CH649769A5

CH649769A5 - Verfahren zum selektiven bromieren von ergotalkaloiden und verwandten verbindungen.

Info

Publication number: CH649769A5
Application number: CH8492/79A
Authority: CH
Inventors: Milan Jurgec; Rudolf Rucman; Branko Prof Dr Stanovnik; Miha Prof Dr Tisler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1978-09-26
Filing date: 1979-09-20
Publication date: 1985-06-14
Also published as: DK149956C; MX5864E; IT7950300A0; BR7906175A; MY8500131A; DE2938313A1; DK401979A; GB2031890B; CY1240A; SG20484G; EG14277A; SE433497B; DE2938313C2; IS1161B6; FI792957A7; GB2031890A; MA18595A1; BG32716A3; ATA624379A; ES484445A1

Description

Die Erfindung betrifft Bromierungsverfahren, zum selektiven bromieren empfindlicher Verbindungen, wie Ergotal-kaloide, z.B. a-Ergokriptin.

Es ist bekannt, a-Ergokriptin mit einem mildwirkenden 30 Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, N-Brom-capro-lactam, N-Bromphtalimid oder Brom in Dioxan zu bromieren. (Schweizerisches Patent 507 249). Neulich wurde vorgeschlagen, a-Ergokriptin mit Pyrrolidon -(2)- hydrotri-bromid oder N-Bromsaccharin in Anwesenheit eines Radi-35 kalinitiators zu bromieren (Deutsche Offenlegungsschrift 2 752 532).

Gegenstand der Erfindung ist ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

N-CH.

(A

in der Ri bis R4 die oben erwähnten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass ein Bromkomplex des 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazins als Bromierungsmittel verwendet wird.

2. Verfahren zur Herstellung eines Bromkomplexes des 3-Brom-6-chIor-2-methyI-imidazo[l,2-b]pyridazins als Ausgangsstoff für das Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazin oder das 6-Chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazin mit einem Überschuss an Brom behandelt.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der Bromkomplex des 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazins das

55 in der Ri Carboxyl, (Ci-5)Alkoxycarbonyl, Amido,

(Ci-5)Alkylamido, Di((Ci-s)alkyl)amido oder einen Amido-Rest der Formel II

60

-CO-NH - - -

65

(Ii)

649769

bedeutet in der Ra (Ci-4)Alkyl,

Rb (Ci-4)Alkyl oder Benzyl, und

R2 Wasserstoff oder (Ci-4)Alkyl ist, und entweder

R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder (Ci-4)Alkoxy bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine Bindung darstellen, durch Bromierung einer Verbindung der Formel III

-CH.

(in)

in der Ri bis R4 die oben erwähnten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass ein Bromkomplex des 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazins als Bromierungs-mittel verwendet wird.

Vorzugsweise wird als Verbindung der Formel III das a-Ergokriptin verwendet, wobei das 2-Brom-a-ergokriptin als Verbindung der Formel 1 erhalten wird.

Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines Bromkomplexes des 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazins als Ausgangsstoff für das oben definierte Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyri-dazin oder das 6-Chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]-pyridazin mit einem Überschuss an Brom behandelt. Das Produkt dieser Behandlung enthält eine Verbindung, die als das Dibromid des 6-Chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazins der Formel IV

Cl yyy:

-— ' 1

3

Br

Br.

Die Bromierungsreaktion verläuft stereospezifisch, da überraschend eine Epimerisation in Stellung 8, kaum stattfindet.

Zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen der 5 Formel I wird vorzugsweise ein Verhältnis von 1 Mol der Verbindung der Formel I auf 1,2 bis 1,5 Mole Bromierungs-mittel der mutmasslichen Struktur IV verwendet. Die Bromierungsreaktion wird vorzugsweise in Methylendichlorid oder einem anderen geeigneten chlorierten (Ci-3)Alkan als 10 Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen z.B. zwischen etwa -10° und etwa + 100°C. Überraschend können bei Zimmertemperatur befriedigende Ausbeuten, z.B. in einigen Minuten, erhalten werden.

Ein Überschuss an Bromierungsmittel im Reaktionsgeis misch kann, z.B., durch Zugabe von Aceton und Ammoniumhydroxide deaktiviert werden. Die Isolierung des bro-mierten Produktes wird dadurch erleichtert. Damit das bro-mierte Produkt in reiner Form anfällt, können konventionelle Isolierungsmethoden angewendet werden, z.B. indem 20 die produktenthaltende Flüssigkeit mit einer anderen Flüssigkeit extrahiert wird oder Säulechromatographie angewendet wird.

Das 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l ,2-b]pyridazin kann aus dem Reaktionsgemisch entfernt und erneut in das 25 Bromierungsmittel übergeführt werden, indem es mit einem Überschuss an Brom in konzentrierter Essigsäure behandelt wird.

Das Bromierungsmittel kann hergestellt werden, indem 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l ,2-b]pyridazin oder 30 6-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazin mit einem Überschuss an Brom in konzentrierter Essigsäure behandelt wird. Das Bromierungsmittel wird durch Präzipitieren gewonnen.

Die Bromierung von 6-Chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b] pyridazin wurde bereits von Kobe c.s, Tetrahedron, 24,239, 35 (1968) beschrieben, jedoch wurde nicht erwähnt, dass das gebildete Bromkomplex als Bromierungsmittel verwendet werden kann. Das 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazin kann hergestellt werden, wie im oben erwähnten Tetrahedron Artikel beschrieben und kann in analoger Weise 40 als das 6-Chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazin bromiert werden. Der Bromkomplex kann in konventioneller Weise gereinigt werden. Die Ausbeute des Bromierungsmittels kann zweckdienlich gesteigert werden, indem alles noch nicht umgesetzte Ausgangsmaterial in den Bromkomplex überge-45 führt wird. Der Komplex kann weiter gereinigt werden durch Rekristallisieren aus Essigsäure. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen und getrocknet, z.B. im Vakuum bei 30°. Der Komplex kann über die Struktur IV hinaus noch zusätzliches Brom enthalten, z.B. in Form von HBr.

50 In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden. Sie sind nicht korrigiert.

(IV )

angesehen wird.

Das Bromierungsmittel besitzt besonders günstige Eigenschaften. Es ist zum Beispiel selektiv und führt nicht zu grosse Mengen von Nebenprodukten. Es ist in einer grossen Reihe von organischen Lösungsmitteln löslich und ist in Lösung stabil. Ein Überschuss des Bromierungsmittels kann leicht vernichtet und das bromierte Produkt leicht vom Reaktionsgemisch getrennt werden. Aus dem 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l ,2-b]pyridazin, das in der Reaktion gebildet wurde, kann durch Bromieren das Bromierungsmittel leicht erneut hergestellt werden.

In den Formeln I und III besitzt die Seitenkette in Stellung 8 die a-, oder vorzugsweise ß-Konfiguration.

Beispiel 1

2-Brom-9,10-dihydroergotamin ss 0.584 g (1 mMol) 9,1Ó-Dihydroergotamin werden in 20 ml Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird gerührt und 0.612 g (1,5 mMol) 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazin-dibromid in 180 ml Methylendichlorid werden zugegeben. Nach Rühren des Gemisches während 2 Minuten 60 bei Zimmertemperatur werden 10 ml Aceton und 100 ml 2%iges wässriges Ammonium-hydroxid zugefügt. Die Me-thylendichlorid-Schicht wird abgeschieden. Die wässrige Phase wird zweimal mit 200 ml Portionen Methylendichlorid extrahiert. Aus den kombinierten Methylendichlorid-6s Extrakten wird durch Verdampfen ein trockener Rückstand gebildet.

Dieser Rückstand wird auf eine Säule gebracht, die 50 g Silicagel enthält. Mit Methylendichlorid, das 5% Äthanol ent-

649 769

hält, werden 0.23 g 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo [l,2-b]pyridazin eluiert.

Fortgesetztes Eluieren liefert 0.33 g (= 50%) reines 2-Brom 9,10-dihydroergotamine. Schmelzpunkt 198-200° und [afe-84° (c = 1, Pyridin).

Wenn das 9,10-dihydroergotamin durch eine equivalente Menge:

a) ct-Ergosin;

b) 9,10-dihydro-a-ergosin;

c) a-Ergokriptin;

d) a-Ergosinin;

e) (5R, 8R) lysergsaures Diäthylamid, oder f) 1 -methyl-9,10-dihydrolysergsaure Methylester ersetzt wird, werden erhalten:

a) 2-Brom-a-ergosin; 81% Ausbeute, Schmelzpunkt 183-185°, (Zers) [afe0 = -91.6°; (c = 1, Chloroform);

b) 2-Brom-9,10-dihydroergosin; 69% Ausbeute, Schmelzpunkt 186-188°, (Zers) [afe = -40°; (c = 1, Methanol);

c) 2-Brom-a-ergokryptin; 75% Ausbeute, Schmelzpunkt 215-218°, [afe = -98° (c = 1, Pyridin); [afe = -195°; (c = 1, Methylendichlorid);

d) 2-Brom-a-ergosinin; 70% Ausbeute, Schmelzpunkt 188-190°, [afe0 = +403°; (c = 1, Chloroform);

e) (5R, 8R) 2-Brom-lysergsaures Diäthylamid; 73.4% Ausbeute nach Rekristallisieren des trockenen Rückstandes aus s Äther vor Chromatographieren, Schmelzpunkt 122-125°, [afe = +17°; (c = 1, Pyridin);

f) 2-Brom-1 -methyl-9,10-dihydrolysergsaure Methylester; 65% Ausbeute nach Rekristallisieren des trockenen Rückstandes aus Methanol/Wasser vor Chromatographieren io (85:15 v/v), Schmelzpunkt 166-168°, [afe = -94°, (c = 0.5, Chloroform).

Beispiel 2

Regenerieren des 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo ls [l,2-b]pyridazindibromids

0.23 g (0.93 mMol) 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo [l,2-b]pyridazin hergestellt gemäss Beispiel 1, werden in 2 ml konzentrierter Essigsäure gelöst und mit 1.39 mMol Brom behandelt. Aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert nach 20 einigen Augenblicken das 3-Brom-6-chlor-2-methyl-imidazo [l,2-b]pyridazin dibromid. Es wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0.38 g, (89.4%), Schmelzpunkt 217-220°.

B

Claims

649769

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

(i)

in der Ri Carboxyl, (Ci-s)Alkoxycarbonyl, Amido, (Ci-s)-Akylamido, Di((Ci-5)alkyl)amido oder einen Amidorest der Formel II

OH

-CO-NH

O

=1

(ïi)

0

"b bedeutet in der Ra (Ci-4)Alkyl

Rb (Ci-4)Alkyl oder Benzyl, und

R2 Wasserstoff oder (Ci-4)Alkyl ist, und entweder

R3 Wasserstoff und FU Wasserstoff oder (Ci-4)Alkoxy bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine Bindung darstellen, durch Bromierung einer Verbindung der Formel III

-CH.

(Iii)

Dibromid des 6-Chlor-2-methyl-imidazo[l,2-b]pyridazins der Formel IV

10

IS

Cl

-Q&-

H

3

Br
Br.

(IV )

enthält.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das a-Ergokriptin als Verbindung der Formel III verwendet 20 wird, wobei das 2-Brom-a-ergocriptin als Verbindung der Formel I erhalten wird.

25