PL121492B1 - Process for preparing novel salts of bis-tetrahydroisoquinolinium-alkyl m-or p-phenylene-dialkanocarboxylatessilanov bis-tetragidroizokhinolino-alkilovykh solejj - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych soli m- lub p-fenyleno-dwualkanokarboksylanów bis-tetrahydroizochinolinio-alkilowych, wywolujacych blo¬ kade nerWowo-miesniowa.Srodki wywolujace blokade nerwoWo-miesnioWa sto¬ suje sie W celu rozluznienia miesni szkieletowych podczas zabiegów chirurgicznych i podczas intubacji tchawicy.Ogólnie stosuje sie dwa typy srodków wywolujacych blokade nsrwowo-miesniowa: niedepolaryzujace i depo- laryzujace. Do srodków niedepolaryzujacych naleza d-tubokuraryna, pankuronium, gallamina, dwuallilotoksyfe- ryna i toksyferyna.Do srodków depolaryzujacych naleza sukcynylocholina i dekamstonium. Wszystkie konwencjonalne srodki nie¬ depolaryzujace stosowane W chirurgii do rozluzniania miesni szkieletowych maja dlugi czas dzialania, np. 60 do 180 minut u czlowieka. Natomiast srodki depolaryzu¬ jace w dawkach normalnie stosowanych w chirurgii po¬ woduja rozluznienie miesni, które trwa krócej niz w przy¬ padku srodków niedepolaryzujacych.Na przyklad sukcynylocholina wykazuje krótkotrwale dzialanie w czasie okolo 5 do 15 minut, podczas gdy de- kamstonium dziala rozluzniajaco na miesnie w czasie okolo 20 do 40 minut. Obecnie nie ma odpowiednich do zastosowania klinicznego srodków niedepolaryzujacych o krótkim czasie dzialania. Przyjeto tutaj, ze krótki czas dzialania jest okreslony jako mniejszy niz okolo 10 mi¬ nut u malpy.Dlugotrwale dzialanie srodków niedepolaryzujacych jest nie do przyjecia przy wielu zabiegach chirurgicznych, 10 15 20 25 30 trwajacych krócej niz jedna godzine, poniewaz po zabie¬ gu nie calkowicie ustaje ich wplyw na pacjenta, np. pa¬ cjent moze byc niezdolny do samodzielnego oddychania w dostatecznym stopniu.Kazdy srodek niedepolaryzujacy ma nieodlaczne dzia¬ lania uboczne. Na przyklad, gallamina i pankuronium moga powodowac czestoskurcz, a d-tubokuraryna i dwualli- lotoksyferyna moga powodowac obnizenie cisnienia. Po¬ niewaz takie leki moga byc farmakologicznie antagonis- tyczne ze srodkami antycholinosterazowymi, prowadzi to do koniecznosci podania drugiego leku, który z kolei moze powodowac inne efekty uboczne, np. rzadkoskurcz, skurcz jelit i krwotok oskrzelowy. Tak wiec, dla uniknie¬ cia tych efektów ubocznych srodków antycholinoestera- zowych, trzeba podawac trzeci lek, lek antycholinergicz- ny, np. atropine. srodki depolaryzujace nie maja farmakologicznych an¬ tagonistów. Jakkolwiek w wiekszosci przypadków nie jest konieczne przeciwdzialanie skutkom srodków depolary¬ zujacych, u pewnych pacjentów, skutki podawania suk- cynylocholiny trwaja dluzej z powodu nieprawidlowego metabolizmu srodka w organizmie.Srodki depolaryzujace, których dzialanie powoduje poczatkowo skurcz miesni szkieletowych i pobudzenie miesni gladkich, znane sa równiez jako srodki, które w pewnych przypadkach wywoluja takie efekty uboczne jak zwiekszenie cisnienia sródocznego i sródzoladkowego cis¬ nienia, arytmie serca, wydzielanie potasu i ból miesni.Te uboczne efekty wywolywane przez srodki depolary¬ zujace nie wystepuja w przypadku srodków niedepolary- 121 492121 492 3 zujacych. Jest wiec rzecza oczywista, ze istnieje zapotrze¬ bowanie na nowy srodek wywolujacy blokade nerwowo- -miesniowa, który wykazywalby krótkotrwalosc dziala¬ nia wlasciwa dla srodków depolaryzujacych oraz stosun¬ kowo niewiele efektów ubocznych i odwracalnosc dzia¬ lania wlasciwe dla srodków niedepolaryzujacych.Nalezy jednak rozumiec, ze chociaz srodki niedepola- ryzujace wykazuja ogólnie niewiele efektów ubocznych, to gellamina i pankuronium moga powodowac czestoskurcz a d-tubokuraryna i dwuallilotoksyferyna moga obnizac cisnienie.Na podstawie dotychczasowych badan nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug niniejszego wynalazku nie wykazuja takich efektów ubocz¬ nych, gdy stosuje sie je w dawkach przewidzianych dla zastosowan klinicznych.Dalszy opis srodków wywolujacych blokade nerWowo- miesniowa mozna znalezc w „The Pharmacological Ba- sis of Therapeutics" wydanie piate, wydane przez Louisa S. Goodmana i Alfreda Gilmana, opublikowane przez McMillan Co., 1975, rozdzial 28, autor George B. Koelle.Srodki wywolujace blokade nerwoWo-miesniowa sa opisane równiez w nastepujacych artykulach: „Neuromuscular Blocking Activity of a New Series of Quaternary N-substituted Choline Esters" — British Journal of Pharmacology, wrzesien 1971, vol. 43, nr 1, str. 107, „The Pharmacology of New Short Acting Nondepolari- zing Ester Neuromuscular Blocking Agents — Clinical Implications" — opublikowany W Anesthesia and Ana- lgesia Current Researches, vol. 52, nr 6, str. 982, listopad — grudzien 1974, „Potential Clinical Uses of Short — Acting Nondepo- larizing Neuromuscular-BIocking Agents as Predicted from Animal Experiments" — opublikowany w Anes¬ thesia and Analgesia .... Current Researches, vol. 54, nr 5, str. 669, wrzesien — pazdziernik 1974 i opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3491099 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe i ulepszone srodki wywolujace blokade nerwowo-miesnio- wa, zwane czasem srodkami rozluzniajacymi miesnie, które lacza niedepolaryzacyjny mechanizm dzialania z krótkotrwalym i odwracalnym dzialaniem, niezbednym dla spelnienia idealnych wymogów klinicznych przy sto¬ sowaniu podczas zabiegów chirurgicznych.Nowe srodki wywolujace blokade herwowo-miesniowa przedstawia ogólny wzór 1, przy czym nakorzystniej pod¬ stawnik C znajduje sie w polozeniu meta Wzgledem pod- stawnika B, jak we wzorze 2, lub podstawnik C znajduje sie w polozeniu para wzgledem podstawnika B, jak we wzorze 3, a podstawniki B i C oznaczaja ugrupowania p ogólnym Wzorze 4, w którym m oznacza liczbe 2, 3 lub 4, korzystnie 2, n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, najkorzystniej 3, Ri, R2, Ra, R4, R5, Re i R7 sa takie same lub rózne i oz¬ naczaja atomy wodoru lub grupy alkoksylowe o 1—4 ato¬ mach wegla (tzn. metoksylowa, etoksylowa, propoksy- lowa lub butoksylowa), Y oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla (metylowy, etylowy, propylowy lub bu¬ tylowy), a X-oznacza równowaznik farmakologicznie do¬ puszczalnego anionu, przy czym co najmniej jeden z pod¬ stawników Ri—R4 oznacza zawsze nizsza grupe alkoksy- lowa i co najmniej jeden z podstawników R5—R7 oznacza zawsze nizsza grupe alkoksylowa.Najkorzystniejsze sa zwiazki o Wzorach 2 i 3, w których Y oznacza grupe metylowa, m oznacza 2, n oznacza 3, 4 R5, Re i R7 oznaczaja grupy metoksylowe w polozeniach 3, 4 i 5 pierscienia fenylowego grupy benzylowej, Ri i Ra oznaczaja atomy wodoru, a R2 i Ra oznaczaja grupy metoksylowe, gdyz zwiazki te ulegaja hydrolizie znacznie 5 wolniej niz zwiazki dwumetoksy-benzyloWe, przy czym zwiazek meta (wzór 2) jest jeszcze korzystniejszy od od¬ powiadajacego mu zwiazkowi para, poniewaz jego dzia¬ lanie trwa znacznie krócej. Te najkorzystniejsze zwiazki wykazuja takze najmniej efektów ubocznych i duza sile 10 dzialania.Przykladami odpowiednich anionów sa: jodkowy, me- tanosulfonianowy, tolueno-4-sulfonianowy, bromkowy, chlorkowy, siarczanowy, fosforanowy, wodorofosforanowy, octanowy, benzenosulfonianowy, nitrobenzenosulfoniano- 15 wy, naftalenosulfonianowy i propionianowy. Najkorzyst¬ niejszymi anionami sa metanosulfonianowy i chlorkowy ze Wzgledu ana rozpuszczalnosc ich soli W wodzie. Ponie¬ waz czynnosc zwiazku wiaze sie z jego czescia kationowa, charakter anionu nie ma znaczenia, jesli tylko jest to anion 20 farmakologicznie dopuszczalny.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1» w którym B i C maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze sól o ogólnym wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, gdzie n, m, Y, Ri—R7 i X~ maja wyzej podane znaczenie, jeden z podstawników Q i Q' oznacza atom chlorowca a drugi grupe soli kwasu karboksylowego, albo jeden z podstaw¬ ników Q i Q' oznacza grupe hydroksylowa, a drugi grupe halogenku kwasowego, i ewentualnie przegrupowuje sie 30 otrzymana sól w sól o wzorze 1.W przypadku, gdy na przyklad odpowiednia sól kwasu dwukarboksylowego o wzorze 6, np. sól srebrowa, podda¬ je sie reakcji z odpowiednim halogenkiem N-alkilo-N- (-chlorowcoalkilo)-l-benzylotetraizochinoliniowym o wzo¬ rze 5, w którym Q oznacza atom chlorowca, takiego jak atom chloru, bromu lub jodu, wówczas • otrzymana sól o wzorze 7 przegrupowuje sie w sól o wzorze 1, np. ogrze¬ wajac, korzystnie w temperaturze od 90 do 140 °C. 40 Korzystnie, sól o wzorze 7 wytwarza sie poddajac reakcji sól srebrowa anionu z halogenkiem kationu, zwlaszcza bromkiem.Reakcje zwiazku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzorze 6 prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie 43 stosujac jako substrat chlorek kwasowy.Benzylotetrahydroizdchinoliny wytwarza sie w zwykly sposób z odpowiednio podstawionych fenyloetyloamin i kwasu fenylooctowego w reakcji Bischlera-Napierul- skiego. Trzeciorzedowa benzyloizochinoline czWartorze- 50 duje sie odpowiednim a-bromo-co-chloroalkanem, d- -jodo-co-chloroalkanem lub a-jodo-co-bromoalkanem. Pow¬ staly halogenek N-metylo-N- (co-chlorowcoalkilo)-l-benzy- lotetrahydroizochinoliniowy ogrzewa sie do wrzenia w wo¬ dzie z sola srebrowa odpowiedniego kwasu dwukarboksy- 55 lowego, otrzymujac bromek srebra i sól benzyloizochino- liniowa kwasu. Sól te przegrupowuje sie do odpowiednie¬ go estru stosujac ogrzewanie. Na przyklad ogólna reakcja z zastosowaniem a-bromo-00-chloroalkanu jest przedsta¬ wiona na schemacie 1, gdzie Z oznacza grupe (CItymg, 60 a Ri—R7 maja wyzej podane znaczenie.Inne sole wytwarza sie droga znanej w reakcji wymiany jonowej z soli dwuchlorkoWej stosujac odpowiednia sól zawierajaca zadany anion, np. metylosulfonian srebrowy.Temperatura reakcji przegrupowania wynosi korzystnie 65 od 90 °C do 140°C.121 492 5 Odpowiednia 1-benzylotetrahydroizochinoline otrzyma¬ na tak jak opisana powyzej czwartorzeduje sie za pomoca odpowiedniego a-cWorowco-ca-hydroksyalkanu.Proces ten mozna prowadzic w wielu róznych rozpusz¬ czalnikach, (takich jak np. acetonitryl, nizsze alkohole, DMF, weglowodory aromatyczne itd) od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia.Reakcja przedstawiona jest na schemacie 2.Chlorek bis-kwasowy odpowiedniego kwasu meta lub para fenyleno-dwukarboksylowego otrzymuje sie w zwykly sposób dzialajac takim reagentem jak chlorek tionylu.Chlorek bis-kwasowy estryfikuje sie nastepnie np. dwoma molami odpowiedniej czwartorzedowej soli za¬ wierajacej lancuch o-hydroksyalkilowy. Zadane sole wy¬ twarza sie droga wymiany jonowej stosujac znane metody, takie jak reakcja podwójnej wymiany z sola srebrowa, wymiana na zywicy anionowymiennej itd.~ Kwasy m- i p-fenylenodwuoctowe dostepne sa w han¬ dlu (Aldrich). Kwasy m- i p-fenylenodwuakrylowe otrzy¬ muje sie droga kondensacji aldehydu izoftalowego i terefta- lowego z kwasem malonowym metoda Knoevenagel'a- -Doebner'a. Aldehyd tereftalowy (150 milimoli) i kwas malonowy (18 milimoli) miesza sie z pirydyna (45 ml) i piperydyna (1,5 ml). Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej (85—95°) w ciagu 3 godzin. Roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i destyluje w prózni w celu usuniecia pirydyny. Stala pozostalosc przemywa sie go¬ racym izopropanolem (70°) w celu usuniecia resztek pi¬ rydyny. Produkt, kwas p-fenylenodwuakrylowy odsa¬ cza sie i suszy (temperatura topnienia ponizej 275°).W ten sam sposóbzaldehydu izoftalowego otrzymuje sie kwas m-fenylenodwuakrylowy (temperatura topnienia po¬ wyzej 275°).Kwasy m- i p-fenylenodwupropionowe mozna otrzy¬ mywac znanymi sposobami przez redukcje katalityczna, np. przez reakcje odpowiedniegokwasu fenylenodwuakry- lowego z wodorem przy cisnieniu 275790 do 372417 Pa w obecnosci 5% palladu na weglu drzewnym w rozcien¬ czonym metanolu lub dwumetyloformamidzie w tempe¬ raturze od pokojowej do temperatury 55°Cn Inna metode podano w Synthetic Organie Chemistry C. Wagnera i Zooka, 1973, metoda 26 na str. 431.Zwiazki wytwarzane sposobem Wedlug niniejszego wy¬ nalazku moga czasem zawierac wode hydratacyjna w róz¬ nych ilosciach, np. 1—5 lub wiecej czasteczek wody na 1 ugrupowanie czwartorzedowe, przy czym zwiazki za¬ wierajace wode hydratacyjna objete sa równiez zakresem tego wynalazku.Zwiazki o wzorze 1, 2 lub 3 stosuje sie jako srodki we- wolujace blokade nerWowo-miesniowa podczas zabiegów chirurgicznych lub intubacji tchawicy, poddajac je w kon¬ wencjonalny sposób pozajelitowo, np. domiesniowo lub dozylnie, w roztworze. Zwiazki o wzorze 1, 2 lub 3 po¬ daje sie pacjentom, takim jak malpy, ludzie i inne ssaki dla wywolania blokady nerwowormiesniowej. Dawka zmienia sie w zaleznsoci od gatunku pacjenta, przy czym odpowiednia dawka zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 przy po¬ dawaniu dozylnym dla malpy wynosi 1,0 do 4,0 mg/kg Wagi ciala, a dla czlowieka 0,2 do 3,0 mg/kg wagi ciala, a najkorzystniej 0,5 do 1,5 mg/kg wagi ciala. Ilosci to po¬ dane sa w odniesieniu do wagi kationu, który stanowi sklad- jiik czynny. Dawka przy .podawaniu domiesniowym jest dwa do czterech razy wieksza od dawki dozylnej. Zwiazki o wzorze 1 podaje sie zazwyczaj ponownie co 5 do 20 mi¬ nut*korzystnie 5 do 15 minut, po pierwszym podaniu lub 6 stosuje sie ciagla infuzje w zaleznosci od pozadanego czasu trwania blokady miesniowej, co okreslaja anestezjolog i chirurg zajmujacy sie pacjentem.Dzialanie zwiazków mozna zlikwidowac stosujac zna- 5 ne srodki antycholinesterazowe, takie jak neostygmina i edrofomium, przy czym nie wystepuja efekty uboczne zwiazane ze stosowaniem srodków o depolaryzacyjnym mechanizmie dzialania. Tak wiec zwiazki o wzorze 1, 2 lub 3 sa uzyteczne jako srodki wywolujace krótkotrwala io blokade nerwoWo-miesniowa, nadajace sie do stosowania dla ssaków, np. ludzi lub malp, w dozylnej dawce 0,05 do 4,0 mg/kg wagi ciala ssaka.Zwiazkom mozna nadawac postac farmakologicznych preparatów do podawania pozajelitowego. Preparatem 15 moze byc wodny i niewodny roztwór albo Wodna lub nie- wodna emulsja, w farmakologicznie dopuszczalnej cieczy lub mieszaninie cieczy, która moze zawierac srodki ba- kteriostatyczne, przeciwutleniacze, bufory, srodki za¬ geszczajace, srodki zawiesinotwórcze i inne farmakolo- 20 gicznie dopuszczalne srodki pomocnicze. Takie prepara¬ ty maja na ogól postac dawek jednostkowych, np. ampulek lub jednorazowych przyrzadów do wstrzyknie^ albo da¬ wek wielokrotnych, np. w butlach, z których mozna po¬ bierac odpowiednia ilosc srodka. Wszystkie takie prepa- 25 raty powinny byc sporzadzone sterylnie.Zwiazki wytwarzane sposobem Wedlug Wynalazku moga miec postac proszku, np. dawki jednostkowej w zamknietej fiolce, do której za pomoca igly mozna wprowadzic Ste¬ rylna wode lub inny farmakologicznie dopuszczamy ste- so rylny ciekly nosnik. Dawka jednostkowa odpowiednia do wywolania blokady nerwowo-miesniowej u ssaków, np. ludzi lub malp, jfest dawka okolo 10 mg do 400 mg, naj¬ korzystniej 30 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, jesli 35 jest to celowo, mozna równiez podawac lacznie z innymi srodkami niedepolaryzujacymi, takimi jfrk wymienione powyzej. Tak wiec odpowiedni preparat farmakologiczny do podawania pozajelttówego korzystnie zawiera 10 do 400 mg zwiazku o wzorze 1, 2 lub 3 w toztworze. ProS- 40 tym i korzystnym preparatem jest roztwór zwiazku ó wzo- rte 1, 2 lub 3 w wodzie, który mozna otrzymac rozpusz¬ czajac po prostu zwiazek w uprzednio sterylizowanej czystej wodzie, tj. pozbawionej czynników goraczkotwóf- czych, w warunkach aseptycznych i sterylizujac roztwór. 45 Zwiazki o wzorze 1, 2 lub 3 mozna takze podawac przez infuzje w roztworze dekstrozy lub soli, np. w roztworze Ringersa. Zwiazki te mozna tez podawac w innych roz¬ puszczalnikach, takich jak alkohol, glikol polietylenowy i dwumetylosulfotlenek. Mozna takze podawac je domies- 50 niowo w postaci zawiesiny.Badania farmakologiczne. Zwiazki HH HO, HH 177, HH 121 i HH 35 rozpuszcza sie osobno w 0,9% solance do uzyskania stezenia 2 mg/ml. Malpy Cynomolgus usy¬ pia sie stosujac halotan, podtlenek azotu i tlen, utrzymu- 55 jac stezenie halotanu wynoszace 1,0 %. W celu wprowa¬ dzenia leku i rejestracji cisnienia tetniczego krwi umiesz¬ cza sie w naczyniach udowych cewki tetnicze i zylne.Doprowadzenie tlenu do pluc realizuje sie za pomoca rurki dotchawicznej. Dr^wkowe i tezcowe skurcze mies- eo nia piszczelowego wywoluje sie posrednio poprzez nerw kulszowy. Jednoczesnie wykonuje sie zapis elektrokardio¬ graficzny cisnienia tetniczego krwi (odprowadzenie I), liczby skurczów serca na minute i czynnosc miesnia.Jak przedstawiono w tablicy, poszczególne zwiazki 65 podano 4—6 zwierzetom. Cztery dodatkowe zwierzeta121492 7 otrzymaly chlorek sukcynylocholiny lub chlorek d-tubo- kuraryny jako zwiazki kontrolne. W tablicy podano zakres dawki wymaganej dla uzyskania 95% blokady reakcji skurczowej przedniego miesnia piszczelowego w wyzej podanych warunkach narkozy w przypadku poszczegól¬ nych grup zwierzat otrzymujacych poszczególne leki.W tablicy podano takze zakres czasu dzialania kazdego ze zwiazków w przypadku poszczególnych grup zwierzat.Czas dzialania jest zdefiniowany jako okres uplywajacy od chwili wstrzykniecia leku do chwili pelnego powrotu reakcji skurczowej przedniego miesnia piszczelowego.Czas dzialania tych zwiazków u malp bardziej wskazu¬ je na przewidywany czas dzialania u ludzi niz dane uzys¬ kane w badaniach na innych gatunkach zwierzat, takich jak koty i psy, z nastepujacej przyczyny. Uwaza sie, ze zwiazki ulegaja rozpadowi (hydrolizie) pod wplywem enzymu (cholinesteraza plazmy) obecnego u czlowieka, malpy, kota i psa. Przyjmuje sie tez, ze szybkosc rozkladu zwiazku przez ten enzym jest glównym czynnikiem de¬ cydujacym o czasie dzialania zwiazku w organizmie.Dzialanie cholinesterazy plazmy malpy znane jest jako najbardziej zblizone do analogicznego dzialania w przy¬ padku czlowieka (patrz Hobbiger i Peck, British Journal of Pharmacology 37: 258—271, 1969).Tablica Sila dzialania wybranych zwiazków wywolujacych blokade nerwowo-miesniowa w przypadku malp Cynomolgus Zwiazek | HH 110 | HH 177 | HH121 HH 35 1 sukcynylo- cholina ryna Liczba badanych zwierzat 6 4 6 4 4 4 ED95*) (mg katio¬ nu/kg) 0,5—1,0 0,5-1,0 2,0—4,0 2,0—4,0 1,0—2,0 0,2—0,4 Zakres czasu 1 dzialania (mi¬ nuty od chwili wstrzykniecia do chwili pow¬ rotu reakcji) | 5—8 1 8—12 | 4—6 | 3—5 4—6 1 30—50 | *) ED95 oznacza dawke niezbedna dla wywolania 95% blokady reakcji skurczowej przedniego miesnia piszcze¬ lowego wywolywanej posrednio przez nerw kulszowy przy czestotliwosci 0,15 Hz.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Wytwarzanie dwuchlorku m-feny- lenodwupropionianu bis-3- [N-metylo-1- (3,4,5-trójmeto- ksybenzylo)-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizcchinoli- nio] propylu (HH 110). 1. Wytwarzanie m-fenylenodwupropionianu srebro¬ wego.Mieszanine 4,4 g (40 milirównowazników) kwasu m- -fenylenodwupropionowego, 60 ml wody i 40 ml 1 N KOH ogrzewa sie do stanu wrzenia i jesli jest to konieczne odczyn jej doprowadza do wartosci pH 7,0 za pomoca tego samego kwasu. Do goracego roztworu zóltej barwy dodaje sie 6,8 g (40milimoli) AgN03, W wyniku czego natychmiast wytwarza sie ciezki osad. Mieszanine chlodzi sie i przesacza, odsaczony osad przemywa woda, ponów- 8 nie odsacza i susza. Wydajnosc ilosciowa. Produktem jest bezpostaciowy proszek lekko zabarwiony. Proszek ten rozdrabnia sie przed uzyciem w nastepnym etapie. 2. Wytwarzanie 5'-metoksylaudanozyny (zwiazek o 5 wzorze 8). 3,4-dwumetoksyfenyloetyloamine i kwas 3,4,5-trójme- toksyfenylooctowy ogrzewa sie razem W kolbie w tempe¬ raturze 165—190° do momentu ustania wydzielania sie pecherzyków wody. Produkt, 3,4,5-trójmetoksybenzyloace- 10 tylohomoweratrylamine, rekrystalizuje sie z metanolu.Wydajnosc 80%. Temperatura topnienia 94°. 3,9 g (10 milimoli) 3,4,5-trójmetoksyfenyloacetyloho- moweratrylaminy w 15 ml toluenu i 5 ml POCI3 utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia- 15 gu 2 godzin. Osiadle na dnie substancje pólstale oddzie¬ la sie ostroznie (nadmiar POCI 3) i wydziela wolna zasade przez dodanie nadmiaru NaOH i esktrakcje benzenem Produkt, 1- (3,,4*,5,-trójmetoksybenzylo)-6,7-dwumetoksy- -3,4-dihydroizochinoline, utrzymuje sie w stanie wrzenia 20 pod chlodnica zwrotna wraz z nadmiarem jodku metylu i acetonem lub benzenem. Wytraca sie czwartorzedowa sól, jodek 1- (3',4,,5,-trójmetoksybenzylo)-2-metylo-6,7- -dwumetoksy-3,4-dihydroizochinoliniowy o temperaturze topnienia 224°. 26 5,1 g (10 milimoli) jodku 1- (3,,4*,5,-trójmetoksyben- zylo)-2-metylo-6,7-dwumetoksy-3,4-dihydroizochinolinio- wego rozpuszcza sie w 80 ml H2O i 16 ml stezonego HC1.Do wrzacego, mieszanego roztworu dodaje sie w malych porcjach 1,1 g pylu Zn. Zólte zabarwienie zanika (czas 30 reakcji 15—20 minut). Mieszanine przesacza sie na go¬ raco w celu usuniecia nieprzereagowanego cynku i alka- lizuje stezonym NaOH.Odsaczanie czesciowo wytraconego wodorotlenku cyn¬ kowego jest niepraktyczne, totez dla unikniecia tworze- 35 nia sie emulsji cala mieszanine wytrzasa sie ostroznie z chloroformem. Pozostalosc roztworu chloroformowego rozpuszcza sie ponownie w eterze i odsacza nierozpusz¬ czalne w eterze substancje. Pozostalosc eterowa nie krys¬ talizuje po odstawieniu. Amina ta jest zywicowata sub- 40 stancja twardniejaca podczas stania. Surowa amine sto¬ suje sie w nastepnym etapie. 3. Wytwarzanie bromku N- (S-chloropropylo^-me- toksyladanozyniowego (zwiazek o wzorze 9). 1,4 g (4 milimole) 5'-metoksylaudanozyny rozpuszcza 45 sie w 8 ml dwumetyloformamidu stosujac lekkie ogrze¬ wanie, 1,2 g l-bromo-3-chloropropanu (okolo 100% nadmiar) dodaje sie do mieszaniny, po czym odstawia sie ja na okres 5 dni w temperaturze pokojowej (czasem czesc nieprzereagowanej 5'-metoksylaudanozyny wykrystalizo- 50 wuje lecz w koncu ulega ponownemu rozpuszczeniu).Na roztwór o czerwonawo-pomaranczowej barwie dzia¬ la sie duza iloscia eteru, a wytracona zywicowata sól czwar¬ torzedowa dekantuje sie i sporzadza z niej papke w swie¬ zym eterze. Po uplywie 1 dnia stania W eterze otrzymu- 55 je sie cialo stale o niskiej temperaturze topnienia. Wydaj¬ nosc 1,6 g, okolo 80% wydajnosci teoretycznej. 4. Wytwarzanie m-fenylenodwupropionianu N-propy- lo-5'-metoksylaudanozyny (HH 110) (zwiazek o wzo¬ rze 10). (reakcja tworzenia estrów Horensteina-Pahlicke). 60 Mieszanine 2,1 g (4 milimole) bromku N- (3-chloro- propylo5'-metoksylaudanozyniowego, 0,85 g (4 mili- równowazniki) m-fenylenodwupropionianu srebrowego i okolo 150 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia w otwartej zlewce w ciagu okolo 10—15 minut, stosujac od 65 czasu do czasu reczne mieszanie. W temperaturze wrzenia121 492 9 sól srebrowa rozpuszcza sie nieco i reaguje z czwartorze¬ dowym bromkiem. Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, przesacza i wodny roztwór odparowuje do su¬ cha w duzym naczyniu na lazni parowej. Pozostalosc ogrze¬ wa sie nadal na lazni parowej (90°C) w ciagu okolo 2 go¬ dzin, po uplywie których zachodzi calkowite przegrupowa¬ nie do estru. Reakcja przedstawiona jest na schemacie 3.Bezpostaciowa pozostalosc utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia z izopropanolem (okolo 40 ml), a nastepnie odsacza na goraco w celu usuniecia sladów mechanicznych za¬ nieczyszczen. Z przesaczu wytracaja sie W temperaturze pokojowej zywiczne substancje, których wytracanie prze¬ biega do konca po pozostawieniu przesaczu w ciagu nocy w temperaturze okolo —3°. Ciecz znad osadu dekantu- je sie, a osad rozciera dwukrotnie w octanie etylu. Zywica przybiera wtedy postac pólstalej substancji, dajacej sie odsaczyc. Po dokladnym wysuszeniu w temperaturze 75 °C substancja zywiczna ulega zestaleniu. Prawdopodobnie w tym stanie zatrzymuje ona jeszcze wode w zmiennej ilosci. Wydajnosc 1 g (okolo 40%). Wydajnosci sa rózne dla róznych partii produktu). Temperatura topnienia (z rozkladem) 80—90°.Analiza % Obliczono % Znaleziono % C 52,99 53,22 H 6,46 5,94 N 1,99 2,00 J 18,06 19,38 W obliczeniach uwzgledniono 2 H2O na grupe czwarto¬ rzedowa.Przyklad n. Wytwarzanie dwuchlorku p-fenyle- nodwupropionianu bis-3- [N-metylo-1- (3,4,5-trójmetoksy- benzylo)-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinio] propylu (HH 177). 1. Wytwarzanie p-fenylenodwupropioimnu srebrowego.Mieszanine 4,4 g (40 milirównowazników) kwasu p-fe- nylenodwupropionowego (firmy Aldrich), 60 ml wody i 40 ml 1 N KOH ogrzewa sie do stanu wrzenia i jesli jest to konieczne odczyn jej doprowadza do wartosci pH 7,0 za pomoca tego samego kwasu. Do goracego roztworu zóltej barwy dodaje sie 6,8 g (40 milimoli) AgNOj, w wy¬ niku czego natychmiast wytraca sie ciezki osad. Miesza¬ nine chlodzi sie i przesacza, odsaczony osad przemywa woda, ponownie odsacza i suszy. Wydajnosc ilosciowa.Produktem jest bezpostaciowy, lekko zabarwiony pro¬ szek, który rozdrabnia sie przed uzyciem w nastepnym etapie. 2. Wytwarzanie 5'-metolcsylaudanozyny (zwiazek o wzorze 8). 3,4-dwurnetoksyfenyloetyloamina i kwas 3,4,5-trójme- toksyfenylooctowy ogrzewa sie razem w kolbie w tempera¬ turze 165—190° do momentu ustania wydzielania sie pecherzyków wody. Produkt, 3,4,5-trójmetoksybenzylo- acetylohomoweratrylamine, rekrystalizuje sie z metano¬ lu. Wydajnosc 80%. Temperatura topnienia 94°. 3,9 g (10 milimoli) 3,4,5-trójmetoksyfenyloacetylo- homoweratrylaminy w 15 ml toluenu i 5 ml POCh utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Osiadle na dnie substancje pólstale oddziela sie ostroznie (nadmiar POCh) i wydziela wolna zasade przez dodanie nadmiaru NaOH i ekstrakcje benzenem. Produkt, l-(3*,4,,5'-trójmetoksybenzylo)-6,7-dwumetoksy-3,4-dihy-. droizochinoline, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna wraz z acetonem lub benzenem i nadmiarem jodku metylu. Wytraca sie czwartorzedowa sól, jodek 1- 10 -(3\4\5,-trójmetoksybenzylo)-2-metylo-^f-dwumetylo-3, 4-dihydroizochinoliniowy o temperaturze topnienia 224°. 5,1 g jodku l-(3\4%5,-trójmetoksybenzylo)-2-metylo- -6,7-dwumetoksy-3,4-dihydroizochinoliniowego rozpuszcza 5 sie w 80 ml H2O i 16 ml stezonego HC1. Do wrzacego, mieszanego roztworu dodaje sie w malych porcjach 1,1 g pylu Zn, Zólte zabarwienie zanika (czas reakcji 15—20 minut). Mieszanine przesacza sie na goraco w celu usu¬ niecia nieprzereagowanego cynku i alkalizuje stezonym 10 NaOH. Odsaczanie czesciowo wytraconego wodorotlenku cynkowego jest niepraktyczne, totez W celu unikniecia tworzenia sie emulsji cala mieszanine wytrzasa sie z chlo¬ roformem. Pozostalosc roztworu chloroformowego roz¬ puszcza sie ponownie w eterze i odsacza nierozpuszczalne 15 w eterze substancje. Pozostalosc eterowa nie krystalizuje po odstawieniu. Amina ta jest zywicowata substancja twardniejaca podczas stania. Surowa amine stosuje sie w nastepnym etapie. 3. Wytwarzanie bromku N-(3-chloropropylo)-5*-me- 20 toksylaudanozyniowego (zwiazek o wzorze 9). 1,4 g (4 milimole) 5'-metoksylaudanozyny rozpuszcza sie w 8 ml dwumetyloformamidu stosujac lekkie ogrze¬ wanie. 1,2 g l-bromo-3-chloropropanu (okolo 100% nadmiar) dodaje sie do mieszaniny, po czym odstawia sie 25 ja na okres 5 dni w temperaturze pokojowej (czasem czesc nieprzereagowaftej laudanozyny wykrystalizowuje, lecz w koncu ulega ponownemu rozpuszczeniu).Na roztwór o czerwonawo-pomaranczowej barwie dzia¬ la sie duza iloscia eteru, a wytracona zywicowata sól czwar- 30 torzedowa dekantuje sie i sporzadza z niej papke w swie¬ zym eterze. Po uplywie 1 dnia stania w eterze otrzymuje sie cialo stale o niskiej temperaturze topnienia. Wydajnosc 1,6 g, okolo 80% wydajnosci teoretycznej. 4. Wytwarzanie p-fenylenodwupropionianu N-propylo- 35 -5*-nieloksyiaudanazyny (HH 177) (zwiazek o Wzorze 11) (reakcja tworzenia estrów Horensteina-Pahlicke).Mieszanine 2,1 g (4 milimole) bromku N-(3-chloro- propylo)-5,-metoksylaudanozyniowego, 0,85 g (4 mili- równowazniki) p-fenylenodwupropionianu srebrowego i 40 okolo 150 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia w otwar¬ tej zlewce w ciagu okolo 10—15 minut, stosujac od czasu do czasu reczne mieszanie. W temperaturze wrzenia sól srebrowa rozpuszcza sie nieco i reaguje z czwartorzedo¬ wym bromkiem. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 45 pokojowej, przesacza i wodny roztwór odparowuje do sucha w duzym naczyniu na lazni parowej. Pozostalosc ogrzewa sie nadal na lazni parowej (90°C) w ciagu okolo 2 godzin, po uplywie których zachodzi calkowite prze¬ grupowanie do estru. Reakcja przedstawiona jest na sche- 50 macie 4.Bezpostaciowa pozostalosc utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia z izopropanolem (okolo 40 ml), a nastepnie odsacza na goraco w celu usuniecia sladów mechanicznych za¬ nieczyszczen. Z przesaczu wytracaja sie w temperaturze 55 pokojowej zywiczne substancje, których wytracanie prze¬ biega do konca po pozostawieniu przesaczu na noc w temperaturze okolo —3°C. Ciecz znad osadu dekantuje sie, a osad rozciera dwukrotnie w octanie etylu. Zywica przy¬ biera Wtedy postac pólstalej substancji, dajacej sie odsa- 60 czyc. Po dokladnym wysuszeniu w temperaturze 75° substancja zywiczna ulega zestaleniu. Prawdopodobnie w tym stanie zatrzymuje ona jeszcze wode w zmiennej ilosci. Wydajnosc 1 g (okolo 40%). Wydajnosci sa rózne dla róznych partii produktu. Temperatura topnienia 65 (z rozkladem) 80—90°.121 492 11 Przyklad III. Wytwarzanie dwuchlorku p-feny- lenodWupropionianu bis-3- [N-metylo-1-(3,4-dwumetoksy- benzylo)-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinio] propylu (HH 121). 1. Wytwarzanie p^fenylenodwupropionianu srebrowego.Mieszanine 4,4 g (40 milirównowazników) kwasu p* -fenyfenodwupropionowego (firmy Aldrich), 60 ml Wody i 40 ml 1 N KOH ogrzewa sie do stanu wrzenia i jesli jest to konieczne odczyn jej doprowadza do wartosci pH 7,0 za pomoca tego samego kwasu. Do goracego roztworu zóltej barwy dodaje sie 6,8 g (40 milimoli) AgNOs, w wy¬ niku czego natychmiast wytraca sie ciezki osad. Miesza¬ nine chlodzi sie i przesacza, odsaczony osad przemywa woda, ponownie odsacza i suszy. Wydajnosc ilosciowa.Produktem jest bezpostaciowy, lekko zabarwiony proszek, który rozdrabnia sie przed uzyciem w nastepnym etapie. 2. Wytwarzanie bromku N-(3-chloropropylo)laudano- zyniowego (zwiazek o wzorze 12). 1,4 g (4 milimole) laudanozyny (firmy Aldrich) roz¬ puszcza sie w 8 ml dwumetyloformamidu stosujac lekkie ogrzewanie. 1,2 g l-bromo-3-chloropropanu (okolo 100% nadmiar) dodaje sie do mieszaniny, a nastepnie odstawiaja na okres 5 dni w temperaturze pokojowej (czasem czesc aieprzereagowanej laudanozyny wykrystalizowuje, lecz w koncu ulega ponownemu rozpuszczeniu).Na roztwór o czerwonawo-pomaranczowej barwie dzia¬ la sie duza iloscia eteru, a wytracona zywicówata sól czwar¬ torzedowa dekantuje sie i sporzadza z niej papke w swie¬ zym eterze. Po uplywie 1 dnia stania w eterze otrzymuje sie cialo stale o niskiej temperaturze topnienia. Wydajnosc 1,6 g, okolo 80% wydajnosci teoretycznej. 3. Wytwarzanie p-fenylenodwupropionianu N-propylo- laudanozyny (HH 121) (zwiazek o Wzorze 13) (reakcja tworzenia estrów Horensteina-Pahlicka)* Mieszanine 2,1 g (4 milimole) bromku N-(3-chloro- propyloHaudanozyniowego, 0,85 g (4 milirównowaz- niki) p-fenytenodwupropionianu srebrowegoiokolo 150 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia w otwartej zlewce w ciagu okolo 10—15 minut, stosujac od czasu do czasu reczne mieszanie. W temperaturze wrzenia sól srebrowa rozpuszcza sie nieco i reaguje z czwartorzedowym brom¬ kiem. Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, przesacza i wodny roztwór odparowuje do sucha w du¬ zym naczyniu na lazni parowej. Pozostalosc ogrzewa sie nadal na lazni parowej W ciagu okolo 2 godzin, po uplywie których zachodzi calkowite przegrupowanie do estru.Reakcja przedstawiona jest na schemacie 5.Bezpostaciowa pozostalosc utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia z izopropanolem (okolo 40 ml), a nastepnie odsacza na goraco w celu usuniecia sladów mechanicznych zanie¬ czyszczen. Z przesaczu Wytracaja sie w temperaturze po¬ kojowej zywiczne substancje, których wytracanie przebie¬ ga do konca po pozostawieniu przesaczu na noc w tempera¬ turze okolo —3 °C. Ciecz znad osadu dekantuje sie, a osad rozciera dwukrotnie w octanie etylu. Zywica przybiera wtedy postac pólstalej substancji, dajacej sie odsaczyc.Po dokladnym Wysuszeniu w temperaturze 75° substancja zywiczna ulega zestaleniu. Prawdopodobnie w tym stanie zatrzymuje ona jeszcze wode w zmiennej ilosci. Wydaj¬ nosc 1 g (okolo 40%). Wydajnosci sa rózne dla róznych partii produktu. Temperatura topnienia (z rozkladem) 80—90°. 12 Analiza Obliczono % Znaleziono % C 53,57 53,62 H 6,44 6,06 5 N 2,08 2,10 J 18,87 18,87 W obliczeniach uwzgledniono 2H20 na grupe czwarto¬ rzedowa.Przyklad IV. Wytwarzanie dwuchlorku m-feny- io lenodwupropionianu bis-3- [N-metylo-1- (3,4-dwumetoksy- benzylo) -6,7-dwumetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinio] propylu (HH35). 1. Wytwarzanie m-fenylenodwupropionianu srebrowego.Mieszanine 4,4 g (40 milirównowazników) kwasu m- 15 -fenylenodwupropionowego (firmy Aldrich), 60 ml wody i 40 ml IN KOH ogrzewa sie do stanu wrzenia i jesli jest to konieczne odczyn jej doprowadza do Wartosci pH 7,0 za pomoca tego samego kwasu. Do goracego roztworu zóltej barwy dodaje sie 6,8 g (40 milimoli) AgN03, w 20 wyniku czego natychmiast wytraca sie ciezki osad. Mie¬ szanine chlodzi sie i przesacza, a odsaczony osad przemy¬ wa woda, ponownie odsacza i suszy. Wydajnosc ilosciowa.Produktem jest bezpostaciowy, lekko zabarwiony proszek.Proszek ten rozdrabnia sie przed uzyciem w nastepnym 25 etapie. 2. Wytwarzanie bromku 3-chloropropyIolaudanozynio- wego (zwiazek o Wzorze 12). 1,4 g (4 milimole) laudanozyny (firmy Aldrich) roz¬ puszcza sie w 8 ml dwumetyloformamidu stosujac lek- so kie ogrzewanie. 1,2 g l-bromo-3-chloropropanu (okolo 100% nadmiar) dodaje sie do mieszaniny, a nastepnie odstawia sie ja na okres 5 dni w temperaturze pokojowej (czasem czesc nieprzereagowanej laudanozyny wykrysta¬ lizowuje lecz w koncu ulega ponownemu rozpuszczeniu). 35 Na roztwór o czerwonawo-pomaranczowej barwie dzia¬ la sie duza iloscia eteru, a wytracona zywfcowata sól czwar¬ torzedowa dekantuje sie i sporzadza z niej papke w swie¬ zym eterze. Po uplywie 1 dnia stania W eterae otrzymuje sie cialo stale o niskiej temperaturze topnienia. Wydajnosc 40 1,6 g, okolo 80% wydajnosci teoretycznej. 3. Wytwarzanie m-fenylenodwupropionianu N-propy- loiaudanozyny (HH 35) (zwiazek o wzorze 14) (reakcja tworzenia estrów Horensteina-Pahlicke).Mieszanine 2,1 g (4 mililome) bromku N-(3-chloro- 45 propylo)laudanozyniowego, 0,85 g (4 milirównowazniki) m-fenylenodwupropionianu srebrowego i okolo 150 ml wody utrzymuje sie w stanie Wrzenia W otwartej zlewce w ciagu okolo 10—15 minut, stosujac od czasu do czasu reczne mieszanie. W temperaturze Wrzenia sól srebrowa 50 rozpuszcza sie nieco i reaguje z czwartorzedowym brom¬ kiem. Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, przesacza i wodny roztwór odparowuje do sucha w du¬ zym naczyniu na lazni parowej. Pozostalosc ogrzewa sie nadal na lazni parowej w temperaturze 90°C w ciagu okolo 55 2 godzin, po uplywie których zachodzi calkowite przegru¬ powanie do estru. Reakcja przedstawiona jest na sche¬ macie 6.Bezpostaciowa pozostalosc utrzymuje sie w stanie wrzenia z izopropanolem (okolo 40 ml), a nastepnie od- 60 sacza na goraco w celu usuniecia sladów mechanicznych zanieczyszczen. Z przesaczu wytracaja sie w temperaturze pokojowej zywiczne substancje, których wytracenie prze¬ biega do konca po pozostawieniu przesaczu na noc w temperaturze okolo —3PC. Ciecz znad osadu dekantuje sie, os a osad rozciera dwukrotnie w octanie etylu. Zywica przy-121 492 13 biera wtedy postac pólstalej substan ji, dajacej sie odsa¬ czyc. Po dokladnym wysuszeniu w temperaturze 75°C substancja zywiczna ulega zestaleniu. Prawdopodobnie w tym stanie zatrzymuje ona jeszcze wode w zmiennej ilosci. Wydajnosc 1 g (okolo 40%). Wydajnosci sa rózne dla róznych partii produktu. Temperatura topnienia (z rozkladem) 80—90°.Przyklad V. Wytwarzanie dwuchlorku p-fenyle- nodwupropionianubis-3- [N-metylo-1- (3,4-dwumetoksy- benzyio)- 5,6,7-trójmetoksy-lA3,4-tetrahydroizochinoli- nio] propylu (LL 37). 1. Wytwarzanie p-fenylenodwupropionianu srebrowego Mieszanine 4,4 g (40 milirównowazników) kwasu p -fenylenodwupropionowego, 60 ml Wody i 40 ml 1 N KOH ogrzewa sie do stanu Wrzenia i jesli jest to konieczne odczyn jej doprowadza do Wartosci pH 7,0 za pomoca tego samego kwasu. Do goracego roztworu zóltej barwy dodaje sie 6,8 g (40 milimoli) AgNOa, w wyniku czego natychmiast wytraca sie ciezki osad. Mieszanine chlodzi sie i przesacza, odsaczony osad przemywa woda, ponownie odsacza i suszy. Wydajnosc ilosciowa. Produktem jest bezpostaciowy proszek lekko zabarwiony. Proszek ten rozdrabnia sie przed uzyciem w nastepnym etapie. 2. Wytwarzanie 5-metoksyiaudanozyny [N-metylo-1- i- (3,4-dwumotoksybenzylo)-5,6,7-trójmetoksy-l,2,3,4-tetra- hydroizochinoliny] (zwiazek o wzorze 15). 2,3,4-trójmetoksyfenyloetyloamine i kwas 3,4-dwume- toksyfenylooctowy ogrzewa sie razem w kolbie w tempe¬ raturze 165—190° do momentu ustania wydzielania sie pecherzyków wody. Produkt, N-(3,4-dwumetoksyfenylo- acetylo)-23,4-trójmetoksyfenyloetyloamina, rekrystalizuje sie z metanolu. Wydajnosc 80%. Temperatura topnienia 101°. 3,9 g (10 milimoli) N-(3,4-dwumetoksyfenyloacetylo)- -2,3,4-trójmetoksyfenyloetyloaminy w 15 ml toluenu i 5 ml POCI3 utrzymuje sie w stanie Wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Osiadle na dnie substancje pól¬ stale oddziela sie ostroznie (nadmiar POCI3) i wydziela wolna zasade przez dodanie nadmiaru NaOH i ekstrakcje benzenem. Produkt, l-(3',4,-dwumetoksybenzylo)-5,6,7- -trójmetoksy-3,4-dihydrochinoline, utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna wraz z nadmiarem jodku metylu i acetonem lub benzenem. Wytraca sie czwartorzedowa sól, jodek 1-(3',4^-dwumetoksybenzylo)- -2-nwtylo-5,6,7-trójmetoksy-3,4-dihydroizodiinoliniowy o temperaturze topnienia 165°. 5,1 g (10 milimoli) jodku 1- (3'4',-dwumetoksyben- zyle£-metylo-5,6,7-ti£jmeioksy-3,4-d^ wego rozpuszcza sie w 80 ml H2O i 16 ml stezonego HC1.Do wrzacego, mieszanego roztworu dodaje sie w malych porcjach 1,1 g pylu Zn. Zólte zabarwienie zanika (czas reakcji 15—20 minut). Mieszanine przesacza sie na go¬ raco w celu usuniecia nieprzereagoWanego cynku i alka- lizuje stezonym NaOH. Odsaczanie czesciowo wytraco¬ nego Wodorotlenku cynkowego jest niepraktyczne, totez dla unikniecia tworzenia sie emulsji cala mieszanine wy¬ trzasa sie ostroznie z chloroformem. Pozostalosc roztwo¬ ru chloroformowego rozpuszcza sie ponownie w eterze i odsacza nierozpuszczalne w eterze substancje. Pozosta¬ losc eterowa nie krystalizuje po odstawieniu. Amina ta jest zywicowata substancja twardniejaca podczas stania.Surowa amine stosuje sie w nastepnym etapie. 3. Wytwarzanie bromku N- (3-chloropropyio)-5'-me- toksylaudanozyniowego (zwiazek o wzorze 9). 14 1,4 g (4 milimole) 5'-metoksylaudanozyny rozpuszcza sie w 8 ml dwumetyloformamidu stosujac lekkie ogrzewanie, 1,2 g l-bromo-3-chloropropanu (okolo 100% nadmiar) dodaje sie do mieszaniny, po czym odstawia sie ja na okres 5 5 dni w temperaturze pokojowej (czasem czesc nieprze- reagowanej 5'-metoksylaudanozyny wykrystalizowuje lecz w koncu ulega ponownemu rozpuszczeniu).Na roztwór o czerwonawo-pomaranczowej barwie dzia¬ la sie duzailoscia eteru, a wytracona zywicowatasólczwarto- 10 rzedowa dekantuje sie i sporzadza z niej papke w swie¬ zym eterze. Po uplywie 1 dnia stania w eterze otrzymuje sie cialo stale o niskiej temperaturze topnienia. Wydajnosc 1,6 g, okolo 80% wydajnosci teoretycznej. 4. Wytwarzanie p-fenylenodwupropionianu N-propylo- 15 -5'-metoksylaudanozyny (LL 37) (zwiazek o wzorze 16) (reakcja tworzenia estrów Horensteina-Pahlicke).Mieszanine 2,1 g (4 milimole) bromku N-(3-chloro- propylo)-5-metoksylaudanozyniowego9 0,85 g (4 mili- równowazniki) dwuproprionianu srebrowego i okolo 20 150 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia w otwartej zlewce w ciagu okolo 10—15 minut, stosujac od czasu do czasu reczne mieszanie. W temperaturze wrzenia sól srebrowa rozpuszcza sie nieco i reaguje z czwartorzedo¬ wym bromkiem. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 25 pokojowej, przesacza i wodny roztwór odparowuje do ducha w duzym naczyniu na lazni parowej. Pozostalosc ogrzewa sie nadal na lazni parowej (90°C) w ciagu okolo 2 godzin, po uplywie których zachodzi calkowite przegru¬ powanie do estru. Reakcja przedstawionajestnaschemacie 7. 30 Bezpostaciowa pozostalosc utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia z izopropanolem (okolo 40 ml), a nastepnie odsacza na goraco w celu usuniecia sladów mechanicznych zanie¬ czyszczen. Z przesaczu wytracaja sie w temperaturze pokojowej zywiczne substancje, których wytracanie prze- 35 biega do konca po pozostaMHi przesaczu w ciagu nocy w temperaturze okolo —3 °. Ciecz znad osadu dekantuje sie, a osad rozciera dwukrotnie w octanie etylu. Zywica przy¬ biera wtedy postac pólstalej substancji, dajacej sie odsa¬ czyc. Po dokladnym wysuszeniu w temperaturze 75 °C 40 substancja zywiczna ulega zestaleniu. Prawdopodobnie w tym stanie zatrzymuje ona jeszcze Wode w zmiennej ilosci. Wydajnosc 1 g (okolo 40%). Wydajnosci sa rózne dla róznych partii produktu. Temperatura topnienia (z rozkladem) 80—90 °. 45 Przyklad VL Wytwarzanie dwuchlorku p-fe¬ nylenodwupropionianu bis-3- [N-metylo-1-(3,4,5-trójme- toksybenzylo)-5,6,7-trójmetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizochi- nolinio] propylu (KK 194). 1. Wytwarzanie p-fenylenopropionianu srebrowego. 50 Mieszanine 4,4 g (40 milirównowazników) kwasu p- -fenylenodwupropionowego, 60 ml wody i 40 ml 1 N KOH ogrzewa sie do stanu wrzenia i jesli jest to konieczne od¬ czyn jej doprowadza do wartosci pH 7,0 za pomoca tego samego kwasu. Do goracego roztworu zóltej barwy do- 55 daje sie 6,8 g (40 milimoli)AgN03, w wyniku czego na¬ tychmiast Wytraca sie ciezki osad. Mieszanine chlodzi sie i przesacza, odsaczony osad przemywa woda, ponownie odsacza i suszy. Wydajnosc ilosciowa. Produktem jest bezpostaciowy proszek lekko zabarwiony. Proszek ten 60 rozdrabnia sie przed uzyciem w nastepnym etapie. 2. Wytwarzanie 5,5'-dwumetoksylaudanozyny (zwiazek o wzorze 17). 2,3,4-trójmetoksyfenyloeryloamine i kwas 3,4,5-trój- metoksyfenylooctowy ogrzewa sie razem w kolbie w tem- 65 peraturze 165—190° do momentu ustania wydzielania sie121492 15 pecherzyków Wody. Produkt, N-(3,4,5-trójmetoksyfeny- loac»tylo)-2,3,4-trójmetoksyfenyloetyloamina, rekrystalizu- je sie z metanolu. Wydajnosc 80%. Temperatura topnie¬ nia 85°. 3,9 g (10 milimoli) N-(3,4,5-trójmetoksyfenyloace- tylo)-2,3,4-trójmetoksyfenyloetyloaminy w 15 ml toluenu i 5 ml POCU utrzymuje sie w stanie Wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin. Osiadle na dnie substancje pólstale oddziela sie ostroznie (nadmiar POCh) i wy¬ dziela wolna zasade przez dodanie nadmiaru NaOH i eks¬ trakcje benzenem. Produkt, 1-(3*,4*,5,-trójmetoksyben- zylo)-5,6,7-trójmetoksy-3,4-dihydroizochinoline utrzymu¬ je sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wraz z nad¬ miarem jodku metylu i acetonem lub benzenem. Wy¬ traca sie czwartorzedowa sól, jodek 1-(S^^.S^trójme- toksybenzylo)-2-metylo-5,6,7-trójmetoksy-3,4-dihydroizo- chinoliniowy o temperaturze topnienia 181 °. 5,1 g (10 moli) jodku l-(3',4,,5,-trójmetoksybenzylo)- -2-metylo-5,6,7-trójmetoksy-3,4-dihydroizochiDoliniowego rozpuszcza sie w 80 ml H2O i 16 ml stezonego HCL Do wrzacego mieszanego roztworu dodaje sie w malych por¬ cjach 1,1 g pylu Zn. Zólte zabarwienie zanika (czas reak¬ cji 15—20 minut). Mieszanine przesacza sie na goraco w celu usuniecia nieprzereagowanego cynku i alkalizuje stezonym NaOH. Odsaczanie czesciowo wytraconego wodorotlenku cynkowego jest niepraktyczne, totez dla unikniecia tworzenia sie emulsji cala mieszanine wy¬ trzasa sie ostroznie z chloroformem. Pozostalosc roztworu chloroformowego rozpuszcza sie ponownie W eterze i od¬ sacza nierozpuszczalne W eterze substancje. Pozostalosc eterowa nie krystalizuje po odstawieniu. Amina ta jest zywicowata substancja twardniejaca podczas stania. Su¬ rowa amine stosuje sie W nastepnym etapie. 3. Wytwarzanie bromku N-(3-chloropropylo)-5,5'-dwu- metoksylaudanozynioWego. 1,4 g (4 milimole) 5,5*-dwumetoksylaudanozyny roz¬ puszcza sie w 8 ml dwumetyloformamidu stosujac lekkie ogrzewanie. 1,2 g l-bromo-2-chloropropanu (okolo 100% nadmiar) dodaje sie do mieszaniny, po czym odstawia sie ja na okres 5 dni w temperaturze pokojowej (czasem czesc nieprzereagowanej 5,5*-dwumetoksylaudanozyny wykrys- talizoWuje lecz w koncu ulega ponownemu rozpuszczeniu).Na roztwór o czerwonaWo-pomaranczowej barwie dzia¬ la sie duza iloscia eteru, a wytracona zywicowata sól czwar¬ torzedowa dekantuje sie i sporzadza z niej papke w swie¬ zym eterze. Po uplywie 1 dnia stania w eterze otrzymuje sie cialo stale o niskiej temperaturze topnienia. Wydajnosc 1,6 g, okolo 80% wydajnosci teoretycznej. 4. Wytwarzanie p-fenylenodwupropionianu N-propylo- -5'-metoksylaudanozyny (KK 194) (zwiazek o wzo¬ rze 18) (reakcja tworzenia estrów Horensteina-Pahlicke).Mieszanine 2,1 g (4 milimole) bromku N- (3-chloropro- pylo^S^-dwumetoksylaudanozyniowego, 0,85 g (4 mili- równowazniki) p-fenylenodwupropionianu srebrowego i okolo 150 ml Wody utrzymuje sie w stanie wrzenia w otwartej zlewce w ciagu okolo 10—15 minut, stosujac od czasu do czasu reczne mieszanie. W temperaturze wrzenia sól srebrowa rozpuszcza sie nieco i reaguje z czwartorze¬ dowym bromkiem. Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, przesacza i wodny roztwór odparowuje do sucha w duzym naczyniu na lazni parowej. Pozostalosc ogrzewa sie nadal na lazni parowej (90 °C) w ciagu okolo 2 godzin, po uplywie których zachodzi calkowite przegru¬ powanie do estru. Reakcja przedstawiona jest na sche¬ macie 8. 16 Przyklad VII. W procesie wymiany jonowej dro¬ ga reakcji HH 110 z metylosulfonianem srebrowym wy¬ twarza sie dwumetylosulfonian m-fenylenodwupropio- nianu bis-3- [N-metylo-1- (3,4,5-trójmetoksybenzylo) -6,7 - 5 -dwumetoksy-l,2,3,4-tetrahyaVoizocriinolinio] propylu.Dwuchlorek HH 110 oraz metylosulfbnian srebrowy roz¬ puszcza sie w acetonitrylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej W ciagu 30 minut do otrzyma¬ nia osadu chlorku srebrowego. Mieszanine przesacza sie 10 przez saczek w celu oddzielenia chlorku srebrowego, W wyniku czego sól metylosulfonianowa pozostaje w roz¬ tworze. Acetonitryl poddaje sie nastepnie odparowaniu.Produkt rozpuszcza sie w etanolu i przesacza w celu usu¬ niecia resztek chlorku srebrowego, a nastepnie odparo- 15 wuje sie etanol.Przyklad VIII. Wytwarzanie tetrahydratu dwu- jodku m-fenylenodwupropionianu bis-3- [N-metylo-1-(3, 4,5-trójmetoksybenzylo)-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-tetrahy- droizochinolinio] propylu. 20 3,2 g jodku N-(3-hydroksypropylo)-5'-metoksylauda- nozyniowego rozpuszcza sie w bezwodnym acetonitrylu i dodaje 4 g sita molekularnego nr 4'. Mieszanine mie¬ sza sie W ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodaje 0,78 g dwuchlorku m-fenylenodwupro- 25 pionylu (otrzymanego w reakcji chlorku tionylu ze zna¬ nym kwasem m-fenylenodwupropionoWym, F.S. Kipping, J.Chem.Soc, 53, 21 (1888)) oraz jeszcze 4 g sita mole¬ kularnego nr 4'. Mieszanine miesza sie w ciagu 24—48 godzin w temperaturze pokojowej, przesacza i odparo- 30 wuje do sucha otrzymujac olej ciemnobrazowej barwy, który rozpuszcza sie w goracym metanolu i wytraca po¬ nownie przez oziebienie W postaci oleju jasnobrazowej barwy. Olej po wysuszeniu zestala sie w bezpostaciowe cialo stale jasnobrazowej barwy. Wydajnosc 60%. Ten 35 tok postepowania stosuje sie takze do wytwarzania zbli¬ zonych zwiazków, stosujac dwuchlorek p-fenylenodwu- propionylu zamiast izomeru meta oraz jodek N- (3-hydro- ksypropylo)laudanozyniowy zamiast jodku 5'-metoksy- laudanozyniowego. 40 Przyklad IX. Wytwarzanie jodku N-(3-hydroksy- propylo)-5*-metoksylaudanozyniowego. 1 g 5'-metoksylaudanozyny (J. Russel Flack, L.L.Miller i F.R. Stermits — Tetrahedron, 30, 931 (1974) w 20 ml bezwodnego acetonitrylu i 1,2 g 1-jodopropano- 45 lu-3t(S. Wawzonek, J.Org.Chem., 25, 2068 (1968) utrzy¬ muje sie W ciagu 24 godzin w stanie Wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Mieszanine przesacza sie, rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozosta¬ losci dodaje eter, w wyniku czego wytraca sie oleiste cia- 50 lo stale zóltej barwy. Po zdekantowaniu eteru i wysusze¬ niu pozostalosci W temperaturze 60° otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia ilosciowa proszek barwy zóltej.Ten sam tok postepowania stosuje sie dla wytworze¬ nia jodku N- (3-hydroksypropylo)laudazyniowego. 55 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych soli n- lub p-fenyleno- -dwualkanokarboksylanów bis-tetrahydroizochinolinio-alki- lowych o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki B i C oznaczaja ugrupowania o ogólnym wzorze 4, w którym 60 m oznacza liczbe 2, 3 lub 4, n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, Ri, R2, R3, R4, Rs, Re i R? sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub grupy alkoksylowe o 1—4 ato¬ mach wegla, Y oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a X- oznacza równowaznik farmakologicznie do- 55 puszczalnego anionu, przy czym co najmniej jeden z I121 492 17 podstawników Ri—IU oznacza grupe alkoksylowa i co najmniej jeden z podstawników R5—R? oznacza grupe alkoksylowa, znamienny tym, ze sól o ogólnym wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, gdzie n, m, Y, Ri—R7 i X— maja wyzej podane znacze¬ nie, i jeden z podstawników Q i Q* oznacza atom chlorow¬ ca a drugi grupe soli kwasu karboksylowego albo jeden z podstawników Q i Q* oznacza grupe hydroksylowa, a drugi grupe halogenku kwasowego i ewentualnie prze- grupowuje sie otrzymana sól w sól o wzorze 1. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prze- grupowuje sie sól o wzorze 7, gdzie m, n, Y, Ri—R? maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Q oznacza atom chlo¬ rowca. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sto¬ suje sie sól, w której Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sól ogrzewa sie. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze sól ogrzewa sie w temperaturze od 90 °C do 140°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sól o wzoize 7 wytwarza sie poddajac reakcji sól srebrowa anionu z halogenkiem kationu. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako halogenek stosuje sie bromek. 18 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie chlorek kwasowy. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie W obojetnym rozpuszczalniku. 5 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, gdzie X oznacza anion jodkowy, metanosulfonianowy, tolueno-4-sulfonia- nowy, bromkowy, chlorkowy, siarczanowy, fosforanowy, wodorofosforanowy, octanowy lub propionianowy, a Q, 10 n, Y i Ri—R7 maja znaczenie podane w zastrz 1. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 5 i 6, gdzie m ozna¬ cza liczbe 2, n oznacza liczbe 3, Y oznacza grupe mety¬ lowa, jeden lub dwa z podstawników Ri—R4 oznaczaja 15 atom wodoru a pozostale oznaczaja grupy metoksylowe i dwa lub trzy z podstawników R$—R7 oznaczaja grupy metoksylowe, przy czym dwa z nich oznaczaja grupy me¬ toksylowe pozostaly oznacza atom Wodoru, a Q, Q' i X majaznaczenie podane w zastrz. 1. 20 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 5 i 6, gdzie m oznacza liczbe 2, n oznacza liczbe 3, Y oznacza grupe metylowa, Ri i R4 oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 ozna¬ czaja grupy metoksylowe, a Rs i, R« i R7 oznaczaja grupy 25 metoksylowe znajdujace sie w polozeniu 3, 4, 5 pierscienia fenylowego, a Q, Q' i X maja znaczenie podane w zastrz. 1.B^Q,C-2X" B^Q .2X" Hlzórl C Wzór Z B^C'2X~ - Hzór3 o -(CH^-C-O-CCH^-j^^ Q(CH,), /TrR, Wzór 5 Wzór 4121 492 Q*(CH2) m (CH2)m Wzór 6 -|2' OOCCCH,), 2m^0-(CH^COO Wzór 7 qCch2), Y I I lx3 R JpH, R.S£o$s*k*°*o£ ^ OCH3 CHS CH£ OCH, 0CH3 „«,, s^^OCH3121 492 ^ CH.CH ^ CH30' «2 onj OCH, OCH, H, CHo i c c=o ó CH3P^V^ m CKO A^rK, CH CH3O CH£H2Ofea CH, «H)3hCCCoch CH, Br" OCH, Wzór 3 CHp OCH, •2CI •AHP OCH, /Ifear // «, r.AA^-CHeiOWHCH CH,1-^ H, OCH, CHpA^TKaW!CHp OCH3 0CH3 Wzór fZ OCH3 OCH, 2 er 4H20 flfc PMf/A^ WtC)C-CH2CH2- 3 CH?CH3 OCH, 0CH3 CH3O CHp^A, CH3O N-CH3 CH; Wzór 15 OCH3 OCH3 OCH, OCH, 2Cf Wzór H n..« OCH CH^^^-^-OC-ChtCH,-^^^ CHaO CHO Ofe0^ OCH, OCH, Wzór W CH3°^XH3 OUT T 0CH3 OCH3 Wzór 17 CH3 CH2 ^ 2 2CI OCH: AHgO OCH,121 492 OCHj O &P ~ ^CH» C=0 OCH5 0*3 QHZ CH3° XH3 OCHj [¦Yzór 18 * OCH OCHj COOAg Z + COOAg+ aOUnik R* .. Br y' ch2R4 "3 J + - —2/igBr R.Cl(Mn R, R'R6 R Y CH,R4 1' ^T~ ¦*5 przegrupo^i^ l Y SH.R, ? rT ogrzewanie przegrupo¬ wanie ! Z R 7 o -2Q Ri R, iR= RJR5 ' Re R' R, Schemat f121 492 X-CH2)r7OH ^ '1 R R-CHl -Yor "(CHjnOH R5 R7 Rfc Schemat 2 R, CH2CH2 COOAg CH2CH2C0CAg ch3o CKp ^ ^^Hp^Cl CHp axXoch3 COO °*CHZ CH,CH* " -Br OCH3 OCHa CH, H2 CHtfT ^0CH3 ' ^ OCH3 CH2 + 2 Ag Br CH 6ooXjCXXi aCH2pH£HPH2 OCH, °W OCH?0"3 ' zwiazek o wzorze 10 Schemat 3121 492 COOAg O-U i L CH2 V +2 CH2 I C COOAg L CH, CHrf^^OCH, OCH, Br- CICHZCH£H COO a °* CH^ 0CH3 CH, COO.ClCH£H2Ot ^CH 0CH3 OCH3 OCH3 + 2A§Br OCH, w OCH a w^^/- ^ 0 wzorze / / Schemat 4 rH£rV^0CH3 OCH3121 492 COO Ag+ r CH, i t- CH2 ^ + 2 z COO Ag CH2 CHLl ^tfWPW CH^Hs ii ^ oH3 OCH, BF- aCH^CH-CH* COO 7N^U.0CH ^/^/0CH3 CH, CH CH2 CH, 3CH, + _- 0CH3 +2AgBr OCH3 Srfrr0CH3^ [JXW^AoCHz »"«*' n ru ru n-r ' A.. ^ oborze 13 Schemat 5 OCH3 OCH3121 492 COOAg i CH2 CH2 CH2 COO~Ag CH30 ^CHA^CHp CH ^H, OCH, OCH, ClCH2pH2CH2. 9H2 O^CH, CH2 f% V^0CH3 )CH3 CH2 CH3/ COO OCH OCH, •Br— + 2Ag Br zmazek 13 o *zorze /+ CICH2CH2CH2 CH -^ Schemat 6 /-OCH3 OCH3121 492 CH2 CH^COÓ Ag L^ +2 CH2CH£00Ag Cl CH2 OCH3 CHp CH2CH3 OCH, COO" CH2 CH2 ch3ch; OCH3 OCH3 OCH3 a ^ CH2 I 0CH3 0CH3 ^2 CH* XH3 9H2_ %rrV0CH3 COO /M^OCH, CH '* CH, 2 Ag Br" zmazek o wzorze f€ Schemat 7 OCH3 0CH3121 492 CHjCH^COOAg + 2 CHpHgOOOAg Cc^rCHs CH CH^O-^ •Br CWTf^OCHj OCH, CICHYCH 0CH3 C00" /,NY^^0CH3 CHZ CH3 C^2 ?Hl run-C^OCH^ 2Ag+ Br CH£l 1 —-o * OCH, Ct CR* ,XoCH, CH30^f^uv-n3 OCH3 zwiazek onzorze 18 Schemat 8 PL PL PL PL PL PL PL

Claims (12)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych soli n- lub p-fenyleno- -dwualkanokarboksylanów bis-tetrahydroizochinolinio-alki- lowych o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki B i C oznaczaja ugrupowania o ogólnym wzorze 4, w którym 60 m oznacza liczbe 2, 3 lub 4, n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, Ri, R2, R3, R4, Rs, Re i R? sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub grupy alkoksylowe o 1—4 ato¬ mach wegla, Y oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a X- oznacza równowaznik farmakologicznie do- 55 puszczalnego anionu, przy czym co najmniej jeden z I121 492 17 podstawników Ri—IU oznacza grupe alkoksylowa i co najmniej jeden z podstawników R5—R? oznacza grupe alkoksylowa, znamienny tym, ze sól o ogólnym wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, gdzie n, m, Y, Ri—R7 i X— maja wyzej podane znacze¬ nie, i jeden z podstawników Q i Q* oznacza atom chlorow¬ ca a drugi grupe soli kwasu karboksylowego albo jeden z podstawników Q i Q* oznacza grupe hydroksylowa, a drugi grupe halogenku kwasowego i ewentualnie prze- grupowuje sie otrzymana sól w sól o wzorze 1.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prze- grupowuje sie sól o wzorze 7, gdzie m, n, Y, Ri—R? maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Q oznacza atom chlo¬ rowca.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sto¬ suje sie sól, w której Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu.

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sól ogrzewa sie.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze sól ogrzewa sie w temperaturze od 90 °C do 140°C.

6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sól o wzoize 7 wytwarza sie poddajac reakcji sól srebrowa anionu z halogenkiem kationu.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako halogenek stosuje sie bromek. 18

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie chlorek kwasowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie W obojetnym rozpuszczalniku. 5 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, gdzie X oznacza anion jodkowy, metanosulfonianowy, tolueno-4-sulfonia- nowy, bromkowy, chlorkowy, siarczanowy, fosforanowy, wodorofosforanowy, octanowy lub propionianowy, a Q,

10 n, Y i Ri—R7 maja znaczenie podane w zastrz 1.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 5 i 6, gdzie m ozna¬ cza liczbe 2, n oznacza liczbe 3, Y oznacza grupe mety¬ lowa, jeden lub dwa z podstawników Ri—R4 oznaczaja 15 atom wodoru a pozostale oznaczaja grupy metoksylowe i dwa lub trzy z podstawników R$—R7 oznaczaja grupy metoksylowe, przy czym dwa z nich oznaczaja grupy me¬ toksylowe pozostaly oznacza atom Wodoru, a Q, Q' i X majaznaczenie podane w zastrz. 1. 20

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 5 i 6, gdzie m oznacza liczbe 2, n oznacza liczbe 3, Y oznacza grupe metylowa, Ri i R4 oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 ozna¬ czaja grupy metoksylowe, a Rs i, R« i R7 oznaczaja grupy 25 metoksylowe znajdujace sie w polozeniu 3, 4, 5 pierscienia fenylowego, a Q, Q' i X maja znaczenie podane w zastrz. 1. B^Q,C-2X" B^Q> .2X" Hlzórl C Wzór Z B^>C'2X~ - Hzór3 o -(CH^-C-O-CCH^-j^^ Q(CH,), /TrR, Wzór 5 Wzór 4121 492 Q*(CH2) m (CH2)m Wzór 6 -|2' OOCCCH,), 2m^0-(CH^COO Wzór 7 qCch2), Y I I lx3 R JpH, R. S£o$s*k*°*o£ ^ OCH3 CHS CH£> OCH, 0CH3 „«,, s^^OCH3121 492 ^ CH.CH ^ CH30' «2 onj OCH, OCH, H, CHo i c c=o ó CH3P^V^ m CKO A^rK, CH CH3O CH£H2Ofea CH, «H)3hCCCoch CH, Br" OCH, Wzór 3 CHp OCH, •2CI •AHP OCH, /Ifear // «, r.AA^-CHeiOWHCH CH,1-^ H, OCH, CHpA^TKaW!CHp OCH3 0CH3 Wzór fZ OCH3 OCH, 2 er 4H20 flfc PMf/A^ WtC)C-CH2CH2- 3 CH?CH3 OCH, 0CH3 CH3O CHp^A, CH3O N-CH3 CH; Wzór 15 OCH3 OCH3 OCH, OCH, 2Cf Wzór H n..« OCH CH^^^-^-OC-ChtCH,-^^^ CHaO CHO Ofe0^ OCH, OCH, Wzór W CH3°^XH3 OUT T 0CH3 OCH3 Wzór 17 CH3 CH2 ^ 2 2CI OCH: AHgO OCH,121 492 OCHj O &P ~ ^CH» C=0 OCH5 0*3 QHZ CH3° XH3 OCHj [¦Yzór 18 * OCH OCHj COOAg Z + COOAg+ aOUnik R* .. Br y' ch2R4 "3 J> + - —2/igBr R. Cl(Mn R, R'R6 R Y CH,R4 1' ^T~ ¦*5 przegrupo^i^ l Y SH.R, ? rT ogrzewanie przegrupo¬ wanie ! Z R 7 o -2Q Ri R, i>R= RJ>R5 ' Re R' R, Schemat f121 492 X-CH2)r7OH ^ '1 R R-CHl -Yor "(CHjnOH R5 R7 Rfc Schemat 2 R, CH2CH2 COOAg CH2CH2C0CAg ch3o CKp ^ ^^Hp^Cl CHp axXoch3 COO °*CHZ CH,CH* " -Br OCH3 OCHa CH, H2 CHtfT ^0CH3 ' ^ OCH3 CH2 + 2 Ag Br CH 6ooXjCXXi aCH2pH£HPH2 OCH, °W OCH?0"3 ' zwiazek o wzorze 10 Schemat 3121 492 COOAg O-U i L CH2 V +2 CH2 I C COOAg L CH, CHrf^^OCH, OCH, Br- CICHZCH£H COO a °* CH^ 0CH3 CH, COO. ClCH£H2Ot ^CH 0CH3 OCH3 OCH3 + 2A§Br OCH, w OCH a w^^/- ^ 0 wzorze / / Schemat 4 rH£rV^0CH3 OCH3121 492 COO Ag+ r CH, i t- CH2 ^ + 2 z COO Ag CH2 CHLl ^tfWPW CH^Hs ii ^ oH3 OCH, BF- aCH^CH-CH* COO 7N^U.0CH ^/^/0CH3 CH, CH CH2 CH, 3CH, + _- 0CH3 +2AgBr OCH3 Srfrr0CH3^ [JXW^AoCHz »"«*' n ru ru n-r ' A.. ^ oborze 13 Schemat 5 OCH3 OCH3121 492 COOAg i CH2 CH2 CH2 COO~Ag CH30 ^CHA^CHp CH ^H, OCH, OCH, ClCH2pH2CH2. 9H2 O^CH, CH2 f% V^0CH3 )CH3 CH2 CH3/ COO OCH OCH, •Br— + 2Ag Br zmazek 13 o *zorze /+ CICH2CH2CH2 CH -^ Schemat 6 /-OCH3 OCH3121 492 CH2 CH^COÓ Ag L^ +2 CH2CH£00Ag Cl CH2 OCH3 CHp CH2CH3 OCH, COO" CH2 CH2 ch3ch; OCH3 OCH3 OCH3 a ^ CH2 I 0CH3 0CH3 ^2 CH* XH3 9H2_ %rrV0CH3 COO /M^OCH, CH '* CH, 2 Ag Br" zmazek o wzorze f€ Schemat 7 OCH3 0CH3121 492 CHjCH^COOAg + 2 CHpHgOOOAg Cc^rCHs CH CH^O-^ •Br CWTf^OCHj OCH, CICHYCH 0CH3 C00" /,NY^^0CH3 CHZ CH3 C^2 ?Hl run-C^OCH^ 2Ag+ Br CH£l 1 —-o * OCH, Ct CR* ,XoCH, CH30^f^uv-n3 OCH3 zwiazek onzorze 18 Schemat 8