DD139855A5

DD139855A5 - Verfahren zur herstellung von xanthinderivaten

Info

Publication number: DD139855A5
Application number: DD78208423A
Authority: DD
Inventors: Sten H Bergstrand; Per G Kjellin; Carl G Persson; Lars M Soerenby
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1977-10-14
Filing date: 1978-10-12
Publication date: 1980-01-23
Also published as: IE782041L; ZA785335B; DE2862017D1; SG85584G; ATA714478A; CA1109470A; DK148260B; SE7711581L; EP0001735A1; IT1109208B; SE416810C; CS208756B2; NZ188566A; AT363491B; FI783126A7; DK148260C; EP0001735B1; NO147562C; US4233303A; HK6385A

Description

Anwenlmgsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Xan~ thinderivate können für die Verwendung in der Medizin zu antiallergischen und besonders antiasthmatischen Präparaten für therapeutische und prophylaktische Behandlung verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Der Ausdruck "Allergie" bedeutet gemäß Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 24. Auflage, 1967 "einen überempfindlichen Zustand, der durch ein spezielles Allergen hervorgerufen wird, wobei eine veränderte Fähigkeit zu reagieren wieder ans Licht gebracht wird". Als Beispiele verschiedener Allergien können Asthma, allergische Rhinitis, Heufieber und Nesselsucht erwähnt werden. Ein gemeinsames Merkmal bei vielen Typen allergischer. Reaktionen bei Menschen· ist eine Antigen-Antikörperreaktion, die zur Freisetzung pharmakologisch aktiver Stoffe. (= Vermittler), d.h. von Histamin und SRS-A (= langsam reagierende An.aphylaxiesubstanz) führt. Die so freigesetzten Vermittler verursachen Bronchienverengung, Ödeme, erhöhte Schleimbildung, Juckreiz usw. Die Reaktionsfolge bei einem allergischen Angriff kann schematisch folgendermaßen erläutert werden:

In der ersten Stufe tritt das Allergen (Antigen) in den Organismus ein. In der· zweiten Stufe reagiert das Antigen mit Antikörpern, was in der dritten Stufe zur Freisetzung von Vermittlern führt. In der vierten Stufe ergeben die freigesetzten Substanzen, besonders Histamin und SRS-A, eine Verstärkung der Symptome der allergischen Reaktion: Bronchienverengung, Ödeme, erhöhte Speichelbildung usw.

Die oben erläuterte Art gesteigerter Reaktion des Organismus gegenüber Allergenen (Antigenen), die ein Fremdprotein oder andere Substanzen sein können, wird als eine anaphylaktische Reaktion bezeichnet.

3 ¹I JMU 97 9-T Uüo-i u

- 3 - 9ASJ

Obwohl in der folgenden Beschreibung besonderes Gewicht auf Bronchialasthma vom exogenen Typ gelegt wird, was aber nur eine Form yon Allergie ist, ist die Erfindung auch auf andere Formen von Allergie anwendbar.

Bei der herkömmlichen Behandlung von Asthma werden die in der vierten Stufe auftretenden Symptome behandelt. Besonders die · Verengung der Bronchien wird durch Verabreichung von Substanzen erleichtert, die den Bronchialspasmus lösen und so die Bronchien erweitern. Diese Behandlung wird jedoch gewöhnlich erst begonnen, wenn der Asthmaangriff unterwegs oder bereits in voller Entwicklung ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen, die prophylaktisch zur Verhinderung des Ausbrechens allergischer /angriffe verwendet werden können, etwa durch Hemmung der Freisetzung .von Vermittlern in der Stufe 3 des obigen Schemas.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde demonstriert, daß das 1,3-Dimethy!derivat von Xanthin, Theophyllin, in einigen Versuchen in der Lage ist, die anaphylaktische Histaminfreisetzung, wie beispielsweise in basophilen Leukozyten und in isoliertem Lungengewebe, zu hemmen.

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die die allergische Reaktion in einem Dosierungsbereich stark hemmen, wo sie keine "klassischen" Theophyllin-Nebenwirkungen, wie CNS-vermittelte Effekte und Tachycardie, erzeugen. Verbindungen mit starker Hemmwirkung auf die

allergische Reaktion sollen möglichst auf verschiedenen Verabreichungswegen als prophylaktische antianaphylaktische Mittel bei der Behandlung von Allergien, wie Bronchialasthma, wirksam sein, ohne die Nebenwirkungen zu ergeben, die man mit herkömmlicherweise als bronchiospasmolytisehe Mittel verwendeten Theophy 1 linpräparateri feststellte.'

Die Verbindungen, mit denen diess Auf gäbe gelöst wird, sind Xanthinderivate der allgemeinen Formel

	0	Il	H
	Il	C	I
-ι „		J*

O=C

und die physiologisch verträglichen Salze derselben, worin R eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet, R eine Methyl- oder n-Propylgruppe bedeutet und R eine der Gruppen

CH₉ oder HO''" ^XCH₃

bedeutet. Diese Verbindungen besitzen starke antiallergische Wirkung. Sie können mit Vorteil für die prophylaktische und therapeutische Behandlung verschiedener Formen von Allergien, wie allergische Rhinitis, Heufieber, Nesselsucht, Asthma usw. verwendet werden„

Unter den Verbindungen der obigen Formel finden sich folgende: .

CH

CH--CH

CH₃CH₂CH

O Il

' · N

CH.

I!

-CH-

D ^^ >j.

CH DH

^l3

Die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung hat die Formel:

Da jene Verbindungen nach der Erfindung, worin R die Gruppe

CH₃

-CH₉-CH OH

atom bedeutet, ein asymmetrisches Kohlenstoff/besitzt, enthält die

Erfindung auch alle möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Gemische der Verbindungen. Die racemischen Gemische können nach herkömmlichen Methoden.aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation.

Die Erfindung betrifft auch jene Verbindungen, die strukturell von der Formel 1 abweichen und nach Verabreichung an einen lebenden Organismus in diesem Organismus in eine Verbindung der Formel 1 umgeformt werden können und in dieser strukturellen Form ihre Effekte ergeben. Diese Betrachtung ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung schließt auch pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel 1 mit pharmazeutisch verträglichen Basen ein. Unter dem Ausdruck, "pharmazeutisch verträgliche Salze" werden Salze verstanden, deren Kationen für den tierischen Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen relativ un-

30 JZiH. 19 7'r! *7 ο ο ^ 4 ο

schädlich sind, so daß die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nicht durch Nebenwirkungen kompensiert werden, welche jenen Kationen zuzuschreiben sind. Geeignete Salze sind beispielsweise die Alkalisalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, und die Ammoniumsalze und Salze von Aminen, die bekanntermaßen pharmazeutisch verträglich sind, wie von Äthylehdiamin, Cholin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Octadecylamin, Diethylamin, Triäthylamin, 1-Amino-2~propanol, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-1,3-diol und 1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol.

Pharmazeutisch verträgliche Salze können durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der Formel 1 und der entsprechenden Base miteinander hergestellt werden, d.h. mit einer Base, wie sie oben gerade beschrieben wurde, beispielsweise bei erhöhter Temperatur mit oder ohne geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise gefolgt von einer Umkristallisation des so gebildeten Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal, nasal, sublingual, durch Injektion oder durch Inhalation in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das den aktiven Betandteil in der Form der ursprünglichen Verbindung oder gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfaßt, das ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungs-

mittel oder eine einnehmbare Kapsel sein kann, und solche Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,1 bis 99 Gewichts-% des Präparates aus, wie beispielsweise 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für die Injektion und 0,1 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Um pharmazeutische Präparate, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung mit einer Verbindung nach der Erfindung herzustellen, kann der Wirkstoff mit einem festen, pulverförrnigen Trägermaterial, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke; wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Laminarienpulver oder Citruspulpepulver, einem Cellulosederivat, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, vermischt werden und kann auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbov/ax w oder andere Polyäthylenglycolwachse enthalten und zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen beschichtet werden, die Gummi arabicum, Talkum und/oder Titandioxid enthalten, oder alternativ können sie mit einem filmbildenden Mittel überzogen werden, das·in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln öder einem anderen geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst vorliegt. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, wie beispielsweise, um zwischen unterschiedlichen Gehalten an aktiver Substanz zu unterscheiden. Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin als Weichmacher bestehen,

oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann der

Cr)

Wirkstoff mit einem Carbov/ax^ oder einem geeigneten Öl, wie beispielsweise Sesamöl, Olivenöl oder Erdnußöl, vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, enthalten und außerdem auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure als Schmiermittel einschließen.

Eine Verbindung nach der Erfindung kann auch in einer Dosierungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe unter Verwendung geeigneter Bindemittel hergestellt werden. Verschiedene Methoden können benutzt werden für die Verfügbarkeitssteuerung, wie Diffusionsverfahren und Ionenaustausch. Methoden unter Verwendung des Diffusionsverfahrens können beispielhalber durch Produkte erläutert werden, die beschichtete Granalien oder Teilchen, in einem Grundmaterial eingebettete Wirkstoffe und leicht lösliche Formen einschließen.

<··"· ' . Brausepulver werden durch Vermischen des aktiven Betandteils mit nicht giftigen Carbonaten·oder Hydrogencarbonaten, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumverbindungen dieser Art, z.B. Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, festen, nicht giftigen Säuren, wie Weinsäure, Ascorbinsäure und Zitronensäure, und beispielsweise einem Aromastoff hergestellt.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Elixieren, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,1 bis

20 Gewichts-% aktiver Substanz, Zucker und eines Gemisches von Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und gegebenenfalls Aromastoff, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Dispergiermittel.

Für parenterale Verabreichung durch Injektion können Präparate eine wäßrige Lösung oder Suspension der aktiven Substanzen nach der Erfindung, erwünschtermaßen in einer Konzentration von 0,5 bis 10 %, und gegebenenfalls auch ein Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen in wäßriger Lösung umfassen. Dosxerungsexnhexten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden.

Die Dosierung, in der die aktiven Bestandteile verabreicht werden, können in einem weiten Bereich variieren und hängen von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise den individuellen Bedürfnissen eines jeden Patienten, Ein geeigneter oraler Dosierungsbereich liegt bei'10 bis 1000 mg 1 bis 4 mal täglich. Ein geeigneter Dosierungsbereich bei parenteraier Verabreichung liegt bei 1 bis 500 mg.

Die pharmazeutischen Präparate, die die aktiven Betandteile enthalten, können zweckmäßig so·zusammengesetzt werden, daß sie Dosierungen in diesen Bereichen entweder als einzelne Dosxerungsexnhexten oder als mehrere Dosierungseinheiten ergeben .

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:

A. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Il

1 /^C^

R-N C-NH

O=C C-NH R³

worin R eine Methylgruppe, Äthylgruppe oder n-Propy!gruppe bedeutet und R eine der Gruppen

CH₂

Oder - HO CH₃

bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -X,

worin R eine Methyl- oder n-Propylgruppe bedeutet und X die Gruppe -COOH oder -OC-O-CO-R bedeutet, und, falls erforderlich, Entwässerung des erhaltenen Produktes.

Die Entwässerung kann beispielsweise durch Erhitzen des Reaktionsgemisches in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Erhitzen des Gemisches mit Alkali oder durch Kochen des Gemisches in einem hochsiedenden Lösungsmittel erfolgen.

Das /iusgangsrnaterial dieses Reaktionsweges kann hergestellt werden, wie beispielsweise in den nachfolgenden Reaktionen

-ι ο

erläutert ist, worin die Reste R¹ und R die obige Bedeutung haben.

NH₉CONH-R³

,COOH

O Il C

HN ^ N:H₇ worin R

' ι

/C ^ CEN D^y NH

Ar'

R¹-NHC0NH-R³'

OH

R'

3'

oder

NCCH_oC00CH-CH_o-2 , 2

R-N

.0

CNCH₂COOH,-'

¹II c

C_n. CHN

NH

ti

C.

R¹ -N ^ ^X C-NH

I Il

O=C C-NH

R³

B. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Il

R¹ -N⁷ Λ" C-NH₂ O=C C-NH₂

worin R eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet

3 und R eine der Gruppen

• I

CH₀ CH₀

.CH oder HO CH.

2 bedeutet,- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -X¹,

2 worin R eine Methyl- oder n-Propylgruppe bedeutet und X' die

Gruppe -CHO oder

OQ¹

-CH^ _o ^X0Q²

bedeutet, und oxidative Zyklisierung des erhaltenen Produktes.

Hierin bedeutet Q' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe

mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Q eine Alkylgruppe mit

1

bis 3 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise bedeuten Q und Q Äthyloder Methylgruppen«

Die oxidative Zyklisierung kann verschiedene Mittel verwenden, wie Thionylchlorid, SOCl₉.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 Herstellung von 3^7

a) Herstellung von 6~Amino-1-(2-hydroxypropyl-2,4-(1H,3H) .pyrimidindion III

Zu einer Lösung von 328 g (3,9 Mol) Cyanessigsäure und 750 ml Essigsäureanhydrid wurden 228 g (1,93 Mol) 2-Hydroxypropylharnstoff (I) in Anteilen zugesetzt. Die Lösung wurde eine Stunde bei 6.0 bis 70° C gerührt. Nach dem Kühlen wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute 308,8 g (II). Diese Ausbeute wurde in 300 ml heißem Wasser gerührt. 245 ml NaOH wurden in Portionen zugesetzt, bis man eine basische Reaktion bekam. Die Lösung wurde mit 2 ml 5 N HCl neutralisiert. Nach dem Kühlen wurden die erhal-' tenen weißen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 106,5 g (III),NMR.

b) Herstellung von 6-Amino-1-(2-hydroxypropyl)-3-methyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion IV ·

Zu 120 ml 5 N NaOH (0,6 Mol) wurden 106,5 g (0,58 Mol) 6-Amino-1-(2-hydroxypropyl)~2,4-(1H,3H)-pyrimidindion . (III) in kleinen Anteilen zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt, und 67 ml (0,7 Mol)

Dimethylsulfat v;urden tropfenweise zugesetzt, und die Temperatur ließ man 40 C nicht überschreiten. Nachdem das gesamte Dimethylsulfat zugesetzt war, wurde die erhaltene Suspension auf 60 C erhitzt und auf pH 6 neutralisiert. Nach dem Kühlen wurden die erhaltenen weißen Kristalle abfiltriert und aus 100 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute 79 g (IV) NMR.

c) Herstellung von 6-Amino-1-(2-hydroxypropyl)-3-methyl-5-nitroso-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindion V

Zu 79 g (0,4 Mol) 6-Amino-1-(2-hydroxypropyl)-3-methyl-2,4-(Hi, 3Ii) -pyrimidindion (IV) , gelöst in 500 ml Äthanol, wurden 30 g NaN0„ (0,4 3 Mol) zugesetzt, das in Wasser gelöst war, worauf 36 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt wurden, die roten Kristalle wurden durch Kochen aufgelöst, und das Natriumchlorid wurde abfiltriert. Das rote Filtrat wurde für dia Synthese von 5,6-Diamino-i-(2~hydroxypropyl)-3-methyl-2,4-(IH, 3H)-pyrimidindion (VI) NMR verwendet.

d) Herstellung von 5,6-Diamino-i-(2-hydroxypropyl)-3-methyl-2,4-(1Ii, 3H) "pyrimidindion VI -

Die Lösung aus der Synthese von 6-Amino-1-(2-hydroxypropyl)-3-methyl-5-nitroso-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindion wurde katalytisch in Gegenwart von 0,3 g ^tO- bei Raumtemperatur und 265 k?a während. 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf 100 ml verdampft.. Die Kristalle

wurden abfiltriert. Ausbeute' 63,7 g (VI)

e) Herstellung von 6-Amino-3-(2-hydroxypropyl)-i-methyl-2,4-(IH, 3H)-pyrimidindion IV

Zu einer Lösung von 75 g (1 Mol) 1~Arninopropanol-2 in 200 ml ·· Chloroform wurden 65 ml Methylisocyanat zugesetzt. Die Lösung wurde unterhalb 35 C gerührt und dann eingedampft. Das farblose öl von IX wurde direkt verwendet. Dieses öl wurde zu einer Lösung von 170 g Cyanoessigsäure . und 400 ml Essigsäursanhydrid zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 60 bis 70 C gerührt und dann verdampft. Dieses gelbe öl, IX,wurde in 400 ml heißen Wassers gelöst, und 350 ml 5 N NaOH wurden bis zu einer basischen Reaktion zugesetzt. Nach Rückflußkochen während 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch neutralisiert, und weißs Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute 86 g (IV), NMR.

f) Herstellung von 3,7-Dihydro-1,8-dimethy1-3-(2-hydroxypropyl) -1H-purin-2,6-dion VIII

1-6 g (0,075 Mol) 5,6-Diamino-1-(2-hydroxypropyl)-3-methy1-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindion ' (VI) wurden in 35 ml Essigsäure 15 Hin. unter Rückfluß erhitzt. Zu der wärmen Lösung wurden 30 ml Chloroform zugesetzt, und sodann wurde langsam Äther zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute 16 g (VII). Diese Kristalle wurden in 40 ml 2 N NaOH während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit 18 ml 5 N Salzsäure neutralisiert. Die erhaltenen Kristalls wurdan. abfiltriert und aus 50 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute 6,6 g (VIII),NMR«

Bsp. I

O Il

HN I

CH., I ²

Il

CH

NCCH₂CO-O ^N CH

Bsd. I a

OH CH₃NHCONHCH₂CHOHCh

Bsp. I

CNCH₂COOH

HN >.C

.C-NH.

HO

CH,

CH

0 I! C

Bsp.I

Q-LN ³I Λ-

C-NO

Il

II!

Bsp. I c

CH HO CH.

Bsp.J d

^Pt02^/H2

CH₇N

I! .c

CH₀ I 2

CH

HO CH CHN

-⁵I

CH

CH₂

NCCH₂COOChCH

Bso. I e

1 B iv

C C-NH,, OH

o-

!! c-

N-CH

C,

H I

HO-CH-CH,

I»

.C.

Ct-LN i

C-NH₀Η

Γ-ΝΗ

CH₀ HO-CH-CH.

CH₃COOH

! f

0'

Il

'Cs

Bsp.

C-CH,

Vl

OH

HO-CH-CH,

_ 18 - ä. Beispiel 2

Herstellung von 3,7-Dihydro-3-(2-hydroxypropyl)-8-methyl-1~propyl-1H-purin-2,6-dion XIV

a) Herstellung von 6-Amino-1-(2-hydroxypropyl)-3-propyl-2,4· (111, 3ll)-pyrimidindion XI

Zu einer Lösung von 85 g Cyanassigsäure und 200 ml Essigsäureanhydrid wurden 80 g 1-(2-Hydroxypropyl)-3-propylharnstoff zugesetzt. Das Reaktionsgeraisch wurde 2 Stunden bei 60 bis 70 C gerührt. Es wurde dann eingedampft, und das zurückbleibende gelbe öl (X) wurde in 300 ml Wassers gelöst und 80 ml 10 N NaOH wurden anteilweise zugesetzt, bis der pH-Wert üb—er 7 lag. Nach dem Kühlen wurden die erhaltenen weißen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 71 g (XI) NMR.

b) Herstellung von 6-Amino-i-(2-hydroxypropyl)-S-propyl-S-nitroso-2_f4-(1H, 3H)-pyrimidindion XII

Die Herstellung erfolgte gemäß Beispiel 1c.

c) Herstellung von 5,6~Diamino-1-(2-hydroxypropyl)-3-propyl-2,4-(IH, 3H)-pyrimidindion XIV

Die Herstellung erfolgte gemäß Beispiel 1d.

d) Herstellung von 3,7-Dihydro-3-(2-hydroxypropyl)-8-methyl-1~propyl-1H-purin~2,6-dion XIV

Etwa 15 g 5,6-Diamino-i- (2-hyclroxypropyl)-3-propyl-2, 4- (1H, 3H)~pyrimidindion als öl wurden 1 Stunde unter Rückfluß in 50 ml Essigsäure gekocht. Die Lösung wurde verdampft .und der Rückstand in Wasser gelöst. Aktivkohle wurde zugesetzt und abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden 25 ml 5 ?^ NaOH zugesetzt, '·"· '' und die Lösung wurde 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Salzsäure wurde zugesetzt, bis die Reaktion sauer war, und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und aus 200 ml Wasser umkristalli-.siert. Ausbeute 2,7 g.NMR.

Raaktionsschema:

') Γι StAi Ή ί'-)^'ί If Ij '·-> 'ι - '

Bsp. ^c

CH CH₂CH₂-N

CH₂

NCCH₂CO-O₇CH-CH

Bsp. -2 a I OH" O

CH₃CH₂CH₂-N

XI

Ψ2

HO-CH-CH, · 1

CH₃CH₉CH₂-N

O'

C-N0

,C-NH

N'

XII

HO-CH-CH

3 Pt0_o/U

Il

CH CH CH₉-N C-NH

•^ A- fc·

XIII

CH₉ I

HO-CH-CH

Bsp. 2 d I CHXOOH

0 Il

CH₃CH₂CH₂-N

S-C-CH

XIV

CH.

Beispiel 3 ' ,

Herstellung von 3,7~Dihydro-1,8~dimethyl-3-phenyl~1H-purin-2, 6-dion XIX

a) Herstellung von 6-Amino-3-methyl-1-phenyl-2,4-(IH, 3H)-nyrimidindion

Zu einer Lösung von 38 g (0,44 Mol) Cyanessigsäure, 200 ml Essigsäureanhydrid und 200 ml Essigsäure wurde 60 g i-Methyl-3-phenylharnstoff zugesetzt. Die Lösung wurde einige Stunden bei 90 bis 100 °C gerührt. Nach dem Kühlen wurden 65,5 g 1-Cyanoaceto-1-mathyl-3-phenylharnstoff (XV) abfiltriert (F.=180 ⁰C). Diese Verbindung wurde in 3 1 siedenden Äthanols gelöst, und 10 ml 10 %ige Sodalösung wurden.zugesetzt. Nach dem Kühlen und Filtrieren wurde das Filtrat eingedampft, und die erhaltenen Kristalle wurden mit Äthanol gewaschen. Ausbeute 4 6,7 g (XVI) NMR.

b) Herstellung von 6"Amino-3™methyl-5-nitroso-1-phenyl--2, 4- (111, 3H)~pyrimidindion XVII

Zu 46,7 g Pyrimidindion (XVI), gelöst in 200 ml DMSO, wurden 15 g NaNO₂, gelöst in 25 ml Wasser, zugesetzt,. Die Temperatur dieser Lösung lag bei 60 °C. Zu dieser. Lösung wurden 18 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt, wobei die Temperatur auf 100 'C anstieg und das Reaktionsgemisch tiefrot wurde. Nach 30 Minuten wurden 1,5 1 Wasser zugesetzt, und die erhaltenen Kristalje, wurden abfiltriert und mit Wasser, gewaschen. Ausbeute 40,5 -g (

c) Herstellung von 5, 6-Diamino-3-methyl-1~phenyl-2, 4- (111, 3H)-pyriraidindion XVIII

40,5 g 6-Air>ino-3~methyl-5-nitroso-1-phenyl-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindion (17) in 500 ml DMF wurden in Gegenwart von 0,3 g PtO „ katalytisch während 20 Minuten bei einem Druck, von 200 kPa hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und der Katalysator abfiltriert. Nach dem Kühlen wurden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und mit DMF und Wasser gewaschen. Ausbeute 21,4g (XVIII).NMR.

d) Herstellung von 3-, 7-Dihydro-1, 8~dimethyl-3-phenyl-1H-purin~ 2,6-dion XIX

Eine Lösung von 12,5 g (0,054 Mol) 5,6-Diamino-3-methyl-1~phenyl- 2,4-(Ml, 3H)-pyrimidindion in 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die erhaltenen grauen Kristalle abfiltriert und aus 300 ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,0g (XIX).NMR.

Reaktionsschema:

NCCH₂COOH

I! c.

NHCONHCH,

Bsp. 3 a

ΟΗ,Μ CH

XV

CH₃N

j>

Il

χ.

C-NO

Il

/C-NH₂

Bsp.3 b

Bsp.3 a

OH

Il ,c

CH,N

³I

-C C-NH.

• XVI

• >> 1

XVI ! !

Ii ²

C-NH

(CH₃CO)₂O

Bsp ^

Il c.

o'

n'

'XiX

Beispiel 4

Herstellung von 3,7-Dihydro-1-methyl-3-phenyl-8-propyl--1H-purin·- 2,6-dion

Eine Lösung von 3 g 5,6-Diamino-3~methyl~1-phenyl-^,4-(IH,. 3H)-pyrimidindion XVIII in 25 ml Buttersäureanhydrid wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dam Kühlen wurden die erhaltenen grauen Kristalle abfiltriert und aus 100 ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g, NMR.

Beispiel 5 .

Herstellung von 3~Cyclopentyl-3,7-dihydro-1,8-dimethyl-1H-pyrin-2,6-dion XXVI

a) Herstellung von 6-Amino~1-cyclopentyl-3-methyl-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiondion XXII

Zu einer Lösung von 47 g.. (0,55 Mol) Cyanoessigsäure und 150 ml Essigsäureanhydrid wurden 73,1 g (0,51 Mol) 1-Cyclopentyl-3-methylharnstoff (XX) zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 70 ⁰C gerührt. Sie wurde dann eingedampft,und das zurückbleibende öl (XXI) wurde in 400 ml Äthanol und 400 ml Wasser gelöst, und 110 ml 5 N NaOH wurden portionsweise zugesetzt, bis der pH-Wert über 7 lag, bei welchem die Lösung gekocht wurde. Sodann wurde teilweise eingedampft, und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Diese Kristalle v/aren ein Gemisch von XX (etwa 30 %) und XXII (etwa 70 %), und dieses Gemisch wurde für die Synthese von XXII verwendet. Ausbeute 30,8 g.NMR.

b) Herstellung von ö-Amino-i-cyclopentyl-B-methyl-S-nitroso-2,4-ClH, 3H)-pyrimidindion (XXIII)

Zu 21,6 g des Pyrimidindions (XXII), gelöst in 150 ml Äthanol, wurden 8 g NaNO₂, gelöst in 10 ml Wasser und 24 ml 5 N Salzsäure, zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden rote Kristalle abfiltriert. Ausbeute 21,8 g.NMR.

c) Herstellung von 1-Cyclopentyl-5,6-diamino-3-methyl-2,4-

(1H,3H)-pyrimidindion XXIV

Eine Suspension von 21,8 g Pyrimidindion (XXJII) in 700 ml Äthanol wurde katalytisch in Gegenwart von 0,1 g PtO₂ 2 Stunden bei einem Druck von 265 kPa hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde eingedampft, und Äther wurde zugesetzt, und die Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute 12,0 g (XXIV).NMR.

d) Herstellung von 3~Cyclopentyl-3,7-dihydro~1,8-dimethyl~1H-purin-2,6-dion XXVI

5 g des Pyrimidindions (XXIV) wurden in 20 ml Essigsäure 30 Min, unter Rückfluß erhitzt. 30 ml Chloroform wurden zugesetzt, und dann wurde langsam Äther zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, Ausbeute 5,3 g XXV. Diese Kristalle wurden 1 Stunde in 15 ml 2 N NaOH unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5 N Salzsäure neutralisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden

abfiltriert und aus 75 ml Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 2,8 g (XXVI).NMR.

Reaktionsschema:

CH.

0 I!

NHCONHCH,

XX

NCtH₀COOH ²

Bsp.5a

CH.

Ο'

Ii C

C-NO

ΊΙ

C-NH,

NH

C=N

Bsp. 5a

OH

Bsp .5b.

CH

II ·

XXi

XXII

Λ ir κΜ Q .' '-: -; .-

XXIV

Ex 5 c

CH.

I .

ι Γ²

C C-NH_

CH COOH

Bsp.5d

CH

fl c

^SC-CH.

II ο

O^ ^N

NH,

Bsp.5d

OH

O H

H N

XXVI

j J C-CH

CC// ^N ^ ^ N^

Beispiel 6 '

Herstellung von 3, T-Dihydro-i-äthyl-S-methyl-S-cyclohexyliriethyl~iH-purin-2,6-dion XXXIII

a) Herstellung von 6-Amino-3-äthyl-1-cyclohexylir,9thyl-2,4-(iH,3H)-pyrimidindion XXIX

Die Herstellung erfolgte gemäß Beispiel 4a.

b) Herstellung von 6-Amino-3-äthyl~1-cyclohexylmethyl-5-nitroso~3,4-(1H,3H)-pyrimidindion XXX

Die Herstellung erfolgte gemäß Beispiel 4b.

c) Herstellung von Sje-Diamino-S-äthyl-i-cyclohexylmethyl-^,A-(1H,3H)-pyrimidindion XXXI

Die Herstellung erfolgte gemäß Beispiel 4c.

d) Herstellung von 3,V-Dihydro-i-äthyl-S-methyl-S-cyclohexylmethyl~1H-purin-2,6-dion XXXIII

8 g des Pyrimidindions (XXXI) wurden in 10 ml Essigsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 10 ml Chloroform wurden zugesetzt/ und dann v/urde Äther langsam zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute 4,0 g XXXII. Diese Kristalle wurden in 10 ml 2 N NaOIi 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und

dann mit 5 N Salzsäure neutralisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und aus 25 ml Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 2,0 g NMR.

Reaktionsschema:

XXVI

NCCH COOH

Bsp. Ba '^C2^H5

Il

Λ¹

C=N

"C!L

Bsp; Ba

OH

XXVlIi

CH 0

2 5

NH

CH.

2 · Bsp. 5b

C-H

C-NH,

XXiX

•^i.Uh 19 Mi^ ού^^ίο

Ex 6c

,,,, XXXi

CH

j/ Γ

C-NH₉ ^CH3^C00H

*- Ii ... —

C-NH

2 Bsp.6d

Bsp. Gd

C-CH.

XXXi

XXXI»

Die folgenden Beispiele erläutern, v/ie die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können.

Beispiel 7 ·

Aerosol für Inhalation

Aktive Substanz ¹ ''^{50 g}

"Miglyol" (Warenzeichen) 0,20 g "Frigen" (Warenzeichen) 11/12/113/114 auf 100,0 g

Das Warenzeichen "Frigen" wird verwendet, um die halogenierten Kohlenwasserstoffe zu bezeichnen. "Frigen" 114 ist 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan, "Frigen" 113 ist 1,1-Difluor-2,2-dichlortrifluortrichloräthan, "Frigen" 11 ist Trichlormonofluormethan, und "Frigen" 12 ist Dichlordifluormethan. "Miglyol" bezeichnet ein Triglycerid von gesättigten pflanzlichen ölen.

Beispiel 8 Tabletten

Jede Tablette enthält;

Wirkstoff 20,0 mg

Maisstärke . . 25,0 mg

Lactose 190,0 mg

Gelatine . 1,5 mg

Übertrag 2 36,5 mg

', Ü >hU ' ·~\ ! ] - ' C '.j ;,? -^ i -J

Übertrag: 236,5 mg Talk 12,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

250,0 mg

Beispiel 9 Suppositorien

Jedes der Suppositorien enthält:

Wirkstoff 50,0 mg

Ascorbylpalmitat . 1,0 mg

S'uppositorienbase (Imhausen H) auf 2000,0 mg

Beispiel 10 Injektionslösung·. .

Wirkstoff 2.000 mg

Natriumhydroxid 0.310 mg

Natriuropyrosulfit . 0.500 mg

Dinatriumedetat 0,100 mg

Natriumchlorid 8.500 mg

Steriles Wasser für Injektion auf 1.00 g

Beispiel 11

Sublingual-Tabletten

Jede Tablette enthält:

Wirkstoff 20,0 mg

Lactose "' 85.0 mg

Agar 5.0 mg

Talkum 5.0 mg

Pharmakologieehe Versuche

Aktive Lungenanaphylaxie bei der Ratte

Der antianaphylaktische Effekt wurde bei aktiv sensibilisierten Laboratoriumstieren getestet.

Die aktive SensibüLisierung der Tiere wurde durch Injektion von Eieralbumin, eines Proteins, erreicht. Diese Verabreichung macht die Tiere überempfindlich gegenüber der Einwirkung von Eieralbumin mit der Folge einer Bronchenverengung. Der antianaphylaktische Effekt der Testverbindungen wurde in vivo getestet, in..dem die aktiv sensibilisierten Tiere Eieralbumin ausgesetzt wurden und die schützende Wirkung der Testsubstanz auf den Druck in der Luftröhre gemessen wurde.

Immunisierung

Ratten, vom Stamm Spragus Dawley, 250 g, wurden mit 1,0 mg .Eieralbumin (Sigma) und 200 mg Al(OH)₃-GeI, suspendiert in

1,0 ml Kochsalzlösung, sensibilisiert. Diese Suspension wurde subkutan an zwei Stellen (0,5 ml je Stelle) an dar Bauchseite verabreicht. Dieses Verfahren wurde mit den Tieren durchgeführt, nachdem sie mit Mebumal leicht anästhesiert worden waren. 18 bis 26 Tage spätar wurden die Tiere in.den Reizungsexperimenten verwendet.

Re iZungsbehandlung

'.:'^T;j Das Tier wurde durch intraperltoneale Injektion von Mebumal anästhesiert. 50 mg/kg i.p. wurden verabreicht. Die Luftröhre 'wurde mit einer Kanüle versehen, und die Tiere wurden mit einer Pumpe (Braun) beatmet. Die Atmungshäufigkeit lag bei etwa 80 Stößen/Min. Der Druck in der Luftröhre wurde mit einem Statham-Druckwandler (P2 3AC) gemessen. Die normalen Druckveränderungen lagen bei 0 bis 10 cm H„0.

Um spontane Atmung zu hemmen, bestand ein Bedarf an Curare 0,8 mg/kg i.v. Zusammen mit den Atmungsmessungen wurden die

fi'r'r.

Kerzgeschwindigkeit und der arterielle Blutdruck mit einem Statham-Druckwandler gemessen, der mit einer Halsschlagader verbunden war. Der Blutdruck, die Pulsgeschv/indigkeit und der Druck in der Luftröhre wurden mit Hilfe eines Grass-Polygraphen registriert.

Bronchsnverengung wurden durch 5MT induziert, und zwar durch 4 bis 5 Injektionen einer Standarddosis in die V-3na jugularis. Darren wurde eine einzelne Dosis von Eieralbumin, 5 mg, verabreicht. Die Testvsrbindung wurde 1 Minute vor der Eier-

albumindosis verabreicht. Wegen Sensibilisierung·gegenüber dem Antigen (Eieralbumin) konnte diese Verabreichung nur einmal bei jedem Tier erfolgen.

Berechnung der anaphylaktischen Bronchenverengung

Die maximale Steigerung des Druckes in der Luftröhre,.die durch Eieralbumin verursacht wurde, wurde gemessen und als die prozentuale Steigerung des Druckes.in der Luftröhre ausgedrückt. Vergleiche wurden zwischen einer Gruppe von nicht mit der Testverbindung behandelten Kontrollieren und Gruppen von Tieren vorgenommen, die mit unterschiedlichen Dosierungen der Testverbindung behandelt wurden.

Testyerbindungen

Die bei den Ratten getesteten Verbindungen waren folgende:

3,7-Dihydro-1,8-dimethyl-3-phenyl-iH-purin-2,6-dion XIX (mit der Bezeichnung D 4026).

3* 7-Dihydro~1,S-dimethyl-3-(2-hydroxypropyl)-IH-purin-2,6-dion VIII (mit der Bezeichnung D 4086).

3,7-Dihydro-3~(2-hydroxypropyl)-S-raethyl-l-propyl-IH-purin^,6-dion XIV (mit der Bezeichnung D 4122) .

3-Cyclopentyl-3, 7-dihydro-l,8-dirne thy l-lH-purin-2, 6-dion XXVI (mit der Bezeichnung D 4136).

3,7~Dihydro-1-äthyl-8-methyl-3-cyclohexylmethyl-1H-purin-2,6 -dion XXXIII (mit der Bezeichnung D 4139).

Sie wurden anfangs in 0,8 ml NaOH (0,5 M) und 9,2 ml Kochsalzlösung gelöst. Diese Lagerlösung der Verbindung, 10 mg/ml, wurde waiter mit Kochsalzlösung verdünnt, wenn dies erforderlich war. Theophyllin (das Natriumsalz) wurde in zwei Reihen gatestet. Die Verbindung wurde in Kochsalzlösung aufgelöst.

Ergebnisse^

Eieralbumin, 5 mg intravenös, verursachte eine starke Steigerung des Druckes in der Luftröhre bei der sensibilisierten und künstlich beatmeten Ratte.

Die Steigerung war geringer am Anfang und von längerer Dauer als jene, die mit 5-HT erzeugt wurde.

Die Testverbindungen D 402 6, 4086, 4122, 4136 und 4139 verminderten bei intravenöser Verabreichung 1 Minute vor dem Eieralbumin die Steigerung des Druckes in der Luftröhre (Tabellen I, II, III, IV "und V). Die Verbindung D 4026 zeigte eine dosisabhängige Hemmung des anaphylaktischen Bronchospasmus in den Konzentrationen von 0,01 bis 0,10 mg/kg mit einer maximalen Hemmung von etwa 87 %. D 4139 zeigte eine Hemmung bei den Konzentrationen von 0,01 bis 0,10 mg/kg mit einer maximalsn Hemmung von 6 8 %. D 4122 zeigte eine Hemmung bei den Konzentrationen von 0,01 bis 1,00 mg/kg mit einer maximalen Hemmung von 79 %.

Schließlich wurden Theophyllin und Dinatriumcromoglicat (Tabellen VI und VII) getestet. 0,1 bis 2,5 mg/kg Thiophyllin zeigten einen nur teilweisen und nicht gleichbleibenden Schutzeffekt auf die anaphylaktische Bronchenverengung bei der Ratte in zwei Tieransätzfin. Das gleiche wurde mit 0,1 bis 5 mg/kg. Dinatriumcromoglicat bei Untersuchung einas Tieransatzes gefunden.

Die 50 % Schutz gegen den anaphylaktischen Bronchospasmus erzeugende extra-^polierte Dosis v/urde für die getesteten Verbindungen berechnet. Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, die in Tabelle VIII aufgeführt sind, waren die Verbindungen D 4026, 4122 und 4139 am stärksten und zeigten ED_5Q-Werte (0,1 mg/kg. Die anderen Tsstverbindungen D 4086 und 4139 zeigten ED₁. -Werte von 0,10 bis 0,27 mg/kg. Die Bezugsverbindungen Theophyllin und Dinatriumcromoglicat zeigten jedoch glockenförmige Kurven, die es unmöglich machten, ED^- -Werte zu berechnen.

Schlußfolgerungen:

Die Xanthinderivate D 4026, 4086, 4122, 4136 und 4139 zeigen eine Schutzwirkung bei der aktiv sensibilisierten Ratte gegen anaphylaktischen Bronchospasmus. Die hierfür erforderlichen Dosen waren niedrig, nämlich 0,01 bis 1,0 mg/kg. Theophyllin ergab keinen dosisabhängigen Schutz im Dosierungsbereich von 0,010 bis 2,5 mg/kg. Auch Dinatriumcromoglicat tat dies nicht im Dosierungsbereich von 0,1 bis 5,0 mg/kg_e

0 i'l UW 'i Ά j Q ·;< V i-j !.' } ' -; -'.'·. ( ,

Tabelle I

Steigerung des Druckes in der Luftröhre (+Δρ) bei aktiver LungenanaphylaxLe der Ratte. Die Mittelwerte - Standardabweichung und die Zahl der Experimente sind angegeben.

Verbindung	mg/kg i.v.	+ Ap (	%)	10	η
Γ!) Kontrollverb.	0	•57 -	6	ß
D 4026	0.010	33 -	2	5
D 4026	0.100	7 ^;	5	5 !
D 4026	0.500	9 -		5
Tabelle II

Steigerung des Druckes in der Luftröhre (+Δ P) bei aktiver Lungenanaphyla>de der Ratte, Die Mittelwerte - Standardabweichung und die Zahl der Experimente sind angegeben.

Verbindung n

I.V.

Kontrollverb „· 0

D 4086 0.100

D 4086 0.2.50

0 4066 0.500

-Δ

46 - 9 26 * 6 14 . - 3

' η

Tabelle III

Steigerung des Druckes in der Luftröhre (-l· ΔP) bei aktiver Lungenanaphylaxle der Ratte. Die Mittelwerte ~ Standardabweichung und die Zahl der Experimente sind angegeben.

Verbindung·"	rng/kg i.v.	+ /	ΛΡ (%)	η	B
Kontrollverb.	0'	85	- 13	5
D 4122	0.010	34	i 4	5
D 4122	0.100	23	'-* 5·"	5
D 4122	1.000	18	- 4

Steigerung des Druckes in der Luftröhre (+üP) bei aktiver Lungenanaphylaxie der Ratte. Die Mittelwerte - Standardabweichung und die Zahl der Experimente sind angegeben«

Tabelle IV- . .

Verbindung — - · "- -,*..-., η

Kontrollverb.·	0	025
D 4136	0..	10 '
t!	. 0'.	00
rt . . . '	1.

81 ^± 18 . 4

36-4 /4 55.*:· 4 27-4 4

3'"i )ß 19'

Tabelle V

Steigerung des Druckes in der Luftröhre (+ÄP) bei aktiver Lungenanaphylaxie der Ratte« Die Mittelwerte - Standardabweichung und die Zahl der Experimente sind angegeben.

Verbindung·' mg/kg i.v. ' + Δ Ρ (%)

χι

Kontrollverb. q ' · 109 - 17 · ' "' 4 D 4139

0.01 74 - 22 · 5

0.05 50 i 26 5

0.10 35 ί 9 5

TabelleVI

Steigerung des Druckes in der Luftröhre {+AP) bei aktiver »o.. LungenanaphylaxLe der Ratte= Die Mittelwerte - Standardabweichung und die Zahl der Experimente sind angegeben.

Verbindung	rag/kg i.v.	+ PL	14	η
K on trol !verb.	0 .	70 i	11	7
Theophyl1 in	0.100	31 ' i Jj.	5	4
T heophyllin	0.500	IB I	12	5
T-heophyllin	2.50	42 -	12	5
K on troll verb.	0 *	68 -	21	11
Theophyllin	0.010	63 i	1?	3
Theophyllin	0.100	. es. ;	10	3
	- 1.000	102· i	'Λ

Tabelle VII

Steigerung des Druckes in der Luftröhre (+ÄP) bei aktiver Lungenanaphylaxie der Ratte. Die Mittelwerte -Standardabweichung und die Zahl der Experimente sind angegeben.

Verbindung ·· ' mg/kg i.v.

Δρ (%)

K on troll verb.	•	o . :.' ·	46."	± 9	6
Dinatrium ,	:o.i	46.		5
cromoglicat
·	1.0	.22	± β	4
•5,0· '	. 46	-6 ·	3

Tabelle VIII

Extrapolierte intravenöse Dosis für 50 %igen Schutz bei aktiver Lundenanaphylaxie der Ratte.

mg/kg)

Verbindung

D 4026 D 4086 D 4122 D 4136 D 4139 Theophy1lin Ö'i.iiatr i υ mc ro mo g 1 ί c a t

ED 50, mg/kg' i.v.

D. 016 0.12 0.010 0.13

0.04'

glockenförmige Kurve.. glockenförmige Kurve

30.JAfu9?9*v 6594

Claims

Erfindunqsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der allgemeinen Formel . .

R^3--N

Ii
c

' Il

H I

N.

C-R'

oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon,

1 . 2

worin R eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe, R eine Methyl- oder n-Propylgruppe und R eine der Gruppen

CH

oder

CH₀

I ²/^CH\ HD CH₃ ,

bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

1! c

R-!

1 ^i! .C C-NH,

Ο"

N R^J

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbin-

2 2

dung der allgemeinen Formel R-X, wor^n R die obige Bedeu-

tung hat und X. die Gruppe -COOH oder -OC-O-CO-R bedeutet, umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls dehydratisiert oder .

b) eine Verbindung der allgemeinen"^rFormel

1!

.C-NH,

FT

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Ver-

2 1 2

bindung der allgemeinen Formel R -X , worin R die obige Bedeutung hat und X die Gruppe -CHO- oder

bedeutet, worin Q ein Wasserstoffatom oder

eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Q eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt und das erhaltene Produkt einer oxidativen Cyclisierung unterzieht und anschließend gegebenenfalls die gemäß a) oder b) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt und/odsr in ihre optischen Isomeren auftrennt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, worin R eine Methyl-,

Äthyl- oder n-Propylgruppe und R eine Methyl- oder n-Propylgruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der Formel

0 H

oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben herstellt.
4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man ein razemisches Gemisch der Produktverbindungen gewinnt.
5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Produktverbindungen in der 'Form eines im wesentlichen reinen Stereoisomeren gewinnt.'