PL120041B1 - Process for preparing novel derivatives of cyclodecane - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest laposólb wytwarza¬ nia nowych pochodnych cyklododeikanu o wzorze ogólnym 1, ich optycznie czynnych izomerów, so¬ li addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych so¬ li amoniowych, posiadajacych cenne wlasciwosci lecznicze i stosowanych jako aktywny skladnik w kompozycjach farmaceutycznych.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznacza¬ ja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—6 ato¬ mach wegla, lub grupy cykloalkilowe o 3—8 ato¬ mach /wegla, albo tez R1 i R2, wraz z atomem azotu, z którym sa polaczone tworza pierscien heterocykliczny zawierajacy 4—7 atomów wegla i ewentualnie dodaitjkowy heteroatom, talki jak a- tom tlenu, siarki lub aizotu, przy czym pierscien ten moze byc ewentualnie podstawiony grupa al¬ kilowa o (1h-3 atomach wegla lub girupa benzylo¬ wa, symbol A oznacza pirosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy zawierajacy od 2 do 6 atomów wegla wyitwarza' sie przez reakcje pochodnej cy¬ klododekanu o wzorze ogólnym 2, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe =N-^OH, z pochodna aminoalkilowa o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca albo grupe H2N*—O—, a R1 i R2 maja podane, wyzej znacze¬ nie, w obecnosci zasadowego srodka kondensuja- cego.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa produktami do¬ lo 15 20 2 stepnymi w handlu, lub mozna je wytwarzac zna¬ nym sposobem (Helv. Ohim. Acta t. 132 1049, s 544—652).Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w .których X oznacza atom chlorowca, sa znane i dostepne w handlu.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w których X o- znacza grupe H21N—O— wytwarza sie sposobem opisanym w J. Pharm. Sci. t. 58, 138^140 (1909).Reakcje zwiazków o wzorach ogólnych 2 i 3 prowadzi sie w rozpuszczalniku chemicznie obo¬ jetnym w stosunku do reagentów lub w miesza¬ ninie takich rozpuszczalników. Do obojetnych roz¬ puszczalników naleza np. alkohole, takie-jak eta¬ nol oraz pirydyna, trójetyloamina, benzen i jego homologi, takie jak toluen, ksylen, kumen ftp. e- tery takie jak czterowodorofuran i eter butylo¬ wy, dwumetyloformainiid, a takze jmieszaniny tych rozpuszczalników.W reakcji zwiazków o wzorach ogólnych 2 i 3 stosuje sie zasadowy srodek kondensujacy. W za¬ leznosci od charakteru grupy X i Y jako sroidiek kondensujacy stosuje sie metal alkaliczny, ko¬ rzystnie sód* amidek metalu alkalicznego, korzyst¬ nie amidek sodowy, wodorek metalu alkalicznego, korzystnie woidorek sodowy, alkoholan metalu al¬ kalicznego, korzystnie metanolan sodu, albo zasa¬ dy organiczne, korzystnie takie pirydyna, pikolina, trójetyloamina itp. 120 041120 041 Reakcje (prowadzi (Sie w Szerokim zakresie tem¬ peratur, od 30—40°C do temperatury wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika,, korzystnie w tempera¬ turze (w zakresie od 70 do <130°C.Zwiazki o wzorze ogólnym I wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna w frazie potrzeby przeksztalcac znanym sposobem w leczniczo do¬ puszczalna sól addycyjna z ikwasem lub czwarto¬ rzedowa pochodna amoniowa. Do wytwarzania takich soli addycyjnych stosuje sie np. kwasy cMorowcowodorowe, kwas siarkowy, maleinowy, fosforowy, cytrynowy, winowy, fumarowy, octo¬ wy, propionowy, metanosulfonowy istp. W celu wytworzenia czwartorzedowych zwiazków amo¬ niowych zwiazki o wzorze ogóllnym i poddaje sie reakcji z halogenkami alkilowyimi lub estrami kwasiu metanosulfonowego, nadajacymi sie do wy¬ twarzania takich zwiazków czwartorzedowych.Mieszaniny racemiczne zwiazków o wzorze o- gólnym 1 rozdziela sie na odpowiednie optycznie czynne izomery znanymi sposobami, np. iprzez kry¬ stalizacje frakcjonowana, W czasie badan zwiazków o wzorze ogólnym 1 stwierdzono, ze sa one biologicznie czynne w sze¬ regu testach. Do najwazniejszych przejawów ak¬ tywnosci biologicznej nalezy dzialanie spazmoli- tyczne, dzialanie miejscowo znieczulajace oraz dzialanie opózniajace .smiertelnosc nikotynowa, uzupelniane przez dzialanie przeciwarytmiczne i przeciwserotoninowe.Dzialanie opózniajace imierc nikotynowa oba¬ dano na myszach imetoda Stone'a {O. A. Stone i in,: Arch. Intern. Pharmacodynamic t. 117, 419 (li958)), w grupach po 10 zwierzat, przy dodawa¬ niu doustnym. Dawki toksyczne wyznaczono rów¬ niez przy podawaniu doustnym.Wartosci LD50 zawarte w tablicy 1 oznaczaja dawki, przy których ginie 50M badanych zwierzat, natomiast wartosci ED^o oznaczaja dawki, przy których u 50!% badanych zwierzat mozaia zaobser¬ wowac skuteczne dzialanie farmakologiczne.Wskaznik terapeutyczny aest wartoscia otrzymana przez podzielenie LDie przoz Elfyo i Ó€st propor^ cjonalny do skutecznosci farmakologicznej bada¬ nych zwiazków w tablicy 1 podano idla porówna¬ nia odpowiednie wartosci dla leku znanego pod nazwa Artane.Tablica 1 Wskaznik terapeutyczny ED50 Zwiazek I IV vn 11 1 v 1 1-cyklonek- sylo-l-fe- nylo-3-pi- perydyno- ipropanol-1 (Artaoe) Crng/kg] 360 680 1100 780 B00 365 ED50 [mg^] 139 w w w 40 Wskaznik terapeu¬ tyczny W4 14,8 m «,w 1 10 15 20 25 30 40 50 55 Dzialanie spazanolityczne na miesien gladki zba¬ dano na izolowanym jelicie kretym szczura zgod¬ nie z metoda Brock'a i in. H. Brock, J. Ceks, D. Lorenz: Arch. Expex. Pa 2115, 49(2 (1:9152), stosuijac papaweryne jako substan¬ cje wzorcowa. W celu okreslenia skutecznosci po¬ szczególnych zwiazków ich wzgledny efekt w sto¬ sunku ido papaweryny zestawiono w ponizszej ta¬ blicy 2.Tablica 2 Zwiazek (nr przykladu) I IV II V VI XI X Papaweryna Wzgledna skutecznosc ¦1,4 4,1 1,6 1,7 0,'9 •2,6 2,'9 1,0 Dzialanie miejscowo znieczulajace zbadano na nerwie kulszowym (N. ischiatious) szczurów meto¬ da Truanfa A. P. Truant, d^Amato, cytowani w pracy A. P. Truant, S. Wiedling: Acta Chirurg.Scand. t. 1)16, 351 (H9I58), stosujac fcsylokaine jako substancje wzorcowa. Wyznaczono ilosc zwierzat wykazujacych charakterystyczne porazenie moto- ryczne oraz czas trwania tego zjawiska. Wzgjetfna skutecznosc w stosunku do Kisylokainy oraz czas trwania zjawiska zaobserwowany przy podaniu zwiaziku w stezeniu 0#5P/o i 0;5°/o podano w.tabli¬ cy 3.Tablica S Zwiazek (nr {przy¬ kladu) I IV II V VI XI X XII Ksylokaina Wzgledna skutecz-r nosc 0,77 0,63 0,67 0,71 O.y'50- 1,86 2,00 1,68 1,0 Czas trwania zjawiska 1 minuty 0,25% 45 212 23 31 60 151 76 77 24 0,5% 95 105 57 60 134 240 104 240 28 65 Wzgledna skutecznosc =" EC50 !('Z)wiazelk wzorcowy) EC50 (zwiazek badany)a 180 Otl 6 Zwiazki o wzoiree -Ogólnym lv orrifc ich farmaceu¬ tycznie dopuszczakie sole addycyjne z kwasami lub czwartorzedowe pochodnie amoniowe przetwa¬ rza sie znanymi sposobami na leki miejscowo znieczulajace, przecie chorobie Parkinsona i prae- ciWatytmiczne, stasiujac nosniki i/lub inne mate¬ rialy pomocnicze zazwyczaj stosowane -to produk¬ cji leków. Pojedyncza dawka kompozycji farma¬ ceutycznej zawiera zazwyczaj od 1 do 500 mg zwiazku o wzorze ogólnym i wytwarzanego spo¬ sobem wedlug wynalazku, jego soli addycyjnej z kwasem lufo czwartorzedowej pochodnej amonio¬ wej.Preparaty farmaceutyczne imozna wytworzyc wedlug nizej ,podanych sposobów: Taibletki zawierajace po 25 ang woderofumaranu l.-/dwaimetyloa^inopro^ Sklad tabletki: substancja aktywna Ibfl ntg ' : skrobia kukurydziana 97,0 img poliwkiylopirolidon 175ft mg stearynian (magnezowy 3,0 (300,0 img Po zwilzeniu 10—illp/t •wodnymi roztworem poili- wittylopiroliidóotl mieszanine aktyW-rtej su/bstancji i skrobi kukurydzianej granulowano, a nastepnie wysuszono w temperaturze 40^45°C Po powtór¬ nym wysuszeniu goranukt wymieszano ze steary¬ nianem (magnezowym i sprasowano na tabletki.Waga .tabletki Wynosi 900 mig.Drazetki zawierajace po i5 img Wodoiroiuma^a- Sklad' w rdzeniu drazetki: suibstancjn aktywna 25,0 mig skrobia kukurydziana 24/5,0 mg zelatyna ®fl img talk 18,0 mg stearynian magnezowy 4,0 mg 300,0 img Mieszanine substancji aktywnej i skrobi kuku¬ rydzianej zwilzono W/o wodnym roztworem zela¬ tyny, zgranulowano przepuszczajac przez flito i wysuszono w temperaturze 40—4/5°C. Suche po¬ wtórnie przetarto przez sito, wymieszano doklad¬ nie z talkiem i stearynianem magnezowym i na koniec sprasowano na rdzenie drazetek o wadie 300 mg kazdy. iDrazetki zawierajace <50 mg wodoroflumairanu l- Vdwuizopropyloa^inofcr mi.Sklad rdzenia drazetki: substancja aktywna i50,0 mg laktoza 07,0 mg poliwinylopirolidon (2,0 mg stearynian magnezowy 1,0 mg meritom spozywczym na odpowiedni kolor i Wy¬ polerowano Kapsulki zelatynowe zawierajace 25 mg woojo- rofumafraniu iWdwuetyloaininoetoksyimino/cyki^do- dekanu. Sklad kapsulki zelatynowej: substancja aktywna 25,0 mg skrobia kukurydziana 895,0 mg aerosil 6^)< mg istearynian (magnezowy 4,0 img 160/) im® •Granulat wytworzono sposofbeni rWediug powyz¬ szego przykladu, ildfcenie drazetek pokryto zna¬ nym sposobem wairstwA skladajac^ sie z cukru i talku. Drazetki zabarwiono nietoksycznym pig- 300,0 mg Skladniki zhomogehizowano, po czym mieszan¬ ka napelniono kapsulki zelatynowe odpowiedniej w Wielkosci.Itozitwoir do zastrzyków zawierajacy 23 mg wo* dorolumaranu i^wumetyloaminopro^oiksyimino/ /cyklódodekanu. Ampulka zawiera 2l5,0 mg aktyw¬ nego skladnika i 5 ml dwukrotnie destylowanej Ig wody.Wynalazek ilustruja nastepujace przyk&dy ±ite ograniczajace dego zakresu.Przyklad I. l-/dwumetyloammoip^^ PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.