DD146048A5 - Verbesserungen in oder bezueglich bromierungsverfahren - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbesserungen in oder bezueglich Bromierungsverfahren, insbesondere zum selektiven Bromieren empfindlicher Verbindungen, wie Ergotalkaloid,z.B. *-Ergokryptin. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel I, in der R&ind1! Carboxyl, (C&ind1-5!) Alkoxycarbonyl, Amido u.a.; R&ind2! Wasserstoff oder (C&ind1-4!) Alkyl; R&ind3! Wasserstoff; R&ind4! Wasserstoff oder (C&ind1-4!) Alkoxy; oder R&ind3! und R&ind4! zusammen eine Bindung bedeuten, in der Weise hergestellt, dasz eine Verbindung der Formel III, in der R&ind1! bis R&ind4! die oben erwaehnten Bedeutungen haben, mit einem Bromkomplex des 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo&1,2-b!pyridazins bromiert werden.

Description

Berlin, den 6. 2. 1980 215 7 4 7 -"*- AP C 07 D/ 215 747

56 220 11

Verbesserungen in oder bezüglich Bromierungsverfahren

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Bromierungsverfahren, besonders zum selektiven Bromieren empfindlicher Verbindungen, wie Ergotalkaloid, z. B. <X -Ergokryptin.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, OC-Ergokriptin mit einem mildwirkenden Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, N-Brom-caprolactam, N-Bromphthalimid oder Brom in Dioxan zu bromieren (CH-PS 507 249). Es wurde auch vorgeschlagen, Ct-Ergokriptin mit Pyrrolidon -(2)- hydrotribromid oder N-Bromsaccharin ±n Anwesenheit eines Radikalinitiators zu bromieren (DE-OS 2 752 532).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur selektiven Bromierung empfindlicher Verbindungen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Bromierungsmittel aufzufinden.

Gegenstand der Erfindung ist ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

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in der R₁ Carboxyl, (C_le_,_)Alkoxycarbonyl, Amido, (C^₅) Alkyl-amido, Di^C* )alkylamido ist oder einen Amido-Rest der Formel II

OH R

a ; I . H

0 ^J _N_ J=zO II

^kb

bedeutet,

in der R„ (C. .)Alkyl,

R. (C* .)Alkyl oder Benzyl und

R Wasserstoff oder (C* ₄)Alkyl ist und entweder R₃ Wasserstoff und R. Wasserstoff oder (C* .)Alkoxy bedeuten

oder R, und R. zusammen eine Bindung darstellen, gekennzeichnet dadurch, daS eineVerbindung der Formel III

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N-CH.

Ill

in der R<| bis R. die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit einem Bromkomplex des 3-Brom 6-chlor-2-methyl-imidazo ^"*l_t2-b^pyridazine bromiert werden.

Das Bromierungsmittel kann z. B. hergestellt werden, indem 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo^l,2-b7pyridazin oder 6-chlor-2-methyl-imidazo^I,2-b-J7pyridazin mit einem Oberschuß an Brom behandelt wird. Das Produkt enthält eine Verbindung, die als das Dibromid des 6-chlor-2-methylimidazo^I,2-b7pyridazins der Formel IV

Br

Br,

IV

angesehen wird.

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Das Bromierungsmittel besitzt besonders günstige Eigenschaften. Es ist zum Beispiel selektiv und führt nicht zu großen Mengen von Nebenprodukten. Es ist in einer großen Reihe von organischen Lösungsmitteln, z. B. halogenieren Lösungsmitteln, löslich und ist in Lösung stabil. Ein Überschuß des Bromierungsmittels kann leicht vernichtet und das bromierte Produkt leicht vom Reaktionsgemisch getrennt werden. Aus dem S-Brom-e-chlor-^-methyl-imidazol- ^I,2-b7pyridazin, das in der Reaktion gebildet wurde, kann durch Bromieren das Bromierungsmittel leicht erneut hergestellt werden.

In den Formeln I und III besitzt die Seitenkette in Stellung 9 die OC-, oder vorzugsweise die ß-Konfiguration.

Die Bromierungsreaktion verläuft stereospezifisch, da überraschend eine Epimerisation in Stellung 8 kaum stattfindet.

Zur Herstellung der oben erwähnten Ergotalkaloide wird vorzugsweise ein Verhältnis von 1 Mol Ergotalkaloid auf 1,2 bis 1,5 Mole Bromierungsmittel der mußmaßlichen Struktur IV verwendet. Die Bromierungsreaktion wird vorzugsweise in Methylenchlorid oder einem anderen geeigneten chlorierten (C^-JAlkan als Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen z. B. zwischen etwa -10 ⁰C und etwa +100 ⁰C. Überraschend können bei Zimmertemperatur befriedigende Ausbeuten, z. B. in einigen Minuten, erhalten werden.

Ein Überschuß an Bromierungsmittel im Reaktionsgemisch kann, z. B. durch Zugabe vonAceton und Ammoniumhydroxide,

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deaktiviert werden. Die Isolierung des bromierten Produktes wird dadurch erleichtert. Damit das bromierte Produkt in reiner Form anfällt, können konventionelle Isolierungsmethoden angewendet werden, z. B. indem die produktenthaltende Flüssigkeit mit einer anderen Flüssigkeit extrahiert wird oder Säulenchromatographie angewendet wird.

Das 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazOy/3!,2-b_J7pyridazin kann aus dem Reaktionsgemisch entfernt und erneut in das Bromierungsmittel übergeführt werden, indem es mit einem Überschuß an Brom in konzentrierter Essigsäure behandelt wird.

Das Bromierungsmittel kann hergestellt werden, indem 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo/I,2-b7pyridazin oder 6-chlor-2-methyl-imidazo^!E,2-bJ?pyridazin mit einem Überschuß an Brom in konzentrierter Essigsäure behandelt wird. Das Bromierungsmittel wird durch Präzipitieren gewonnen.

Die Bromierung von 6-Chlor-2-methyl-imidazo^3!,2-b7pyridazin wurde bereits von Kobe es., Tetrahedron, 24, 239, (1968) beschrieben, jedoch wurde nicht erwähnt, daß der gebildete Bromkomplex als Bromierungsmittel verwendet werden kann. Das 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo^l,2-b7-pyridazin kann hergestellt werden, wie im oben erwähnten Tetrahedron-Artikel beschrieben, und kann in analoger Weise wie das 6-Chlor-2-methyl-imidazo^I,2-b7pyridazin bromiert werden. Der Bromkomplex kann inkonventioneller Weise gereinigt werden. Die Ausbeute des Bromierungsmittels kann zweckdienlich gesteigert werden, indem alles noch nicht umgesetzte Ausgangsmaterial in den Bromkomplex übergeführt wird, der Komplex kann weiter geeinigt werden durch Re-

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kristallisieren aus Essigsäure. Die Kristalle werden mit Ether gewaschen und getrocknet, z. B. im Vakuum bei 30 ⁰C, Der Komplex kann über die Struktur IV hinaus noch zusätzlich Brom enthalten, z. B. in Form von HBr.

Ausfuhrungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert.

In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden. Sie sind nicht korrigiert.

Beispiel 1: 2-Brom-9,10-dihydroerqotarnin

0,584 g (1 Mol) 9,10-Dihydroergotamin werden in 20 ml Methylendichlocid gelöst. Die Lösung wird gerührt, 0,612 g (1,5 mMol) 3-Brom-6-chlor~2-methyl-imidazo- ^!E_t2-b7Pyridazin-dibromid in 180 ml Methylendichlorid werden zugegeben. Nach Rühren des Gemisches während 2 Minuten bei Zimmertemperatur werden 10 ml Aceton und 100 ml 2%iges wäßriges Ammonium-hydroxid zugefugt. Die Methylendichloridschicht wird abgeschieden. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 200 ml Portionen Methylendichlorid extrahiert. Aus den kombinierten Methylendichlorid-Extrakten. wird durch Verdampfen ein trockener Rückstand gebildet.

Dieser Rückstand wird auf eine Säule gebracht, die 50 g Silicagel enthält. Mit Methylendichlorid,das 5 % Ethanol enthält, werden 0,23 g S-Brom-e-chlor^-methyl-imidazo- ^l,2-b7pyridazin eluiert.

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Fortgesetztes Eluieren liefert 0,33 g ( = 50 %) reines 2-Brom-9,10-dihydroergotamin. Schmelzpunkt 198 - 200 ° und ° (c = 1. Pyridin).

Wenn das 9,10-dihydroergotamin durch eine äquivalente Menge: .

a) Qü-Ergosin;

b) 9,10-dihydro-CE-ergosin;

c) cL-Ergokriptin;

d) ot-Ergosinin;

e) (5R, 8R) lysergsaures Diethylamid oder

f) l-methyl-9,10-dihydrolysergsaure Methylester ersetzt wird, werden erhalten:

ä) 2-Brom-<X-ergosin; 81 % Ausbeute, Schmelzpunkt 183 - 185 °,

(Zers) ^o7d°= -91,6 °; (c = 1, Chloroform);

b) 2-Brom-9,10-dihydroergosin; 69 ^Ausbeute, Schmelzpunkt

186 - 188 °, (Zers.) £0,7q° = -40 °; (c =1, Methanol);

c) 2-Brom-ct-ergokryptin; 75 % Ausbeute, Schmelzpunkt 215 218 .· /qc7_{d β -98} ο _{(c = lt} pyridinjj ^j q° = -195 ° (c = 1, Methylendichlorid);

d) 2-Brom-OC-ergosinin; 70 % Ausbeute, Schmelzpunkt 188 °

190 °, O^?^ ^{= +403 O;} (^c - ¹' Chloroform);

e) (5R, 8R) 2-Brom-lysergsaures Diethylamid; 73,4 ^ Ausbeute nach Rekristallisieren des trockenen Rückstandes aus Ether vor Chromatographieren, Schmelzpunkt 122 - 125 °

(c = 1, Pyridin);

f) 2-Brom-l-methyl-9.10-dihydrolysergsaure Methylester; 65 % Ausbeute nach Rekristallisieren des trockenen Rückstandes aus Methanol/Wasser vor Chromatographieren

(85 : 15 v/v), Schmelzpunkt 166 - 168 °; fi*J^°= -94 °,

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-βίο = 0,5, Chloroform),

Beispiel 2: Regenerieren des 3»Brom-6--chlor-2~methylimidazo/l,2-b7pvridazin dibromids

0,23 g (0,93 mMol) S-Brom-e-chlor-^-methyl-imidazo ^"l,2-b7pyridazin, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 2 ml konzentrierter Essigsäure gelöst und mit 1,39 mMol Brom behandelt. Aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert nach einigen Augenblicken das 3~8rom-6-chlor-2-methylimidazo/~"i_f2-b7pyridazin-dibromid. Es wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,38 g, (89,4 %), Schmelzpunkt 217 - 220 °.

Claims (2)

6. 2.1980 AP C 07 D/ 215 747 2 15 7 47 Erfindungsanspruch

1· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

R.
R.

-CH.

in der R₁ Carboxyl, (C^, _)Alkoxycarbonyl, Amido,

(C₁ ,-JAlkylamido, Di((C₁ _)alkyl)amido oder ein Amidorest der Formel II

OH

-CO -NH

II

^{% n}b

ist,

in der R

R. (C_{1 4})Alkyl oder Benzyl und R₂ Wasserstoff oder (C_{1 4})Alkyl bedeutet und R_ entweder Wasserstoff und R₄ Wasserstoff oder

bedeutet

- 10 -

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- 10 -

oder R, und R. zusammen eine Bindung darstellen,

gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel III ·

-CH.

III

in der R₁ bis R. die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit einem Bromkomplex des 3-Brom-6-chlor~2-methylimidazo^""l,2-b7pyridazins bromiert werden.

2, Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel III das OC-Ergokryptin ist.