CH646700A5 - Composes de benzodiazepine et produits pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés, leur procédé de préparation et des produits pharmaceutiques les contenant.

On a déjà étudié différents composés tricycliques possé-25 dant des propriétés pharmaceutiques et ces composés sont principalement du type comportant deux noyaux benzène. A présent, la titulaire a trouvé un nouveau groupe de composés ayant la structure de base suivante:

30

35 ^

9 - 1

La présente invention concerne des composés répondant à la formule (I):

40

45

(i)

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R6 et R7 ont les significations définies dans la revendication 1, tandis que Q représente un groupe hydroxy, un groupe thiol ou un groupe amino.

15. Composé pour la mise en œuvre du procédé selon l'une des revendications 10 à 13, répondant à la formule:

so ou leurs sels d'addition d'acide; formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CM, un groupe alcényle en C2.4, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en C^, un atome d'halogène, un 55 groupe haloalkyle en C^, un groupe alcanoyle en CM, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe acyl en C2^-ami-no, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C]_4, un groupe alkyl en C14-thio, un groupe haloalcoxy en Cm ou un groupe de formule -S02N(R8)2, -S02R8 ou 6o -S03R8 où R8 représente un groupe alkyle en C14, un groupe haloalkyle en Q_4 ou un groupe phényle éventuellement substitué; R5 représente un groupe de formule:

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dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CM, un groupe cycloalkyle en C3 7, un groupe cycloalkyl en C3 7-alkyle en C^, un groupe haloalkyle en C,_4, un groupe alcényle en C2_4, un groupe alcanoyle en Ci_4, un groupe benzyle, un groupe cyano ou un groupe phényle éventuellement substitué, R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C, 4 ou un groupe phényle éventuellement substitué et n représente 0 ou 1; R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C]_l0, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en C14, un groupe haloalkyle en CH, un groupe benzyle, un groupe alcanoyle en C|_6, un groupe carbalcoxy en CM ou un groupe benzoyle, tandis que R7 a une des significations indiquées pour R6 ou représente un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe amino ou un groupe acyl en C]_£-amino.

On a trouvé que les composés de formule (I) possédaient des propriétés biologiques utiles et l'invention englobe un composé de formule (I) que l'on utilise comme produit pharmaceutique et, en particulier, pour le traitement des troubles du système nerveux central.

Un groupe particulier de composés de formule (I) englobe ceux dans lesquels R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI 4, un groupe alcényle en C2^, un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en C, 4, un groupe nitro, un groupe alcoxy en CH, un groupe haloalcoxy en C,_4, un groupe alkyl en C^-thio, un groupe haloalkyl en C14-sulfonyle ou un groupe phénylsulfonyle, R4 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C] 6, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en CI 4 ou un groupe benzyle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^, R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CM, un groupe cycloalkyle en C3.7, un groupe cycloalkyl en C3 7-alkyle en C14 ou un groupe benzyle, tandis que R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C]_4.

Un groupe préféré de composés englobe ceux répondant à la formule (II):

ou un sel d'addition d'acide de ces composés, formule dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj_4, un groupe alcényle en C24, un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en CI 4, un groupe nitro, un groupe alcoxy en Ci 4, un groupe alkyl en C^-thio ou un groupe phénylsulfonyle, R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C] 10, un groupe cycloalkyle en C3 7, un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en C,^ ou un groupe benzyle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci 10 et R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci 4, un groupe cycloalkyle en C3 7, un groupe cycloalkyl en C3 7-alkyle en C] 4 ou un groupe benzyle.

Un groupe préféré de composés de formule (II) englobe ceux dans lesquels R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle en C, 4, R6 représente un groupe alkyle en Ci 6, un groupe cycloalkyle en C3 7 ou un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en Ci A, R7 représente un atome d'hydrogène et R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci 4, un groupe cycloalkyl en C3r alkyle en Ci 4 ou un groupe benzyle, les composés dans lesquels R9 est s un atome d'hydrogène, étant utiles comme produits intermédiaires lors de la préparation de composés préférés.

Dans le cadre des composés répondant à la formule (II), on peut énumérer des composés particulièrement intéressants, notamment ceux ayant une ou plusieurs des caractéristiques io suivantes:

(a) R2 représente un substituant halogène tel qu'un atome de fluor, un atome de chlore ou un atome de brome, tandis que R1 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène.

(b) R2 et R3 représentent chacun un atome d'halogène, en 15 particulier, un atome de fluor ou un atome de chlore, tandis que R1 représente un atome d'hydrogène.

(c) R3 représente un atome d'halogène, en particulier, un atome de fluor, tandis que R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène.

20 (d) R6 représente un groupe alkyle en Cr4, en particulier, un groupe méthyle ou un groupe éthyle.

(e) R7 représente un atome d'hydrogène.

(f) R9 représente un groupe méthyle.

On donnera ci-après des exemples spécifiques de compo-25 sés préférés:

la 7-bromo-2,10-dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 7-chloro -2- éthyl-2,10-dihydro -4- (4-méthyl -1- pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, 30 la 7-chloro-2,10-dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, la 7,8-dichloro-2,10-dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pi-pérazinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 7-fluoro -2- éthyl-2,10-dihydro -4- (4-méthyl -1- pipér-35 azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 7-fluoro-2,10-dihydro -2-méthyl -4- (4-méthyl -1- pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, la 8-fluoro-2,10-dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine.

40 Dans les formules générales ci-dessus, l'expression «groupe alkyle en C, |0» désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone, par exemple, en particulier, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe propyle, un groupe butyle, un grou-45 pe sec-butyle, un groupe isobutyle, un groupe tert-butyle, un groupe pentyle et un groupe hexyle. Un groupe alkyle préféré est un «groupe alkyle en C^4». L'expression «groupe haloalkyle en C, 4» désigne n'importe quel groupe alkyle substitué par un ou plusieurs, de préférence, par trois atomes d'ha-50 logènes, en particulier, le groupe trifluorométhyle. Les expressions «groupe alcoxy en C, 4» et «groupe alkyl en C] 4-thio» désignent n'importe quel groupe alkyle en Ci 4 fixé, par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou de soufre, à un atome cyclique et l'expression «groupe haloalcoxy en Ci 4» désigne 55 un groupe alcoxy en Ci 4 substitué par un ou plusieurs, de préférence, par trois atomes d'halogènes, en particulier, le groupe trifluorométhoxy. L'expression «groupe carbalcoxy en Ci 4» désigne un groupe alcoxy en Ci 4 fixé, par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle, à un atome cyclique. L'expres-60 sion «groupe alcanoyle en Q 4» englobe le groupe formyle et des groupes de formule RnCO dans laquelle R11 est un groupe alkyle en C] 4. L'expression «groupe alcényle en C2 4» désigne des groupes tels qu'un groupe vinyle, un groupe allyle et un groupe butényle. L'expression «groupe amino» désigne un 65 groupe de formule -NH2, de même que des groupes amino substitués tels qu'un groupe mono-alkyl en Ci 4-amino et un groupe di-alkyl en Q 4-amino. L'expression «groupe acyl» en C2 4-amino» désigne un groupe amino substitué par un grou-

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pe acyle en C2_4, en particulier, un groupe acétyle. L'expression «groupe cycloalkyle en C3 7» désigne un noyau saturé contenant 3 à 7 atomes de carbone, par exemple, un groupe cyclopropyle, un groupe cyclobutyle, un groupe cyclopentyle, R- i ^ ^^ (IV)

un groupe cyclohexyle ou un groupe cycloheptyle qui, dans un «groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en CM», peut être fixé au noyau par l'intermédiaire d'une chaîne alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. L'expression «groupe phényle éventuellement substitué» désigne un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes, par exemple, un „ n atome d'halogène, un groupe haloalkyle en CH, un groupe R alkyl en C^-alcoy en C14 ou un groupe nitro. Parmi les ex- puis, lorsque R6 ou R9 est un atome d'hydrogène, éventuelle-emples spécifiques de ces substituants, il y a l'atome de chlore, ment procéder à une réaction avec un composé de formle R6X le groupe trifluorométhyle, le groupe méthyle et le groupe ou R9X respectivement, X représentant un groupe qui s'éloi-méthoxy. 15 gne, cette réaction étant éventuellement suivie d'une oxydation lorsque n représente 0.

Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés de la pré- Les procédés ci-dessus sont d'un type général décrit anté-

sente invention sont utiles à la fois sous forme de leurs bases rieurement dans la littérature (voir les traités classiques en ce libres et de leurs sels d'addition d'acide. De préférence, les sels qui concerne l'acylation, l'alkylation, l'oxydation et la cycli-d'addition d'acide sont les sels d'addition non toxiques et 20 sation) et l'on peut aisément choisir des radicaux Q et X ap-pharmaceutiquement acceptables avec des acides appropriés propriés, ainsi que des conditions réactionnelles adéquates, tels que des acides inorganiques, par exemple, l'acide chlorhy- On peut mentionner, par exemple, que, dans la réaction drique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfuri- (a), le radical Q peut être n groupe hydroxy, un groupe thiol, que ou l'acide phosphorique, avec des acides organiques tels un groupe alcoxy ou un groupe alkylthio contenant 1 à 4 ato-que des acides carboxyliques organiques, par exemple, l'acide 25 mes de carbone, par exemple, un groupe méthoxy ou un grou-glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide pe méthylthio, un atome d'halogène, en particulier, un atome fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique de chlore, un groupe amino ou un groupe amino substitué par ou l'acide lactique, ou encore avec des acides sulfoniques or- un groupe monoalkyle ou dialkyle, chaque substituant alkyle ganiques, par exemple, l'acide méthane-sulfonique, l'acide contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, Q repré-éthane-sulfonique, l'acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l'aci- 30 sente un groupe hydroxy, un groupe thiol, un groupe alcoxy de toluène-p-sulfonique ou l'acide naphtalène-2-sulfonique. en CH, un groupe alkyl en C1_4-thio, un atome d'halogène ou Hormis les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- un groupe amino et il est particulièrement préférable que Q ceptables, d'autres sels rentrent également dans le cadre des représente un groupe hydroxy, un groupe thiol ou un groupe sels d'addition d'acide, par exemple, ceux formés avec l'acide amino (NH2). Lorsque Q est un groupe hydroxy ou un grou-picrique ou l'acide oxalique, étant donné qu'ils peuvent servir 35 pe thiol, les produits intermédiaires de formule (III) existent de produits intermédiaires lors de la purification des compo- principalement sous leurs formes amido et thioamido:

sés ou, par exemple, lors de la préparation d'autres sels d'ad- o S

dition d'acide pharmaceutiquement acceptables ou encore, ils II II

sont utiles pour l'identification, la caractérisation ou la purifi- ^NH-C ou NH-C cation des bases. 40

Suivant un autre aspect de l'invention, on prévoit un pro- et, lorsque Q est un groupe amino, les produits intermédiaires cédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un de de formule (III) peuvent également exister sous leur forme ses sels d'addition d'acide, ce procédé comprenant les étapes imino:

consistant à:

(a) faire réagir une amine de formule R5H avec un compo- 45 11 sé de formule (III): NH-Ç^

Lorsque Q est un groupe hydroxy et que le composé de formule (III) est un amide, on peut effectuer la réaction (a) en 50 présence de tétrachlorure de titane pouvant réagir avec l'amine de formule R5H pour former un complexe d'un métal et d'une amine. On peut également employer d'autres chlorures (III) métalliques tels que les chlorures de zirconium, de hafnium ou de vanadium. De préférence, on effectue la réaction en présen-55 ce d'un agent fixateur d'acide tel qu'une amine tertiaire, par exemple, la triéthylamine. En variante, on peut effectuer la réaction en utilsant un excès de l'amine de formule R5H de telle sorte qu'elle agisse comme agent fixateur d'acide. Comme milieu réactionnel, on peut utiliser un solvant organique «o approprié tel que le toluène ou le chlorobenzène, bien que l'on dans laquelle Q représente un radical pouvant être séparé avec ait constaté qu'il était particulièrement souhaitable d'utiliser l'atome d'hydrogène de l'amine R5H, puis, lorsque R6 ou R9 l'anisole, du moins comme co-solvant, compte tenu de son est un atome d'hydrogène, éventuellement procéder à une aptitude à former un complexe soluble avec TiCl4.

réaction avec un composé de formule R6X ou R9X respective- On peut éventuellement adopter des températures élevées, ment, X représentant un groupe qui s'éloigne, cette réaction 65 par exemple, des températures allant jusqu'à 200 °C afin d'ac-étant éventuellement suivie d'une oxydation lorsque n repré- célérer la réaction et, pour effectuer cette dernière, la tempéra-sente 0, ou ture se situe, de préférence, dans l'intervalle allant de 100 à

(b) cycliser un composé de formule (IV): 150 °C.

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6

Les amidines de formule (III) (Q représente NH2) peuvent se présenter sous forme de sels, par exemple, sous forme de chlorhydrates et on peut les faire réagir de la même manière avec des aminés de formule R5H, éventuellement diluées avec un solvant tel que l'anisole, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en utilisant éventuellement un catalyseur tel que TiCl4 à une température se situant dans l'intervalle allant de 100 à 150°. En variante, on peut transformer l'amidine en amide correspondant de formule (III) (Q représente OH) par hydrolyse alcaline.

Les thioamides de formule (III) (Q représente SH), les imi-nothioéthers, les iminoéthers ou les iminohalogénures ou encore d'autres dérivés contenant des radicaux Q actifs du type spécifié ci-dessus ont tendance à être plus réactifs vis-à-vis de l'amine R5H et on peut habituellement les faire réagir sans qu'il soit nécessaire d'assurer la présence de TiCl4, mais en adoptant, par ailleurs, les mêmes conditions en ce qui concerne la température et le solvant.

Lors de la réaction (b), on soumet des composés de formule (IV) à une cyclisation en adoptant, par exemple, les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour la réaction (a) en ce qui concerne le catalyseur et le solvant et, de préférence, à une température de 150 à 200 °C. Les composés de formule (IV) sont avantageusement préparés in situ sans isolation.

Lorsque le composé préparé par la réaction (a) ou (b) est un composé dans lequel R6 ou R9 est un atome d'hydrogène, on peut le soumettre à une réaction complémentaire pour obtenir d'autres composés de l'invention. Par exemple, lorsque R6 est un atome d'hydrogène, on peut faire réagir le composé avec un composé R6X par des procédés classiques d'alkyla-tion ou d'acylation, X étant un groupe qui s'éloigne. On dissout le composé dans un solvant polaire inerte approprié tel que l'éthanol et l'on ajoute le réactif de formule R6X, le mélange réactionnel étant ensuite chauffé à reflux en présence d'une base. Le groupe X peut être un atome réactif approprié tel qu'un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, ou encore un groupe réactif tel qu'un groupe tosyle ou mésyle. De même, lorsque R9 est un atome d'hydrogène, on peut faire réagir le composé avec un réactif de formule R9X dans un solvant inerte et en présence d'une base.

Lorsque le composé préparé par la réaction (a) ou (b) est un composé dans lequel n représente 0, on peut l'oxyder pour obtenir d'autres composés de l'invention, c'est-à-dire le composé correspondant dans lequel n représente 1. Parmi les agents oxydants appropriés, il y a, par exemple, l'acide m-chloroperbenzoïque et, de préférence, on effectue la réaction dans un solvant inerte tel que, par exemple, le dichlorométha-ne, à une température comprise entre—10 °C et +10 °C.

Les composés de formule (I) préparés par les procédés ci-dessus peuvent être isolés tels quels ou ils peuvent être transformés en leurs sels correspondants d'addition d'acide en adoptant des méthodes classiques.

On peut préparer les amides de formule (III) (Q représente OH) par un procédé consistant à effectuer la cyclisation d'un amino-ester de formule (V):

X

En variante, on peut préparer des amides de formule (III) (Q représente OH) par cyclisation d'un amino-acide de formule (VI):

r1

» k nh„

/■

10

co.,h

(vi)

n^-nr

15

20

en utilisant, par exemple, du dicyçlohexylcarbodiimide dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne. On peut obtenir ces amino-acides à partir des esters de formule (V) par hydrolyse basique en utilisant, par exemple, de l'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol.

On peut préparer les esters de formule (V) par condensation d'un composé de pyrazole de formule:

25

30 avec un orf/zo-halonitrobenzène de formule:

R1

2

35

45

50

dans laquelle Z représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor, un atome de chlore ou un atome de brome, en présence d'une base, par exemple, l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, le n-butyllithium dans le tétrahydrofuranne, le carbonate de potassium dans le diméthylsulfoxyde ou avec un sel de tétralkylammonium dans un système à deux phases, afin de former un nitro-ester de formule:

R1

55

60

(V)

65

dans laquelle R12 représente un groupe alkyle en Q 4 en utilisant, par exemple, le méthylsulfinyl-méthanide de sodium dans un solvant approprié tel que le diméthylsulfoxyde.

que l'on peut réduire en amino-ester de formule (V) par voie catalytique en utilisant, par exemple, de l'hydrogène et du palladium, ou par voie chimique en employant, par exemple, du chlorure stanneux et du chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol aqueux, ou encore du polysulfure d'ammonium.

De la même manière, on peut préparer les amidines de formule (III) (Q représente NH2) par condensation d'un pyrazole de formule:

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avec un or/Ao-halonitrobenzène du type indiqué ci-dessus, pour procéder ensuite simultanément à une réduction et à une cyclisation en amidine de formule (III) en employant, par exemple, du chlorure stanneux et du chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol aqueux ou, en variante, par réduction avec de l'hydrogène et du palladium ou du polysulfure d'ammonium pour procéder ensuite à une cyclisation catalysée par un acide.

Les matières de départ à base de pyrazole qe l'on utilise dans les procédés décrits ci-dessus, sont des composés connus (voir, par exemple, «J. Am. Chem. Soc.» (1956) 78 784;

«Helv. Chim. Acta» (1958) 41 1052; «Helv. Chim. Acta» (1959) 42 349 et 763; brevet allemand 1 106 330 et brevet britannique 884 851) ou on peut les préparer par des techniques classiques à partir de composés connus. Les produits intermédiaires d'o/7/zo-halonitrobenzène sont disponibles dans le commerce ou ils peuvent être préparés simplement à partir de substances disponibles dans le commerce.

On peut préparer les thioamides de formule (III) (Q représente SH) en traitant une solution de l'amide correspondant dans un solvant basique anhydre tel que, par exemple, la Pyridine avec le pentasulfure de phosphore. De la même manière, on peut transformer les amides en iminothioéthers, en imino-éthers ou en iminohalogénures, ou encore en d'autres dérivés contenant des radicaux Q actifs, par traitement avec des réactifs classiques tels que le pentachlorure de phosphore, par exemple, dans le cas d'un iminochlorure.

Les composés de formule (III) sont nouveaux et, en particulier, ceux dans lesquels Q représente un groupe hydroxy, un s groupe thiol ou un groupe amino, constituent un aspect de la présente invention.

Dans la réaction (b), les composés de formule (IV) sont nouveaux et ils constituent un autre aspect de la présente invention. On peut les préparer in situ sans isolation en faisant io réagir un composé de formule (V) avec une amine de formule R5H, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 30 et 120 °C, par exemple, à une température de 100 °C, dans un solvant approprié tel que, par exemple, l'anisole et en utilisant du TiCl4 comme catalyseur, ou encore par des procé-15 dés classiques à partir de composés de formule (V) ou (VI).

On comprendra que la substitution électrophile sur le noyau aromatique peut être effectuée sur des composés répondant aux formules (I), (III) et (IV) de la manière habituelle pour obtenir d'autres dérivés. Par exemple, on peut soumettre 20 un amide de formule (III) à une acétylation en utilisant du chlorure d'acétyle et du chlorure stannique ou encore, on peut le soumettre à une halogénation en employant, par exemple, du N-chlorosuccinimide pour obtenir les dérivés acétyle ou chloro correspondants. On peut soumettre des produits de 25 formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 ou R4 représente un groupe amino, à une acylation ou à une alkylation de la manière habituelle pour former les dérivés acylamino ou alkylamino correspondants.

Afin d'illustrer la préparation de composés représentatifs 30 de l'invention, on donnera le schéma réactionnel suivant dans lequel sont illustrées différentes méthodes permettant de préparer une 4-(4-alkyl -1- pipérazinyl) -2,10-dihydropyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine:

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r12o2c

TiCl. -anisole 4

✓NR NaH/tétra-

hydrofuranne

Les composés de l'invention exercent une activité utile sur le système nerveux central comme l'ont démontré des procédés d'essai bien connus. Au cours d'études du comportement chez la souris, par exemple, on a observé que les composés de l'invention, décrits dans les exemples ci-après, produisaient une hypothermie et une réduction d'activité à une dose se situant dans l'intervalle de 12,5 à 200 mg/kg par voie orale. On a également soumis des composés préférés à des essais après administration chronique lorsqu'on provoque une hypersensibilité du comportement à une injection locale de dopamine d'une manière analogue à celle décrite dans «Psychopharma-

cologia» (1975) 45151-155. Le profil d'activité observé dans cet essai, conjointement avec le manque de réponse dans des 60 essais tels que la provocation de la catalepsie, indique que ces composés exercent une activité utile sur le système nerveux central et qu'ils ne produisent pas certains effets secondaires inopportuns. Pendant un certain temps, il a été reconnu que des médicaments classiques agissant sur le systène nerveux fis central pouvaient présenter certaines caractéristiques inopportunes et l'absence virtuelle de ces effets secondaires dans les composés de l'invention représente un progrès important. En outre, les composés de l'invention exercent une activité an-

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xiolytique inattendue comme le démontre leur profil dans chlorhydrique (2M) et de saumure glacée, on l'extrait avec du l'essai décrit dans «Neuropharmacology» (1979) 18 689-695. chloroforme ( 3 x 250 ml), on la lave avec de l'eau (2 x

Dès lors, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition 250 ml), on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'éva-

d'acide sont des composés exerçant une puissante activité sur pore jusqu'à siccité. On cristallise le résidu rouge brique dans le système nerveux central avec des propriétés neuroleptiques, 5 800 ml d'éthanol pour obtenir le composé sous rubrique sédatives, relaxantes, anxiolytiques ou anti-émétiques. Con- ayant un point de fusion de 162 °C.

jointement avec leur faible toxicité, ces propriétés les rendent De la même manière, on prépare les composés ci-après en utiles pour le traitement d'états modérés d'anxiété et de cer- adoptant le procédé ci-dessus. Dans chaque cas, le solvant de tains types d'états psychotiques tels que la schizophrénie et la recristallisation est indiqué entre parenthèses.

manie aiguë. io Le 1-méthyl -3- (4,5-difluoro -2- nitroanilino)pyrazole -4-

Les composés de la présente invention sont efficaces dans carboxylate d'éthyle, point de fusion: 141 °C (isopropanol),

un large intervalle de dosages, la dose réelle administrée dé- le 1-éthyl -3- (4-fluoro -2- nitroanilino)pyrazole -4- carboxyla-

pendant de facteurs tels que le composé particulier utilisé, l'é- te d'éthyle, point de fusion: 136 °C (éthanol),

tat à traiter, ainsi que le type et la taille du mammifère à trai- le 1-méthyl -3- (2-nitro -4- trifluorométhylanilino) pyrazole -

ter. Toutefois, le dosage requis se situera normalement dans 15 4- carboxylate d'éthyle, point de fusion: 158 °C (isopropanol),

l'intervalle compris entre 0,5 et 50 mg/kg/jour; par exemple, le 3-(5-fluoro -2- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carb-

pour le traitement d'êtres humains adultes, on peut adopter oxylate d'éthyle, point de fusion: 165 °C (éthanol),

des dosages de 5 à 500 mg/jour. Les composés de l'invention le 3-(4-fluoro -2- nitroanilino) -1- (l-propyl)pyrazole -4- carb-

seront normalement administrés par voie orale ou par injec- oxylate d'éthyle, point de fusion: 109 °C (éthanol),

tion et, à cet effet, ces composés sont habituellement utilisés 20 le 3-(4-fluoro -2- nitroanilino) -1- (l-méthyléthyl)pyrazole -4-

sous forme d'une composition pharmaceutique. On prépare carboxylate d'éthyle, point de fusion: 106,5 °C (éthanol),

ces compositions de façon bien connue dans l'art pharmaceu- le 3-(4-fluoro -2- nitroanilino) -1 - (1 -hexyl)pyrazole -4- carb-

tique et elles comprennent au moins un composé actif. En oxylate d'éthyle, point de fusion: 73 °C (éthanol),

conséquence, l'invention englobe une composition pharma- le 3-(2-nitroanilino) -1 - méthylpyrazole -4- carboxylate ceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé de 25 d'éthyle, point de fusion: 146 °C (isopropanol).

formule I ou un de ses sels d'addition d'acide, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. Lors de la préparation des compositions de l'invention, on mélange ha- Exemple 2

bituellement l'ingrédient actif avec un support ou on le dilue 3-( 4-chloro -2- nitroanilino ) -1- méthylpyrazole -4- carbonitrile par un support ou encore onl'enferme dans un support qui 30 On agite 3,66 g de 3-amino-l-méthylpyrazole-4-carboni-peut être sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un papier trile («Helv. Chim. Acta» (1959) 42 763) dans 40 ml de té-ou d'un autre récipient. Lorsque le support sert de diluant, il trahydrofuranne sec. On ajoute 2,28 g d'hydrure de sodium peut être une matière solide, semi-solide ou liquide faisant of- (dispersion à 50% dans l'huile) et on agite le mélange pendant fice de véhicule, d'excipient ou de milieu pour l'ingrédient ac- 10 minutes. On ajoute 5,76 g de 2,5-dichloronitrobenzène et tif. Parmi certains supports appropriés, il y a, par exemple, le 35 on agite la solution pendant 20 heures sous une atmosphère lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, les d'azote. On ajoute de l'eau goutte à goutte pour détruire tout amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les al- excès d'hydrure de sodium, puis on verse la solution sur un ginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop, la méthyl- mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. Après avoir cellulose, l'hydroxybenzoate de méthyle, l'hydroxybenzoate laissé reposer pendant une heure, on filtre le précipité rouge de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile miné- 40 brique, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Par cristallisa-raie. Les compositions de l'invention peuvent éventuellement tion dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, on ob-être formulées de façon à assurer une libération rapide, pro- tient le produit sous rubrique d'un point de fusion de 205 °C. longée ou retardée de l'ingrédient actif après son administration au patient. Suivant le mode d'administration, les compo- De la même manière, on prépare les composés ci-après, sitions ci-dessus peuvent être formulées sous forme de compri- 45 Dans chaque cas, le solvant de recristallisation est indiqué en-més, de capsules ou de suspensions pour administration par tre parenthèses.

voie orale, sous forme de solutions pour injections pour utili- Le 3-(4-iodo -2- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carbonisation parentérale, ou encore sous forme de suppositoires. De trile, point de fusion: 212 °C (éthanol/acétate d'éthyle), préférence, les compositions sont formulées sous forme d'une le 3-(5-chloro -2- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carboni-unité de dosage, chaque unité de dosage contenant 1 à so trile, point de fusion: 187 °C (éthanol/acétate d'éthyle), 200 mg, plus souvent 5 à 100 mg de l'ingrédient actif. le 3-(4,5-dichloro -2- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4- car-Les exemples suivants illustrent l'invention. bonitrile, point de fusion: 225 °C (éthanol/acétate d'éthyle),

le 3-(4-bromo -2- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carbo-

Exemple 1 nitrile, point de fusion: 208 °C (éthanol/acétate d'éthyle), 3-(4-fluoro -2- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carboxylate 55 le 3-(4-trifluorométhyl -2- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4-

d'éthyle carbonitrile, point de fusion: 183-184 °C (éthanol),

A une température de —10 °C, sous une atmosphère le 3-(4-chloro -2- nitroanilino) -1- éthylpyrazole -4- carboni-

d'azote, on agite une solution de 17 g de 3-amino-l-méthyl- trile, point de fusion: 172 °C (éthanol/acétate d'éthyle),

pyrazole-4-carboxylate d'éthyle («Helv. Chim. Acta» (1959) le 3-(4-chloro -2- nitroanilino) -1- (2-méthyl -1- propyl)-pyr-

42 349) dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec. A une tempé- 60 azole -4- carbonitrile, point de fusion: 151 °C (éthanol),

rature comprise entre—10 et—15 °C, on ajoute du n-butyl-li- le 3-(4-chloro -2- nitroanilino) -1- cyclopentylpyrazole -4- car-

thium (75 ml d'une solution 1,84 M dans de l'hexane). On bonitrile, point de fusion: 145 °C (éthanol),

agite le mélange à —15 °C pendant 10 minutes et, à une tem- le 3-(4-fIuoro -2- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carboni-

pérature comprise entre—15 et—10 °C, on ajoute une solu- trile, point de fusion: 174 °C (éthanol),

tion de 16 g de 2,5-difluoronitrobenzène dans 50 ml de té- 65 le 3-(3-chloro -2- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carboni-

trahydrofuranne sec. On chauffe la solution à la température trile, point de fusion: 190 °C (éthanol),

ambiante et on l'agite pendant une heure. On verse la solution le 1-méthyl -3- (2,4-dinitroanilino) pyrazole -4- carbonitrile,

de couleur bleu encre dans 500 ml d'un mélange 1:1 d'acide point de fusion: 224 °C (éthanol/acétate d'éthyle).

646700 10

Exemple 3

1,5-diméthyl -3- (4-fluoro -2- nitroanilino)pyrazole -4-carb-oxylate d'éthyle

Pendant 20 heures, à une température de 70 °C, sous une atmosphère d'azote sec, on agite 5,5 g de 3-amino-l,5-di-méthylpyrazole-4-carboxylate d'éthyle, 6,6 g de 2,5-difluoro-nitrobenzène et 8,9 g de carbonate de potassium anhydre dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. On verse le mélange sur 300 ml d'acide chlorhydrique dilué refroidi à la glace, on l'extrait trois fois avec du chloroforme, on le lave deux fois avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu jaune-brun dans de l'éthanol pour obtenir le composé sous rubrique ayant un point de fusion de 174 °C.

Exemple 4

1-méthyl -3- (2-nitroanilino)-pyrazole -4-carbonitrile

A une température de 60 °C, on agite 7,5 g de 3-amino-l-méthylpyrazole-4-carbonitrile («Helv. Chim. Acta» (1959) 42 763) et 8,4 g de 2-fluoronitrobenzène dans 120 ml de toluène avec 3 g d'«Adogen 464» et 16,5 g de carbonate de potassium. On ajoute 0,1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50% et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On verse le mélange sur de l'acide chlorhydrique dilué, on l'extrait, on lave la couche aqueuse avec du toluène et on lave deux fois les extraits combinés avec de l'eau. Après évapora-tion, on cristallise le résidu dans 750 ml d'éthanol pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 172 °C.

Exemple 5

3-(2-amino -4-trifluorométhylanilino) -1- méthylpyrazole -4-carboxylate d'éthyle

Sous une pression de 4,2 kg/cm2, on hydrogène 9,2 g de 1-méthyl -3- (2-nitro -4- trifluorométhylanilino)-pyrazole -4-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'éthanol sur 1 g de charbon palladié à 10%. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant et on cristallise le résidu dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 162 °C.

De la même manière, on prépare les composés ci-après et on les utilise dans les exemples 10 et 13 sans purification: le 3-(2-amino -4- fluoroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carboxylate d'éthyle,

le 3-(2-amino -4- fluoroanilino) -1,5- diméthylpyrazole -4-carboxylate d'éthyle,

le 3-(2-amino -4- fluoroanilino) -1- éthylpyrazole -4- carboxylate d'éthyle,

le 3-(2-amino -5- fluoroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carboxylate d'éthyle,

le 3-(2-amino -4,5- difluoroanilino) -1- méthylpyrazole -4-carboylate d'éthyle,

le 3-(2-amino -4- fluoroanilino) -1- (l-propyl)pyrazole -4-carboxylate d'éthyle,

le 3-(2-amino -4- fluoroanilino) -1- (l-méthyléthyl)pyrazole -

4- carboxylate d'éthyle,

le 3-(2-amino -4- fluoroanilino) -1- (l-hexyl)pyrazole -4- carboxylate d'éthyle,

le 3-(2-aminoanilino) -1- méthylpyrazole -4- carboxylate d'éthyle.

Exemple 6

3-(2-amino -4- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carbonitrile

Tout en chauffant à reflux et en faisant barboter un courant lent d'hydrogène sulfuré gazeux pendant 2 heures, on agite 2,88 g de 1-méthyl -3- (2,4-dinitroanilino) pyrazole -4-carbonitrile dans un mélange de 60 ml d'une solution ammoniacale 0,88, de 90 ml d'eau et de 60 ml d'éthanol. On refroidit le mélange, on le filtre et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 204 °C.

Exemple 7

4-méthyl-1- (3-[2-amino -4- trifluorométhylanilino] -1-méthylpyrazole -4- carbonyl)pipérazine.

On agite 4,75 g de 3-(2-amino -4- trifluorométhylanilino) -1- méthylpyrazole -4- carboxylate d'éthyle dans un mélange de 25 ml de N-méthylpipérazine et de 65 ml d'anisole. On ajoute une solution de 4,2 ml de tétrachlorure de titane dans 20 ml d'anisole et on agitele mélange sous une atmosphère d'azote à 65 °C pendant 30 minutes. On ajoute un mélange de 15 25 ml d'isopropanol et de 25 ml d'une solution ammoniacale 0,88, puis on refroidit le mélange agité à 25 °C. On élimine le précipité par filtration et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On lave trois fois les filtrats combinés avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on 20 cristallise le résidu dans de l'acétonitrile pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 170 °C.

On prépare d'autres composés de ce type in situ et on les soumet à une cyclisation comme décrit à l'exemple 13.

25 Exemple 8

4-amino -7- chloro -2,10- dihydro -2- méthyl-pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine

A16 g de 1-méthyl -3- (4-chloro -2- nitroanilino) pyrazole -4- carbonitrile agité dans 500 ml d'éthanol, on ajoute une so-30 lution de 33,1 g de chlorure stanneux anhydre dans 176 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, on le refroidit, on le filtre et on le cristallise dans 1 litre d'alcool dénaturé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme de son sel chlorhydrate d'un point 35 de fusion supérieur à 260 °C. On partage 2 g du sel chlorhydrate entre une solution ammoniacale diluée et du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on l'évaporé et on cristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et de n-hexane pour obte-40 nir le composé sous rubrique sous forme d'une base libre d'un point de fusion de 240 °C.

De la même manière, on prépare les composés suivants et on les utilise à l'exemple 15 sous forme de leurs chlorhydrates sans purification.

45 La 4-amino -2,10- dihydro -7- iodo -2- méthylpyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 4-amino -8- chloro -2,10- dihydro -2- méthylpyrazolo- [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 4-amino -7,8- dichloro -2,10- dihydro -2- méthylpyrazolo-50 [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 4-amino -7- bromo -2,10- dihydro -2- méthylpyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 4-amino -2,10- dihydro -7- trifluorométhyl -2- méthylpyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

55 la 4-amino -7- chloro -2- éthyl -2,10- dihydropyrazolo- [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 4-amino -7- chloro -2,10- dihydro -2- (2-mêthyl -1- propyl)-pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 4-amino -1- chloro -2- cyclopentyl -2,10- dihydropyrazolo-60 [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 4-amino -7- fluoro -2,10- dihydro -2- méthylpyrazolo- [3,4-b] [1,5] benzodiazépine,

la 4-amino -6- chloro -2,10- dihydro -2- méthylpyrazolo- [3,4-b] [1,5] benzodiazépine.

65

Exemple 9

Chlorhydrate de 4-amino -2,10- dihydro -2- méthyl -7- nitro-py-razolo [3,4-b] [ 1,5] benzodiazépine.

11

646 700

Pendant 20 heures, on chauffe à reflux 250 mg de 3-(2-amino -4- nitroanilino) -1- méthylpyrazole -4- carbonitrile dans un mélange de 10 ml d'isopropanol et de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la solution sous pression réduite et on cristallise le résidu dans de l'alcool dénaturé pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion supérieur à 260 °C.

Exemple 10

7-fluoro -2- méthyl -2,4,5,10- tétrahydropyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépin-4-one.

On forme une solution de méthyl-sulfinyl-méthanide de sodium en agitant 1,5 g d'hydrure de sodium (dispersion dans l'huile à 50%) dans 15 ml de diméthylsulfoxyde sec à 65 "C jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,7 g de 3-(2-amino -4- fluoranilino) -

1- méthylpyrazole -4- carboxylate d'éthyle dans 5 ml de diméthylsulfoxyde sec et on agite le mélange à 65 °C pendant 20 minutes. On verse le mélange sur un excès d'eau glacée, on le filtre et on le sèche pour obtenir le composé sous rubrique que l'on cristallise dans un mélange de chloroforme et d'hexane; point de fusion: 264 °C.

Exemple 11

7-chloro -2,4,5,10- tétrahydro -2- méthylpyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépin-4-one.

Pendant 48 heures, on chauffe à reflux 11,3 g du chlorhydrate de 4-amino -7- chloro -2,10- dihydro -2- méthylpyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine et 16,8 g de carbonate de potassium dans un mélange de 200 ml d'éthanol et de 20 ml d'eau. On ajoute 300 ml d'eau et on refroidit la solution. On cristallise le précipité dans de l'acide acétique pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion supérieur à 260 °C.

Exemple 12

7-chloro -2,4,5,10- tétrahydro -2- méthylpyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine -4- thione.

On ajoute 7,2 g de 7-chloro -2,4,5,10- tétrahydro -2-méthylpyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépin-4-one à une solution agitée de 6,5 g de pentasulfure de phosphore dans 145 ml de pyridine anhydre. On chauffe le mélange à reflux pendant 1,5 heure, on le verse sur de la glace et on cristallise le précipité dans un mélange de chloroforme et de méthanol pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion supérieur à 260 °C.

Exemple 13

2-éthyl -7- fluoro -2,10- dihydro -4- (4-méthyl-1-pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine.

On dissout 2,64 g de 3-(2-amino -4- fluoranilino) -1-éthylpyrazole -4- carboxylate d'éthyle dans un mélange de 12,5 ml de N-méthyl-pipérazine et de 50 ml d'anisole. On ajoute goutte à goutte 3 ml de tétrachlorure de titane dans 12 ml d'anisole et on chauffe la solution agitée à reflux sous une atmosphère d'azote sec pendant 24 heures. On refroidit le mélange à 60 °C et on ajoute prudemment un mélange de 10 ml d'isopropanol et de 10 ml d'une solution ammoniacale 0,88. On laisse refroidir ce mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on le filtre à travers un tampon de «Celite», tout en lavant avec de l'acétate d'éthyle. On lave trois fois le filtrat avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant. On filtre le résidu à travers une courte colonne de «Florisil» en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Après élimination du solvant, on cristallise le produit sous rubrique dans de l'acétonitrile. Point de fusion: 181 °C.

De la même manière, on prépare les composés suivants: la 7-fluoro -2,10- dihydro -2,3- diméthyl -4- (4-méthyl -1- pi-

pérazinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 234 °C (acétonitrile),

la 7-chloro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 5 107-109 °C (acétonitrile),

la 8-fluoro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 192 °C (acétonitrile),

la 7,8-difluoro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pi-xo pérazinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 214 °C (acétonitrile),

la 7-fluoro -2,10- dihydro -4- (4-méthyl -1- pipérazinyl) -2- (1-propyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 146 °C (acétonitrile),

i5 la 7-fluoro -2,10- dihydro -2- (1-méthyléthyl) -4- (4-méthyl -1-pipérazinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 74-76 °C (cyclohexane/n-hexane),

la 7-fluoro -2- (1-hexyl) -2,10- dihydro -4- (4-méthyl -1- pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 2o 99 °C (cyclohexane/n-hexane),

la 2,10-dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pipérazinyl)pyra-zolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 212 °C (acétonitrile).

25 Exemple 14

7-fluoro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl-1-pipérazinyl) pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine et sel citrate.

On agite 0,95 g de 7-fluoro -2,4,5,10- tétrahydro -2-méthylpyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépin -4- one dans un 30 mélange de 10 ml de N-méthylpipérazine et de 15 ml d'anisole. On ajoute une solution de 0,55 ml de tétrachlorure de titane dans 10 ml d'anisole et on agite le mélange à 130 °C pendant 2 heures sous une atmosphère d'azote, on le verse sur une solution de glace et d'ammoniaque diluée, puis on l'extrait 35 dans du chlorure de méthylène. On lave trois fois l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on l'évaporé. On soumet le résidu à une Chromatographie sur du «Florisil» en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis on le cristallise dans de l'acétonitrile;

point de fusion: 192 °C.

40 On prépare le sel citrate en ajoutant une solution d'acide citrique dans de l'éthanol à une solution du composé sous rubrique dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'acétate d'éthyle; point de fusion: 138 °C (ramollissement).

45 Exemple 15

2,10-dihydro -7- iodo -2- méthyl -4- (4-méthyl -1-pipérazinyl) pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine.

A un mélange de 10 ml de N-méthylpipérazine, de 25 ml de diméthylsulfoxyde et de 25 ml de toluène, à travers lequel so on a fait barboter de l'azote pendant 30 minutes, on ajoute 3,84 g du chlorhydrate de 4-amino -2,10- dihydro -7- iodo -2-méthyl-pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine. On chauffe le mélange agité à 120 °C pendant 20 heures sous une atmosphère d'azote. On refroidit le mélange à 60 °C et on ajoute 25 ml 55 d'eau. On filtre le résidu, on le sèche et on le cristallise dans un mélange de chloroforme et de n-hexane; point de fusion: 113 °C.

De la même manière, on prépare les composés suivants: la 8-chloro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pipér-6oazinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 221 °C (chloroforme/n-hexane),

la 7,8-dichloro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pi-pérazinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 158 °C (acétonitrile),

65 la 7-bromo -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1 - pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 162 °C (acétonitrile),

la 2,10-dihydro -7- trifluorométhyl -2- méthyl -4- (4-méthyl -

646700

12

1- pipérazinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de On peut préparer de la même manière des formulations conte-

fusion: 129-130 °C (acétate d'éthyle/hexane), nant d'autres ingrédients actifs de l'invention.

la 7-chloro -2- éthyl -2,10- dihydro -4- (4-méthyl -1- pipér-azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: .

165 °C (acétonitrile), 5 Exemple 19

la 7-chloro -2,10- dihydro -4- (4-méthyl -1- pipérazinyl) -2- (2- On forme des comprimés contenant chacun 10 mg de l'in-

méthyl -1- propyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point grédient actif de la manière suivante:

de fusion: 161 °C (acétonitrile),

la 7-chloro-2-cyclopentyl-1,20-dihydro-4-(4-méthyl-1-pi- Ingrédient actif 10 mg pérazinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fu- 10 Amidon 45 mg sion: 151 °C (acétonitrile), Cellulose microcristalline 35 mg la 7-fluoro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (l-pipérazinyl)pyra- Polyvinylpyrrolidone (sous forme zolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: 183-185 °C d'une solution aqueuse à 10%) 4 mg

(acétonitrile), Carboxyméthyl-amidon de sodium 4,5 mg la 6-chloro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pipér- 15 Stéarate de magnésium 0,5 mg azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, point de fusion: TALC 1 mg

214 °C (chloroforme/n-hexane). Total 100 mg

Exemple 16 On fait passer l'ingrédient actif, l'amidon et la cellulose à

7-chloro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl-1-pipér- 20 travers un tamis à mailles n° 44 (normes britanniques) et on azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine. mélange convenablement. On mélange la solution de poly-

Pendant 20 heures, on chauffe à reflux 0,265 g de 7-chloro vinylpyrrolidone avec les poudres obtenues que l'on fait en-

-2,4,5,10- tétrahydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1 - pipér- suite passer à travers un tamis à mailles n° 12 (normes britan-

azinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine -4- thione dans niques). On sèche les granules ainsi formés à 50-60 °C et on

3 ml de N-méthylpipérazine. On dissout le mélange refroidi 25 les fait passer à travers un tamis à mailles n° 16 (normes bri-

dans de l'acide chlorhydrique 1 M, on le lave deux fois avec de tanniques). Ensuite, on ajoute le carboxyméthyl-amidon de l'acétate d'éthyle, on le rend basique avec de l'ammoniaque sodium, le stéarate de magnésium et le talc (que l'on a fait

0,88 et on l'extrait dans du dichlorométhane. On lave l'extrait passer préalablement à travers un tamis à mailles n° 60 (nor-

avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de magnésium et on mes britanniques) ) aux granules qui, après mélange, sont l'évaporé pour obtenir un résidu que l'on cristallise dans un 30 comprimés dans une machine pour former des comprimés pe-

mélange de chloroforme et de n-hexane; point de fusion: sant chacun 100 mg.

173-176 °C.

Exemple 17

4-(4-cyclopropylméthyl-1-pipérazinyl) -7- fluoro -2- méthyl -2,10- dihydropyrazolo [3,4-b] [ 1,5] benzodiazépine.

Pendant 20 heures, à la température ambiante, on agite une solution de 1 g de 7-fluoro -2,10- dihydro -2- méthyl -4-(l-pipérazinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine, de 0,5 g de bromométhylcyclopropane et de 0,0375 g de triéthylamine dans 30 ml d'acétonitrile. On verse la solution dans de l'eau et on extrait trois fois le produit avec du chloroforme. On lave l'extrait organique avec de la saumure saturée et de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on élimine le solvant et on cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 188-189 °C.

De la même manière, on prépare la 4-(4-benzyl -1- pipérazinyl) -7- fluoro -2,10- dihydro -2- méthyl-pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine; point de fusion: 241-245 °C (acétate d'éthyle/éther diéthylique).

Exemple 18

1-oxyde de 4-(7-fluoro -2,10- dihydro -2- méthyl-pyrazolo [ 3,4-b ] [1,5] benzodiazépin -4- yl)-l- méthyl-pipérazine à 1 molécule d'eau.

On agite 2 g de 7-fluoro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pipérazinyl)pyrazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazépine dans 50 ml de dichlorométhane à 0-5 °C tout en ajoutant 1,5 g d'acide m-chloroperbenzoïque par portion. On agite la solution pendant 30 minutes, puis on la filtre à travers une colonne d'alumine basique en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol pour obtenir le composé sous rubrique (point de fusion: 228 °C) après élimination du solvant et cristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther diéthylique.

On prépare les formulations ci-après en utilisant la 7-fluoro -2,10- dihydro -2- méthyl -4- (4-méthyl -1- pipérazinyl)py-razolo [3",4-b] [1,5] benzodiazépine comme ingrédient actif.

Exemple 20

35 On forme des capsules contenant chacune 20 mg de médicament de la manière suivante:

*20 mg 89 mg 89 mg 2 mg 200 mg

On fait passer l'ingrédient actif, la cellulose, l'amidon et le 45 stéarate de magnésium à travers un tamis à mailles n° 44 (normes britanniques) et on en remplit des capsules de gélatine dure (gélules) en quantités de 200 mg.

so Exemple 21

On forme des suppositoires contenant chacun 25 mg d'ingrédient actif de la manière suivante:

Médicament 25 mg

55 Glycérides d'acides gras saturés,

pour compléter à 2 000 mg

On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis à mailles n° 60 (normes britanniques) et on le met en suspension 60 dans les glycérides d'acides gras saturés que l'on a préalablement fait fondre en utilisant la quantité minimum de chaleur nécessaire. On verse ensuite le mélange dans un moule à suppositoires d'une capacité nominale de 2 g, puis on laisse refroidir.

65

Exemple 22

On forme des suspensions contenant chacune 5 mg de médicament par dose de 5 ml de la manière suivante:

Ingrédient actif Amidon 40 Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium Total

Médicament

Carboxyméthyl-cellulose de sodium Sirop

Solution d'acide benzoïque

Arôme

Colorant

Eau purifiée, pour compléter à

5 mg 50 mg 1,25 ml 0,10 ml quantité suffisante quantité suffisante 5 ml

13 646700

On fait passer le médicament à travers un tamis à mailles n° 44 (normes britanniques) et on le mélange avec la carboxy-méthyl-cellulose de sodium et le sirop pour former une pâte lisse. On dilue la solution d'acide benzoïque, l'arôme et le s colorant avec une certaine quantité d'eau et on ajoute la dilution ainsi formée tout en agitant. On ajoute ensuite une quantité d'eau suffisante pour atteindre le volume requis.

c

Claims (14)

1. 646700

   2

   ou un de ses sels d'addition d'acide; formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CM, un groupe alcényle en C2_4, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C^-alkyle en CH, un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en C^4, un groupe alcanoyle en Ci_4, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe acyl en C2_4-amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C,_4, un groupe alkyl en C^-thio, un groupe haloalcoxy en C^ ou un groupe de formule -S02N(R8)2, -S02R8 0u-so3r8 où R8 représente un groupe alkyle en Q.4, un groupe haloalkyle en CH ou un groupe phényle éventuellement substitué; R5 représente un groupe de formule:

   dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CM, un groupe cycloalkyle en C3_7, un groupe cycloalkyl en C3_7-alkyle en Cw, un groupe haloalkyle en Cw, un groupe alcényle en C2 _4, un groupe alcanoyle en Ci_4, un groupe benzyle, un groupe cyano ou un groupe phényle éventuellement substitué, R10 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CH ou un groupe phényle éventuellement substitué, tandis que n représente 0 ou 1 ; R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcényle en C,^, un groupe cycloalkyle en C37, un groupe cycloalkyl en C^-alkyle en C14, un groupe haloalkyle en C^, un groupe benzyle, un groupe alcanoyle en Cw, un groupe carbalcoxy en CM ou un groupe benzoyle; tandis que R7 a une des significations indiquées pour R6 ou représente un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe amino ou un groupe acyl en Cj_4-amino.
2. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^, un groupe alcényle en C2 4, un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en C] 4, un groupe nitro, un groupe alcoxy en C,^, un groupe haloalcoxy en Q 4, un groupe alkyl en C^-thio, un groupe haloalkyl en C| 4-sulfonyle ou un groupe phényl-sulfonyle, R4 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci_i0, un groupe cycloalkyle en C3...7, un groupe cycloalkyl en C^-alkyle en C]_ 4 ou un groupe benzyle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci_10, R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^, un groupe cycloalkyle en C3 7, un groupe cycloalkyl en C3 7-alkyle en CM ou un groupe benzyle et R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Q 4.
3. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:

   dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 15 en CM, un groupe alcényle en C2_4, un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en CM, un groupe nitro, un groupe alcoxy en Cj_4, un groupe alkyl en C^-thio ou un groupe phénylsul-fonyle, R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q.jo, un groupe cycloalkyle en C3 7, un groupe cycloalkyl 20 en C3_7-alkyle en C^ ou un groupe benzyle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Q 10 et R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ch4, un groupe cycloalkyle en C3._7, un groupe cycloalkyl en C3 7-alk-yle en CM ou un groupe benzyle.

   25 4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle en C^, R6 représente un groupe alkyle en C]. 6, un groupe cycloalkyle en C3 7 ou un groupe cycloalkyl 30 en C^-alkyle en C^, R7 représente un atome d'hydrogène et R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C]^,, un groupe cycloalkyl en C3 7-alkyle en Cj 4 ou un groupe benzyle.
4. 5. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce 35 que R2 représente un atome d'halogène et R' et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou R2 et R3 représentent chacun un atome d'halogène et R1 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle, R7 représente un atome d'hydrogène et R9 représente

   40 un groupe méthyle.
5. 6. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule R5H avec un composé de formule

   45

   50

   R

   R"

   55

   R

   dans laquelle Q représente un radical pouvant être séparé avec l'atome d'hydrogène de l'amine R5H.
6. 7. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une des 60 revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule R5H avec un composé de formule (III) dans laquelle Q représente un radical pouvant être séparé avec l'atome d'hydrogène de l'amine R5H et R6 ou R9 est un atome d'hydrogène, et en ce qu'on procède ensuite à une réaction 65 avec un composé de formule R6X ou R9X respectivement, X étant un groupe éliminable.
7. 8. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir une

   3

   646700

   amine de formule R5H avec un composé de formule (III) dans laquelle Q représente un radical pouvant être séparé avec l'atome d'hydrogène de l'amine R5H, n étant 0, et en ce qu'on effectue ensuite une oxydation.
8. 9. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule R5H, n étant 0, avec un composé de formule (III) dans laquelle Q représente un radical pouvant être séparé avec l'atome d'hydrogène de l'amine R5H et R6 ou R9 est un atome d'hydrogène, en ce qu'on procède ensuite à une réaction avec un composé de formule R6X ou R9X respectivement, X étant un groupe éliminable et en ce qu'on effectue ensuite une oxydation.
9. 10. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue une cyclisation d'un composé de formule dans laquelle les radicaux R1 à R7 ont les significations définies dans la revendication 1.
10. 16. Composition pharmaceutique comprenant comme principe actif un composé selon l'une des revendications 1 à 5, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.

    15

    nh2 cor:

    -R

    nr

    (xv)
11. 11. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue une cyclisation d'un composé de formule (IV), R6 ou R9 représentant un atome d'hydrogène, et en ce qu'on procède ensuite à une réaction avec un composé de formule R6X ou R9X respectivement, X étant un groupe éliminable.
12. 12. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue une cyclisation d'un composé de formule (IV) dans lequel n est 0, et en ce qu'on effectue ensuite une oxydation.
13. 13. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue une cyclisation d'un composé de formule (IV), R6 ou R9 représentant un atome d'hydrogène et n étant 0, en ce qu'on procède ensuite à une réaction avec un composé de formule R6X ou R9X, respectivement, X étant un groupe éliminable, et en ce qu'on effectue ensuite une oxydation.
14. 14. Composé pour la mise en œuvre du procédé selon l'une des revendications 6 à 9, répondant à la formule:

    20