DD152559A5 - Verfahren zur herstellung eines antagonisten - Google Patents
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-
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue 8-Fluordibenzo &b, f! thiepine und 8-Hydroxydibenzo&b, f! thiepin-3-carbonsaeure-5-oxid-Verbindungen, die geeignet sind zur Behandlung und Bekaempfung von allergischen Erkrankungen, wie allergisches Asthma.
Description
Berlin, den 5.11,1980
2152Q-^"" APC 07 D/221 520
57 590/12
Verfahren zur Herstellung von Antagonisten
Anwen^u,^ E rf induncj
Die Erfindung betrifft Prostaglandinantagonisten, die zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, wie allergisches Asthma, geeignet sind, bei denen eine übermäßige kontraktile Wirksamkeit von Prostaglandinen und Zwischenprodukten der Prostaglandinbiosynthese auftritt,, Diese Prostaglandinantagonisten sind somit Heilmittel in der Medizin.
Cha.rakteristik der bekannter^ technischen Lösungen
Die Anwendung von Mitteln, die als Prostaglandinantagonisten wirken, eröffnet nsue Therapieivege für mehrere Erkrankungszustände. Beispielsweise sir\d bestimmte Prostaglandine, wie PGF2©i * PGG2 und PGH2 Potente Kontraktoren des Bronchialmuskels« Tatsächlich hat sich gezeigt, daß Asthmapatienten in der Humanmedizin besonders empfindlich gegenüber der bronchokonstriktorischen Wirkung von PGF2^ sind*
Zusätzlich zur Beteiligung der kontraktilen Prostaglandine an chronischen behindernden Lungenerkrankungen (oder Asthma) ist es bekannt, daß Prostaglandine eine Rolle bei anderen allergischen Erkrankungen sowie bei Entzündungen, Diarrhöe, Hypertension, Angina, Blutplättchenaggregation, cerebralen Spasmen, verfrühten Aborten und Disrnenorrhoe spielen„
"7
5.11.1980 AP C 07 D/221 520 - 2 - 57 590/12
Ziel der Erfindunq
Es ist Ziel der Erfindung* neue Pharr.iaka bereitzustellen,, die insbesondere die Wirkung- von kontraktilen Prostaglandinen antagonisieren«.
Darlequnq des Wesens der Erfindun
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandinantagonisten zu entwickeln«
Bei den erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen handelt es sich um 8~Fluordibenzo(bff)thiepine mit der Strukturformel
worin Z Thio, SuIfinyl oder Sulfonyl ist, und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze oder
8-Hydroxydibenzo(b,f)thiepin«3-carbonsäure-5~oxide mit der Strukturformel
5,11*1980
3, ' AP C 07 D/221 520 - Sa- - 57 590/12
II
und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze*
Diese Dibenzo(b,fJthiepinderivate antagonisieren die Wirkungen von kontraktilen Prostaglandinen, wie P^G2- ' ^^2 und PGH2 und TM2*
Zusätzlich zu den antagonistischen Wirkungen gegenüber Prostaglandin sind die erfindungsgemäßen Dibenzo(b,f) thiepine Antagonisten für "slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A)". Diese kontraktile Substanz wird in dem Lungengewebe bei allergischem Asthma freigesetzt, und der Antagonismus zu ihren Wirkungen trägt zu der Erleichterung dieser Erkrankung bei«
Die S-Fluordiberizo(b,f )thiepine der Formel I1 worin. Z Thio bedeutet, können nach folgendem allgemeinen Reaktionsschema hergestellt werden:
16328Y
II
211
IV
bh, (Reduktion)
THF
PBr.
CN EtOH
(Hydrolyse)
4Z.OH EtOH
1 SOCI2
2 AICI3
(SäurecTalorid-Taildung-) 7"
(Cyolisierung)
1632-8Y
2o -^-
(Dehydratisierung)
(Reduktion)
SnCl-,
THF
Xylol (Rückfluss)
(Hydrolyse) T
NaOH
: ETOH 7
IX
XI
V „
-Co
Die 2~(3f-Bromphenylthio)-5-nitrophenylessigsäure-Zv,'i3chenprodukte (V) können auch aus XII, wie durch die folgenden Strukturformeln dargestellt, hergestellt werden:
0OH . HNO.
NO
XII
OOH
Br
NO.
(Umkristallisation aus Toluol)
:ooa
XI
¥ird 2~Chlorphenylessigsäure an Stelle von 2~Jodphenylessigsäure nitriert, so führt die Nitrierung vorv;iegend zu der gewünschten 5-Hitro-2-chlorphenylessigsäures die frei ist von anderen'Nitroisoineren. Diese Verbindung kann auch mit 3-Bromthiophenol umgesetst werden unter Bildung des Zwischenprodukts 2-(3I-Bromphenylthio)~5-nitrophenylessigsäure (V). ;
Alternativ können die 8-Pluordi"benzo[b,f!thiepine der Formel I worin Z Thio bedeutet, nach folgendem allgemeinen Reaktions- ; schema hergestellt werden: ;
HOO
COOH
XIV
Cu
KOH
22 1 52
16328Y'
HOO
NaBTT^ NaHCO.
(2) COOH
HCl
AcOH H2SO4
XVII
0OH
XI
Solche Verbindungen der Formel I, -worin Z SuIfinyl oder Sulfonyl ist, können hergestellt -werden aus dem CyanoZwischenprodukt (X) durch gesteuerte Oxidationstechniken. So kann beispielsweise 3-Cyano-8-fluordibenzo[b,f]thiepin (X) mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit eines sauren Lösungsmittels, wie Essigsäure, oder mit organischen Peroxiden, wie Peroxysäuren, beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) und dergleichen stufenweise unter Bildung des entsprechenden SuIfinylderivats (XVIII) und Sulfonylderivats (XIX) oxidiert werden durch j Steuerung des Molverhältnisses von Oxidationsmittel zu Reduktionsmittel. Das MolVerhältnis bestimmt den Oxidations- : grad des Schwefels in dem Endprodukt« Ein Molverhältnis von 1:1 beispielsweise führt weitgehend zur· Herstellung der SuI-' finylderivate, wohingegen ein 2- bis 3-molarer Überschuss des Oxidationsmittels zu einer Ausbeute führt, die vorwiegend das SuIfony!derivat enthält.
K2O2
ACOK
XVIII
Η2°2
AcOH
XIX
Die Hydrolyse von Nitrilzwischenprodukten (XYIII) und (XIX) unter Verwendung v/ässriger molarer Mineralsäure oder Alkali führt zu den entsprechenden Carbonsäuren (XX) und (XXI).
(XVIII) —η (XIX)
"OH/K 2 O
XX
XXI
0OH
COOH
Alternativ können die .SuIfinyl- und SuIfonylverbindungen der Pormel I direkt aus der 8-Pluor-3-carbonsäure (XI) hergestellt werden unter Anwendung der gesteuerten Oxidationstechniken, die vorstehend beschrieben wurden, Palis gewünscht, jedoch ! nicht notwendigerweisej kann die 8~Pruor~3-carbonsäure vor der Oxidation in einen niedrig-Alky!ester umgewandelt werden durch
15 20 rs-
16328Υ .
Reaktion mit beispielsweise einem niedrig-Alkanol in Anwesenheit einer Mineralsäure·, wie Schwefelsäure. Die SuIfinyl-(XXII) und Sulfonyl- (XXIII) Ester, die so erhalten werden, werden anschliessend leicht zur gewünschten Carbonsäure (XXIY) und (XXV) hydrolysiert.
16328ϊ' .' .
Das 8-Hyäroxyäibenzo[b,f]thiepin-5-oxid der Formel II kann nach, folgendem allgemeinen Reaktionsschema hergestellt werden:
COOH
NO.
,COOK
II
.XII
IV
BH3 THF
Ct?
EtOH
f '
1 SOCl.
2 XlCl-
s /
Tl
NO 2
HO
Sncl.
THF
XI
Das 2-(3t-Bromphenylthio)~5-nitrophenylessigsäure-Zv/ischenproäukt (V) kann auch hergestellt werden aus 2-Jodphenylessigsäure (XII) durch die nachstehend -veranschaulichten Reaktionen:
/COOH
XIV
XII
Alternativ kann die 8-Hydroxydibenzo["b,f]thiepin-3~car"bonsäure hergestellt werden nach folgendem allgemeinen Reaktionsschema:
HOO
XV
Cu
KOH
JCOOH
2 2" 1 5 2
16328Y
NaBK NaHCO.
4 .
-H2O
KO
j Ac£>H
COOH
HCl
00H
XVIII
MCPBA
OOH
XXX
XII
Wie vorstehend festgestellt, können die 5~Sulfinyl- (5-Oxid) 'verbindungen der Formel I hergestellt werden aus dem Cyanozwischenprodukt (X) durch gesteuerte Oxidationstechniken. So kann beispielsweise das 3-Cyano-8-hydroxydibenzo[b,f]thiepin (X) oxidiert werden mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit eines sauren Lösungsmittels, wie Essigsäure oder mit organischen Peroxiden, wie Peroxysäuren, beispielsweise m-.Chlorperbenzoesäure (MCPBA) und dergleichen, stufenweise unter Bildung des entsprechenden SuIfinylderivats (XI) und SuI-fonylderivats(XX) durch Steuerung des Molverhältnisses von Oxidationsmittel zu Reduktionsmittel. Das Molverhältnis bestimmt den Oxidationsgrad des Schwefels in dem Endprodukt. Ein Molverhältnis von 1:1 beispielsweise führt weitgehend zur Bildung des SuIfinylderivats.
HO . ·. I .
. H2O2
AcOH
• XI
Die Hydrolyse des· Nitrilzwischenprodukt8 (XI) unter Verwendung von wässriger molarer Mineralsäure oder Alkali führt zu der
/JH
5β11»1980
AP C 07 D/221 520 57 590/12
entsprechenden Carbonsäure (XII)
COOH
XII
Alternativ können diese SuIfinylverbindungen direkt aus der 8-Hydrcixy~3~carbonsäure (XIX) hergestellt werden unter. Anwendung der vorstehend beschriebenen gesteuerten Oxydationstechnikene Falls gewünscht, jedoch nicht, notwendiger« weise,'kann die 8-Hydroxy~3-carbonsäure vor der. Oxydation in einen niedrig-Alkylester umgewandelt werden, beispiels-* weise durch Reaktion mit einem niedrig-Alkanpl in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure» Die so hergestellten SuIfinylester (XXII) werden leicht zu der gewünschten Carbonsäure (XII) hydrolysiert»
Erfindungsgemäß können die Verbindungen{ die als Isomerengemisch anfallen, in die entsprechenden einzelnen Isomeren aufgetrennt werden«
So kann das optische Isomere von 8~Fluordibsnzo(b,f)thiepin* 3~carbonsäure-5-oxid, das in der R(~)-Konfiguration vor·? liegt, worin die Bindung des Sauerstoffs an das Schwefelatom durch eine unterbrochene Linie dargestellt wird, die anzeigt, daß sich der Sauerstoff unter der Ebene des Formelbildes befindet, hergestellt werden, indem man die Carbonsäure aus einer diastereoisomeren Verbindung der optisch
3» 6. 1981 AP' C 07 D / 221 45 57 590/12
aktiven Säure und einer optisch aktiven Form eines Esters oder eines Amins regeneriert«,
Weiterhin ist dieses Verfahren gekennzeichnet dadurch, daß man das Gemisch der Diastereoisomeren eines optisch aktiven Amids von 8~Fluordibenzo(b,f)thiepin-3-carbonsäure durch Chromatographie in eine weniger polare Diastereoisomeren-Fraktion des S (-!-)-Dia stereoisomeren von.8~FLuordibenzo(b,f)~ thiepin-3(~)-"(N~f^~iiiethylbenzyl)~carboxamid und eine polarere Fraktion des R(-)-Diastereoisomeren von 8-Fluordibenzo(b,f)-thiepin~3'(-)-(I'i3'~ö(<i°methylbenzyl)~carbo3camid trennt und die Fraktionen des Amiddiastereoisomeren R(-)-8-Fluordibenzo-(b,f)th.iep.in~3(-)~(Ti-<:?\--niethylbenzyl)-carbo3caniid getrennt hydrolysiert unter Bildung des R(-)-Isomeren von 8~Fluordibenzo (b, f) thiep.in<-3~carbonsäure-5~oxidse Weiterhin ist dieses Verfahren zur Herstellung eines optischen Isomeren von 8-Fluordibenzo(bsf)thiepin-3~carbon~ säure—5-oxid, das in der R(-)-Konfiguration vorliegt, worin die Bindung des Sauerstoffs an den Schwefel durch eine unterbrochene Linie dargestellt wird, die anzeigt, daß sich der Sauerstoff unter der Ebene des Formelbildes befindet, gekennzeichnet dadurch, daß man die Säure in das entsprechende Säurehalogenid umwandelt, das Säurehalogenid mit einem optisch aktiven Amin (z. B. L(-)-OC-liethylbenzylamin) in Kontakt bringt unter Bildung von 8~Fluordibenzo(b,f)thiepin~3-(N- Of~methylbenzyl-carboxamid-5-oxid) als ein Gemisch der DL- und LL-Diastereoisomeren, worauf man dieses Diastereoisomerengemisch durch Chromatographie trennt in das weniger polare Diastereoisomere, das S( + )-8~Fluordibenzo(b,f)thiepin-'3('-)-(N-tX'-inethylbenzyl)-carboxamid und das polarere Diastereoisomere', das R(-)-8-Fluordibenzo (b, f) <-t hiep.in-3 (-) -(N- o('-me thylbenzyl) -
~ 57 590/12
3« 6, 1981
AP C 07 D / 221 520
carboxamid und das Diastereoisomere R(-)~8—Fluordibenzo-(b,f)thiepin-3(-*)-(H-c<~methylbenzyl)-carboxamid. einer sauren Hydrolyse unter Bildung des 8-Fluordibenzo(b,f)-thiepin-3-carbonsäure-5--oxidse R(-)-Isomeres, unterzieht. So kann man z# B«, das R(-)-Isomere von 8~Pluordibenzo(b,f )-thiepin-3~carbonsäure-5~oxid herstellen,,
Das 8-Fluordibenzo(b,f)-thiepin-3-'Carbonsäure-5~oxid wird hergestellt, indem man
(a) eine entsprechende Verbindung,. in der der Substituent in der 3CTStellung eine oxsnäierbare Gruppe ist, hydrolysiert, oder wenn der Substituent in der 3-°Stellung eine reduzierbare Gruppe ist, reduziert oder
(b) die entsprechende 10,11~Dihydro-10(oder 11)-hydroxy- Verbindung dehydratisiert oder
(c) 8~Fluordibenzo(b,f)thiepin~3CTcarbonsäure oxydiert oder
(d) 8-Fluordibenzo(b,f)thiep.in-3-carbonsäure-5»5-d.ioxid selektiv reduziert oder
(e) eine entsprechende Verbindung mit einem Substituenten in der 8~Stellung9 der leicht durch Fluor ersetzbar ist, in 8-JPluordibenzo(b,f)thiepin-3-carbonsäure~5-oxid umwandelt.
Dabei kann der 3-Substituent die Bedeutung haben von -CH, -COOR3, "-COHR1R2, -COR4 oder -COOM, worin R1. und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroalkyl bedeuten, oder R- und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe. bilden, R^ die gleiche Bedeutung wie R. mit der Ausnahme von .Wasserstoff hat, R. ein Halogenid- oder ein Anhydridsubstituent ist und M ein -Metallion oder eine Aminogruppe darstellt.
5*11*1980
^ . ' AP C 07 D/221 520 2 ί 5 2 0 - ISe - ' 57 590/12
Vorzugsweise ist der 3-Substituent .-CHLOH oder -CHO und besonders bevorzugt ist «C00-8enzyl« Per 8-Substituen'c ist vorzugsweise eine Diazogruppe«
Wie vorstehend erwähnt, fallen in den Rahmen der Erfindung auch pharmazeutisch brauchbare Salze der neuen Thiepine* Der Ausdruck "pharmazeutisch brauchbare Salze" soll Salze umfassen, die sich von pharmazeutisch brauchbaren nichttoxischen Basen ableiten, wie beispielsweise Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium« und Kaliumsalze, Erdalkali·* metallsalze, wie Magnesium- und Calciumsalze, Salze von organischen Basen, wie Aminsalze, die sich von Mono-, Di- und Tri~niedrig-<ali<yl- oder-niedrig-alkanolaminen ableiten, wie Trimethylamin, Dimethylamin und Triethanolamin und Salze, die sich von heterocyclischen Aminen ableiten, wie Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin und Morpholine
Au s f p h ru nc; sbeisp ie I
Stufe A: ^-(B'-BromphenylthipJ-S-nitrobenzoesäure
188 g Kaliumhydroxidpellets werden in 2 1 Wasser gelöst, und 205 g 3-Bromthiophenol werde.n zugesetzt. Das Gemisch wird
10 Minuten gerührt und 6,5g metallisches Kupferpulver und anschliessend 205 g 2-Chlor-5--nitrobenzoesäure werden zugefügt. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluss gehalten und noch warm'filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und erwärmt, um Peststoffe erneut aufzulösen und wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert« Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird in 3 1 Äther·während 5 Stunden gerührt, filtriert und der Rückstand wird getrocknet unter Bildung der Titelverbindung vom Fp, 202-2060C.
Stufe B: 2-(3^-5romphenylthio)-5-nitrobenzylalkohol
285,3.g Nitrobenzoesäure der Stufe A werden in 1 1 Tetrahydrofuran gelöst» Es wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt und langsam werden 1250 ml einer 1m-Lcsung von Boran in Tetrahydrofuran zugesetzt. Es wird weitere 2 Stunden gerührt. Langsam werden 300 ml Wasser unter äusserer Kühlung zugefügt. Das resultierende Geraisch wird zwischen V/asser und Äthylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Kohle behandelt und unter Bildung eines festen Rückstands abgezogen (gestrippt); Pp. 98-1000C.
Stufe C: 2-(3'-Bromphenylthio^—5-nitrobenzyrbromifl
Zu 225 g des Alkohols der Stufe B werden 27 ml Phosphortribromid getropft. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und anschliessend 30 Minuten stehengelassen. Es wird mit'Wasser verdünnt und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Es wird mit Äthylacetat verdünnt, um sämtliche Peststoffe in der organischen Phase zu lösen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Phasen werden vereint. Die vereinten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknete Es wird filtriert und das Piltrat wird zur Trockne verdampft'unter Erzielung der Titelverbindung vom Pp. = 80-820C. . -
16328Y
Stufe Ds 2-(3t°Bromphenylthio)-5-nitrobenzylcyani5 ' ·'
500 g Amberlite IRA-4-00' Harz (Chloridform), Rohm & Haas Co., Philadelphia, Pennsylvania, werden gut mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Harz· wird 10 Minuten mit einer. Lösung von 60 g Natriumcyanid in 300 ml Wasser gerührt. Es wird mit 200 ml' Wasser verdünnt und 10 Minuten gerührt. Man lässt das Harz absitzen und dekantiert die überstehende Flüssigkeit. Diese Behandlung wiederholt man dreimal. Das behandelte Harz wird ' bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
85 g des Behzylbromids der Stufe C werden in 2 1 absolutem Äthanol suspendiert und 100 g des wie vorstehend behandelten Harzes werden zugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Man fügt 100 g Harz zu und rührt 1 weitere Stunde. Mail filtriert noch in der Wärme und wäscht das Harz mit Tetrahydrofuran.. Das Filtrat wird zur Trockne abgezogen (gestrippt) unter Bildung der Titelverbindung in Form eines 2:1 Gemischs des dialkylierten Nitrilprodukts (70 g). Dieses wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe E: 2-(3'-Brqnrphenylthlο)-5-nitroOheny!essigsäure
Das in der Stufe D erhaltene Material-(70 g) wird in 700 ml Essigsäure suspendiert und 600 ml konzentiierte Chlorwasserst off säure werden zugefügt. Das"Gemisch wird Ö Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird gekühlt und die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert. Man verdampft die überstehende Flüssigkeit zur Trockne und erhält eine erste Ausrbeute. .
Der nach dem Dekantieren verbleibende'Rückstand, wird in 700 ml Essigsäure und 600 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure suspendiert und 8 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die überstehende Flüssigkeit wird, abdekantiert und zur Trockne verdampft unter Erzielung einer zweiten .Ausbeute.
16328X
Die vereinten Ausbeuten werden in 1 1 Äthylacetat suspendiert. Man filtriert, um unlösliche Anteile zu entfernen und extrahiert zweimal mit 200 ml 5$ wässrigem Natriumhydroxid. Die wässrigen Schichten werden vereint und mit ZOfo wässriger .Chlorwasserstoffsäure angesäuert, Es wird zweimal mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die ÄthyIacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft unter Bildung der Titelverbindung vom Fp. = 123-1250C
Stufe Fj 3 -Br ο m-8~n i tr ο-10,11 -d ihy_dr_o-.11_
Man fügt zu 45 g der Säure der Stufe E 40 ml Thionylchlorid und rührt das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss«, Das überschüssige Thionylchlorid wird verdampft. Man löst den Rückstand in Benzol und verdampft zur Trockne. Man löst erneut in Benzol und verdampft zur Trockne. Zu dem Rückstand fügt man 1300 ml 1,2-Dichloräthan. Das Gemisch wird gerührt und portionsweise mit 17,5 g Aluminiumchlorid versetzt. Man rührt weiter bei Raumtemperatur während 30 Minuten. Schliesslich wird das Gemisch in 1 1 Wasser gegossen, zweimal mit 700 ml 1,2~Dichloräthan extrahiert und die organische Phase wird mit Wässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft, wobei man die Titelverbindung vom Fp. 242-2450C erhält.
ν >
Stufe Gi.3~Brom-8«nitro~1i-hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] · thi^e P-Jn^1
39'g der 11~Ketoverbindung der Stufe F werden in 600 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 4 g Natriumborhydrid werden zugesetzt. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt · das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert zweimal mit 500 inl Äther. Die organischen Phasen werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft, wobei man die Titelverbindung erhält, die als solche in der nächsten Stufe verwendet wird (Rohausbeute 38,6 g).
16328Y . . !
Stufe H: 3^-Br_qm--8_-n i t r ο d 1 b e η ζ ο [ b, f ] t h. i e p_ in . ;
72 g der 11-Hydroxyverbindung der Stufe G werden in 3 1 Toluol suspendiert un,d das Gemisch wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluß gehalten,, Man hält 2 Stunden unter Rückfluß. Schliesslich fügt man 7,5 g p-Toluolsulfonsäure zu und hält eine -weitere Stunde unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird' gekühlt, zweimal mit 200 -ml IO5S wässriger Natriumcarbonat lösung gewaschen und schliesslich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Verdampfen zur- Trockne erhält man die Titeiverbindung vom Fp. 190-1920C.
Stufe Is 3~Cyano-8~nitrodibenzo[b,fJthiepin
Man löst 21 g 'der Bromnitroverbindung der Stufe H in 250 ml Dimethylformamid und fügt 17 g Kupfer-I-cyanid zu. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss gehalten, gekühlt und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach 15 minütigem Rühren bei Raumtemperatur verdünnt man mit Wasser und trennt die Feststoffe durch Filtrieren ab« Der Rückstand wird in iithylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird zur Trockne verdampft unter Erzielung der Titelverbindung vom Fp. 234-2360C.
'Stufe J: 3-Cyano-8-aminodibenzo[b,f]thiepln"
5,6 g der Cyanonitroverbindung der Stufe I werden in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst und 27 g Zinn-II-chlorid in 40 ml Wasser und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure werden zugefügt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Eis gegossen und das resultierende Gemisch wird mit 300 ml 20% wässrigem Natriumhydroxid geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige basische Schicht wird mit Tetrahydrofuran geschüttelt«, Die organische Schicht wird abgetrennt. Man vereint die organischen Extrakte, trocknet und verdampft zur Trockne. !Durch Chromatographie des Rückstands an Siliclumdioxidgel unter Eluieren mit 20$ Äthylacetat in Benzol erhält man die Titelverbindung vom Fp. 181-1830C.
T'5'2 0 ~2l~ - -
163281
Stufe. Κ:· 2^2l2££z§z£lE2£^ ': '.
Man suspendiert β g 3-~Cyano~8~aminodiben2;o[b,f ]thiepin in 15 ml 50$ Pluorborsäure (HBP.) und 15 ml Wasser. Man kühlt das Gemisch auf 3 - 50O-und fügt langsam 18 ml 10$ Natriumnitrat zu. Man kühlt in der Kälte während 4 Stunden und setzt Harnstoff zu, um überschüssiges Natriumnitrit au erstören. Die Peststoffe v/erden abfiltriert und mit kalter 5$. Pluorborsäure und anschiie.ssend mit kaltem Wasser und schliesslich mit Äther gewaschen. Man trocknet an der Luft, suspendiert das Diazoniumfluorborat in 300 ml Xylol und hält 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluss. Man filtriert und verdampft das Piltrat zur Trockne und erhält durch Triturieren mit Äther die Titelver-' bindung vom Pp. 146-1480C.
Stufe Li 8-Pluordibenzo[b,f]thiiepin-3~carbonsäure
Man suspendiert 300 mg der Cyanoverbindung der Stufe K in 8 ml 20$ wässrigem Natriumhydroxid und 8 ml absolutem Äthanol. Man hält 2 Stunden unter Rückfluss, verdampft das Äthanol, säuert die Suspension mit 20$ Chlorwasserstoffsäure an und trennt die Peststoffe durch Filtrieren ab. Man löst den Rückstand .in 20 ml heissem Methanol und fügt einige Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu. Man verdampft das Methanol, ver-.dünnt mit -Äther und verdampft erneut. Man v.yer dünnt mit Wasser, rührt 30 Minuten und filtriert,-;.-wäscht die -Feststoffe mit · Wasser und trocknet im Vakuum bei 1000C unter Erzielung der Titelverbindung vom Pp. 270-2720C.
Beispiel 2 '
2-(3'-BromphenYlthio)-5-nitropheny!essigsäure.
Stufe A: 2-Jod-5-nitrophenyiilessigsäure '
Man suspendiert. 200 g 2-Jodphenylessigsäure in 800 ml Essig-- : säure und fügt tropfenweise 760 ml eines G-emischs vom Schwefelsäure und 120 ml 90$ Salpetersäure zu, wobei.man die Lösung in einem Eisbad kühlt. Das Gemisch kann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Unter Rühren wird das Gemisch in 2 1
;16328Y' .
gebrochenes Eis gegossen. Die Peststoffe werden abfiltriert und A die Peststoffe werden ein zweites"mal, in 2 1 Wasser ge-.' rührt/ Man filtriert und trocknet an der Luft. Durch ümkristalliesieren des Rückstands aus Toluol erhält man die Titelver-'bindung vom Pp. 17S-ISO0C.
. Stufe B: 2-(3'-Brdmphenylthioj-5-nitrophenylessigsäure
. 2 g Kaliumhydroxidpellets werden in 30 ml Wasser gelöst und 2g 3-Bromthiophenol werden zugesetzt. Man erwärmt 10 Minuten unter Rühren auf 600C, fügt 2 g 2-Jod-5-nitropheny!essigsäure und 0,5 g metallisches Kupferpulver zu. Man erwärmt in einem . Ölbad während 1 Stunde bei 1350C, filtriert noch in der Wärme, kühlt das Filtrat und verdünnt mit kaltem Wasser. Man extrahiert das Gemisch mit Äther, trennt die wässrige Phase ab und :- säuert mit βη-Chlorwasserst off säure, an. Die Peststoffe werden
1 durch Filtrieren abgetrennt und mit V/asser gewaschen. Der Rück stand wird suspendiert und 8 Stunden gerührt. Die Peststoffe werden abfiltriert unter Bildung der Titelverbindung vom Pp. 123-1250C.
8-Fluordibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsaure Stufe A:2-(A- '~Fluorphenylthio)--4~carboxy-phenylessigsäure
35 g Kaliumhydroxidpellets werden in 375 πΏ! "'"Wasser gelöst. 38,3 g 2-Jod-4-carboxyphenylessigsäure werden werden gefolgt von 22,2 g 4-Pluorthiophenol und 11,9 g Kupferpulver zugefügt. Man rührt unter einer Stickstoffatomosphäre und erwärmt 56
• Stunden auf 105-1100C. Es wird in der Wärme filtriert und das : Piltrat wird mit 20$ Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die : Peststoffe vierden durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser ge~
• waschen und im Vakuum bei 600C getrocknet (36,9 g - 96,3$ roh). Die getrockneten Peststoffe können als·solche in der nächsten·
: Stufe verwendet werden..Gereinigt wird durch Rühren bei Raua- : temperatur in Äthylacetat während 6 Stunden. Durch Filtrieren . erhält man die Titelverbindung vom Fp. 218-2210C.
163281 . ; ' V · ;
Stufe B: 8-Fluor-11-οζο-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-
' ' _carbonsäure ι '
450 g handelsübliche Polyphosphorsäure werden unter Rühren auf .1200C erwärmt und 35,9 g rohe Disäure der Stufe A werden zugesetzt. Man rührt unter einer Stickstoffatmosphäre 90 Minuten bei 1200C. Es wird gekühlt und langsam werden 1,5 1 Eis und Wasser zugesetzt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren ab- getrennt. Der Rückstand wird in 500 ml unter Rückfluss befindlichem Äthylacetat während 90 Minuten gerührt und es wird in der Wärme filtriert unter Erzielung einer ersten Ausbeute. Das Filtrat wird konzentriert, bis Feststoffe auftreten, über !-!acht stehengelassen und filtriert unter Erzielung einer zweiten Ausbeute. Die Ausbeuten (18,26 g - 54$ roh) werden vereint und können in der nächsten Stufe als solche verwendet werden. Gereinigt wird durch Sieden in Äthylacetat während 15 Minuten, Halten bei Raumtemperatur über ITacht und Filtrieren; Fp. = 289-291°Ce :
Stufe 1C: S-Fluor-IO-hydroxy-IOjH-dihydrodibenzotbjflthiepin-3-carbonsäi
15,5 g der rohren 10~Ketoverbindung der Stufe B werden in 750 ml Wasser suspendiert und 10g Natriumbicarbonat werden. zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und 15 -20 Minuten auf 500C erwärmt« Das Erwärmen wird abgesetzt Axaä. langsam werden 5 g Natriumborhydrid zugefügt. Das Gemisch wird mit 10$ wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, die Feststoffe werden durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Rückstand kann, als solcher in der nächsten Stufe verwendet werden (Fp. 204-2100C, anschliessendes Gasen).
Stufe D: 8~Fluordibenzo[b,f]thiepin-3-oarbonsäure . . ·:
14j 8 g des rohen Alkohols der Stufe C werden in 300 ml Eis- ' essig suspendiert und-das Gemisch wird unter Rühren, in einem Ölbad, bei 110-1150C erwärmt. 50 ml Schwefelsäure werden in einem dünnen Strom zugesetzt. Es wird weiter gerührt und 15 Minuten erwärmt. Man kühlt und giesst in 500 ml Wasser. Die '
- 2-0. ~
22 1 5 2
Peststoffe werden durch Filtrieren abgetrennt und man rührt bei Raumtemperatur über Nacht in 125 ml Äthylacetat. Die Feststoffe werden abfiltriert unter Bildung der Titelverbindung vom Pp. 273-2750C. ' . .
8~Fluordibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-3-oxid und · ' 8~Hydroxydibenzo[b,f]thiepin-3-oarbonsäure-5-oxid Stufe A; 3-Cyano-8~fluordibenzo[b,f]thiepin-5-oxid 1,7 g 3-Cyano-8-fluordibenzo[bjf]thiepin werden in 90 ml Methylenchlorid gelöst und 1,36 g 85$ m-Chlorperbenzoesäure v/erden zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Man fügt 4 g Calciumhydroxid während 15 Minuten zu. Man filtriert und zieht das Filtrat zur Trockne ab. Der Rückstand wird in 30 ml Äther während 2 Stunden trituriert und die Feststoffe werden durch Filtrieren abgetrennt unter Erzielung der Titelverbindung vom Fp. 240-2430C.,
Stufe B: 8-Fluordibenzo[b,f]thieT)in-3-carbonsäure-5-oxid
Man suspendiert 1,5 g der Cyanoverbindung der Stufe A in 50 ml Essigsäure und fügt 50 ml 50$ Schwefelsäure zu. Man hält 10 Stunden unter Rückfluss, filtriert und verdünnt das Filtrat mit Wasser. Die Feststoffe werden abfiltriert und in heisser Essigsäure gelöst. Die heisse Lösung wird mit Kohle bzw. Aktivkohle behandelt, filtriert und man lässt kristallisieren unter Bildung der Titelverbindung vom Fp. 267-2690C.
Stufe C: 3-Cyano~8-hydroxydibenzo[b,f]thiepin 50 mg 3-Cyano-8~aminodibenzo[b,f]thiepin werden in 2 ml 10$ Schwefelsäure suspendiert und auf 30C gekühlt. Man tropft 0,2 ml 10$ wässrige Natriumnitritlösung zu. Man rührt 2 Stunden bei 30C und lässt während 1 Stunde auf 150C erwärmen. Zu der Lösung werden 50. ml siedende 10$ Schwefelsäure getropft und es wird weitere 15 Minuten erwärmt. Man verdünnt mit kaltem Wasser und filtriert, wäscht die Feststoffe mit Wasser und trocknet unter Bildung der Titelverbindung vom Fp. 224-2270C.
16328Y ·
Stufe D: 3-Cyano-8-hydroxydibenzo[b,f]thiepin-5-oxid
50,2 mg 3-Cyano-8-hydroxydibenzo[b,f]thiepin werden in 9 ml Methylenchlorid suspendiert und 40,6 g m-Chlorperbenzoesäure werden zugesetzt. Man lässt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und trennt die Feststoffe durch Filtrieren ab unter Bildung der Titelverbindung vom Pp. 241~243°C.
Stufe E: 8-Hydroxydibenzo[b,f]thiepfn~3-carbonsäure-4-oxid
Man suspendiert 100 g der Cyanoverbindung der Stufe D in 50 ml Essigsäure und 5 ml 20$ wässrigem Natriumhydroxid * Man hält lh unter N2, unter Rückfluss, verdampft den Alkohol und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Man extrahiert mit Äther und säuert die wässrige Phase mit 6n~Chlorwasserstoffsäure an, trennt die Peststoffe durch Filtrieren ab, löst die Peststoffe in Äthanol und zieht zur Trockne ab unter Erzielung der Titelverbindung vom Pp. 288-2910C (Zers.)·
8-Pluordibenzo[b,f]thiepin-3-carb_onsäure-5,5-dioxid
Man suspendiert 1,3 g 8-Fluordibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure ' in 35 ml Eisessig. Das Gemisch wird in einem Ölbad bei 100 C erwärmt und 3,5 ml 30$ Wasserstoffperoxid werden zugesetzt. Man erwärmt weitere 105 Minuten, verdünnt das Gemisch mit 200 ml Wasser und trennt die Peststoffe durch Filtrieren ab. Der Rückstand wird über-Nacht bei Raumtemperatur in 15 ml Äthylacetat gerührt. Die Peststoffe werden durch Filtrieren abgetrennt unter Erzielung der Titelverbindung vom Pp.244-2480C.
Diese Verbindungen der Formeln I und II sind geeignet zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungszuständen von Säugern, zucjenen eine übermässige unerwünschte kontraktile Wirksamkeit von Prostaglandinen wie PG^20 oder biosynthetischen Prostaglandin-Zwis'chenprodukten beiträgt. Diese Bedingungen schliessen Asthma, Entzündungszustände, wie Arthritis und Asthma ein sowie Allergien, Diarrhöe, Hypertension, Angina, Blutplättchen-
16328Υ ' ;
aggregation, cerebraleSpasmen, frühzeitige Aborte und Dismenorrhoe^ Insbesondere wertvoll sind sie bei durch Reagine "bedingtes Asthma (extrinsic asthma). Die Menge einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis der Verbindung der Pormelnl oder II hängt selbstverständlich von der Natur und der Schwere des zu behandelnden Zustands ab sowie von der speziellen Verbindung der Formel I oder II und ihrem Verabreichungsweg. Im allgemeinen liegt die tägliche Dosis im Bereich von 0,2 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht eines Säugers.
Pur die Anwendung liegt ein bei intravenöser Verabreichung geeigneter Dosisbereich bei 0,2 bis 10 mg (vorzugsweise 1-5 mg) einer Verbindung der Formeln I oder II pro kg Körpergewicht pro Tag; im Falle der Verwendung einer oralen Zusammensetzung liegt ein geeigneter Dosisbereich bei etwa beispielsweise 1 bis 50 mg einer Verbindung der Formeln I oder II pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise bei 10 bis 40 mg/kg.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsg. Verb. I oder Il enthalten und zur oralen Verabreichung oder zur Inhalation im Falle der Asthma-Therapie geeignet sind, können als getrennte Einheiten vorliegen, wie Kapseln, Cachets bzw. Pillen oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granulate; oder als eine Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, nicht-wässrigen Flüssigkeit oder Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Ol-Flüssigkeit-Emulsion. ;
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihre optischen Isomeren aufspalten«. Die Aufspaltung bzw. Trennung des 8-Fluordibenzo(b?f)thiepin-3~carbonsäure~5*-oxids kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
Das Verfahren wird anhand des folgenden Fließdiagramms erläutert :
I* 8~Fluordibenzo(b,f)thiepin-3-carbonsäure I* führt zu II:
II* 8-Fluord.ibenzo(b, f) thiepin—3."-(U*" 0^ carboxamid
II« wird umgewandelt in III:
III. 8-Pluordibenzo(b,f)thiepin-3-(N-o( carboxamid)—5-oxid als Gemisch der DL- und LL-Diastereoisomeren . . .
III* wird getrennt in IV und V:
IV* Diastereoisomeres S(+).8-Fluordibenzo(b,f)thiepin-
V» Diastereoisomeres R(-) 8-Fluordibenzo(b,f)t.hiepin '3(-)-(H~ (Ä-methylbenzyl)-carboxamia
IV, wird umgewandelt in VI:
VI* 8-»Fluordibenzo(bsf)thiepin-3~carbonsäure-5-oxid, . S(+)-Isomeres
V. wird umgewandelt in VII:
VII* 8~Fluordibenzo(b s f)-thiepin~3-carbonsaure-5~oxid, R(-)-Isomeres ·
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-es. -
Herstellung von 8~3?luordibenzo(b,f)thiepin-3~(N-<-^>~methylbenzyl )~carb5:xamid · ..
9j52 g (35 mMol) 8-STu.ordib'enzo(b',f)thiepin~3-carbonsäure werden in 350 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 4$24 g (42 raMol) Triethylamin werden zugese-fe£„ Die Lösung wird in einem Eis~Wasser~Bad gekühlt, und eine Lösung von 4S16 g (38,6 mMol.) Ethyl chi orformiat in 10 ml Tetrahydrofuran wird zugetropft. Diese Suspension wird in der Kälte 15 Minuten gerührt, und anschließend wird eine Lösung von 8,49 g (70 mMol) L(-)- OC-Methylbenzylamin in 15 ml Tetrahydrofuran tropenweise zugefügt. Das resultierende Gemisch •wird in der Kälte 1 Stunde gerührt, anschließend filtriert, und das Piltrat wird zur Trockne abgezogen. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, konzentriert und auf eine Säule von Silic.iumdioxidgel gespritzt, worauf mit 5 % Ethylacetat/ Toluol eluiert wird« Man erhält 9,65 g der reinen Titelverbindung in Form eines Öls, das aus Toluol/Hexan Kristallisiert, Fp. 128 bis 130 GC.
Herstellung von 8-Fluordibenzo(bjf)thiepin-3~(lT—CK—methylbenzylcarboxamid)-5-oxid als ein Gemisch der DL- und LL-Diastereoisomeren, *
7,05 g 8-Fluordibenzo(b,f)thiepin~3-(li~'<X<~methylbenzylcarboxamid) werden in 350 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird.in einem Eis—Wasser-Bad gekühlt, 3»65 g 85%ige m-Chlorperbenzoesäure (95 % von 19 mMol) werden zu-
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gesetzt, und das Gemisch wird in der Kälte 1 Stunde gerührt, anschließend mit 125 ml Methylenchlorid verdünnt, und es werden 6 g Calciumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wird · 5 Minuten gerührt -und anschließend durch Gelite filtriert» Das Filtrat wird zu einem Öl abgezogen? das an 400 g SiIiciumdioxidgel unter Bildung der Titβ!verbindung chromate— graphiert wird· . ·
Beispiel 8 · "
Trennung der Diastereoisomeren ^
Das Gemi,sch der Diastereoisomeren wird unter Verwendung einer Chromatographiesäule, die mit Siliciumdioxidgel in 15 % Ethylacetat-Chloroform gepackt ist, chromatographiert» Die mit dem am wenigsten polaren Diastereoisomeren angereicherte Fraktion a und. mit dem polareren Diastereoisomeren angereicherte Fraktion b werden aus Toluol kristallisiert«. Die am wenisten polare Fraktion wird vorwiegend in den frühen Fraktionen eluiert, und die polarere Fraktion wird vorwiegend in den späteren Fraktionen eluiert» Das S(+)«=Diastereoisomere von 8-Fiuordibenzo(b,f)-thlepin-3(-)~ (U-(X~met.hylbenzyl)~carboxamid (Diastereoisomeres a) weist einen Fp, von 224 bis 226 0C auf, das R(~)-D.iastereoisomere von 8-Fluordibenzo(b,f)thiepin»3("-)-(li~<X-methylbenzyl)-carboxamid (Diastereoisomeres b) weist einen Fp. von 187 bis 188 0C auf.
Hydrolyse des S(+)~Diastereoisomeren von 8-Fluordibenzo(b,f) thiepin-"3(-)-(U~iX-niethylbenzyl)-carboxamid zum S( + )-Isomeren von 8-Fiuord.ibenzo(b,f )thiepin-3~carborjLsäure~5a"Oxid«.
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475 rag des S(+)-Diastereoisomeren von 8~Fluordibenzo(b,f)-thiepin~3*-(~)"(^-"i^~m.ethylbenz3'-l)-carboxaraia werden in einem Gemisch von 10 ml Essigsäure und 10 ml 50 % wäßriger Sch?/ef el säure bei 100 bis 105 0C unter einer Stickstoff-atmosphäre 7 Stunden erwärmt. Das feste Material geht allmählich in Lösung, worauf sich ein neuer Feststoff abschei det. Anschließend erfolgt eine DünnschichtChromatographie« Wie vorher gezeigt wurde, wird das primäre Amid-Zwischenprodukt durch DünnschichtChromatographie festgestellt. Das Gemisch wird durch einen Zeitgeber nach 7 Stunden unter- brochen und über Uacht stehengelassen»
Das Gemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt, und der kristalline weiße Peststoff wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen, trocknen gelassen, in Ether trituriert und filtriert. Man erhält 310 mg eines weißen? flaumigen Feststoffes vom Pp, 257 bis 259 0C
Der Drehwert einer 1%igen Lösung in wäßrigem .Batriumbicarbonat beträgt 455j80°, .
Hydrolyse des R(-=)-Diastereoisomeren von 8~Pluordibenzo-(b,f)thiepin~3(-)-(HT-^K-methylbenzyl)~carboxamid zu 8-Fluordibenzo(b,f)thiepin-3-carbonsäure-5-oxid, R(~)-Isomeres,
1 j55 g des R(-)-Diastereoisomeren von 8-Pluordibenzo(b,f)~ thiepin-3(~)-(N- ^-methylbenzyD-carboxamid v/erden in einem Gemisch von 50 ml Eisessig und 50 ml Schwefelsäure unter einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden bei 100 bis 105 0C erwärmt. Das Gemisch, das Kristalle von 8-3?luordibenzo(b,f)
5*11*1980 AP C 07 D/221 520 -.SQ " ' 57 590/12
thiepin-S-carbonsäure-S-oxid, R(~)~Isomeres enthält, wird mit 100 ml Wasser verdünntf 5 Minuten gerührt und filtriert, der Feststoff wird i/2 Stunden zur Trockne gesaugt und anschließend in 50 ml Ether während 15 Minuten gerührt und filtriert. Man erhält 930 mg eines weißen, flaumigen Feststoffes vom Fp, 255 bis 257 0C,
Der Drehwert einer l%igen Lösung in wäßrigem Natriumbi~ carbonat beträgt »67,63 « .
Im folgenden wird das Trennverfahren allgemein beschrieben:
8~Fluordibenzo(b,f)thiepin~3~carbonsäure oder deren 5-0xid werden zu einem hochwirksamen antiasthmatischen Mittel, 8-Fluordibenzo(b,f)thiepin~3~carbonsäure-5-oxid, R(-)·» Isomeres, gespalten durch Umwandlung in ein Gemisch von Diastereoisomeren durch Reaktion mit einem optisch aktiven Mittel, Das Gemisch der Diastereoisomeren wird anschließend in die Isomeren-Komponenten- durch Chromatographie, Kristallisation oder dgl, aufgespalten, und das gewünschte Enantiomere wird aus dem entsprechenden Diastereoisomeren regeneriert,
Beispielsweise kann ein optisch aktiver Ester der zu spaltenden Säure dadurch hergestellt werden, daß man zunächst die Säure in ein Söurehalogenid oder gemischtes Anhydrid umwandelt, worauf man mit einem optisch aktiven Alkohol, wie (+)~2~Phenylpropanol, umsetzt und zum entsprechenden 5»0xid oxydiert, unter Bildung des Diastereoisomeren Esterpaares, Trennung der Ester durch Chromatographie, Kristallisation oder dgl«, und die gewünschte Säure wird aus dem entsprechenden Ester durch saure oder basische Hydrolyse regeneriert»
3. 6. 1981
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Vorzugsweise werden die 8-3?luordibenzo(b,f)thiepin-3-carbonsäure oder ihr entsprechendes 5-Oxid, die aufgespalten werden sollen, in. das Amid eines optisch aktiven Amins umgewandelt, wie L(~)-(X-Methylbenzylamin, und anschließend mit einer organischen Persäure im Falle der sauren 8~Fluor-.dibenzo(b,f )thiep.in—3-carbonsäure oxydiert, wodurch man ein Gemisch der Diastereoisomeren-von S( + )~8-Fluordibenzo(b,f)-thiepin-3(-)-(]M-^-methylbenzyl)-carboxamid und R(-)-8~ Pluord.iben.zo (b; f) thiepin-3-( -)-(H-Oi ~methylbenzyl) carboxamid erzeugt. Das Gemisch wird anschließend durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxid« gel als Träge rniedium und 15 % Ethylacetat/Chloroform als Entwicklungslösungsmittel getrennt, lach dem Eluiereii aus •der Säule wird das gewünschte R(-)-Diastereoisomere von 8-Eluor-dibenzo(b,f)thiepin-3(~)-(K'~<X-methylbenzyl)~ carboxamid aus den polareren Fraktionen gewonnen, die vorwiegend durch die späteren aus der Säule gewonnenen Fraktionen eluiert werden·
Das getrennte Diastereoisomere Amid wird anschließend vorzugsweise unter sauren Bedingungen hydrolysiert, und das gewünschte enantiomere 8-Fluordibenzo(b,f)thiepin-3-carbonsäure-5~oxid, R(-)-Isomeres, wird als kristalliner Feststoff gewonnen·
3. β. 1981
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Das 8-Fluordibenzo(b,f)thiepin~3-carbonsäure~5~oxid (a) wird nach, üblichen -chemischen Umwandlungsverfahren hergestellt, wie sie für die spezielle Herstellung dieser Verbindung angewendet v/erden» So kann die Verbindung in einer Stufe hergestellt werden aus einem Zwischenprodukt mit Substituenten, die unter Bildung von a hinzugefügt, entfernt oder ersetzt werden können.
Auf diese Weise wird ein Derivat von a mi.t einer hydrolysierbaren3-Substituentengruppe in a umgewandelt durch entweder saure oder basische Hydrolyse« So wird eine Verbindung, die a entspricht, worin der 3-Substituent ein Carboxamid oder ein substituiertes Carboxamid ist, wie NjH-Dimethylcarboxainid, l-Benzylcarboxamid, leicht unter Anwendung wäßriger Säure oder Base unter Bildung der gewünschten Säure hydrolysiert.
In gleicher Weise ergibt die Hydrolyse der entsprechenden 3-Cyanoverbindung. unter Verwendung von wäßriger Mineralsäure oder Alkali die gewünschte Verbindung,
Hach einer alternativen Verfahrensweise erhält man die gewünschte Säure aus dem entsprechenden Ester, wie dem Ethylester, Benzylester oder dem t-Butylester, durch Behandeln in wäßriger Mineralsäure oder wäßrigem Alkali und' durch Isolieren der gewünschten Verbindung aus dem angesäuerten Reaktionsgemische Das entsprechende 3-Säurehalogenid oder -anhydrid wird in die gewünschte 3-Carbonsäure umgewandelt durch Auflösen des Säurehalogenids oder «anhydride in einer verdünnten Lösung eines Alkalis und durch Stehenlassen während, einiger Stunden.
5,11.1930 AP C 07 D/221 - 33 - 57 590/12
Die- Säurechloride werden einfach hergestellt aus der Säure durch Rückfluß mit Oxalylchlorid und die gemischten Anhydride durch Rückfluß mit einem niedrigalkyl-Chlorformiat, wie Ethylchlorformiat*
Nach einer weiteren Verfahrensweise wird die entsprechende 10,ll~Dihydro~10( oder ll)~hydroxyverbindung dehydratisiert -, zu der gewünöchten Verbindung unter Erwärmen der Lösung der 10 (oder ll)~Hydroxyverbindung mit p~Toluolsulfonsäuree
Nach einer anderen Herstellungsweise wird die bevorzugte Verbindung a der Erfindung, die entsprechende 8~Fluordibenzo(bt f)thiepin-3-carbonsäure mit Wasserstoffperoxid oder einer organischen Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure,' behandelt zur Einführung des 5-0xid«Substituentene
Als eine weitere alternative Methode zur' Herstellung der Verbindung a wird die entsprechende Verbindung mit einem 8-Substituenten, der in einen Fluorsubstituenten umge« .wandelt werden kann» verwendet« So wird, wie vorstehend beschrieben, die entsprechende 8~Aminoverbindung in salpetriger Säure diazotiert, und das resultierende Diazoniumsalz wird durch Behandeln mit Fluorborsäure unter Bildung der gewünschten Verbindung ersetzt» .
Die 8~Aminoverbindung wird .hergestellt durch Reduktion der entsprechenden 8~N:ltroverbindung, die hergestellt werden kann durch Anwendung der im vorstehenden Beispiel 1 und dem entsprechenden Formelschema der Beschreibung für die entsprechende 3-Cyanoverbindung angegebenen Methoden«
5,11.1980 ^/ · ' AP C 07 D/221
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Die 8~Fluordibenzo(b,f)thiepin~3-carbonsäure kann hergestellt werden durch saure oder basische Hydrolyse eines Niedrigalkylesters, wie des Ethylestsrs, Die Estsr werden hergestellt durch Behandeln der entsprechenden Cyanoverbindung mit einem Gemisch von niedrig~alkoholischer Schwefelsäure bei Rückflußtemperatur.
Die Salze der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden in die freie Säure durch Hydrolyse mit einer wäßrigen Säure umgewandelt» " .
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden auch hergestellt durch Oxydation einer 3-Hydroxymethyl- oder 3-Formylgruppe mit Chlorhydrin in Salpetersäure bzw« Kaliumpernianganat in Schwefelsäure* Das Formyl wird auch leicht durch Wasserstoffperoxid, Persäuren, Silberoxid, Hypohalogenite usvv» oxydiert. Die 3-Formyl.verbindung wird hergestellt durch Reduktion des Nitrils, Die 3-Hydroxymethylverbindung ist herstellbar durch Reduktion des entsprechenden Esters mit Lithiurnaluminiumhydrid«
Die neue erfindungsgemäße Verbindung ist auch herstellbar durch Hydrogenolyse eines Benzylesters mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, solange, bis das erforderliche Wasserstoffvolumen verbraucht ist« Der Ester kann hergestellt werden durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils in einem Gemisch von Schwefelsäure und Benzylalkohol,
Claims (9)
- Ap C 07 D /221 520 57 590 12E rfindung s ans pruch. Verfahren zur Herstellung eines Antagonisten der Formelworin ZSulfinyl oder Sulfonyl ist odersowie gegebenenfalls deren optischen Isomeren, gekennzeichnet dadurch, daß mana) die entsprechende Verbindung mit einem 3-Gyano-Substituenten an Stelle eines 3-Carboxyl-Substituenten mit einer . Säure oder einer Base hydrolysiert, um den Cyano-Substituenten in einen Carboxyl-Substituenten umzuwandeln und so die gewünschte Verbindung herstellt, oderb) zur Herstellung von 8~Fluordibenzo(b,f)-thiepin-3~ oarbonsäure~5-oxid(ba) eine entsprechende Verbindung, in der der ""Substituent in der 3-Stellung eine oxydierbare Gruppe ist, hydrolysiert, oder wenn der Substituent in der 3~Stellung eine reduzierbare Gruppe ist, reduziert oder(bb) die entsprechende 10,11-Dihydro-10(oder 11)~hydroxy-Verbindungdehydratisiert oder(bc) 8-Pluordibenzo(b?f)thiepin"-3-carbonsäure oxydiert oder
- 2. Verfahren nach Punkt 1b), gekennzeichnet dadurch, daß der 3-Substituent die Bedeutung hat von -CN, -COOR3, --COE. oder -COOM, worin IL und E2* ^ie gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroalkyl bedeuten, oder E. und E2 zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bildeaij E~ die gleiche Bedeutung wie E, mit der Ausnahme von Wasserstoff hat, E. ein Halogenid- oder ein Anhydridsubstituent ist und M ein Metallion oder eine Aminogruppe darstellt.2 2.1 5AS C 07 D /221 520 38 57'590 12(bd) 8-Fluordibenzo(b, f )thiepin-3-earbonsäure-5,5-dioxid selektiv reduziert oder.(be) eine entsprechende Verbindung mit einem Substituenten in der 8-8tellung, der leicht durch Fluor ersetzbar ist, in 8~Fluordiben2'o(b,f)tiiiepin-3~carbonsäure-5-oxid umwandelt, ·und gegebenenfalls das Isomerengeini sch auftrennt.
- 3* 6, 1981• · ' AP O 07 D / 221 520 4ο 57 590 12aktiven Amin (ζ,B. L(~)-oi~Methylbenzylamin) in Kontakt bringt unter Bildung von 8-Pluordibenzo(b,f )thiepin-3~ .(H- C^TOmethylbenzyl-carboxamid)-5'~oxid als ein Gemisch der DL- und LL-Diastereoisomeren, worauf man dieses Diastereoisomere ngemi sch durch Chromatographie trennt in das weniger polare Diastereoisomere, das S(+)-8-Pluordibenzo(b,f)-t.hiepin-3(-)-(H-O^-methylbenzyl)-carboxamid und das polarere Diastereoisomere, das R(~)~8~Fluordibenzo(b,f)-thiepin-3(~)~(N-<Ä~methylbenzyl)-carboxamid und das Diast ere oi some re R( -) -8-Fluordibenzo (b, f) t.hiepin-3 (-) (H-^-methylbenzyD-carboxamia einer sauren Hydrolyse unter Bildung des 8-Fluordibenzo(b,f)thiep.in-3-oarbonsäure-5-oxids, R(-)-Isomeres, unterzieht.3. 6. 1981AP C 07 D / 221 52057 590 12der R(-)-Konfiguration vorliegt, worin die Bindung des Sauerstoffs an das Schwefelatom durch eine unterbrochene Linie dargestellt wird, die anzeigt, daß sich der Sauerstoff unter der Ebene des Formelbildes befindet, nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Carbonsäure aus einer diastereoisomeren Verbindung der optisch aktiven Säure und einer optisch aktiven Form eines Esters oder eines Amins regeneriert.3. Verfahren nach Punkt 1b), gekennzeichnet dadurch, daß der 3-Substituent die Bedeutung von -CH0OH oder -CHO hat.C.
- 4. Verfahren nach 'Punkt 1 b ), gekennzeichnet dadurch, daß der 3-Substituent -COO-Benzyl ist.
- 5. Verfahren nach Punkt 1 b), gekennzeichnet dadurch, daß der 8-Substituent eine Diazogruppe ist.
- 6. Verfahren zur Herstellung eines optischen Isomeren von 8-Fluordibenzo(b,f)thiepin-3-carbonsäure-5-oxid, das in
- 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man ö.as Gemisch der Diastereoisomeren eines optisch aktiven Ami ds von 8-]?luordibenzo(b,f )t.hiepin-3*-carbonsäure durch Chromatographie in eine weniger polare Diastereoisomeren-Fraktion des S(+)-Diastereoisomeren von S-Fluor-dibenzo-(b,f)tliiep.in-3C-)-(]!i-o(~niet.hylbenzyl)--carboxamid und eine polarere Fraktion des R(~)«Diastereoisomeren von 8-Fluordibenzo(b,f)thiepin~3(-.)-(lT-o^-met.hylbenzyl)-carboxaiiiid trennt und die Fraktionen des Amiddiastereoisomeren K(~)-8~Fluordibenzo(b,f)thiepin-3(-)-(N~c*-methylbenzyl)-carboxamid getrennt hydrolysiert unter Bildung des R(~)-Isomeren von 8-Fluordibenzo(bsf)thiepin-3~carbonsäure-5-oxids. -.'-.
- 8, Verfahren nach Punkt 6 zur Herstellung eines optischen Isomeren von 8~Fluordibenzo(b,f )thiepin~3""Carbonsäure~5'"Oxid, das in der R(~)-Konfiguration vorliegt, worin die Bindung des Sauerstoffs an den Schwefel durch eine' unterbrochene Linie dargestellt wird, die anzeigt5 daß sich der Sauerstoff unter der Ebene des Formelbildes'befindet, gekennzeichnet dadurch, daß man die Säure in das entsprechende Säurehalogenid umwandelt, das Säurehalogenid mit einem optisch
- 9# Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man das R(-)-Isomere von 8-Fluordibenzo(b,f)-thiepin-3-carbonsäure-5-oxid herstellt*
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