DD148216A5 - Verfahren zur herstellung neuer cyclododecanderivate - Google Patents
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-
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-
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, wertvolle therapeutische Wirkungen besitzender Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel I und ihrer optischen Isomere, Saeureadditionsalze und quaternaeren Ammoniumderivate. In der allgemeinen Formel I stehen R&exp1! und R&exp2! unabhaengig voneinander fuer ein Wasserstoffatom, eine C&ind1-16!-Alkylgruppe oder eine C&ind3-8!-Cycloalkylgruppe, oder es bilden R&exp1! und R&exp2! zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring mit ,4 bis 7 Kohlenstoffatomen, ,welcher gegebenenfalls auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten und durch eine C&ind1-3!-Alkyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann. A steht fuer eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise wird zur Herstellung von 1-(Dimethylamino-propoxyimino)-cyclododecan Natriumhydrid in Toluol geloest und mit einer Loesung von Cyclododecanonoxim in Toluol umgesetzt. Nach der Reaktion wird dem Reaktionsgemisch 1-Dimethylamino-3-chlorpropan zugegeben und das erhaltene Produkt mit Salzsaeureloesung extrahiert, mit Ammoniumhydroxid alkalisiert und die ausgeschiedene Base extrahiert.
Description
12 742 58
Verfahren zur Herstellung neuer Cyclododecanderivate
Anwendungsgebiet^
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel (I) und ihrer optiochen Isomere, SLiureadditionsoalze und qua™ ternären Aranioniumderivate. In der allgemeinen Formel (I)
1 2 stehen R und R unabhängig voneinander für ein Wasoerstoffatom, eine C1 r-Alkylgruppe oder eine C3 o-Cycloal-
1 2 »>—·ο
ky!gruppe, sofern R und R nicht zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring mit 4 bis 7 Kohlenotoffatomen bilden, welcher gegebenenfalls auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten und durch eine Ct ^ Alkyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann. A steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
— 2 —
- 2- 217646
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Cyclododekane sind allgemein bekannt, jedoch handelt es sich bei den erfindungsgemäß hergestellten Substanzen um neuartige Verbindungen:
ZJeI1 der _Erfindung;^ \
Mit der Erfindung sollen neue biologisch aktive Verbindungen bereitgestellt vier den."
Darlegung des Wesens der B
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein Cyclododecanderivat der allgemeinen Formel (II), worin Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine =]tf-CH Gruppe steht, in Gegenwart eines basischen Kondenaationsmittels mit einem Aminoalkylderivat der allgemeinen Formel (III), worin X für ein Halogenatom oder eine Mi0-O-Gruppe steht, wah-
12 rend R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teils handelsübliche Stoffe, teile können sie in bekannter Weise (HeIv. Ghim. Acta. Ü, S. 544-552 /1949/) hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in welchen X für ein Halogenatom steht, sind ebenfalls bekannt und im Handel erhältlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in welchen X für eine ^H-O-Gruppe steht, sind gemäß J. Pharm. Sei. 138-140 (1969) herstellbar.
— 3 —
_ 3 —
17646
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) wird vorzugsweise in einem reaktionoinerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt, Reaktionsinerte Lößungsmittel sind z.B. Alkohole, zweckmäßig Äthanol $ Pyridin; Triethylamin; Benzol und seine Homologe, wie z.B. Toluol, Xylol, Cumol usw.; Äther, Tetrahydrofuran, Dibutyläther usw.; Dimethylformamid oder ihre Gemische.
Bei der Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) wird ein basisches Kondensationsmittel verwendet. Als Kondensationsmittel können - in Abhängigkeit von der Natur von Y und X - ein Alkalimetall, zweckmäßig' Natrium, ein Alkylimetallaraid, zweckmäßig Natriumamid, ein Alkalimetallhydrid, zweckmäßig Natriumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid, zweckmäßig Natriumhydroxid oder organische Basen, z.B. Pyridin, Picolin, Triethylamin usw. verwendet werden»
Die Reaktion wird zwischen breiten Temperaturgrenzen, d.h. von 30 bis 40 G bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt; zweckmäßig kann man bei einer Temperatur zwischen 70 und 1300C arbeiten.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat überführt. Zur Herstellung der Additionssalze sind z.B. Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, usw. verwendbat. Zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen läßt man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit zur Quaternärisierung geeigneten Alky!halogeniden oder Hethansulfonsäureeater reagieren.
21 7646
Die racemen Gemische der Verbindungen der allgemeinen Porinel (I) können in den entsprechenden optisch aktiven Isomeren in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, abgetrennt werden.
Bei durchgeführten Untersuchungen erv?iesen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in mehreren Testen als biologisch aktiv. Von diesen biologischen Wirkungen Bind die spasmolytische Wirkung, die lokalanästhetische Wirkung und die nikotinlethalitäthemmende Wirkung, die durch eine antiarrhythmische und antiserotonin-Wirkung ergänzt wird, die bedeutendsten.
Die nikotinlethalitäthemmende Wirkung vmrde an Mäusen nach der Methode von Stone /Stone, CA. und Mitarbeiters Arch. Intern. Pharmacodynamie IIjL» 419 (1958)/ in Gruppen von je zehn Mäusen bei einer oralen Dosierung bestimmt (Tabelle 1). Die bei oraler Dosierung erhaltenen ToxizitätöY/erte sind in Tabelle 1 ebenfalls angegeben«
| LD50 mg/kg | Tabelle 1 | Therapeutischer Index | |
| Verbindung (IJr· des Beispiels) | 65O | ED50 mg/kg | I VJl |
| 12 | 400 | 130 | 5 |
| 11 | 900 | 80 | VJl |
| 6 | 56O | 180 | 14,4 |
| 1 | 680 | 39 | 14,8 |
| 4 | 1100 | 46 | 16,2 |
| 7 | 780 | 68. | 27,9 |
| 2 | 800 | 28 | 80 |
| 5 | 10 | ||
1-Cyclohexyl-lphenyl-3-piperidino-propan- ~l-ol (Artane)
365
40
9,15
Therapeutischer Index =
ED
— 5 —
- 5- 21
Die spasmoLytischen Wirkungen an dem glatten Muskel wurde am isolierten Ratten-Ileum nach Brock und Mitarbeitern /Brock, H. Ceks, J., Lorenz, D.: Arch. Ifeper. Path. u. Pharmacol. 2Γ?, 492 (1952)/ bestimmt. Ala Vergleichssubstanz wurde dabei Papverin ver'.vendet. Zur Kennzeichnung der einzelnen Verbindungen werden in Tabelle 2 die auf Papaverin bezogenen relativen V/irkungsstärken angeführt.
| Tabelle | 2 | relativer Wirkungsgrad | |
| Verbindung (ITr. des Beispiels) | 1,4 | ||
| 1 | 4,1 | ||
| 4 | 1,6 | ||
| 2 | 1,7 | ||
| 5 | 0,9 | ||
| 6 | 2,6 | ||
| 11 | 2,9 | ||
| 10 | 1,0 | ||
| Papaverin | |||
Die lokalanästhetische Wirkung vmrde am Hervus ischiadicus von Ratten der Methode von Truant und D'Amato /Truant, A.P., D'Amato zitiert in: Truant, A.P., V/iedling, S.: Acta Chirurg. Scand. ΙΙβ, 351 (1958)/ bestimmt. Lidocain wurde dabei als Refetenzsubstanz verwendet. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 enthalten.
| Tabelle 3 | Wirkungsdauer/Minute 0,25 % t 0,5 % | 95 | |
| Verbindung (Ir. des Beispiels) | Relativer Wirkungsgrad | 45 | 105 |
| 1 | 0,77 | 32 | 57 |
| 4 | 0,63 | 23 | 60 |
| 2 | 0,67 | 31 | 134 |
| 5 | 0,71 | 60 | 240 |
| 6 | 0,52 | 161 | 104 |
| 11 | 1,86 | 76 | 240 |
| 10 | 2,00 | 77 | |
| 12 | 1,68 | ||
Lidocain
1,0
24
V/irkungsgrad =
EC1-Q (Standardverbindung)
(Teatverbindung)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze können unter Anwendung von in der Arzneimittelherstellung verwendeten Träger-, Zusatz- und Hilfsmaterialien in an sich bekannter Weise hauptsächlich in lokalanästhetische, antiparkison'sehe und antiarrhythmische Arzneimittelpräparate überführt werden. Eine einmalige Dosis enthält 1 bis 500 mg der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihrer Säureadditionssalze oder ihrer quaternären Ammoniumderivate.
Die antiarrhythmische Wirkung wurde nach der modifizierten Methode von Ivlarmo et al. (Marmo. E., Di Gacomo, an l60 bis 200 g schweren Ratten unterschiedlichen Geschlechts untersucht.
Das Aconitin wurde in Form einer Bolusirgektion intravenös verabreicht. Die EKG-Änderungen wurden in der Ableitung Standard II über 5 Minuten lang verfolgt.
- 6a -
21 7646
| 1 | 2,0 |
| 11 | 1,0 |
| 10 | 1,0 |
| 12 | 1,0 |
| Lidocain | 4,0 |
"Verbindung Dosis Hemmung der Aconitin-Arrythmie
(Beispiel Nr.) mg/kg iv. %
- 25,5
- 10,7
- 31,9
- 25,5 - 23,5
Um die gleiche Wirkung wie mit Lidocain zu erreichen, wird von den Verbindungen nur eine halbe beziehungsweise viertel so große Dosis benötigt.
AuBführunKsbeispiele:
Die Erfindung wird durch die nachstehenden, den Schutzumfang der Anmeldung nicht einschränkenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 1-(Dimethylamino-propoxyimino)-cyclododecan
Zu einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol -wird bei 85°0 unter ständigem Rühren tropfenweise eine lösung von 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxirn in 200 ml absolutem Toluol zugefügt. Dann wird das Gemisch zwei Stunden lang gekocht. Anschließend werden 13,3 g (0,11 Mol) l-Diinethylarnino-3-chlorpropan dem Reaktionsgemisch zugegeben. Nach einem zehnstündigen Kochen wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 100 g Wasser gewaschen,"dann mit einer 0,11 Mol Salzsäure enthaltenden 10 %igen Salzsäurelösung extrahiert. Anschließend wird die auf O0O abgekühlte Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumhydroxid bis •auf pH = 10 alkalisiert. Die als ein Öl ausgeschiedene Base wird mit Dichloräthan extrahiert und das Lösungsmittel entfernt
Ausbeute: 21,2 g (75,07 %) Hydrofumarat, Schmp.: Il6 bis HS0G.
Analyse auf Grund der !Formel Op-,H^0NgO1-:
Berechnet? C 63,29 % H 9,6l % N 7,03 % Gefunden: C 63,05 % H 9,91 % N 7,07 %.
!-(Dime thy lainino-räth oxy imino )-cy clod odecan
Ausgehend von 2,4 g (0,1'Mol) Natriumhydrid, 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) 1-Di methylamino-2-chloräthan geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor.
Ausbeute: 19,5 g (72,65 %)
Hydrofumarat, Schmp.: 108 bis 11O0C.
Analyse auf Grund der Formel C20H0 J^Oci
2.17 6 46
Berechnet: C 62,41 % H 9,44 % N 7,29 % Gefunden: C 62,70 % H 9,39 % N 7,50 %.
Beispiel 3 1- (Diäthylainino-äthoxyimino )-cyclododecan
Von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim wird im Toluol auf die übliche Weise das Natriumsalz hergestellt. Dann läßt man dieses Salz mit 14,9 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-2-chloräthan reagieren. Im übrigen geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor,
Ausbeute: 20 g (67,56 %)
Siedepunkt: 17*2 bis 176°C/0,8 torr.
Schmelzpunkt des l-(Diäthylamino-äthoxyamino)-cyclodecanhydrofumarates: 112 bis 114°C.
Analyse auf Grund der Formel O^^O^^S* Berechnet: C 64,02 % H 9,76 % Έ 6,82 % Gefunden: C 64,15 % H 9,82 %<\ H 6,80 %.
Beispiel 4 D, L-I-(3'-Dimethylamino-2f-methyl-propoxyimino)-cyclododecan
Ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 1%73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 16,5 g (0,12 Mol) l-Dimethylamino-3- -chlor-2-methylpropan geht man wie im Beispiel 1 beschrieben
Ausbeute: 21,48 g (72,56 %), Siedepunkt: 158 bis l60°C/0,8
Hydrofumarat, Schmp.: 178 bis 1790C
Analyse auf Grund der Formel C22H40N2°5: Berechnet: C 64,05 % H 9,66 % U 6,79 % Gefunden: C 63,78 % H 9,80 % Έ 6,80 %.
2176 46
l-(Diisopropylamino-äthoxyimino)-cyclododecan
Ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 19)73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 17,95 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylarnino-2-chloräthan geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor.
Ausbeute: 22,1 g (68,20 %), Siedpunkt/ I64 bis l66°0/O,6
Hydrofumarat, Schrap.: 120 bis 1210C.
Analyse auf Grund der Formel ^22^-/1/^2^5'' Berechnet: . C 65,42 % H 10,07 % N 6,35 % Gefunden! G 65,22 % H 10,20 % Έ 6,32 %,
Beispiel 6 l-(IT-Benzylpiperazinyl-pr op oxy imino )-cyclododecan
Zu einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol v»ird bei 85°C unter ständigem Rühren eine lösung von 19»73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim in 200 ml absolutem Toluol tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zr?ei Stunden lang gekocht, dann eine Lösung von 27,8 g (0,11 Mol) l-(ii~Benzylpiperasinyl)~3-chlorpropan in 50 ml absolutem Toluol dem Gemisch zugegeben. Nach einigen Stunden Kochens unter Rückflußlcühlung wird die Reaktion beendet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter 300C abgekühlt, mit einer Lösung von 35 g Weinsäure in 100 ml Wasser geschüttelt, die saure wäßrige Lösung nach ihrer Abtrennung mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung auf pH = 10 alkalisiert, dann mit Dichloräthan extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 31,1 g (75,3 %). Dihydrofumarat, Schmp.: 213 bis 215°C.
- 10 -
217646
Analyse auf Grund der Formel ^^εχ1^0^
Berechnet: C 53,14 % H 8,10 % Ή 6,49 % Gefunden: 0 63,05% H 8,15 % Έ 6,47 %. Dihydromaleinat, Schmp.: 201 bis 204°C.
Analyse auf Grund der Formel C~ .H1-^iLjOn:
Berechnet: C 63,14 % H 8,10 % Ή 6,49 % Gerfunden: 0 63,25 % H 8,20 % Έ 6,48 %. Dihydrochlorid, Schmp..: 220 bis 2210C.
Analyse auf Grund der Formel ^^^..^-^X^'.
Berechnet: C 64,17 % H 8,63 % Cl 14,57 % Έ 8.63 % Gefunden: C 64,02 % H 9,50 % 0114,32% N 8,58%.
Jodmethylat, Schmp.: 157 bis l6l°C Analyse ,auf Grund der Formel C2YH-^NoJO:
Berechnet: C 58,36 % H 8,34 % N 2,87 % J 22,84 % Gefunden: C 58,28 % H 8,42 % Ή 2,85 % J 22,68 %.
Beispiel 7 1-(U-MethyIpiperazinyl-propoxyimino)-cyelododecan
Ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 19,75 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) 1- -Chlor-3"(H-methylpiperazinyl)propan geht man wie im Beispiel) 6 beschrieben vor
Ausbeute: 20,9 g (62,0 %)
Dihydrofumarat, Schmp.: 210 bis 2130C Analyse auf Grund der Formel C28H47Ii3OQ:
Berechnet: C 58,89 % H 8,31 $ N 7,37 % Gefunden: C 58,72 % H 8,50 % N 7,39 %.
1-(3'-Morpholino-propoxyimino)-cyclododecan
Aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim wird in Toluol das Natriumsalz hergestellt. Dann läßt man das letztere mit 18,0 g (0,11 Mol) l-Chlor-3-riiorpholinopropan reagieren, Anachließend geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor. Ausbeute: 22,22 g (68,5 %).
Hydrofumarat,. Schmp.: 118 bis 1200G.
Analyse aufi Grund der Formel 023H40^2°6: Berechnet: C 62,70 % H 9,15 % N 6,35 % Gefunden: C 62,45 % H 9,07 % N 6,43 %.
1-/(Ii-Cy el ohexyl~I\T-methylamino)-propoxy imino/-
cyxlododecan
Aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim vrird im Toluol das Hatriumsalz hergestellt. Dann läßt man das letztere mit 19,96 g (0,105 Mol) l-(iT-öyclohexyl-lT-methylamino)-3-chlorpropan reagieren. Anschließend geht man wie im Beispiel 6 beschrieben vor
Ausbeute: 22,9 g (65,7 fS) · .
Hydrofumarat, Schmp.: 130 bis 135°C.
Analyse auf Grund der Formel G26II46I';'205:
Berechnet: C 66,92 % H 9,93 % N 6,00 % Gefunden: C 66,67 % H 9,98 % N 6,03 %,
- 12 -
_12_ 217646
Beisp iel 10 l-(Diäthylamino-propoxyimino)-cyclododecan
Aus 19,7 g (0,1 MoI) Cyclododecanonoxim und 3,9 g (0,1 MoI) Natriumamid wird im Xylol Cyclododecanonoxim-Natrium hergestellt. Dann läßt man dieses Salz mit 16,46 g (0,11 Mol) l~Doäthylamino-3-chlorpropan reagieren. Anschließend geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor. Ausbeute: 24,59 % (79,2 %).
Hydrofumarat, Schmp.: 96 bis 980C.
Analyse auf Grund der Formel C23H421T205; Berechnet: G 64,76 % H 9,90 % Ή 6,57 % Gefunden: G 64,65 % H 9,88 % N 6,53 '%.
Beispiel 11 1-(3'-Diäthylamino-2 *-methylpropoxyimino)-cyclododecan
Man läßt 19,7 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim zuerst mit 2,4g (0,1 Mol) Uatriumhydrid, dann mit 18 g (0,11 Mol) l~Dimethylamino-3-chlor-2~methylpropan in einem inerten Lösungsmittel, nämlich Xylol, reagieren, Anschließend geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor. Ausbeute: 23,7 g (73,0 %).
Hydrofumarat, Schrnp«: 177 bis 1790C,
Analyse auf Grund der Formel C24H44Ii2°5i Berechnet: C 65,42 % H 10,06 % N 6,3 % Gefunden: C 65,50 % H 10,02 % Έ 6,31 %.
1-(Diisopropylamino-propoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 19,7 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim, 2,4 g
- 13 -
.- 13 -
(0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,55 g (0,11 Mol) Diisopropylamino-3-chlorpropan geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor
Ausbeute: 24,2 g (71,6 %).
Hydrofumarat, Schmp.: 119 bis 1210C.
Analyse auf Grund der Formel C ^H.^2 0,-:
Berechnet: C 66,05 % H 10,2 % Έ 6,2 % Gefunden: C 66,15 % H 10,1 % U 6,3 %.
Beispiel 13 1-(Dirnethylamino-äthoxyimino)-cyclododecan
19,84 g (0,1'Mol) Cyclododecathion und 17,7 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthoxyamin-dihydrochlorid werden in einem .Gemisch von 150 ml absolutem Äthanol und 74 ml absolutem Pyridin einige Stunden lang gekoecht, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit einer 40 folgen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid bis auf pH = 10.alkalisiert, die Base mit Dichloräthan extrahiert und dann das Lösungsmittel vom Extrakt entfernt. Ausbeute: 20,4 g (76 %)t Hydrofumarat, Schrnp«: 108 bis HO0C.
1-(Diäthylamino-äthoxy imino)-cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 22,56 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthoxyamin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 22 g (74,3 %).
Hydrofumarat, Schmp«: 112 bis 1140C.
- 14 -
217646
Beispiel 15 l-(Diisopropylamino-äthoxyimino)-cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 23,9 g (0,103 Mol) Diisorpopylaminoäthoxyamin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 21 g (64,8 %). Hydrofumarat, Schmp.: 120 bis 1210C.
Beispiel l6 1-(Dirnethylamino-propoxyimino)-cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 21,0 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropoxyamin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute; 20,9 g (74 %).
0 Hydrofumarat, Schmp.: 117 bis 118 C.
l-(Diäthylajnino-propoxyimino)-cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 24,1 g (0,1 Mol) Diäthylaminopropoxyamin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 25,7 g (82,77 %). Hydrofumarat, Schmp.: 97 bis 980C.
l-(Diisopropylamino-propoxyimino)-caclododecan Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 30,l6 g
-is- -217646
(0,11 Mol) Diisopropylamino~n-propoxyainindihydrochlorid geht man wie im Beiapiel 13 beschrieben vor· Ausbeute? 24,2 g (71,6 %)·
Hydrofumarat, Schmp.: 119 bis 1210O.
Beispiel 19 1-(Morpholino-propoxyimino)~cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 25,64 g (0,11 Mol) Morpholino-n-propoxyamindihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor
Ausbeute: 28,4 g (87 %).
Hydrofumarat, Schmp.: 118 bis 1200C.
Beispiel 20 !-(N-Methylpiperazinyl-propoxyimino^cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Hol) Cyclododecanon und 31,1 g (0,11 Mol) li-Methylpiperazinylpropoxyamin-trihydrochlorid geht man wie"im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 18 g (53,4 %).
Dihydrofumanat, Schmp0: 210 bis 2130C.
21
1-dT-Benzylpiperazinyl-propoxyimino)-cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 39,5 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropoxyamin-trihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 27,5 g.(66,6 %),
Dihydromaleinat, Schmp.: 203 bis 2040C.
- 16 -
217646
Beispiel^ ..22
l-/(lM3yclohexyl-I-methylamino)-propoxyimino/- -cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 28,5 g (0,11 Hol) N-Cyclohexyl-H-methylaminopropoxyamin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor, Ausbeute: 20,45 δ (58"5β7 %).
Hydrofumarat, Schmp.j 133 bio 135 C,
D,L-I-(3'-Dirnethylamino-2'-methyIpropoxyimino)-
-cyclododecan
•Ausgehend von 18,23 g (Q,1 Mol) Cyclododecanon und 30,7β g (0,15 Mol) D, L-Dimethylamino~2-inethylpropoxyamin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 20 g (67,5ö %).
ο Hydrofumarat, Schrap.: 125 bis 128 C.
Beispiel . 2^1
Dj !-(3* -Diäthylaraino-2' -me thylpr op oxy imino) -cyclododecan.
Ausgehend von 18,23 g )0,l Mol) Cyclododecanon und 30,3 g
(0,13 Mol) 1-Diäthylarain-2~methylpropoxyiminoamin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 24 g (73,9 %)*
Hydrofumarat, Schmp.: 178 bis 1790C.
- 17 -
- ι? - 2 176 46
BeJBp1 J el gg
Tablette mit einem Gehalt von 25 mg l-(Dimethyl~ amino-propoxyimino)-cyclododecan-hydrofumarat.
Zusammensetzung einer Tablette:
Wirkatoff 25,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 175,0 mg
Magneaiumstearat 3,0 mg
300,0 mg •Herstellung: .
Ein Gemisch des Wirkstoffes mit Maisstärke wird mit einer .10 bis 15 %igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon benetzt, dann granuliert und bei 40 bis 45 0 getrocknet. Das Granulat wird nach wiederholter Trocknung mit Hagneßiumstearat vermischt und tablettiert. Eine Teiblette viiegt 300 mg.
Dragee mit einem Gehalt von 25 mg !-(Diäthylaminoäthoxy imino)-cyclododecan-hydrofumarat
Zusammensetzung eines Dragees:
Wirkstoff 25,0 mg
Maisstärke 245,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Talkum 18,0 mg
Magnesiumstearat jLl^ISS
gn
300,0 mg
- 18 -
-is- 21 7 6 46
Herstellung:
Ein Geraisch des Wirkstoffes mit Maisstärke wird mit einer 10 folgen wäßrigen, Gelatinelösung benetzt, dann durch ein Sieb gerieben und granuliert, schließlich bei 40 bis 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird erneut durch ein Sieb gerieben, mit Talkum und Magnesiumstearat homogenisiert und zu Drageekörnern von je 300 mg gepreßt.
Dragee mit einem Gehalt von 50 mg !-(Diisopropylamino- -propoxyimino)-cyclododecan-hydrofumarat
Zusammensetzung eines Drageekornes:
Wirkstoff 50,0 mg
Lactose 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat «^iA-P—Sa
150,0 mg
Das Granulat wird nach der im Beispiel 26 beschriebenen Weise hergestellt. Das Drageekorn wiegt 150 mg. Die Drageekörner werden in an sich bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talkum bestehenden Schicht überzogen. Das fertige Dragee viird mit einem nichttoxischen Lebensmittelfarbstoff auf die gewünschte Farbe gefärbt und mit Bienenwachs poliert«,
Gelatinekapsel mit einem Gehalt von 25 mg l-(Diäthylamino~äthoxyiraino)-cyclododecan-hydrofumarat
Zusammensetzung einer Gelatinekapsel:
- 19 -
| - 19 - | Wirkstoff | 2176 | 4 6 |
| Maisstärke | 25,0 | mg | |
| Aerosil (Siliziumdioxid) | 265,0 | mg | |
| Magnesiumstearat | 6,0 | mg | |
| 4.0 | mg, |
300,0 mg Herstellung:
Die Komponenten werden nach ihrer Homogenisierung in eine Gelatinekapsel entsprechender Größe eingefüllt.
.Injektionslösung mit einem Gehalt von 25 mg 1-Dimethylamino-propoxyimino)-cyclododecan~hydrofumarat
Zusammensetzung einer Injektion: Wirkstoff 25,0 mg
in zweimal destilliertem Wasser«
Claims (5)
1 gruppe oder eine C-, o-Cycloalkylgruppe stehen oder R
1. Verfahren zur Herstellung von Cyclododecanderivate
12 der allgemeinen Formel (I)5 worin R und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen C1 ,--Alkyl-
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallalkoholat, zweckmäßig Natriummethylat verwendet.
2
und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein Halogenatom oder eine H2H-O-Gruppe steht - in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels reagieren läßt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat umsetzt oder aus der als Additionssalz erhaltenen Verbindung die Base freisetzt.
und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein Halogenatom oder eine H2H-O-Gruppe steht - in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels reagieren läßt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat umsetzt oder aus der als Additionssalz erhaltenen Verbindung die Base freisetzt.
2 ,>—ο
und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, welcher gegebenenfalls auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten und durch eine-C, ,-Alkyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann und A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlen- stoffatomen steht, sowie ihrer optisch aktiven Isomeren, Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivaten, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der all-• gemeinen Formel (II), worin Y für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine =1T-OH Gruppe steht, mit einem Aminoalkylderivat der allgemeinen Formel (III), worin R
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als basisches Kondensationsmittel eine organische Base, zweckmäßig Pyridin, verwendet.
— PT _
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallhydrid, zweckmäßig Itfatriumhydrid,·verwendet.
5* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ale Kondensationsraittel ein Alkaliinetallainid, zv/eckmäßig Natriumamid, verwendete
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