CH647755A5 - Cyclododecanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Cyclododecanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel. Download PDF

Info

Publication number
CH647755A5
CH647755A5 CH11197/79A CH1119779A CH647755A5 CH 647755 A5 CH647755 A5 CH 647755A5 CH 11197/79 A CH11197/79 A CH 11197/79A CH 1119779 A CH1119779 A CH 1119779A CH 647755 A5 CH647755 A5 CH 647755A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
mol
general formula
cyclododecane
group
condensing agent
Prior art date
Application number
CH11197/79A
Other languages
English (en)
Inventor
Zoltan Dr Budai
Aranka-Konya Dr Lay
Tibor Dr Mezei
Katalin Dr Grasser
Lujza Dr Petoecz
Enikoe Kiszelly
Ibolya Dr Kosoczky
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CH647755A5 publication Critical patent/CH647755A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue, eine wertvolle therapeutische Wirkung besitzende Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel (I) ^
/R * / « .
0 - A N I
V'
(i)
und ihre Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze, ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch therapeutische Präparate, die Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel (I) enthalten. In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 unabhängig von einander für ein Wasserstoffatom, eine C,_6 Alkylgruppe oder eine C;j_8 Cycloalkylgruppe oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstofifato-men bilden, welcher gegebenenfalls auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten und durch eine C]_3 Alkyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann; ferner A steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ferner umfasst die Strukturformel I alle optischen Isomere.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss auf solche Weise hergestellt, dass man ein Cyclododecanderivat der allgemeinen Formel (II)
.J L
y
LT
- worin Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine = N-OH Gruppe steht - in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem Aminoalkylderivat der allgemeinen Formel (III)
R1\
a - n etc.; Äther, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, etc.; Dimethyl-formamid oder ihre Gemische.
Bei der Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) wird ein basisches Kondensationsmittel s verwendet. Als Kondensationsmittel können - in Abhängigkeit von der Natur von Y und X - ein Alkalimetall, zweckmässig Natrium; ein Alkalimetallamid, zweckmässig Natri-umamid; ein Alkalimetallhydrid, zweckmässig Natriumhydrid; oder ein Alkalimetallhydroxid, zweckmässig Natrium-lo hydroxid oder organische Basen, z. B. Pyridin, Picolin, Tri-äthylamin, etc., verwendet werden.
Die Reaktion wird normalerweise zwischen breiten Temperaturgrenzen, d. h. von 30 bis 40 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt; zweckmässig 15 kann man bei einer Temperatur zwischen 70 und 130 °C arbeiten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ein therapeutisch annehmbares Säuread-2o ditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführt. Zur Herstellung der Additionssalze sind z. B. Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, usw. verwendbar. Zur Herstellung 25 von quaternären Ammoniumsalzen lässt man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) insbesondere mit zur Quaternäri-sierung geeigneten Alkylhalogeniden oder Methansulfonsäu-reester reagieren.
Die racemen Gemische der Verbindungen der allgemei-30 nen Formel (I) können in den entsprechenden optisch aktiven Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, abgetrennt werden.
Während unserer Untersuchungen erwiesen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in mehreren Testen als biologisch aktiv. Von diesen biologischen Wirkungen sind die spasmolytische Wirkung, die lokalanästhetische Wirkimg und die nikotinlethalitäthemmende Wirkung, die durch eine antiarrhythmische und antiserotonin-Wirkung ergänzt wird, die bedeutendsten.
40
Die nikotinlethalitäthemmende Wirkung wurde an Mäusen nach der Methode von Stone [Stone, C. A. und Mitarbeiter: Arch. Intern. Pharmacodynamie 117,419 (1958)] in Gruppen von je zehn Mäusen bei einer oralen Dosierung be-i 45 stimmt. Auch die bei oraler Dosierung erhaltenen Toxizitäts-
» (III) werte sind in Tabelle 1 angegeben.
(II)
35
- worin X für ein Halogenatom oder eine NH2-0-Gruppe steht, während A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen - umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teils in kommerziellem Verkehr, teils können sie auf bekannter Weise (Helv. Chim. Acta. 32, S. 544-552 [1949]) hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in welchen X für ein Halogenatom steht, sind ebenfalls bekannt und im Handel erhältbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in welchen X für eine H2N-0-Gruppe steht, sind gemäss J. Pharm. Sei. 58,138-140 (1969) herstellbar.
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) wird vorzugsweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt. Reaktionsinerte Lösungsmittel sind z. B. die Alkohole, zweckmässig das Äthanol; Pyridin; Triäthylamin; Benzol und seine Homologe, wie z. B. Toluol, Xylol, Cumol,
Tabelle 1
50 .
Verbindung (Nr. des Beispiels)
ld50
mg/kg eds0
mg/kg
Terapeutischer Index
12
650
130
5
55 11
400
80
5
6
900
180
5
1
560
39
14,4
4
680
46
14,8
7
1100
68
16,2
60 2
780
28
27,9
5
800
10
80
1-Cyclohexyl-l-phenyl-3-piperidino-65 propan-I-ol (Artane)
365
40
9,15
Therapeutischer Index = ^50
647755
4
Die spasmolytische Wirkungen an dem glatten Muskel wurde am isolierten Ratten-Ileum nach Brock und Mitarbeitern [Brock, H. Ceks, J., Lorenz, D.: Arch. Exper. Path. u. Pharmacol. 215,492 (1952)] bestimmt. Als Vergleichssubstanz wurde dabei Papaverin verwendet. Zur Kennzeichnung der einzelnen Verbindungen werden in Tabelle 2 die auf Papaverin bezogenen relativen Wirkungsstärken angeführt.
Tabelle 2
Verbindung (Nr. des Beispiels) relativer Wirkungsgrad
1 1,4
4 4,1
2 1,6
5 1,7
6 0,9 11 2,6 10 2,9
Papaverin 1,0
Die lokalanästhetische Wirkung wurde am Nervus ischi-adicus der Ratte mit der Methode von Truant und D'Amato [Truant, A.P., D'Amato zitiert in: Truant, A.P., Wiedling, S.: Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958)] bestimmt. Lidocain wurde dabei als Referenzsubstanz verwendet. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 enthalten.
Tabelle 3
Verbindung Relativer Wirkungsdauer/Minute
(Nr. des Beispiels) Wirkungsgrad
0,25%
0,5%
1
0,77
45
95
4
0,63
32
105
2
0,67
23
57
5
0,71
31
60
6
0,52
60
134
11
1,86
151
240
10
2,00
76
104
12
1,68
77
240
Lidocain
1,0
24
28
Relativer Wirkungsgrad = EC50 (Standardverbindung)
EC50 (Testverbmdung)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihre Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze können unter Anwendung von in der Arzneimittelherstellung verwendeten Träger-, Zusatz- und Hilfsmaterialien in an sich bekannter Weise hauptsächlich in lokalanästhetische, anti-parkinsonische und antiarrhythmische Arzneimittelpräparate konvertiert werden. Eine einmalige Dose enthält 1-5000 mg der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihrer Säureadditionssalze oder ihrer quaternären Ammoniumderivate.
Die antiarrhythmische Wirkung wurde nach der modifizierten Methode von Marmo et al. [Marmo, E., Die Gaco-mo, S., Imperatore, A.: Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 20,12 (1970)] an 160-200 g schweren Ratten unterschiedlichen Geschlechts untersucht.
Das Aconitin wurde in Form einer Bolusinjektion intravenös verabreicht. Die EKG-Änderungen wurden in der Ableitung Standard II über 5 Minuten lang verfolgt.
Verbindung Dosis mg/kg iv. Hemmung der Aco-
(Beispiel Nr.) nitin-Arrythmie %
1
2,0
-25,5
11
1,0
-10,7
10
1,0
-31,9
12
1,0
-25,5
Lidocain
4,0
• -23,5
Um die gleiche Wirkung wie mit Lidocain zu erreichen, wird von den Verbindungen nur eine halbe beziehungsweise viertel so grosse Dosis benötigt.
Beispiel 1
l-(Dimethylamino-propoxyimino)-cyclododecan Zu einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol wird bei 85 °C unter ständigem Rühren tropfenweise eine Lösung von 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim in 200 ml absolutem Toluol zugefügt. Dann wird das Gemisch zwei Stunden lang gekocht. Anschliessend werden 13,3 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-3-chlorpropan dem Reaktionsgemisch zugegeben. Nach einem zehnstündigen Kochen wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 100 g Wasser gewaschen, dann mit einer 0,11 Mol Salzsäure enthaltenden 10%igen Salzsäurelösung extrahiert. Anschliessend wird die auf 0 °C abgekühlte Lösung mit einer wässerigen Lösung von Ammoniumhydroxid bis auf pH =10 alkalisiert. Die als ein Öl ausgeschiedene Base wird mit Dichloräthan extrahiert und das Lösungsmittel entfernt.
Ausbeute: 21,2 g (75,07%)
Hydrofumarat, Schmp.: 116-118 °C.
Analyse auf Grund der Formel C2iH38N205:
Berechnet: C 63,29% H 9,61% N 7,03%
Gefunden: C 63,05% H 9,91% N 7,07%.
Beispiel 2
l-(Dimethylamino-äthoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 1973 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) 1-Di-methylamino-2-chloräthan geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor.
Ausbeute: 19,5 g (72,65%)
Hydrofumarat, Schmp.: 108-110 °C.
Analyse auf Grund der Formel C20H34N2O5:
Berechnet: C 62,41% H 9,44% N 7,29% Gefunden: C 62,70% H 9,39% N 7,50%.
Beispiel 3
l-(Diäthylamino-äthoxyimino)-cyclododecan Von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim wird im Toluol auf die übliche Weise das Natriumsalz hergestellt. Dann lässtman dieses Salz mit 14,9 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-2-chloräthan reagieren. Übrigens geht man überall wie im Beispiel 1 beschrieben vor.
Ausbeute: 20 g (67,56%).
Siedepunkt: 172-176 °C/0,8 torr.
Schmelzpunkt des l-[Diäthylaminoäthoxyimino]-cyclodode-canhydrofumarates: 112 bis 114°C.
Analyse auf Grund der Formel C22H40N2O5-.
Berechnet: C 64,02% H 9,76% N 6,82%
Gefunden: C 64,15% H 9,82% N 6,80%.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
647 755
Beispiel 4
D,L-l-(3'-Dimethylamino-2'-methyl-propoxyimino)-cyclododecan
Ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 16,5 g (0,12 Mol) 1-Di-methylamino-3-chlor-2-methylpropan geht man überall wie im Beispiel 1 beschrieben vor.
Ausbeute: 21,48 g (72,56%), Siedepunkt: 158-160 °C/0,8 torr.
Hydrofumarat, Schmp.: 178-179°C.
Analyse auf Grund der Formel C22H40N2O5:
Berechnet: C 64,05% H 9,77% N 6,79% Gefunden: C 63,78% H 9,80% N 6,80%.
Beispiel 5
l-(Diisopropylamino-äthoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 17,95 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylamino-2-chloräthan geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor.
Ausbeute: 22,1 g (68,20%), Siedepunkt: 164-166 °C/0,6 torr. Hydrofumarat, Schmp.: 120-121 °C.
Analyse auf Grund der Formel C22H44N205:
Berechnet: C 65,42% H 10,07% N 6,35% Gefunden: C 65,22% H 10,20% N 6,32%.
Beispiel 6
l-(N-Benzylpiperazinyl-propoxyimino)-cyclododecan
Zu einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol wird bei 85 °C unter ständigem Rühren eine Lösung von 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim in 200 ml absolutem Toluol tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang gekocht, dann eine Lösung von 27,8 g (0,11 Mol) 1-(N-Benzylpiper-azinyl)-3-chlorpropan in 50 ml absolutem Toluol dem Gemisch zugegeben. Nach einigen Stunden Kochens unter Rückflusskühler wird die Reaktion beendet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter 30 °C abgekühlt, mit einer Lösung von 35 g Weinsäure in 100 ml Wasser geschüttelt, die saure-wässrige Lösung nach ihrer Abtrennung mit einer wässrigen Ammoniumhydroxidlösung auf Ph = lOalkali-siert, dann mit Dichloräthan extrahiert und das Lösungsmittel entfernt.
Ausbeute: 31,1 g (75,3%).
Dihydrofumarat, Schmp.: 213-215 °C.
Analyse auf Grund der Formel C34H51N309:
Berechnet: C 63,14% H 8,10% N 6,49%
Gefunden: C 63,05% H 8,15% N 6,47%. Dihydromaleinat, Schmp.: 201-204 °C.
Analyse auf Grund der Formel C34H51N309:
Berechnet: C 63,14% H 8,10% N 6,49%
Gefunden: C 63,25% H 8,20% N 6,48%. Dihydrochlorid, Schmp.: 220-221 °C.
Analyse auf Grund der Formel C26H45N3C120:
Berechnet: C 64,17% H 9,32% N 8,63% Cl 14,57% Gefunden: C 64,02% H 9,50% N 8,58% Cl 14,32%. Jodmethylat, Schmp.: 157-161 °C.
Analyse auf Grund der Formel C27H46N3JO:
Berechnet: C 58,36% H 8,34% - N 2,87% J 22,84% Gefunden: C 58,28% H 8,42% N 2,85% J 22,68%.
Beispiel 7
l-(N-Methylpiperazinyl-propoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 19,75 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) 1-5 Chlor-3-(N-methylpiperazinyl)propan geht man überall wie im Beispiel 6 beschrieben vor.
Ausbeute: 20,9 g (62,0%)
Dihydrofumarat, Schmp.: 210-213 °C.
Analyse auf Grund der Formel C28H47N309:
io Berechnet: C 58,89% H 8,31% H 7,37%
Gefunden: C 58,72% H 8,50% N 7,39%.
Beispiel 8
l-(3'-Morpholino-propoxyimino)-cyclododecan 15 Aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim wird im Toluol das Natriumsalz hergestellt. Dann lässt man das letztere mit 18,o g (0,11 Mol) l-Chlor-3-morpholinopropan reagieren. Anschliessend geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor.
20 Ausbeute: 22,22 g (68,5%).
Hydrofumarat, Schmp.: 118-120 °C.
Analyse auf Grund der Formel C23H40N2O6:
Berechnet: C 62,70% H 9,15% N 6,35%
Gefunden: C 62,45% H 9,07% N 6,43%.
25
Beispiel 9
l-[(N-Cyclohxyl-N-methylamino)-propoxyimino]-cyclododecan
30 Aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,73 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim wird im Toluol das Natriumsalz hergestellt. Dann lässt man das letztere mit 19,96 g (0,105 Mol) l-(N-Cyclohexyl-N-methylamino)-3-chlorpropan reagieren. Anschliessend geht man wie im Beispiel 6 beschrieben 35 vor.
Ausbeute: 22,9 g (65,7%).
Hydrofumarat, Schmp.: 130-135 °C.
Analyse auf Grund der Formel C26H46N205:
Berechnet: C 66,92% H 9,93% N 6,00% 40 Gefunden: C 66,67% H 9,98% N 6,03%.
Beispiel 10
l-(Diäthylamino-propoxyimino)-cyclododecan Aus 19,7 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim und 3,9 g (0,1 45 Mol) Natriumamid wird im Xylol Cyclododecanonoxim-Natrium hergestellt. Dann lässt man dieses Salz mit 16,46 g (0,11 Mol) l-Diäthylamino-3-chlorpropan reagieren. Anschliessend geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor. Ausbeute: 24,59% (79,2%).
50 Hydrofumarat, Schmp.: 96-98 °C.
Analyse auf Grund der Formel C23H42N205:
Berechnet: C 64,76% H 9,90% N 6,57%
Gefunden: C 64,65% H 9,88% N 6,53%
55
Beispiel 11
l-(3'-Diäthylamino-2'-methyl-propoxyimino)-cyclododecan
Man lässt 19,7 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim zuerst 60 mit 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, dann mit 18 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-3-chlor-2-methylpropan in Xylol als inertes Lösungsmittel reagieren. Anschliessend geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor.
Ausbeute: 23,7 g (73,0%).
65 Hydrofumarat, Schmp.: 177-179 °C.
Analyse auf Grund der Formel C24H44N205:
Berechnet: C 65,42% H 10,06% N 6,3%
Gefunden: C 65,50% H 10,02% N 6,31%.
647 755
Beispiel 12
l-(Diisopropylamino-propoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 19,7 g (0,1 Mol) Cyclododecanonoxim, 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 19,55 g (0,11 Mol) Diiso-propylamino-3-chlorpropan geht man wie im Beispiel 1 beschrieben vor.
Ausbeute: 24,2 g (71,6%).
Hydrofumarat, Schmp.: 119-121 °C.
Analyse auf Grund der Formel C2sH46N2Os:
Berechnet: C 66,05% H 10,2% N 6,2%
Gefunden: C 66,15% H 10,1% N 6,3%.
Beispiel 13
I-(Dimethylamino-äthoxyimino)-cyclododecan 19,84 g (0,1 Mol) Cyclododecanthion und 17,7 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthoxyamin-dihydrochlorid werden in einem Gemisch von 150 ml absolutem Äthanol und 74 ml absolutem Pyridin einige Stunden lang gekocht, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit einer 40%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid bis auf pH =10 alkalisiert, die Base mit Dichloräthan extrahiert und dann das Lösungsmittel vom Extrakt entfernt. Ausbeute: 20,4 g (76%).
Hydrofumarat, Schmp.: 108-110 °C.
Beispiel 14
l-(Diäthylamino-äthoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 22,56 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthoxyamin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor.
Ausbeute: 22 g (74,3%).
Hydrofumarat, Schmp.: 112-114 °C.
Beispiel 15
l-(Diisopropylamino-äthoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 23,9 g (0,103 Mol) Diisopropylaminoäthoxyamin-dihy-drochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 21 g (64,8%).
Hydrofumarat, Schmp.: 120-121 °C.
Beispiel 16
l-(Dimethylamino-propoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 21,0 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropoxyamin-dihydrochlo-rid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor.
Ausbeute: 20,9 g (74%).
Hydrofumarat, Schmp.: 117-118°C.
Beispiel 17
l-(Diäthylamino-propoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 24,1 g (0,1 Mol) Diäthylaminopopoxyamin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor.
Ausbeute: 25,7 g (82,77%).
Hydrofumarat, Schmp.: 97-98 °C.
Beispiel 18
l-(Diisopropylamino-propoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 30,16 g (0,12 Mol) Diisopropylamino-n-propoxyamin-dihy-drochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 24,2 g (71,6%).
Hydrofumarat, Schmp.: 119-121 °C.
Beispiel 19
l-(Morpholino-propoxyimino)-cyclodedecan Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 25,64 g (0,11 Mol) Morpholino-n-propoxyamin-dihydro-5 chlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 28,4 g (87%).
Hydrofumarat, Schmp.: 118-120 °C.
Beispiel 20
io l-(N-Methylpiperazinyl-propoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 31,1 g (0,11 Mol)N-Methylpiperazinylpropoxyamin-trihy-drochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 18 g (53,4%).
15 Dihydrofumarat, Schmp.: 210-213 °C.
Beispiel 21
l-(N-Benzylpiperazinyl-propoxyimino)-cyclododecan Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 2o 39,5 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropoxyamin-trihy-drochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor. Ausbeute: 27,5 g (66,6%).
Dihydromaleinat, Schmp.: 203-204 °C.
25 Beispiel 22
l-[(N-Cyclohexyl-N-methylamino)-propoxyimino]-cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 28,5 g (0,11 Mol) N-Cyclohexyl-N-methylaminopropoxy-30 amin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor.
Ausbeute: 20,45 g (58,67%).
Hydrofumarat, Schmp.: 133-135 °C.
35 Beispiel 23
D,L-l-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropoxyimino)-cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 30,76 g (0,16 Mol) D,L-Dimethylamino-2-methylpropoxy-40 amin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor.
Ausbeute: 20 g (67,56%).
Hydrofumarat, Schmp.: 125-128 °C.
45 Beispiel 24
D,L-(3'-Diäthylamino-2'-methylpropoxyimino)-cyclododecan
Ausgehend von 18,23 g (0,1 Mol) Cyclododecanon und 30,3 g (0,13 Mol) l-Diäthylamino-2-methylpropoxyimino-50 amin-dihydrochlorid geht man wie im Beispiel 13 beschrieben vor.
Ausbeute: 24 g (73,9%).
Hydrofumarat, Schmp.: 178-179 °C.
55 Beispiel 25
Tablette mit einem Gehalt von 25 mg l-(Dimethylamino-propoxyimino)-cyclododecan-hydrofumarat. Zusammensetzung einer Tablette:
Wirkstoff 25,0 mg
60 Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 175,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
300,0 mg
65 Herstellung:
Ein Gemisch des Wirkstoffes mit Maisstärke wird mit einer 10-15%igen wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon benetzt, dann granuliert und bei 40-45 °C getrocknet. Das
647 755
Granulat wird nach wiederholter Trocknung mit Magne-siumstearat vermischt und tablettiert. Eine Tablette wiegt 300 mg.
Beispiel 26
Dragée mit einem Gehalt von 25 mg l-(Diäthylamino-äthoxyimino)-cyclododecan-hydrofumarat. Zusammensetzung eines Dragées:
Wirkstoff 25,0 mg
Maisstärke 245,0 mg
Gelatin 8,0 mg
Talkum 18,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
300,0 mg
Herstellung:
Ein Gemisch des Wirkstoffes mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wässerigen Gelatinlösung benetzt, dann durch ein Sieb durchgerieben und granuliert, schliesslich bei 40-45 °C getrocknet. Das trockene Granulat wird auf einem Sieb erneut durchgerieben, mit Talkum und Magnesiumstearat homogenisiert und zu Dragéekôrner von je 300 mg ge-presst.
Beispiel 27
Dragée mit einem Gehalt von 50 mg l-(Diisopropylami-no-propoxyimino)-cyclododecan-hydrofumarat. Zusammensetzung eines Dragéekorns:
Wirkstoff 50,0 mg
Lactose 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
150,0 mg
Das Granulat wird auf die im Beispiel 26 beschriebene Weise hergestellt. Das Dragéekorn wiegt 150 mg. Die Dragéekôrner werden in an sich bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talkum bestehenden Schicht überzogen. Das 5 fertige Dragée wird mit einem untoxischen Lebensmittelfarbstoff auf die gewünschte Farbe gefärbt und mit Bienenwachs poliert.
10
15
Beispiel 28
Gelatinkapsel mit einem Gehalt von 25 mg l-(Diäthyl-amino-äthoxyimino)-cyclododecan-hydrofumarat. Zusammensetzung einer Gelatinkapsel:
Wirkstoff 25,0 mg
Maisstärke 265,0 mg
Aerosil (Siliciumdioxyd) 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
300,0 mg
Herstellung:
Die Komponenten werden nach Homogenisierung in eine Gelatinkapsel entsprechender Grösse eingefüllt.
25
Beispiel 29
Injektionslösung mit einem Gehalt von 25 mg l-(Dime-30 thylamino-propoxyimino)-cyclododecan-hydrofumarat. Zusammensetzung einer Injektion:
Wirkstoff 25,0 mg in zweimal destilliertem Wasser.
35
40
so
55
60
65

Claims (8)

  1. 647 755
    PATENTANSPRÜCHE 1. Cyclododecanderivate der allgemeinen Formel worin Y für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine = N-OH Gruppe steht - mit einem Aminoalkylderivat der allgemeinen Formel (III)
    - 0 - A - N
    14
    R \
    \r2
    CD,
    X - A - N
    10
    (III),
    worin R1 und R2 unabhängig von einander für ein Wasserstoffatom, eine Cj_fi Alkylgruppe oder eine C3_8 Cycloalkyl-gruppe stehen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, welcher gegebenenfalls auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten und durch eine C]_3 Al-kyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann; A steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; sowie ihre Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Cyclododecanderivaten der allgemeinen Formel (I)
    r*
    15
    worin A, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein Halogenatom oder eine H2N-0-Gruppe steht - in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels reagieren lässt, und gegebe-20 nenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz umsetzt oder aus der als Additionssalz erhaltenen Verbindung die Base freisetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der quaternären Ammoniumsalze von Cyclododecanderivaten der allgemeinen For-25 meli
    — O - A - N .
    Nk r2
    worin R1 und R2 unabhängig von einander für ein Wasserstoffatom, eine CM Alkylgruppe oder eine C3_8 Cycloalkyl-gruppe stehen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, welcher gegebenenfalls auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten und durch eine Cj_3 Al-kyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann; A steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, sowie Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    (II) 5
    30
    S
    N - O - A - IST
    R1>
    (I) ,
    (I )j
    40
    worin A, R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 45 herstellt und letztere in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.
  4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallalkoholat, zweckmässig Natriummethylat,
    so anwendet.
  5. 5. Verfahren gemäss Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmittel eine organische Base, zweckmässig Pyridin, anwendet.
  6. 6. Verfahren gemäss Anspruch 2 oder 3, dadurch ge-55 kennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallhydrid, zweckmässig Natriumhydrid, anwendet.
  7. 7. Verfahren gemäss Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel ein Alkali-
    60 metallamid, zweckmässig Natriumamid, anwendet.
  8. 8. Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein Cyclododecanderivat der Formel I gemäss Anspruch 1 enthält.
    65
    3
    647 755
CH11197/79A 1978-12-19 1979-12-18 Cyclododecanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel. CH647755A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78EE2614A HU178518B (en) 1978-12-19 1978-12-19 Process for preparing cyclododekanone oxime ethers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH647755A5 true CH647755A5 (de) 1985-02-15

Family

ID=10995810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH11197/79A CH647755A5 (de) 1978-12-19 1979-12-18 Cyclododecanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4285942A (de)
JP (1) JPS55108847A (de)
AT (1) AT372079B (de)
AU (1) AU530721B2 (de)
BE (1) BE880508A (de)
CA (1) CA1123852A (de)
CH (1) CH647755A5 (de)
CS (1) CS209944B2 (de)
DD (1) DD148216A5 (de)
DE (1) DE2951235A1 (de)
DK (1) DK541079A (de)
ES (1) ES8100257A1 (de)
FI (1) FI793964A7 (de)
FR (1) FR2444666A1 (de)
GB (1) GB2045744B (de)
GR (1) GR74018B (de)
HU (1) HU178518B (de)
IL (1) IL58815A (de)
IT (1) IT1220957B (de)
NL (1) NL7909025A (de)
PL (1) PL120041B1 (de)
SE (1) SE7910430L (de)
SU (1) SU833157A3 (de)
YU (2) YU308479A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU189226B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing basic oxime-ethers
HU212262B (en) * 1992-10-30 1996-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them
US5508302A (en) * 1994-09-28 1996-04-16 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1733462A (en) * 1926-09-23 1929-10-29 Winthrop Chem Co Inc New basic oxime ethers of cyclic compounds
US4083978A (en) * 1976-01-27 1978-04-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxime ethers

Also Published As

Publication number Publication date
AU5396779A (en) 1980-06-26
DE2951235A1 (de) 1980-11-06
FR2444666A1 (fr) 1980-07-18
ES487090A0 (es) 1980-11-01
PL120041B1 (en) 1982-02-27
AT372079B (de) 1983-08-25
ATA765379A (de) 1983-01-15
YU91283A (en) 1983-12-31
IL58815A (en) 1984-01-31
DK541079A (da) 1980-06-20
HU178518B (en) 1982-05-28
DD148216A5 (de) 1981-05-13
YU308479A (en) 1983-12-31
GB2045744B (en) 1982-11-10
NL7909025A (nl) 1980-06-23
JPS55108847A (en) 1980-08-21
FI793964A7 (fi) 1981-01-01
BE880508A (fr) 1980-06-10
SE7910430L (sv) 1980-06-20
FR2444666B1 (de) 1982-11-12
US4285942A (en) 1981-08-25
CA1123852A (en) 1982-05-18
SU833157A3 (ru) 1981-05-23
AU530721B2 (en) 1983-07-28
IT1220957B (it) 1990-06-21
ES8100257A1 (es) 1980-11-01
IT7928029A0 (it) 1979-12-17
PL220531A1 (de) 1980-08-25
GR74018B (de) 1984-06-06
IL58815A0 (en) 1980-02-29
CS209944B2 (en) 1981-12-31
GB2045744A (en) 1980-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH664567A5 (de) Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide.
DE1964761B2 (de) Fluorenon- und Fluorenverbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2657978C3 (de) Linksdrehende Enantiomere und Racemate von Trifluormethylthio(und -sulfonyl)cyproheptadinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE60002733T2 (de) Diester prodrugs von decahydroischinoline-3-carbonsäure
DE3500251C2 (de) Neue 8alpha-Acylaminoergoline
DD300105A5 (de) Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate
DE69014930T2 (de) Aralkylamin-Verbindungen.
EP0288048A2 (de) Benzo- und Thieno-3,4-dihydro-pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2642331A1 (de) Basisch substituierte pyridincarboxamide
DD299425A5 (de) Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE4131584A1 (de) Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika
CH647755A5 (de) Cyclododecanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE68905363T2 (de) Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
DE2219171A1 (de) Substituierte Cycloalkyl-lactamimide
CH617197A5 (de)
DE2349493A1 (de) 2-(2-pyridyl)- omega-phenylalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE1470002A1 (de) 5,6-Dihydromorphanthridinderivate
DE1090667B (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Phenthiazinderivaten
CH666035A5 (de) 8-alpha-acylaminoergolene.
CH644126A5 (de) 4-phenyl-thieno-(2,3-c)-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE2002107A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0014996B1 (de) Heterocyclische spiroverknüpfte Amidine, ihre Stereoisomeren und optischen Isomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3718570A1 (de) Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0000727A1 (de) 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased