako příklad Rg je možno uvést skupinu COO-iPr,
C0NEt2, CONH-i-Pr, CON(i-Pr)2, CONHCH2Ph, CON(-CH2-)4, CON(-C2H4OC2H4-), CON(i-Bu)2 a CONH(CH2)3NEt2.
Jako příklad R? je možno uvést methylovou skupinu.
Do skupiny výhodných sloučenin obecného vzorce I patří sloučeniny, ve kterých n = 0, X znamená skupinu NH a Y znamená skupinu CH nebo Rg-substituovaný nebo
R2-substituovaný uhlíkový atom, přičemž Rg znamená skupinu -C(Z)- R12, ve které R12 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku nebo skupinu NR13R14, ve které R12 a R14 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše a Z znamená atom kyslíku, a R7 znamená methylovou skupinu.
Zejména výhodné jsou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rg znamená skupinu CONEt2 a CON(i-Pr)2.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo solváty jsou ve výhodném provedení ve farmaceuticky přijatelné nebo v podstatě čisté formě. Tímto termínem farmaceuticky přijatelná forma se míní, mezi jiným, farmaceuticky přijatelné hladina čistoty, přičemž se neberou v úvahu běžná farmaceutická aditiva, jako jsou například ředidla a nosičové látky, a nezahrnující žádné látky považované za toxické při normální dávkové hladině.
V podstatě čistou formou se míní látka obsahuj ící obecně přinejmenším 50 % sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo její soli nebo solvát (s výjimkou běžných farmaceutických aditiv), ve výhodném provedení 75 %, ještě výhodněji 90 % a nejvýhodněji přinejmenším 95 % sloučeniny obecného vzorce I její soli nebo solvátu.
Jednou z výhodných farmaceuticky přijatelných forem je krystalická forma, včetně této formy ve farmaceutickém prostředku. V případě solí a solvátů musí být další iontové části a části rozpouštědel rovněž netoxické.
Jako příklad farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést adiční soli s kyselinami, jako jsou například běžné farmaceutické kyseliny, například kyselina maleinová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina askorbová a kyselina methansulfonová.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve více stereoisomerních formách, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny tyto formy stejně jako jejich směsi, včetně racemátů.
Sloučeniny obecného vzorce I a soli a solváty odvozené od těchto sloučenin je možno připravit postupy ilustrovanými v následujících reakčních schématech, nebo je možno použít modifikaci těchto postupů, přičemž se použijí snadno dostupní výchozí materiály, reakční činidla a běžně používané syntetické postupy. V případech, kdy se požaduje konkrétní enantiomer sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, potom je možno jej synteticky připravit z výchozího požadovaného enantiomerů výchozí sloučeniny a provedením příslušných reakcí tak, aby nedošlo k racemizačnímu procesu nebo je možno tuto sloučeninu připravit chirální syntézou nebo obdobnou metodou za pomoci pomocných chirálních skupin, přičemž se výsledná diastereomerní směs oddělí a pomocná skupina se odštěpí a získá se čistý požadovaný enantiomer. V alternativním provedení, v případě, kdy molekula obsahuje bazickou funkční skupinu, jako je například aminoskupina, nebo acidickou funkční skupinu, jako je například karboxyskupina, se diastereomerní soli připraví za pomoci vhodné opticky aktivní kyseliny nebo báze, přičemž následuje rozštěpení diastereomernich solí frakční destilací a následně se oddělí čisté enantiomery.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu , ve kterých n = 0, X = NH a Y znamená Ry-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány z výchozích ketonů obecného vzorce II a hydrazonů obecného vzorce III, v přítomnosti Zn a CH^COONa v CH^COOH jako rozpouštědle (viz. Khimiya Geterot. Soed. 1972, 342), jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu 1.
Schéma 1
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu , ve kterých η = 0 , X = NH a Y znamená Rg-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány cyklizaci halogen-ketonů obecného vzorce IV za použití ketonů obecného vzorce V v přítomnosti NH^OH (viz. Can. J. Chem., 1970, 48, 1689), jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu 2.
Schéma 2
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých η = 0, X = 0 a Y znamená R<y-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány cyklizací ketonů obecného vzorce II za použití α-halogenketonů (ve výhodném provedení a-chlorketonů) obecného vzorce VI v přítomnosti bazické látky (viz. J. Org. Chem., 1984, 49, 2317), jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu 3.
Schéma 3
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých n = 0, X=0aY znamená Rg-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány cyklizací bromketonů obecného vzorce IV za použití ketonů obecného vzorce V, přičemž tato reakce se provádí v ethanolu a v přítomnosti bazické látky (ve výhodném provedení EtONa) (viz. J. Chem. Soc. Perkin I, 1972, 2372), jak je to ilustrováno v následujícím schématu 4.
Schéma 4
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých n = 0, X=SaY znamená Rj-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány z β-diketonů obecného vzorce VII (připravených Claisenovou reakcí, přičemž se vychází z ketonů obecného vzorce II a esterů obecného vzorce Rj-COOEt, viz. J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 1510) a merkapto-derivátů obecného vzorce VIII, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové HC1 (viz. DE 1 088 507; C.A., 1962, 56, 456) což je ilustrováno v následujícím schématu 5.
Schéma 5
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých n = 0, Y=SaX znamená Rg-substituovaný uhlíkový atom, mohou být získány reakcí α-merkaptoketonů obecného vzorce IX (které je možno připravit z výchozích bromketonů obecného vzorce IV a H2S/KOH, viz. J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4175) s alkinovým derivátem obecného vzorce X, přičemž se tato reakce provede v rozpouštědle, jako je například DMSO, v přítomnosti bazické látky, jako je například t-BuOK (viz Chem. Ber., 1964, 97, 2109), a tento reakční postup je ilustrován v následujícím reakčním schématu 6.
Schéma 6 (IV)
s
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých η = 0, X a Y oba znamenají atom dusíku, mohou být získány z hydroxyimino derivátů obecného vzorce XV a Rg-R-y-substituovaných imidazoylchloridů obecného vzorce XVI v bazickém médiu, přičemž potom se následně provede zpracování získaných meziproduktů s H+ v toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem (viz. J. Org. Chem. 1993, 58, 7092), přičemž tento postup je ilustrován v následujícím reakčním schématu 7.
Schéma 7
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých n = 1, X = N a Y = CH, mohou být získány reakci α-hydroxymethylenketonů obecného vzorce XI (které je možno připravit z ketonů obecného vzorce II kondenzací s HCOOEt v přítomnosti bazické látky, viz. Org. Synth. Coli., 1963, 4, 536) s enaminy obecného vzorce XII (viz. J. Ind. Chem. Soc., 1953, 12, 289), jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu 8.
Schéma 8
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých n=l, X=Y=N, mohou být získány z výchozího a-hydroxyiminoketonu obecného vzorce XIII (které je možno připravit z ketonů obecného vzorce II a za použití kombinace i-amylnitril/t-BuOK, jak je to popsáno v publikaci : J. Med. Chem., 1991, 34, 1715), který se uvede do reakce s ethandiaminem obecného vzorce XIV, přičemž potom se provede aromatizace tohoto meziproduktu v bazickém médiu (viz. Chem. Ber., 1967, 100, 555), jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu 9.
Schéma 9
(XIII)
(XIV)
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli reakcí se vhodnou organickou nebo minerální kyselinou.
Solváty sloučenin obecného vzorce I je možno připravit krystalizací nebo rekrystalizací ze vhodného rozpouštědla. Například hydráty je možno získat krystalizací nebo rekrystalizací z vodných roztoků nebo z roztoků v organických rozpouštědlech obsahujících vodu.
Rovněž soli a solváty sloučenin obecného vzorce I, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být využity jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Vzhledem k výše uvedenému náleží do rozsahu předmětného vynálezu rovněž uvedené soli a solváty těchto sloučenin.
Všeobecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I působí jako selektivní delta receptorové ligandy, přičemž tyto sloučeniny je možno použít jako analgetika, imunosupresíva k zabránění odmítnutí transplantovaného orgánu a kožního štěpu, jako antialergických a protizánětových látek, látek chránících mozkové buňky, činidel pro léčení drogové a alkoholové závislosti, látek ke snížení žaludeční sekrece, pro léčení diarey, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, kašle a respiračních depresí, mentálních onemocnění, epileptického záchvatu a jiných dalších neurologických poruch (celkově v tomto textu označovaných jako Stavy). Zejména je třeba poznamenat, že účinnost sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I jako delta agonistů ve standardních testech naznačuje, že tyto látky představují účinné látky, kterých je možno terapeuticky využít jako analgetických činidel pro zmírňování nebo odstraňování bolestí.
Vzhledem k výše uvedenému náleží do rozsahu předmětného vynálezu použití výše uvedených sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů odvozených od těchto sloučenin jako účinných terapeutických látek.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití výše uvedených sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení výše uvedených Stavů.
Tyto léčiva nebo prostředky podle uvedeného vynálezu je možno připravit smícháním sloučeniny podle předmětného vynálezu se vhodnou nosičovou látkou. Tyto léčiva nebo prostředky mohou obsahovat ředidlo, pojivovou látku, plnivo, dezintegrační činidlo, aromatizační činidlo (příchuť), barvivo, mazivo nebo konzervační přísadu, které jsou použity obvyklým způsobem.
Tyto běžně používané přísady je možno použít stejným způsobem jako se připravují běžné prostředky obsahující běžně používaná činidla pro léčení výše uvedených Stavů.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou farmaceutické prostředky podle vynálezu v jednotkové dávkové formě a ve formě přizpůsobené k použití v humánní medicíně nebo ve veterinářství. Například mohou být tyto prostředky v balené formě vybavené natištěnou instrukcí jak použít těchto činidel k léčení výše uvedených Stavů.
Vhodné dávkové rozmezí sloučenin podle předmětného vynálezu závisí na konkrétních použitých sloučeninách a na stavu pacienta. Rovněž toto dávkové množství závisí, kromě jiného, na vzájemném vztahu účinnosti a absorbční schopnosti a frekvenci a způsobu podávání.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo prostředky obsahující tyto sloučeniny mohou být formulovány pro podávání libovolným způsobem, přičemž ve výhodném provedení se formulují do jednotkové dávkové formy nebo do formy, která může být lidskému jedinci jako pacientovi podána jako jednotková dávka. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je tento prostředek ve formě vhodné pro perorální, rektální, topické, parenterální, intravenózní nebo intramuskulární podáváni. Tyto přípravky se připraví tak, aby byly ve formě s pomalým uvolňováním účinné složky.
Tyto prostředky mohou být například ve formě tablet, kapslí, pastilek, náplní pro lékovky, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků nebo kapalných přípravků, například ve formě roztoků nebo suspenzí nebo mohou být ve formě čípků.
Tyto prostředky, které jsou například ve formě vhodné pro perorální podávání, mohou obsahovat běžně používané pomocné látky, jako jsou například pojivová činidla, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako je například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, dále maziva pro tablety, jako je například stearát hořečnatý, dezintegrační činidla, jako je například škrob, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl glykolátu škrobu nebo mikrokrystalická celulóza, nebo běžně farmaceuticky přijatelná upravovači činidla, jako je například laurylsulfát sodný.
Pevné prostředky je možno připravit běžnými metodami zahrnuj ícími smíchávání, tabletování nebo podobné j iné postupy, při použití velkých množství plniv je možno použít opakovaných směšovacích operací k distribuování účinné látky v těchto prostředcích. V případě, že jsou tyto prostředky ve formě tablet, prášků nebo pastilek, je možno použít libovolné vhodné nosičové látky pro formulování pevných farmaceutických prostředků, jako je například stearát hořečnatý, škrob, glukóza, laktoza, sacharóza, rýžová mouka a křída. Tablety mohou být opatřeny povlakem, což je možno provést běžnými metodami známými z obvyklé farmaceutické praxe, zejména je možno je opatřit enterosolventními povlaky. Tyto prostředky mohou být rovněž ve formě poživatelných kapslí, například ve formě želatinových kapslí obsahujících sloučeninu podle vynálezu, popřípadě společně s nosičovou látkou nebo s jinými excipienty.
Prostředky pro perorální podávání, jako jsou například kapaliny, mohou být ve formě například emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být ve formě ve formě suchého produktu pro rekonstituování vodou nebo s jiným vhodným vehikulem před samotným použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžně používané aditivum, jako jsou například suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylceluloza, želatina, hydroxyethylceluloza, karboxymethylceluloza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky, dále emulgační činidla, jako je například lecithin, monooleát sorbitanu, nebo akácie, vodné nebo nevodné vehikulum, mezi které je možno zahrnout jedné oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou například estery glycerolu, nebo propylenglykol nebo ethylalkohol, glycerol, voda nebo normální slaný roztok, dále konzervační přísady, jako je například methylester nebo propylester p-hydroxybenzoové kyseliny nebo kyseliny sorbové, a popřípadě rovněž aromatizační nebo barvící činidla.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž podávány ne-orálním způsobem. Za použití běžných rutinních farmaceutických metod mohou být prostředky podle předmětného vynálezu formulovány například pro rektální podávání nebo jako čípky. Tyto látky je možno rovněž formulovat tak, aby je bylo možno podávat ve formě injekcí ve formě vodného nebo nevodného roztoku, suspenze nebo emulze ve farmaceuticky přijatelné kapalině, jako je například pyrogeny neobsahující voda nebo parenterálně přijatelný olej nebo směs kapalin. Tato kapalina může obsahovat bakteriostatická činidla, antioxidanty nebo jiné konzervační přísady, pufry nebo rozpuštěné látky k přípravě roztoku isotonického s krví, dále zahušfovací činidla, suspendační činidla nebo jiná farmaceuticky přijatelná aditiva. Tyto formy jsou připraveny jako jednotkové dávkové formy, jako jsou například ampule nebo injekční jednotky pro jednorázové použití nebo jako vícenásobné dávkovači formy, jako jsou například láhve, ze kterých se odebírají jednotlivé vhodné dávky, nebo pevná forma nebo koncentrát, které je možno využít k přípravě formulací pro injekce.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno rovněž podávat inhalováním, aplikací do nosu nebo perorálním způsobem. Tyto aplikace je možno provést pomocí sprejů obsahuj ících sloučeninu podle předmětného vynálezu ve vhodné nosičové látce, případně v suspendované formě, například v uhlovodíkovém prostředku jako nosném médiu.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu obsahují sprejové prostředky mikronizované částice sloučeniny podle předmětného vynálezu v kombinaci s povrchově aktivní látkou, rozpouštědlem nebo dispergačním činidlem k zabránění sedimentace suspendovaných částic. Ve výhodném provedení podle vynálezu je velikost částic této sloučeniny v rozmezí od asi 2 do asi 10 mikrometrů.
Další způsob podávání sloučenin podle vynálezu je transdermální aplikace za použití formulací v náplastích na kůži. Ve výhodném provedení tyto formulace obsahují sloučeninu podle předmětného vynálezu dispergovanou v adhezivu senzitivním na tlak, které přilne ke kůži, čímž se umožní difundování sloučeniny podle vynálezu z uvedeného adheziva do kůže a tímto způsobem dojde k aplikaci do těla pacienta. K dosažení konstantní rychlosti perkutánního absorbování je možno použít adheziv senzitivních na tlak, známých z dosavadního stavu techniky jako přírodní kaučuky nebo silikony.
Jak již bylo uvedeno výše, účinná dávka sloučeniny podle vynálezu závisí na konkrétní použité sloučenině, na stavu pacienta a na frekvenci a metodě podáváni. Jednotková dávková forma obecně obsahuje 20 miligramů až 1000 miligramů účinné látky, ve výhodném provedení 30 až 500 miligramů účinné látky, konkrétně 50 miligramů, 100 miligramů, 150 miligramů, 200 miligramů, 250 miligramů, 300 miligramů, 350 miligramů, 400 miligramů, 450 miligramů nebo 500 miligramů účinné látky. Tento prostředek může být aplikován jednou nebo vícekrát za den, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát za den, přičemž celková denní dávka pro dospělého pacienta o hmotnosti 70 kilogramů je obvykle v rozmezí od 100 do 3000 miligramů. V alternativním provedení tato jednotková dávková forma obsahuje 2 až 20 miligramů účinné látky, přičemž tato dávka je podávána v případě potřeby několikrát aby bylo dosaženo výše uvedené denní dávky.
Při aplikování sloučenin podle předmětného vynálezu se neočekávají žádné nežádoucí toxikologické účinky jestliže se tato aplikace provádí tak jak bylo uvedeno podle předmětného vynálezu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob léčení a/nebo profylaxe výše uvedených Stavů u savců, zejména u lidí, spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení a/nebo profylaxi podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny.
Účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu jako selektivních delta ligandů se stanoví pomocí testu na radioligandové vazby, což je popsáno v dalším textu.
Nejdříve byly připraveny membrány z myších mozků, přičemž bylo použito běžného postupu podle Kosterlitze (viz. Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 939). Vazby na preferenční delta ligandy [^H]-[D-Ala2,D-Leu^]-enkephalin (DADLE) byly vyhodnoceny při Kp koncentraci (1,3 nM) v přítomnosti 40 nM neoznačeného mu ligandu [D-Ala^, MePhe^, Gly-ol'5]enkephalin (DAMGO). Vazby mu ligandu [^H]-DAMGO (viz. Eur. J. Pharmacol., 1989, 166, 213) a kappa ligandu [^H]-U69593 (viz. Excerpta Medica, 1990, 211) byly provedeny při 0,5 nM Nespecifické vazby byly vyhodnoceny v přítomnosti naloxonu (10 μΜ) pro všechny tritiové ligandy. Hodnoty týkající se vazeb byly vyjádřeny jako procentuální inhibice podle následuj ící rovnice :
f(x) = 100 . x/(ic50 + X) ve kterém X znamená hodnoty studené koncentrace léčiva. Získané hodnoty IC^q byly použity k vyhodnocení inhibiční konstanty (K^) podle Cheng a Prusoffova vztahu (viz. Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099).
Hodnoty týkající se delta agonistové/antagonistové účinnosti sloučenin podle předmětného vynálezu byly stanoveny bio-testem myších chámovodů (MVD) při použití postupu, který je popsán dále.
Vasa defentia byly získány od CD-I myší, přičemž byly suspendovány v Mg -prostém Krebsově pufru při teplotě 37 °C. Tyto tkáně byly elektricky stimulovány pomocí pulzních trainů, které měly následující parametry : doba trvání trainu 50 ms, trvání stimulace 2 ms, frekvence stimulu 50 Hz, maximální napětí 60-70 V, frekvence trainu 0,1 Hz. Křivky odpovídající daným koncentračním odezvám pro každou sloučeninu byly zkonstruovány postupně se zvyšující se koncentrací. Lineární regresní analýza a hodnoty koncentrací IC^q byly vyhodnoceny metodou podle Tallarida a Murraye (viz. Manual of Pharmacological Calculations,
Springer Verlag, NY, 1981) .
Nejúčinnější uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazovaly afinity pro delta receptor v rozmezí od 0,5 do 200 nM při hodnotách delta selektivity v rozmezí od 20 do 1500 násobku v porovnání s jinými opiodními typy receptorů. Tyto sloučeniny se projevovaly rovněž jako účinné delta agonisty nebo antagonisty v MVD přípravcích.
Selektivní delta agonisty (antagonizované selektivním delta agonistem, naltrindolem) vykazovaly hodnoty IC^q v rozsahu od 1 do 500 nM. Například je možno uvést, že sloučenina podle příkladu 7 vykazovala hodnotu Ki delta = 1,59 nM,
Ki mu/Ki delta = 218 a Ki kappa/Ki delta = 2259. V MVD tato sloučenina vykazovala hodnotu IC^q = 25 nM selektivně antagonizovanou 30 nM NTI (10-ti násobný posun křivky závislé na dávce).
Myší abdominálni konstrikce (MAC) (viz. Proč. Soc.
Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), myší ocasové stahy (MTF) (viz. J. Pharm. Exp. Ther., 1941, 72, 74) a myší ocasové stahy v teplé vodě (MTF-W) (viz. Life Sci., 1986, 39, 1795) byly přizpůsobeny tak, aby mohla být vyhodnocena antinociceptivní účinnost sloučeniny podle předmětného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou blíže popsány heterocyklicko-kondenzované morfinoidní deriváty podle předmětného vynálezu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
V příkladech 1 až 4 jsou ilustrovány postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu.
V následující chemické tabulce jsou přehledně uvedeny charakteristiky sloučenin podle příkladů 1 až 19, přičemž sloučeniny podle příkladů 5 až 19 byly připraveny stejným způsobem jako sloučeniny podle příkladů 1 až 3, přičemž se vycházelo z odpovídajících známých ketonů obecného vzorce II a odpovídaj ících známých hydrazonů obecného vzorce III.
Příklad 1
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8a£,12bp)]-ll-diethylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8 a(9H)-diolu.
Podle tohoto postupu bylo 0,9 gramu (což odpovídá 2,7 mmol) oxymorfonhydrochloridu a 2,09 gramu (8,1 mmol) N,N-diethyl-2-fenylhydrazono-3-oxobutyramidu rozpuštěno ve směsi 15 mililitrů ledové kyseliny octové a 0,64 gramu (8,1 mmol) CH^COONa. Tento roztok byl potom zahřát na teplotu 60 “C, načež bylo pod atmosférou dusíku přidáno 1,06 gramu (16,2 mmol) zinkového prášku,-což bylo provedeno po částech. Výsledná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom nalita na led, přičemž hodnota pH byla upravena na 8 za pomoci 25 %-ního roztoku hydroxidu amonného a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem AcOÉt. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným Na£S04, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Výsledný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (AcOEt/MeOH/koncentrováný hydroxid amonný NH4OH v poměru 80 : 20 : 0,5), potom byl rozpuštěn v MeOH a tento roztok byl potom okyselen na kyselou hodnotu pH za pomoci kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru HCl/Et2O. Získaná sraženina byla odfiltrována a rekrystalována dvakrát z ethanolu EtOH, přičemž tímto postupem bylo získáno 0,38 gramu požadované titulní sloučeniny.
Příklad 2
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12b£)]-ll-diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-(2-propenyl)-5,6,7,8,12,12bhexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a-(9H)-diolu.
Podle tohoto postupu byly 1,0 gram (což představuje 2,75 mmol) hydrochloridu naloxonu, 2,15 gramu (8,25 mmol) di-N,N-diethyl-2-fenylhydrazono-3-oxobutyramidu, 0,68 gramu (8,25 mmol) CH-jCOONa, 1,06 gramu (16,2 mmol) zinkového prášku a 15 mililitrů ledové kyseliny octové zpracovány stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 1. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (ethylacetát AcOEt/methanol MeOH/koncentrováný hydroxid amonný NH4OH v poměru 80 : 20 : 0,5), potom byl tento podíl rozpuštěn v MeOH a získaný roztok byl okyselen na kyselou hodnotu pH za pomoci kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru HCl/Et2O. Získaná sraženina byla zfiltrována a rekrystalována dvakrát z ethanolu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 0,95 gramu požadované titulní sloučeniny.
Příklad 3
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8aP,12όβ)]-7-cyklopropylmethylll-diethylaminokarbonyl-10-methyl-5,6,7,8,12,12bhexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a-(9H)-diolu.
Podle tohoto postupu bylo 0,5 gramu (což představuje
1,33 mmol) hydrochloridu naltrexonu, 1,04 gramu (4 mmol) di-N,N-diethyl-2-fenylhydrazono-3-oxobutyramidu, 0,33 gramu (4 mmol) CH^COONa, 0,783 gramu (12 mmol) zinkového prášku a 15 mililitrů ledové kyseliny octové zpracováno stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 1. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (ethylacetát AcOEt/methanol MeOH/koncentrováný hydroxid amonný NH^OH v poměru 80 : 20 : 0,5), potom byl tento podíl rozpuštěn v MeOH a získaný roztok byl okyselen na kyselou hodnotu pH za pomoci kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru HCl/Et2O. Získaná sraženina byla zfiltrována a rekrystalována z methanolu MeOH, přičemž bylo připraveno 0,15 gramu požadované titulní sloučeniny.
Příklad 4
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12bp)]-ll-diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-propyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin1,8a-(9H)-diolu.
Podle tohoto provedení bylo 0,57 gramu (což je 1,2 mmol) hydrochloridu [8R-(4bS*,8α,8a£,12όβ)]-11diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-(2-propenyl)5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]29 pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a-(9H)-diolu rozpuštěno ve 120 mililitrech absolutního ethanolu EtOH a tento podíl byl potom hydrogenován za pomoci Pd/C 10 % při tlaku 207 kPa po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Tento zbytek byl potom rozpuštěn ve směsi methanolu a ethanolu MeOH/EtOH v poměru 1:1a tento podíl byl potom okyselen na kyselou hodnotu pH za pomoci kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru HCl/Et2O· Získaná sraženina byla odfiltrována a rekrystalována z ethanolu EtOH, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,28 gramu titulní sloučeniny.
Chemická tabulka
Příklad 1
Hydrochlorid [8R- (4bS* , 8α,8ap,12bp)]-11-diethylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a(9H)-diolu
Příklad 1 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -333,8
Teplota tání : 303 °C (za rozkladu) m/z ; 437 (M+); El
NMR (DMSO) :
| 11,20 | (s, IH), | 9,16 | (s, IH) | 9,15 | (s, | br, IH) | |||
| 6,60 | (ABq, 2H), | 6,12 | (s, br, | IH) | 5,40 | (s, | IH) , | ||
| 3,69 | (d, br, IH) | 3,47 | - 3,30 | (m, | 5H) | ♦ | |||
| 3,18 | - 3,02 (m, | 2H) , | 2,86 | (s, br, | 3H) | ||||
| 2,75 | - 2,65 (m, | IH), | 2,55 | - 2,45 | (m, | IH) | |||
| 2,45 | (d, IH), | 2,23 | (d, IH) | > | 1,82 | (s, | 3H) , | ||
| 1,70 | (d, br) , | 1,02 | (t, 6H) |
Chemická tabulka (pokračováni)
Příklad 2
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8a£,12όβ)]-11-diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-(2-propenyl)-5,6,7,8,12,12bhexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a-(9H)-diolu
Příklad 2 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -311,7
Teplota tání : 281 °C (za rozkladu) m/z : 464 (M+); FAB
NMR (CDC13) :
| 9,15 | (s br, IH); | 6,67 (d, | IH) ; | 6,53 | (d, IH); | |
| 5,90 | - 5,76 (m, IH); | 5,51 | (s, | IH) ; | 5,26 | - 5,15 (m, 2H) |
| 3,62 | - 3,51 (m, 2H); | 3,45 | - 3, | 33 (m, | 2H) ; | 3,16 (d, IH); |
| 3,14 | (d, IH); | 3,07 | (m, | IH) ; | 2,73 | (dd, IH); |
| 2,59 | (d, br, IH); | 2,44 | (d, | IH) ; | 2,31 | (d, IH); |
| 2,28 | (m, IH); | 1,90 | (s, | 3H) ; | 1,72 | (m,lH); |
| 1,11 | (t, 6H). |
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 3
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12bp)]-7-cyklopropyImethy 1ll-diethylaminokarbonyl-10-methyl-5,6,7,8,12,12bhexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a-(9H)-diolu
Příklad 3 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -358,1
Teplota tání : 298 °C (za rozkladu) m/z : 478 (MH+); FAB
NMR (DMSO) :
| 11,15 | (s, IH; | 9,12 | (s br, | IH); 8,90 | (s, IH); | |
| 6,61 | (d, IH); | 6,53 | (d, IH) | ; 6,23 | (s br, IH) | > |
| 5,40 | (s, IH); | 4,03 | (d, IH) | ; 3,50 | - 3,30 (m, | 5H) ; |
| 3,18 | (dd, IH); | 3,08 | (d br, | IH); 2,93 | (m, IH); | |
| 2,75 | - 2,57 (m, | IH)) ; | 2,58 | (d, IH); | 2,57 (m, | 2H) ; |
| 2,22 | (d, IH); | 1,80 | (s, 3H) | ; 1,62 | (br, IH); | |
| 1,07 | (d br,IH); | 1,06 | (m, IH) | ; 0,78 | - 0,35 (m, | 4H) . |
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 4
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12bβ)]-11-diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-propyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin1,8a-(9H)-diolu.
- 37 Příklad 4 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -365,1
Teplota tání ; 306 - 307 °C m/z : 466 (M+); FAB
NMR (CDC13) :
| 9,28 | (s | br, IH); | 6,75 | (d, | IH) ; | 6,61 | (d, IH); | |
| 5,60 | (s, | IH); | 3,74 | - 3 | ,62 (m, | 2H) ; | 3,54 | - 3,44 (m, |
| 3,24 | (d, | IH) ; | 3,13 | (d, | IH) | 2,85 | (dd, IH); | |
| 2,67 | (m, | IH) ; | 2,56 | (m, | 2H) ; | 2,55 | (d, IH); | |
| 2,41 | (d, | IH) ; | 2,40 | (m, | 2H) ; | 1,99 | (s, 3H); | |
| 1,82 | (m, | IH); | 1,69 | - 1 | ,57 (m, | 2H) ; | 1,20 | (X, 6H); |
| 1,04 | (x, | 3H) . |
2H) ;
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 5
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8aB,12bp)]-11-diisopropy1aminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin1,8a-(9H)-diolu
Příklad 5 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -354,3
Teplota táni : 294 °C (za rozkladu)
| m/z | : 466 (MH)+; | TSP | ||||||
| NMR | (DMSO) : | |||||||
| 11,0, | 8 (s, IH); | 9,16 | (s, | IH) ; | 9,15 | (s | br, | IH) |
| 6,66 | (d, IH); | 6,58 | (d, | IH) ; | 6,07 | (s | br, | IH) |
| 5,41 | (s, IH); | 3,78 - | 3,62 | (m, 3H); | 3,39 | (d, | IH) | |
| 3,11 | (dd, IH); | 3,06 | (m, | IH) ; | .2,84 | (s | br , | 3H) |
| 2,74 | - 2,62 (m, | IH); 2,50 | (m, | IH) ; | 2,47 | (d, | IH) | |
| 2,22 | (d, IH); | 1,79 | (s, | 3H) ; | 1,70 | (dd | , IH | ); |
| 1,25 | (d, 12H). |
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 6
Hydrochlorid [8R-(4bS*, 8α,8ap,12bp)]-11-benzylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolof 2,3-g]isochinolin1,8a-(9H)-diolu
R1 R2 R3 R4 ’ R5
| IK 1 1 | .X./7 O’ |
| 1 1 > | |
R6
R-
Příklad 6 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -466,3
Teplota tání : > 300 °C m/z : 472 (MH)+; FAB
NMR (DMSO)
| 11,50 | (s, 1H); | 9,21 | (s, 1H); | 9,20 | (s br, 1H); |
| 8,21 | (ABX, 1H); | 7,36 | - 7,20 (m, 5H); | 6,67 | (d, 1H) ; |
| 6,59 | (d, 1H); | 6,20 | (s br,1H); | 5,42 | (s,lH); |
| 4,42 | (ABX, 2H); | 3,73 | (d, 1H); | 3,40 | (d, 1H); |
| 3,14 | (dd, 1H); | 3,08 | (m, 1H); | 2,85 | (s br, 3H); |
| 2,78 | - 2,62 (m, | 1H); 2,53 | (d, 1H); | 2,49 | (m, H); |
| 2,21 | (d, 1H); | 2,09 | (s, 3H); | 1,73 | (dd, 1H). |
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 7
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12bp)]-ll-diethylaminokarbony1-7,10-dimethyl-1-methoxy-5,6,7,8,12,12bhexahydro-(9H)-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g] isochinolinu
Příklad 7 (pokračování) [α]β 2θ (C = 0.1 , MeOH) : -422,7
Teplota tání : 289 - 290 °C (za rozkladu) m/z : 436 (MH+); FAB
NMR (DMSO) :
| 11,50 | (s br, | IH) | 9 | 11,20 | (s, IH); | 6,80 | (d, | IH) ; | |
| 6,70 | (d, IH) | 9 | 5,54 | (s, IH) | 3,95 | (s | br, IH); | ||
| 3,72 | (s, 3H) | 9 | 3,40 | - 3,25 (m, | 4H); | 3,25 | (d, | IH) ; | |
| 3,25 | -3.10 | (m. | IH) ; | 3,06 | - 2,88 (m, | 2H) ; | |||
| 2,81 | (s br, | 3H) ; | 2,80 | - 2,62 (m, | IH) ; | ||||
| 2,42 | - 2,22 | (m, | 2H) ; | 1,92 | (dd, IH; | 1,89 | (s, | 3H) ; |
1,66 (dd, IH).
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 8
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8aP,12bp)] - 7 ,10-dimethyl-11pyrrolidinkarbonyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a(9H)diolu
R1 R2 R3 R4 ’ R5
R6
RMe OH OH -0-
Příklad 8 (pokračováni) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -463,2
Teplota tání : 290 °C (za rozkladu) m/z : 436 (M+); FAB
NMR (DMSO) :
| 11,10 | (s, 1H); | 9,11 |
| 6,55 | (d, 1H); | 5,40 |
| 3,42 | (m, 4H); | 3,30 |
| 2,80 | (s br, 3H); | 2,50 |
| 2,22 1,68 | (d, 1H); (d br,lH). | 1,88 |
| (s, | 2H) ; | 6,65 | (d. | 1H) |
| (s, | 1H) ; | 3,62 | (m, | 1H) |
| (m, | 1H) ; | 3,15 | - 3, | ,00 |
| (m, | 2H) ; | 2,45 | (d, | 1H) |
| (s, | 3H) ; | 1,81 | (m, | 4H) |
, 2H) ;
Chemická, tabulka (pokračování)
Příklad 9
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8a,8aβ,12bp)]-ll-diethylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1(9H)-olu
Me H OH -0CONEt2 Me
N
H
Příklad 9 (pokračování) [α]β 2θ (C = 0,1 , MeOH) : -385,9
Teplota tání : 273 °C (za rozkladu) m/z : 422 (MH+); FAB
NMR (DMSO, báze) :
| 11,00 | (s, | , IH); | 8,82 | (s, | IH) ; | 6,53 | (d, IH); |
| 6,44 | (d, | IH) ; | 5,38 | (s, | IH) ; | 3,40 | (m, IH); |
| 3,20 | (d, | IH) ; | 2,98 | (d, | IH) ; | 2,50 | - 2,22 (m, |
| 2,29 | (s, | 3H) ; | 2,19 | (dd, | IH) ; | 1,90 | (ddd, IH); |
| 1,79 | (s, | 3H) ; | 1,68 | (m, | 2H) . |
Chemická “tabulka (pokračování)
Příklad 10
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8a,8a£,12bB)]-7,10-dimerhyl11-morfolinkarbonyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin-1,8a(9H)diolu
Me OH OH -O-
Příklad 10 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -352,2
Teplota tání : 270 - 280 °C (za rozkladu) m/z : 451 (M+); El
NMR (DMSO) :
| 11,30 | (s | , IH); 9,20 | (s, | IH) ; | 9,16 | (s br, IH) | |
| 6,62 | (d, | IH) | 6,58 | (d, | IH) ; | 6,19 | (s, IH); |
| 5,40 | (s, | IH) | 3,70 | (d, | IH) ; | 3,58 | (m, 4H); |
| 3,48 | (m, | 4H) | 3,40 | (d,l | H) ; | 3,12 | (dd, IH); |
| 3,08 | (m, | IH) | 2,85 | (d, | 3H) ; | 2,75 | - 2,62 (m, |
| 2,50 | (m, | IH) | 2,48 | (d, | IH) ; | 2,23 | (d, IH); |
| 1,86 | (s, | 3H) | 1,71 | (dd, | IH). |
IH) ;
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 11 [10R,4bS-(4bp,9a£)]-7-diisopropylamínokařbonyl-8„14dimethyl-4-hydroxy-3-methoxy-4b,5,9,9a,10,11-hexahydro(6H)-[2,3-h]pyrrolo[10,4b]iminoethanfenanthren (’) /
R| R2 R3 R4 R3
R6
Příklad 11 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -121,1
Teplota tání : 214 - 216 °C m/z : 465 (M+); El
NMR (DMSO) :
| 10,20 (s, | IH) ; | 8,05 | (s, | IH); | 6,66 | (d, | IH) |
| 6,51 (d, | IH) ; | 4,68 | (d, | IH); | 3,75 | (m, | 2H) |
| 3,69 (s, | 3H) ; | 2,91 | (m, | IH); | 2,82 | (m, | 2H) |
| 2,40 - 2, | 20 (m, | 3H); 2,25 | (s, | 3H) ; | 2,08 | (dd, | IH |
| 1,95 (m, | 2H) ; | 1,82 | (d, | IH); | 1,74 | (s, | 3H) |
| 1,65 (ddd | . IH); | 1,25 | (d, | 12H) . |
Chemická Tabulka (pokračování)
Příklad 12
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12b£)]-11-diisopropylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-l-methoxy-5,6,7,8,12,12bhexahydro-(9H)-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolinu
Přiklad 12 (pokračování)
| t«]D | 20 (C = 0,1 | , M | eOH) : |
| Tepl | ota tání : | 291 | °C (za |
| m/z | : 463 (M+); | El | |
| NMR | (DMSO) : | ||
| 11,1 | 0 (s, 2H); | 6,80 | |
| 5,55 | (s, 1H); | 3,97 | |
| 3,67 | (m, 2H); | 3,25 | |
| 3,07 | - 2,92 (m, | 2H) | ; 2,85 |
| 2,40 | - 2,20 (m, | 2H) | ; 1,95 |
| 1,68 | (dd, 1H); | 1,24 |
| -378,1 | ||
| rozkladu) | ||
| (d, 1H); | 6,70 | (d.lH); |
| (d, 1H); | 3,70 | (s, 3H) |
| (d, 1H); | 3,22 | (m, 1H) |
| (d, 3H); | 2,29 | - 2,12 |
| (dd, 1H); | 1,77 | (s, 3H) |
| (d, 12H). |
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 13
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8aP,12bβ)]-ll-diethylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-1-methoxy-5,6,7,8,12,12bhexahydro-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g] isochinolin-8a(9H)-olu
Příklad 13 (pokračování)
| Í«]D | 20 (C = 0, | 1 , MeOH) | : -358,8 | ||
| Teplota tání : | 204 °C (za rozkladu) | ||||
| m/z | : 451 (M+) | ; El | |||
| NMR | (DMSO) : | ||||
| 11,20 (s, IH); | 9,22 | (s br, IH); | 6,83 | (d, IH); | |
| 6,70 | (d, IH); | 6,20 | (s, IH); | 5,49 | (s, IH); |
| 3,76 | (d, IH); | 3,70 | (s, 3H); | 3,45 | (d, IH); |
| 3,37 | (q, 4H); | 3,29 | (s, 3H); | 3,18 | (dd, IH) |
| 3,10 | (m, IH); | 2,86 | (d br, 3H); | 2,75 | - 2,61 ( |
| 2,55 | (m, IH); | 2,25 | (d, IH); | 2,22 | (d, IH); |
| 1,80 | (s, 3H); | 1,73 | (d br, IH). |
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 14 [10R,4bS-(4bp,9ap)]-7-diethylaminokarbonyl-8,14dimethyl-4-hydroxy-3-methoxy-4b,5,9,9a,10,11-hexahydro(6H)-[2,3-h]pyrrolo[10,4b]iminoethanfenanthren (’)
Příklad 14 (pokračování)
| Í“]D | 20 (C = 0,1 | , MeOH) : | : -340,5 | ||
| Teplota tání ; | 234 - 235 | “C | |||
| m/z | : 437 (M+); | El | |||
| NMR | (CDC13) : | ||||
| 8,06 | (s br, IH) | ; 7,25 | (s, IH); | 6,60 | (ABq, 2H); |
| 5,95 | (s, IH); | 4,60 | (d, IH); | 3,79 | (s, 3H); |
| 3,56 | (dq, 2H); | 3,40 | (dq, 2H); | 3,05 | (m, IH); |
| 3,00 | (d, IH); | 2,88 | (dd, IH); | 2,52 | - 2,32 (m, |
| 2,41 | (s, 3H); | 2,25 | - 2,09 (m, | 3H); 1,95 | (ddd, IH); |
| 1,88 | (s, 3H); | 1,80 | (ddd, IH); | 1,12 | (t, 6H). |
3H) ;
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 15
Dihydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8a3,12bp)]-11-(3-diethylaminopropyl)aminokarbonyl-7,10-dimethyl-l-methoxy5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolinu
Příklad 15 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -381,4
Teplota tání : 269 - 271 °C m/z : 492 (M+); El
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 16 [8R-(4bS*,8α,8ap,12bp)]-ll-diethylaminokarbonyl-7,10dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolin (*)
Příklad 16 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -559,2
Teplota tání : 240 - 241 °C m/z : 405 (M+); El
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 17
Hydrochlorid (8R-(4bS*,8a,8ap,12bp)] - 7,10-dimethyl-lmethoxy-11-(2-methylpropyl)oxykarbonyl-5,6,7,8,12,12bhexahydro-(9H)-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolinu
Příklad 17 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -512,5
Teplota tání : 278 - 278 °C (za rozkladu) m/z : 436,1 (M+); El
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 18
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8a,8a£,12bp)]-11-diisobuxylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-l-methoxy-5,6,7,8,12,12bhexahydro-(9H)-4,8-methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochinolinu (*)
Příklad 18 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -697,6
Teplota tání : 141 - 143 °C m/z : 491,0 (M+); El
Chemická tabulka (pokračování)
Příklad 19
Hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8a0,12bp)]-7,10-dimethyl-llisopropylaminokarbony1-1-methoxy-5,6,7,8,12,12bhexahydro- (9H) - 4,8-methanbenzofuro[3,2-e] pyrrolo[ 2,3-g]ísochinolinu
Příklad 19 (pokračování) [a]D 20 (C = 0,1 , MeOH) : -475,2
Teplota tání : 257 C (za rozkladu) m/z : 421,1 (M+); El
7/ 68
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Sloučenina, nebo sůl této sloučeniny, obecného vzorce I :
•1l8d
JA131NÍS7 :Λ OHjAniS,\WQ'dd avy o
Z 6 Ί Έ ί
0150a fi K 9 Í 0 0 ve kterém :
R-£ znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo furan-2- nebo 3-yl alkylovou skupinu skupinu nebo (CH2)mCOR skupinu, ve které m je 1 až 5 a R znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, O-alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu, nebo znamená skupinu A-B, ve které A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a B znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogen, nitroskupinu, skupinu NRgRg, SRg, ve kterých Rg a Rg, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu CORp kde R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom halogenu, skupinu SRg, nitroskupinu, skupinu NHR-^θ , NRpjRp, NHCOR-^θ, NHSC^Riq, ve kterých R10 a Ry, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo společně mohou tvořit oxyskupinu (-0-),
Rg znamená skupinu :
ve které Rg má stejný význam jako je uvedeno výše, přičemž mohou být na fenylovém kruhu přítomny až tři Rg skupiny, nebo Rg znamená skupinu C(Z)R-^2> ve které Z znamená atom kyslíku nebo síry,
R-^2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku nebo skupinu ^13^14» ve které Rp a R14, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo případně substituovaný heterocyklický kruh nebo mohou tvořit společně alkylový kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který může být přerušen atomem kyslíku nebo atomem dusíku,
R-y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 18 atomů uhlíku nebo skupinu :
// ve které má stejný význam jako bylo uvedeno výše, n je 0 nebo 1, v případě, že n = 0, potom X a Y znamenají nezávisle skupinu NH, atom kyslíku a atom síry nebo skupinu CH nebo Rg- nebo Ry-substituovaný uhlíkový atom, a v případě, že η = 1, potom X a Y znamenají oba dusík, nebo dusík a CH nebo Rg- nebo R7-substituovaný uhlíkový atom.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R2 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, ve které znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, ve které každý ze substituentů R4 a R$ znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo společně tvoří oxy-skupinu.
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, ve které Rg znamená COO-iPr, C0NEt2> CONH-i-Pr, C0N(i-Pr)2, CONHCH2Ph, C0N(-CH2-)4, CON(-C2H4OC2H4-), CON(i-Bu)2 nebo CONH(CH2)3NEt2.
7. Sloučenina podle nárokií 1, ve které η = 0, X znamená skupinu NH a Y je skupina CH nebo Rg- nebo Ry-substituovaný uhlíkový atom, ve kterém Rg znamená skupinu -C(Z)-R-^2» ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu NR13R14, ve které R13 a R14 mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a Z znamená atom kyslíku, a Ry znamená methylovou skupinu.
8. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující :
hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ap,12b0)]-11-diethylaminokarbonyl-7,10-dimethyl-5,6,7,8,12,12b-hexahydro-4,8methanbenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isochínolin-1,8a(9H)-diolu, hydrochlorid [8R-(4bS*,8α,8ηβ,12bp)] -11-diethylaminokarbonyl-10-methyl-7-(2-propenyl)-5,6,7,8,12,12b-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941463A IT1270612B (it) | 1994-07-14 | 1994-07-14 | Derivati eterociclo-condensatori di morfinoidi |
| PCT/EP1995/002694 WO1996002545A1 (en) | 1994-07-14 | 1995-07-07 | Heterocycle-condensed morphinoid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9897A3 true CZ9897A3 (en) | 1997-07-16 |
Family
ID=11369271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9798A CZ9897A3 (en) | 1994-07-14 | 1995-07-07 | Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5981540A (cs) |
| EP (1) | EP0770081B1 (cs) |
| JP (1) | JP3480936B2 (cs) |
| CN (1) | CN1051086C (cs) |
| AT (1) | ATE236169T1 (cs) |
| AU (1) | AU686413B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508406A (cs) |
| CA (1) | CA2194877A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ9897A3 (cs) |
| DE (1) | DE69530205T2 (cs) |
| ES (1) | ES2196069T3 (cs) |
| HU (1) | HUT76812A (cs) |
| IT (1) | IT1270612B (cs) |
| MX (1) | MX9700373A (cs) |
| NO (1) | NO315119B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ289858A (cs) |
| PL (1) | PL182747B1 (cs) |
| WO (1) | WO1996002545A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA955782B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985880A (en) * | 1996-06-05 | 1999-11-16 | Delta Pharmaceuticals | Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds |
| BR9707136A (pt) * | 1996-01-10 | 1999-08-31 | Smithkline Beecham Spa | Derivados morfinóides condesados em heterociclo (ii) |
| US6103722A (en) * | 1997-07-23 | 2000-08-15 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation Inc. | Ischemic preconditioning |
| IT1312083B1 (it) * | 1999-04-20 | 2002-04-04 | Smithkline Beecham Spa | Derivati morfinoidi, procedimento per la loro preparazione e loroimpiego terapeutico. |
| ATE267014T1 (de) * | 1999-08-13 | 2004-06-15 | Southern Res Inst | Pyridomorphinanen und ihre verwendung |
| WO2001012197A1 (en) * | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Southern Research Institute | Pyridomorphinans, thienomoprhinans and use thereof |
| US7015326B1 (en) * | 1999-08-13 | 2006-03-21 | Southern Research Institute | Pyridomorphinans, thienomorphinans and use thereof |
| GB0025056D0 (en) * | 2000-10-12 | 2000-11-29 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
| JP2007504150A (ja) * | 2003-08-27 | 2007-03-01 | サザン・リサーチ・インスティテュート | ピリドモルヒナン（ｐｙｒｉｄｏｍｏｒｐｈｉｎａｎ）類及びピリダジノモルヒナン（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｍｏｒｐｈｉｎａｎ）類、並びに、それらの使用 |
| AU2013256203B2 (en) * | 2012-05-02 | 2018-02-01 | Southern Research Institute | Heterocycle-fused morphinans, use thereof and preparation thereof |
| EP2966074B1 (en) * | 2013-03-08 | 2018-07-25 | The Kitasato Institute | Morphinan derivative |
| WO2015192039A1 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Purdue Pharma L.P. | Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816586A (en) | 1987-07-29 | 1989-03-28 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
| US5223507A (en) * | 1992-01-21 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Method of using opioid compounds as delta opioid selective agonist analgesics |
| US5225417A (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-06 | G. D. Searle & Co. | Opioid agonist compounds |
-
1994
- 1994-07-14 IT ITMI941463A patent/IT1270612B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-07-07 CN CN95194912A patent/CN1051086C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 JP JP50467196A patent/JP3480936B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 PL PL95318148A patent/PL182747B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 BR BR9508406A patent/BR9508406A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 AT AT95925855T patent/ATE236169T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 ES ES95925855T patent/ES2196069T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 CA CA002194877A patent/CA2194877A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-07 US US08/776,134 patent/US5981540A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 MX MX9700373A patent/MX9700373A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 HU HU9700073A patent/HUT76812A/hu unknown
- 1995-07-07 DE DE69530205T patent/DE69530205T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 AU AU29824/95A patent/AU686413B2/en not_active Ceased
- 1995-07-07 CZ CZ9798A patent/CZ9897A3/cs unknown
- 1995-07-07 WO PCT/EP1995/002694 patent/WO1996002545A1/en not_active Ceased
- 1995-07-07 EP EP95925855A patent/EP0770081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 NZ NZ289858A patent/NZ289858A/en unknown
- 1995-07-22 ZA ZA955782A patent/ZA955782B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-13 NO NO19970142A patent/NO315119B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1051086C (zh) | 2000-04-05 |
| ITMI941463A1 (it) | 1996-01-14 |
| BR9508406A (pt) | 1997-12-23 |
| NO970142L (no) | 1997-03-12 |
| HU9700073D0 (en) | 1997-02-28 |
| DE69530205D1 (de) | 2003-05-08 |
| IT1270612B (it) | 1997-05-07 |
| PL182747B1 (pl) | 2002-02-28 |
| EP0770081B1 (en) | 2003-04-02 |
| NZ289858A (en) | 1998-01-26 |
| CA2194877A1 (en) | 1996-02-01 |
| CN1161041A (zh) | 1997-10-01 |
| MX9700373A (es) | 1998-03-31 |
| AU2982495A (en) | 1996-02-16 |
| JP3480936B2 (ja) | 2003-12-22 |
| DE69530205T2 (de) | 2004-02-05 |
| WO1996002545A1 (en) | 1996-02-01 |
| NO315119B1 (no) | 2003-07-14 |
| AU686413B2 (en) | 1998-02-05 |
| ATE236169T1 (de) | 2003-04-15 |
| ZA955782B (en) | 1996-02-26 |
| US5981540A (en) | 1999-11-09 |
| JPH10502657A (ja) | 1998-03-10 |
| HUT76812A (en) | 1997-11-28 |
| PL318148A1 (en) | 1997-05-12 |
| NO970142D0 (no) | 1997-01-13 |
| ITMI941463A0 (it) | 1994-07-14 |
| ES2196069T3 (es) | 2003-12-16 |
| EP0770081A1 (en) | 1997-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0712402B1 (en) | Hydroisoquinoline derivatives | |
| DE69717967T2 (de) | Heterocyclische kondensierte morphin-derivate | |
| CA1150253A (en) | Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ9897A3 (en) | Heterocyclic condensed morphinoid derivatives, pharmaceutical composition containing such compounds and application of said compounds | |
| WO1995021843A1 (en) | Azacyclic derivatives | |
| US4596809A (en) | Substituted 1,8-naphthyridinones, useful as anti-allergic agents | |
| US5968949A (en) | Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| PL180278B1 (pl) | Nowe imidazopirydyno-azolidynony, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| US20040067959A1 (en) | Morphinoid derivatives as delta-opioid agonists and antagonists | |
| EP1171441B1 (en) | Morphinoid compounds | |
| CA2549147C (en) | Tricyclic 1-((3-indol-3-yl)carbonyl) piperazine derivatives as cannabinoid cb1 receptor agonists | |
| CN100457737C (zh) | 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| ITMI941462A1 (it) | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi | |
| US20040019070A1 (en) | Pyrrole-condensed morphinoid derivatives | |
| ITMI960029A1 (it) | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi | |
| ITMI962291A1 (it) | Derivati eterociclo-condensati di morfinoidi | |
| ITMI990815A1 (it) | Derivati morfinoidi procedimento per la loro preparzione e loro impiego terapeutico | |
| ITMI961861A1 (it) | Derivati tetraciclici spiro-condensati | |
| ITMI940202A1 (it) | Derivati di idroisochinolina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |