DD156260A1

DD156260A1 - Herstellung von imidazolderivaten

Info

Publication number: DD156260A1
Application number: DD81227588A
Authority: DD
Inventors: Arto J Karjalainen; Kauko O A Kurkela
Original assignee: Farmos Group Ltd
Priority date: 1980-02-13
Filing date: 1981-02-12
Publication date: 1982-08-11
Also published as: EP0034473B1; ATE2322T1; AU6716381A; NZ196250A; FI73415B; NO153455C; DK151627C; NO810478L; DK157861C; DK157861B; IL62110A; DK151627B; DE3160036D1; EP0034474B1; ZA81977B; NO810479L; JPH0215538B2; AU537028B2; FI73416C; US4684659A

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktiven Imidazolderivaten mit pharmazeutisch wertvollen Eigenschaften, insbesondere fuer die Behandlung von Bluthochdruck. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserter antihypertonischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden neuartige Verbindungen der Formel I hergestellt, wobei R tief 1, R tief 2 und R tief3 gleichartig oder verschieden sein koennen und aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Ethyl, der Methoxy-, Amino-, Hydroxy- oder Nitrogruppe auszuwaehlen sind; R tief 4 wird aus Wasserstoff und einer 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgruppe ausgewaehlt; X wird aus der Stoffgruppe ausgewaehlt, die aus O und R tief 5 besteht; R tief 5 besteht aus Wasserstoff oder einer Hydroxyverbindung; n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; X kann auch fuer -CH=CH- stehen, n ist dann 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und deren nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Saeureadditionssalze sowie daraus hergestellte Mischungen.Die erfindungsgemaessen Verbindungen wirken ausserdem Beta - blockend, antithrombotisch und antimikrobiell.

Description

. .,; .. . ; · . V

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktiven Imidazolderivaten K

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktiven Imidazolderivaten, insbesondere von 4-substituierten Imidazolderivaten und deren nichttoxische, pharmazeutisch brauchbaren Säurezusatzsalze sowie auf die Herstellung und den Gebrauch der sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen,

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck«

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bekannte Verbindungen mit bluthochdrucksenkenden Eigenschaften können nach ihrem pharmakologischen Mechanismus wie folgt gruppiert werden:

1»· Diuretica wie z, B. Tienilsäure (US-PS.3 758 606), Metolazon (US-PS 3 360 518) und Bumetadin (US-PS 3 634 583), '

2* Stimulanzien zentraler c£-·-adrenergischer Rezeptoren wie Zp: B. Clonidin (US-PS-3. 202 660), Imidazolabkömmlinge "(Jen et al., J« Med. Chem«, 18 (1975), 90), Guanabenz (DE-OS 1 802 364), BS 100-141 (PR-PS 1 584 670), Tiamenidin (DS-OS 1 941 761), Guanazodin (GB-PS 1 216 096) und Guanethidin (US-PS 2 928 829);

i7. JUL 1981*945575

Rfl'fi ft -2- 2.7.1981

*J O Q Q WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

« 3» c6-Adrenergische Blocker wie ζ, B. Prazosin (US-PS 3 511 836)j -

4. ß-Adrenergische Blocker wie z. B. Propranolol (US-PS 3 337 628) und Metoprolol (DE-PS 2 106 209)» '

^ 5·^: Dopamin«ß-hydroxylase-Hemmer wie z. B. Bupicomid (DE-OS 2 217 084)j

6« ITorepinephrin-entleerende Drogen wie z· B₀ MJ 10459-2 (Mathier et al.. J. Med. Chem. 16 (1973) 901);

7e Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems wie z. B. Saralasin (DS-PS 2 127 393) und Captopril (Svensk Parm. 0?idskr_e 83.(1979) 71) und

8.^! Periphere Vasodilatoren wie z. B₀ Minoxidil (US-PS

- 3 644 364).

- ' '.' .' · Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserter antihypertonischer Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Von den mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwandten 4-substituierten Arylalkylimidazolen sind bislang lediglich 4-][2-(Phenyl)-ethyl]-imidazol (CiA₀ 56:14256a,

-3- ' 2.7.1-981

V/P C 07 D/227 588/8 (58 611/18).

C* A.'6O:14495e) und 4-[2-(3;4^t-Dimethoxyphenyl)ethyi]-5-methyl-imidazol.(ö.A* 74 i 1.42135z) beschrieben worden« Der Stand der Technik schließt indessen irgendeine pharmazeutische Nutzanwendung dieser Verbindungen nicht aus«

Die Arylalkylimidazol-Abkömmlinge und deren nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden

(I)

wobei R.J, R₂ und R^ gleichartig oder different sein können und aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Ethyl, Brom der Methoxy-, Amino-j Hydroxy- oder Nitrogruppe auszuwählen sind; R. wird aus Wasserstoff und einer 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgruppe ausgewählt|^:

0 ^R5

Mt

X wird aus der Stoffgruppe ausgewählt, die aus -G- und -CH besteht; Rj- besteht aus Wasserstoff oder einer Hydroxylverbindung i η ist eine ganze Zahl von 1 bis 4» X kann auch für -CH=CH- stehen, η ist dann 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis -3·

Die Verbindungen der Formel (I) stellen Basen dar, die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren Säurezusatzsalze bilden» Auf diese Weise entstehen zahlreiche pharmazeutisch verwendbare Säurezusatzsalze wie beispielsweise Chloride, Bromide, Sulfate, !Titrate, Phosphate,

2 7

-4- 2.7.1981

,WP'.C 07 D/227.588/8 (58.611/18)

Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Zitrate, Benzoate, Salizylate, Askorbate u. ä·.

Darüber hinaus beschreibt die vorliegende Erfindung vorteilhafte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der oben genannten Formel (I)« :

Desweiteren beinhaltet die Erfindung neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen mit mindestens einer der Verbindungen nach Formel (I) oder deren nichttoxischem, pharmazeutisch, verwendbarem Salz sowie den hierfür pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff»

Schließlich noch vermittelt die vorliegende Erfindungein Verfahren zur Behandlung eines unter Bluthochdruck leidenden Säugers, wobei das Verfahren in der Verabreichung einer wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Verbindungen der Formel (I) und deren nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen an den Saugen besteht. _;. .

Wechselweise beinhaltet das genannte Verfahren die Verabreichung einer Zusammensetzung aus einer wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung aus- der Gruppe der Verbindungen 'der Formel (I) und deren nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sowie einem ihrer pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoffe_e

Die vorliegende Erfindung umfaßt beispielsweise die folgenden speziellen Verbindungen der Formel (I), wobei X für -CHRr-- steht und R_c Wasserstoff darstellt«

Ό Q ϋ U -5- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

4-[2-(2·-Methylphenyl)-ethyl/ -imidazol 4-£2~(3^f-Methylphenyl)-ethyl]-imidazol 4l"[2-C4' -Met hy !phenyl )-ethylJ~imidazol 4-[2«(2», 3'-Dimethylphenyl)-ethyl3-imidazol 4-[2-(2¹J 6·-Dimethylphenyl)-ethylJ-imidazol 4-Γ2-(2·, 4'-Dimethylphenyl)-ethyl|-imidazol 4-[2-(2^f, 4', 6^l-Trimethylphenyl)-ethylJ-iniidazol

4-L2-C2'-Ethylphenyl)-ethyl]-imidazol 4—L²~C²' j6'-Diethylphenyl)-ethyl]-iBiidazol 4-12-( 2!' -Met hoxy phenyl) -ethyl] -itnidazol 4-[2~(2^!-Chlorphenyl)-ethylJ-imidazol 4-[2-(3'-Chlorphenyl)-ethy lj -imidazol

4-[2-(4'-Chlorphenyl)-ethylj-imidazol

4-[2-(2^!,6^!-Dichlorphenyl)-ethyl] -imidazol

4-[2-(2« ,3'-DichlorphenyD-ethylj »imidazol

4-[2-( 2»., 6«-Dibrociphenyl) -ethyl] - imidazol

4-^2-(2',6^f-Diflurphenyl)-ethylJ-imidazol

4~£2-(2^t-Methylphenyl)~ethyl]-5-methyl-imidazol 4—T_2—C2* ,6*-Dimethylphenyl)-ethylj -5-methyl-imidazol 4-13-(Phenyl)~propy IJ-imidazol 4-I.3-C 2 ^f-Methylphenyl)-propy Ij-imidazol 4-[3-(3'-Methylpheny1)~propy lj -imidazol 4-.£3-(4^t-Methylphenyl)-propyl] -imidazol 4~L3-(2^f ,3^!-Diniethylohenyl)-propylJ -imidazol 4-{j3-(2^l ,6"-Dimethylphenyl)-propyl] -imidazol

4« |^3-.( 2'-Chlorphenyl )-propyl]-imidazol

4-^3-(2·, 6'-DichlorphenyD-propylJ-imidazol

4-|[_4-( 2'-Met hylphenyl )-b ut ylj-imidazol

4-J^4-( 3' -Me thy !phenyl )-butylj -imidazol

4-^4-(2',3^f-Dimethylphenyl)-butylj -imidazol 4-.Γ4-(2' ,6»-Dimethylphenyl)-butyl] -imidazol 4~|4-.(2^t ,6^f-Dichlorphenyl)-butylj-imidazol 4-.T5„( 2' -Methylphenyl )~pentylj -imidazol

WP C 07 D/227 588/8' (58 611/18)

4~IJ5-(2^I ,G'-Dimethylohenyl^pentylJ -imidazol (2· ,e^-DichlorpiienyD-pentylj -imidazol

Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin die nachstehenden speziellen und für Verbindungen der Formel (I) beispiels-

~\ haften Substanzen, in denen X für -CHRr-- steht und R,- eine

^ 5

Hydroxygruppe darstellt*

4-[2-( 2 ^f-Methylphenyl)-1-hydroxy ethyl]-imidazol 4-"[2-( 3 '-MethylphenyD-1 -hydroxy ethyl] -imidazol 4~¹[2-( 4 «-Met hy !phenyl )-1 -hydroxy et hylj-imidazol 4-{_2-(2¹,6 ^!-Dimethylphenyl)-1-hydroxy ethylJ -imidazol 4-[_2-(2«,3'-Dimethylphenyl)-1-hydroxyethyl]-imidazol 4-.f2-(2« -BthylphenyD-1-hydroxyethyl] -imidazol 4-Γ2-(2',6'-Diethylphenyl)-1-hydroxyethy lj -imidazol 4-^2-(2^t-Chlorphenyl)-1-hydroxyethylJ-imidazol 4-l2-(2',6'-Dichlorphenyl)-1-hydroxyethyl]-imidazol 4-][2~(2' ,6'-Dibromphenyl)-1 -hydroxyethylQ -imidazol ) 4-^2-(2'-Hethylphenyl)-1-hydroxyethyl]-5-ßiethyl-imidazol

4-jj2-( 2',6'-Dimethylphenyl)-1 -hydroxyethylj -5-methyl-imidazol 4- (3-Phenyl-1-hydroxypropyl)-imidazol 4-^3-(2^!-Methylphenyl)~1-hydroxypropyl^-imidazol 4-.^3-(3»-Methylphenyl)-1-hydroxypropyl -imidazol

, 4-[3-(4^!-Methylphenyl)-1-hydroxypropylJ-imidazol "· '

4-£3-(2¹,3^!-Dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl] -imidazol 4-Γ3-(2·,4'-Dimethylphenyl)-1-hydroxypropylj -imidazol 4- £3-(2^!,6'-Dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl]-imidazol 4-f3-(2',6'-Dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl^-5-methyl-imidazol

4-[4-(2'-Methylphenyl)-1-hydroxybutyl]-imidazol 4„|*4-(2^! ,4'-Dimethylphenyl)-1-hydroxybutyl] -imidazol 4-[_>4-(2^l,6^f-Dimethylphenyl)-1-hydroxybutyl]-imidazol 4-[_5„( 2'-Met hylphenyl)-1-hydroxy pentylj imidazol

7 S RR B

/JOUU _Wp _{c Ο}γ D/227. 588/8

B ~⁷~ 2.7.1981

(58 611/18)

4-[5-(2·,6'-Dimethylphenyl)-1-hydroxypentyl] -imidazol 4-£3-(2^f,4^f,6^!-Trimethylphenyl)-1-hydroxypropyi]-imidazol 4-'[3-C4^t-Sthylphenyl)-1-hydroxypropyl| ~imidazol 4-(2-Phenyl»1-hydroxyethyl)-imidazol 4-^4-(2^! ,6»-DichlorphenyD-i-hydroxybutyl] -imidazol 4- \2--( 2^! 16' -Dichlorphenyl )-1 -hy droxy ethylj -5-methyl-imidazol 4-[2-(2'-ChIOrPhOiIyI)-I-hydroxyethyl -5-methyl-imidazol 4- £3-(2',3^f-Dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl] -5-methyl-imidazol 4- (3-Phenyl-1 -hydroxypropyi)-5-tnethy 1-imidazol

4- (2-PheJayl-1-hy droxy ethyl )-5~iaethyl-imidazol j2-(2♦,3',-Dirnethylphenyi )-1 -hydroxyethyl[-5-methyl-imidazol

3-(4'-Methylphenyl)-1-hydroxypropylj-5-methy1-imidazol '3-,(3t-Methylphenyl)-1-hydroxypropyIj -5-ciethyl-imidazol 3-(4'-Methoxyphenyl)-1-hydroxypropy ]J-5-methyl-imidazol 2-(2',5'-Dimethylphenyl)-1-hydroxyethylj-5-methyl-imidazol '2-(3^f ,4^!-Dimethylphenyl)-»1-hydroxyethy^ -5-methyl-imidazol

sowie die folgenden speziellen Verbindungen der formel (I), in denen X ^ C=O darstellt:

4- [2-(2·,6 *-Dimethylphenyl)-1-oxoethyl] -iaidazol -(2^! _t6^f«Dichlorphenyl)-1-oxoethylj~imidazol

4—Γ3—C2'-Methylphenyl)-1-oxopropy IJ-imidazol 4«^2-(2'-Chlorphenyl)-1-oxoethylj-imidazol 4-[3-(2·-Chlorphenyl)-1-oxopropyll-imidazol 4-Γ3—(3^f-Methylphenyl)-1-oxopropyIj-imidazol 4—^3-C4^f-Methylphenyl)-1-oxopropyl}-imidazol 4-j^3-( 2», 6'-Dimethylphenyl )-1-oxopropylj-imidazol 4-^3-(2^f,3'-Dimethylphenyl)-1-oxopropy lJ-imidazol 4—Γ5—(2',6'-Dimethylphenyl)-1-oxopentylJ-imidazol

Die vorliegende Erfindung umfaßt die folgenden speziellen

2 7 7 S B R ft- "^8<" 2.7.1981

^* /^UO U Υ/Ρ Ο 07 D/227 588/8

(58 611/18)

und für Verbindungen der Formel (I) beispielhaften Substanzen, in denen X -CH=Ch- darstellt:

4«*j[3-.( 2', 6' -Dimethy !phenyl )-1 -propenyl] -imidazol

4-f2-(2',3'-Dimethylphenyl)ethenylj -imidazol

4-^2-(2%6«-Dimethy lphenyl)-ethenyl]-imidazol

4-^5-(2',6♦-Dimethylphenyl)-1-pentenyl]-imidazol 4-^2-(2',6·-Dichlorphenyl)-ethenylj-imidazol

4~jP3-(2' ,4^t-Dimethylphenyl)-1-propenylJ-iniidazol 4-Γ3-(2',3'-Dimethylphenyl)-1-propenylj-imidazol

4-(3-Phenyl-1-propenyl)-imidazol "

4-£ß-(2·-Methylphenyl)-1-propenylj -imidazol 4«£3-(3t«Methylphenyl)-1-propenylJ-imidazol 4-(_3-(4 * -Methylphenyl )-1-propenyl}-imidazol

4-^3-.(2^| ,4« ,o'-TrimethylphenylJ-i'-propenyIJ«imidazol

4«,^3-(4»-Ethylphenyl)«-1-propenylJ-imidazol 4-p-(3' s4*-Dihydroxyphenyl )-ethenylj -imidazol

4-j^5-( 2«-Methylphenyl )-1-pent enyl]-imidazol

4-—^4-—C2',6'-Dichlorphenyl )-1 -butenyIJ-imidazol 4-^2-.(2^f ,6^!-Dichlorphenyl)-ethenylJ-5-niethyl-imidazol 4-[]2-( 2'-Chlorphenyl )-ethenylJ-5-methyl-imidazol 4-,Γ3-(3* -Met hoxy phenyl )-1-propenylJ -imidazol 4-.J"2-(2' ,6^!-Dimethylphenyl)-ethenylJ-5-methyl-imidazol

4«^2-(2^f ,4',ö'-TrimethylphenyD-ethenyJ-imidazol 4-.f2-(2',3*-Dichlorphenyl)-ethenyIj-imidazol 4- ^2-( 2», 3 · -Dimethylphenyl )-ethenylJ -5-methyl-imidazol

4«^2-(2',6»-DiethylphenyD-etheny J-imidazol 4-"[2--(21,3' -Diethylphenyl)-ethenyJ-imidazol

4-[2-(2» ,6»-Dimethoxyphenyl)-ethenyl]-imidazol

4-£2-(2:»,6'-Difluorphenyl)-ethenyl]-imidazol 4-,ξ2-(2^f,6'-Dibromphenyl)-ethenylJ imidazol

4-Γ3-(2',6»-Dimethylphenyl)-1-propenyll-5-methyI-imidazol

2 /

*"⁹" 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

4-[3~(2',6'-Diethylphenyl)-1 -propenyl^J-imidazol 4-j3-(2^f-Bromphenyl)-1-propenylJ-imidazol 4-£3-( 3' -Chlorphenyl )-1 -propenylj-imidazol 4-|[3-(4^l-Chlorphenyl)-1-propenyl] ~5-tüethyl-imidazol 4-JJ3-C 2^f,6' »Dichlorphenyl )-1 -propenyl] -imidazol 4-[3-(2^f,6'-Dibromphenyl)-1-propenylj-imidazol 4-(~'Phenyl~1-butenyl)-5-!iiethyl-imidazol 4-^3-(2^/j,3^f -Difluorphenyl )-1-propenylj -imidazol 4- [3-(2',3 *"Dimethoxyphenyl)-1-propenyl]-imidazol 4-Jl3~(2' ,4'-Dihydroxyphenyl)-1-propenylJ-ioiidazol 4- ![3-⁴C 2' -Hydroxyphenyl )-1 -propenyljj -imidazol t j4^t-l>ichlorphenyl)-1-butenylj-imidazol

4-*4-(2',6'-Dimethoxyphenyl)-1-butenyl] -imidazol 4- L4-(2 *, 3 '-Diet hy !phenyl )-1 -but enylj -imidazol 4« 4«(2^f _t6^l-Dimethylphenyl)-1-butenyl]-.iniidazol 4- "4-(2^f-Hydroxyphenyl)-1-butenylJ-imidazol 4-Γ5-(2» -BromphenyD-1-pentenylJ -imidazol 4-[5-.(2^f ,6'—DichlorphenyD-1-pentenylJ -imidazol 4-f_>5-(3^l-Methoxyphenyl)-1-pentenylj -irnidazol

(2^! _$3^!-Dimethylphenyl)-1-propeny^ -5-methyl-imidazol 4-(3-Pheny1-1-propenyl)-5-methyl-imidazol 4-(2-Phenylethenyl)-5-methyl-imidazol 4-r3-(4'-Methylphenyl)-1«propenyl] -5-methyl-imidazol 4» ^3«( 3 «.-Me thy !phenyl )-1 -propenylJ-5-me thy 1- imidazol ^C3' ,4^f-Dimethylphenyl)-ethenyl]-5-methyl-imidazol (2' ,5 ^t-Dimethylphenyl)-ethenyir3-5-iQethyi-imidazol

Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ausgezeichnete antihypertonische Eigenschaften festgestellt worden© Vorangegangene Versuche haben gezeigt, daß sie auch andere pharmazeutisch wertvolle Eigenschaften wie beispiels-

227568 8 -ίο- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 Λ (58 611/18)

weise ß-Blockung sowie antithrombotische und antimikrobiel-Ie Aktivität besitzen»

Wenngleich alle Verbindungen der Formel (I) die vorgenannten Wirkungen aufweisen, gelten bestimmte Gruppen der Verbindungen weiterhin als bevorzugt· Eine dieser bevorzugten Gruppen kann durch die nachstehende Strukturformel

.GH-(CH ) . 2'n

(II)

dargestellt werden, wobei R,- und η die bereits genannten Bedeutungen besitzenj R¹-, R¹O ¹^d R*\ stehen jeweils für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl oder eine Methoxygruppei R% ist ¥/asserstoff oder Methyl*

Insbesondere bevorzugte Antihypertonica sind jene Verbindungen der oben aufgeführten Formel (II), bei denen R¹.., R'o» RS und RA₁- die vorgenannten Bedeutungen haben und R¹^ für Wasserstoff steht. ,

Die ß-blockende Wirkung hat sich insbesondere in Verbinungen der oben genannten Formel (II) gezeigt, bei denen R₁- eine Hydroxy gruppe ist, R'·*» R¹ _? und R¹ «die vorgenannten Bedeutungen besitzen und R¹. für ein Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht«

Es hat sich gezeigt, daß Verbindungen, bei denen X für -CH= CH- steht, eine bemerkenswerte antimikrobielle Wirkung besitzen» . ·

/ Dl O O O -ιΐ- 2»7·»981

WP G 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Nach einem charakteristischen Merkmal der Erfindung werden jene Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CHOH- oder -CO- steht, durch eine Grignard-Reaktion hergestellt» wobei ein Imidazolaldehyd der Formel

Il

H C-H

bei dem R^ der vorgenannten Bedeutung entspricht, mit einem Arylalkylmagnesiumhalid-Abkönimling der Formel

(CHg)_nMgHaI

bei dem R-, Rp» Ro, R, und η den vorgenannten Bedeutungen entsprechen und Hai ein Halogenatom darstellt_s zur Reaktion gebracht wird. Diese Reaktion liefert nicht nur das erwartete Produkt, bei dem X für -CHOH- steht, sondern auch das entsprechende Produkt, bei dem X für -CO- steht«

Das Arylalkylmagnesiumhalid-Derivat kann beispielsweise ein Arylalkylmagnesiumbromid-Derivat sein, das durch. Reagieren des entsprechenden Arylalkylbromid-Derivates mit Magnesium hergestellt Y/ird» Zu den geeigneten Lösungsmitteln für die Reaktion gehört eine Reihe von Ethern, vorzugsweise Tetrahydrofuran« Das Arylalkylmagnesiumhalid-Derivat wird in der üblichen Weise durch Auftropfen des Arylalkylmagnesiumhalid-

22 7 588 8 ~¹²~ 2,7.1981

WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

Derivates in einem geeigneten Lösungsmittel (z, B, Tey trahydrofuran) auf mit Tetrahydrofuran bedeckte Magnesium«

Drehspäne beim Siedepunkt der Reaktionsmischung hergestellt, • ; Hach dem Reagieren der Magnesium-Drehspäne wird das Gemisch

vorsichtig gekühlt, und das 4-Imidazol-Derivat wird in fe-¹^i ster Form in kleinen Portionen hinzugegeben,

Uach dem Hinzufügen wird das Reaktionsgemisch am Rückflußkühler gekocht, bis das gesamte 4-Imidazol-Derivat in die Reaktion eingegangen ist_o Die Reaktionszeit variiert zwischen 1 und 5 h. Bei der Reaktion werden mindestens zwei Äquivalente Arylalkylmägnesiumhalid pro ein Äquivalent 4-Imidazolaldehyd verwendet, da.die letztgenannte Verbindung aktiven Wasserstoff enthält, der seinerseits einen Teil des Grignard-Reagens bindet_o ^! -

Die oben beschriebene Grignard-Reaktion unter Verwendung eines 4-Imidazolaldehyds als Ausgangsmaterial ist ein 'J-'' überraschendes und neues Verfahren zur Synthese der Imidazol-Abkömmlinge, Überraschend ist das Verfahren im Hinblick auf die Erkenntnisse nach dem neuesten Stand der Technik, So stellen beispielsweise Deulofeu et al,, J, Qrg, Chern,·, 1949, 915 fest, daß 4-Imidazolaldehyd mit "Methy 1-mägnesiumiodid, also in der Grignard-Reaktion, nicht rea- giertν Weiterhin überrascht, daß in der oben beschriebenen Grignard-Reaktion eine Verbindung der Formel (III)

< >

227 5 8

2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

gebildet wird, bei der R^, Rp» Ro» R/ und n .die bereits.genannten Bedeutungen tragen, Die Menge der Verbindung der Formel (III), die aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden kann, hangt von der Struktur des Derivats, der Reaktionszeit und der Menge des verwendeten Grignärd-Reagens ab» Wenn also 1 1/2 Äquivalente eines längerkettigen Grignard-Reagens mit dem verhältnismäßig kürzere Reaktionszeiten als gewöhnlich (2 bis 2 1/2 h) benötigenden Aldehyd-Derivat zur Reaktion gebracht werden, dann kann die Menge der Verbindung nach Formel (111) bis zu 50 % der isolierten Produkte ausmachen.

Bin anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen X für -CHOH-steht, umfaßt das Reduzieren einer Verbindung der Formel

(III) auf eine Verbindung der Formel (I), bei der X gleich -CHOH- ist. Die Reduktion wird durch gebräuchliche Verfahren wie beispielsweise die Verwendung von Borhydrid in Ethanol vorgenommen«

Ein Zwei-Stufen-Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung, bei denen X für -CHgsteht, umfaßt eine erste Stufe, in der eine Verbindung der Formel (I) mit X = -CHOH- zu einer Verbindung der Formel

(IV) dehydriert wird

CH=CH-(CH₂)_n-

(IV)

22 7 5 8 8 8 ~¹⁴" 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

wobei R-, R₂, R~ und R. der vorangegangenen Beschreibung entsprechen uud η von 0 bis 3 reicht,

und eine zweite Stufe, in der die Verbindung der Formel (IV) . - zu einer Verbindung der Formel (I) mit X = -CH₂- hydrierte wird.

^^J Die Dehydration wird vorteilhafterweise unter Rückflußbedingungen in einer geeigneten sauren Lösung wie z, B, konzentrierter Salzsäure vorgenommen» In der zweiten Stufe wird die Hydrierung gewöhnlich bei Zimmertemperatur unter gutem Umrühren in der oben genannten sauren Lösung bei Anwesenheit eines Katalysators in Wasserstoffatmosphäre durchgeführt* Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Platinoxid, Palladium-auf-Kohlenstoff oder Raney-Mckel«

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wobei X für -CH₂- steht, umfaßt das Reagieren von Formamid mit einem Benzen-Abkömmling der Formel

CH₂-(CH₂)_n-Q

wobei R-, R₂, R^ und η den bereits gegebenen Definitionen entsprechen und Q ein Radikal der Formel

22 7 588 B ~¹⁵~ 2.7.1981

WP C 07 D/22-7 588/8 (58 611/18)

ο ο ο JCj) Λ

.C-GH-NH-G-R, -C-CHlffiCHo'aA^y oder -CH-C-R,

- ι - ι <- t 4

R₄ R₄ Hal

ist_s in dem R eine substituierte und unsubstituierte Alkyl-, Arylalkyl-- oder Arylgruppe ist und R. und Hai den bereits ge nannten Bedeutungen entsprechen. Vorteilhafterweise wird die Reaktion bei lebhaft in Formamid kochendem Benzen-Derivat durchgeführt} die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit vom jeweils verwendeten Material»

Die typischen Reaktionszeiten reichen von 30 min ,bis 8 h. Um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, muß, wenn Q im Ausgangsmaterial

0 0 .

-C-CH-M-C-R

ist, der Formamid-Behandlung selbstverständlich eine Reaktion mit einer geeigneten Säure (z_e B₀ HCl) folgen.

In ähnlicher Weise folgt, wenn ein Ausgangstnaterial'mit 0 j ν

it //""NX

Q= -G-OHMHOH₂--< f J) verwendet wird, der Formamid-Be-R₄ \_/

handlung eine Hydrierung, um'somit die gewünschte Verbindung der Formel (I) herzustellen, - - .

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

22 7 58 8 8 -«-

2.7*1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Formel (I), bei denen X für -CH₂- steht, umfaßt das Hydrolisieren einer entsprechenden Verbindung der Formel

nit / <τγτ ι

C=O

ι -

bei der R-, R₂, R-, R. und η den bereits gegebenen Definitionen entsprechen und Rr eine Alkylgruppe von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-Radikal von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt· Die Hydrolyse wird vorzugsweise durch Kochen des .Ausgangsmaterials - eines N-azylierten Imidazol-Derivates - in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure bis zum Abschluß der Reaktion vorgenommen.

Ein wieder anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen X für -CHp- steht, umschließt das Hydrieren eines Ausgangsmaterials der Formel

@9 &» / +J

2.7.198V

WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

-C CH₂ )_n-,

CH,

oder

0H₂-(CH₂)_n-

wobei R-_s

-_s Rp» Ro» R tungen besitzen und

Rg die bereits genannten Bedeueine Arylgruppe darstellt» Die'Hydrierung" wird geeigneterweise in Anwesenheit eines passenden Katalysators und unter Umrühren in Wasserstoffatomosphäre .vorgenommen. Als geeignete Katalysatoren gelten Platinoxid, Palladium- auf Kohlenstoff und Raney-Nickel. Die Reactionstemperaturen variieren in Abhängigkeit vom verwendeten Ausgangsrnaterial} als typisch gelten Temperaturen von-25 bis 70 °C_e

Die vorliegende Erfindung vermittelt darüber hinaus noch ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist und X für -CH₂- steht. Dabei v/ird gemäß dieser Verkörperung der Erfindung ein Ausgangsstoff der Formel V

2 7 588 8

2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

?9

.CH₀-(CH₉) -C - G-H

C. C. ΐΐ χ j

10 11

(V)

mit einem Reagens zur Reaktion gebracht, welches in der Lage ist, den genannten Ausgangsstoff in das entsprechende Imidazol der Formel

-CH₂-C OH₂ )_n-

zu überführen. Hierbei haben R., definierten Bedeutungen,,

und η die bereits

Beim eben genannten Ausgangsstoff entsprechen R^, R₂ und η ebenfalls den bereits gegebenen Definitionenj Rg, Rq, R₁₀ und R₁-, welche gleich oder different sein können, stehen jeweils für Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe, ein -0- Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder für ---,,-V--

' ' 0 *;' . .' · . ; :.

-0-C-R₆

wobei Rr der bereits gegebenen Beschreibung entspricht; desgleichen können R_Q und R^₀ oder R 'und R₁₁ zur Bildung einer Ketogruppe kombiniert v/erden, wie auch Rg und R-jq sowie Rq und R₁₁ gleichzeitig Ketogruppen bilden können.

Q -19- 2.7.1981 ~ "~ - _{WJ) 0 o7 D/227 588/8}

(58 611/18)

Zu den für die Überführung des dargestellten Ausgangsstoffes zum entsprechenden Imidazol geeigneten Reagenzien gehören MLjH-CH₂O (oder eine Ammoniak- und Formaldehydquelle )\ M=CH-SH₀J 0

η .

· H-C-O-KHT und HCOM₀. 4 2

Die Wahl des geeigneten Reagens variiert 'in Abhängigkeit von dem im Einzelfall verwendeten Ausgangsstoff. Wenn es sich bei dem Ausgangsmaterial beispielsweise um ein HaIoketon oder ein Haloaldehyd handelt, wenn beispielsweise Rg und R..Q gemeinsam eine Ketogruppe bilden, wenn R_q für Brom und R-- für Wasserstoff steht, oder wenn Rq und R--eine Ketogruppe bilden und R„ für Brom und R-_Q für Wasserstoff stehen, dann empfiehlt es sich, das Ausgangsmaterial mit Formamid zur Reaktion zu bringen, um das 4-Arylalkyl~ imidazol-Derivat zu erlangen«,

Formamid sollte ebenfalls in jenen Fällen als Reagens verwendet werden, in denen anstatt des Bromatoms im eben genannten Ausgangsstoff eine Hydroxyl-, Amino- oder Azetylgruppe vorliegt. In diesen Beispielen wird Formamid im Überschuß verwendet und wirkt so teilweise als Lösungsmittel. Generell wird die Reaktion im Siedebereich des Formamide über eine Zeitspanne von 1 bis 5 η gefahren.

Ist das Ausgangsmaterial ein Glyoxal-=Abkömmling wie z. B. Benzylgloxal oder eine andere Verbindung des Typs

0 0

, -CH₂ (CH₂J_nC-C-H

dann wird das zur Synthese des Imidazol-Ringes benötigte

'9 9 7 ζ ft ftft -²⁰- 2.7.1981 L· L I *J O Q U WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

. . Ammoniak vorteilhafterweise aus Ammoniumazetat bezogen, während das benötigte Formalin durch Hexamethylentetramin bereitgestellt wirdj zwei Äquivalente dieser Reagenzien werden pro Äquivalent des Glyoxal-Abkömmlings eingesetzt· Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid und Formamid. Die typische Reaktionstemperatur liegt beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, die Reaktionszeit dauert gewöhnlich 1 bis 3 h. Alternativ kann der Glyoxal-Abkömmling direkt mit Ammoniak und Formaldehyd oder mit Formamid zur Reaktion gebracht werden, die Erträge des gewünschten Produktes sind dann aber generell niedriger»

Ein überraschender Aspekt der oben genannten Reaktion ist die Tatsache, daß die Hydroxyazetat-Ausgangsstoffe, also z» Be Verbindungen der Formel

OH O-Alkyl

O-Alkyl

zur Bildung der entsprechenden Imidazole sehr bereitwillig reagieren (vgl. Beispiel 35 c). ·

In Variation des oben beschriebenen Verfahrens.kann ein Ausgangsstoff der Formel (V) unter milderen Bedingungen als den oben diskutierten mit ,einem geeigneten Reagens insbesondere Formamid - behandelt werden, um die Isolierung des intermediären Oxazols zu ermöglichen, welches dann weiter mit Formamid zur Reaktion gebracht wird, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) herzustellen.

-21- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Bei dieser Verfahrensvariante wird die erste Formamid-Behandlung bei einer niedrigen Temperatur (80 bis 120 ⁰C in Abhängigkeit von dem im einzelnen verwendeten Ausgangsstoff) vorgenommen, um ein Oxazol der Formel

IST

⁰C über

zu erzeugen_s das dann im allgemeinen bei etwa 180 etwa 4 h leicht mit Formamid weiter behandelt wird, um die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung hervorzubringen«

Die Ausgangsstoffe der Formel (V) können mit Hilfe bekannter Verfahren hergestellt werden_e Verwiesen sei hier auf die weiter unten gegebenen Beispiele 35 (a) und (b) zur Beschreibung von Verfahren zur Herstellung verschiedener Ausgangsstoffe der Formel (V)} es versteht sich, daß derartige Beispiele die möglichen Verfahren zur Herstellung der gewünschten Ausgangsstoffe lediglich illustrieren.

22 7 58

-22- .2.7.1981

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Ein weiteres'Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CH=CH- und η für 0 bis 3 steht, ist eine Wittig-Reaktion, in der ein Imidazolaldehyd der Formel. .

_ CHO // ~

bei dem R, die bereits genannte Bedeutung besitzt, mit einem Aralylidentriphenylphosphoran der Formel

reagiert, wobei in dieser Formel R.

und

die schon

>, VVUUCJ. J.J.X UiCDCl X¹UXlJlCX i\* , ilp UUU *l-j

genannten Bedeutungen tragen und η von 0 bis 3 reicht* Die Aralkylidentriphenylphosphorane werden vorteilhafterweise durch Reagieren des entsprechenden Aralkyltriphenylphosphoniumhalids der Formel

bei der R-,

-Hal

R₂ und

die schon genannten Bedeutungen tra-

gen, η von 0 bis 4 reicht und Hai ein Halogenatom ist ~ mit. einem basischen Reagens wie vorzugsweise Butyllithium

22 7 5

2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

hergestellt.

Die. oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) enden im wesentlichen mit dem transtflsomer der Verbindung» Das trans-Isomer kann mittels bekannter Verfahren wie beispielsweise durch Erhitzen in Anwesenheit einer Säure oder durch Ultraviolett-Bestrahlung zum cis-Isomer übergeführt werden.

Noch ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen Σ für -GH=GH-, η für 0 bis 3 und R. für Wasserstoff oder Methyl steht, umfaßt das Reagieren einer Verbindung der Formel

0 X

- ( CH

mit einem Reagens (vorzugsweise Formamid), das diesen Ausgangsstoff in das entsprechende Imidazol der Formel

CH= GH-(CHg)_n-

überführt.

Beim eben genannten Ausgangsstoff entsprechen R-, Rg und Ro bereits gegebenen Beschreibungen, X ist ein Halogenatom oder

U -24- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

eine Hydroxy gruppe, R. ist Wasserstoff oder Methyl, η reicht von 0 bis 3·

Wie hier voranstehend bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvolle pharmazeutische Eigenschaften} insbesondere hat sich gezeigt, daß sie eine ausgezeichnete antihypertonische Wirkung bei Säugern besitzen. Diese Aktivität verleiht diesen Imidazol-Derivaten insbesondere einen hohen Brauchbarke itswert bei der Behandlung von Bluthochdruck. Darüber hinaus besitzen die Verbindungen eine bemerkenswerte antimikrobielle Wirkung. Vorangegangene Untersuchungen haben gezeigt, daß sie außerdem noch über andere pharmakologische Eigenschaften wie z. B. . ß«Blockung und antithrombotische Aktivität verfügen.

Die Verabreichung der isomeren Verbindungen der Formel (I), ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze oder daraus hergestellter Gemische kann parenteral, intravenös oder oral erfolgen. Gewöhn!ich wird eine wirksame Menge des Derivats mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff kombiniert. Im hier gebrauchten Sinne umfaßt der Begriff "wirksame Menge" jene Mengen, die den gewünschten Effekt ohne Verursachung"nachteiliger Neben- . Wirkungen hervorbringen. Die in einer speziellen Situation angewandte genaue Menge hängt von zahlreichen Faktoren wie etwa Verabreichungsmethode, Säugerart, Indikation usw, und natürlich von der Struktur des Derivates ab_e

Die normalerweise mit den Derivaten der vorliegenden Erfindung verwendeten pharmazeutischen Trägerstoffe können fest oder flüssig sein und werden grundsätzlich unter Berücksichtigung der vorgesehenen Verabreichungsweise ausge-

DOB <ö ~²⁵~ 2.7.1981

~~ WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

wählt. So gehören beispielsweise zu den festen Trägerstoffen Laktose, Saccharose, Gelatine und Agar, während die flüssigen Trägerstoffe Wasser, Sirup, Brdnuß- und Olivenöl umfassen» Andere geeignete Trägerstoffe sind jenen, wohlbekannt, die in der Kunst pharmazeutischer Zubereitung geschult sind* Die "V Kombination von Derivat und Träger kann in zahlreiche brauchbare Formen wie etwa Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen und Puder gebracht werden.

Die antihypertonischen Eigenschaften der Imidazolderivate der vorliegenden Erfindung sind durch das folgende Verfahren bestimmt worden«,

Normalgewichtige Sprague-Dawley-Ratten wurden zunächst mit Urethan anästhesiert. Danach wurde die Oberschenkelarterie mittels eines Polyethylenschlauches mit einem Blutdruckmeßgerät verbunden. Die Testsubstanz wurde dann in. die Oberschenkelvene injiziert, Blutdruck und Pulsfrequenz J wurden aufgezeichnet. ^

In einem weiteren Test zur Prüfung der antihypertonischen Eigenschaften wurden nicht anästhesierte, von Natur aus hypertonische Yistar-Ratten (SHR) verwendet. Das Testderivat wurde mittels eines Tubus peroral in den Magen verabreicht. Der Blutdruck wurde mittels einer indirekten blutlosen Methode am Schwanz gemessen.

In einem weiteren Versuch wurden 3 Monate alte, von Natur aus hypertonische männliche Ratten zur Prüfung der antihypertonischen Eigenschaften während einer Periode von 4 V/ochen verwendet. Das Testderivat wurde jeder Ratte täglich im Tränkwasser verabreicht, der Schwanz-Blutdruck wurde mittels einer elektrischen Standard-Methode geraessen,,

Z Z /^ OO b -26- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

* In zusätzlichen Tests wurde der antihypertonische Effekt an Hunden untersucht. In diesen Tests wurden Einzeldosen intravenös verabreicht, der Blutdruck wurde intraarteriell und intravenös bestimmte

Die ß-Blockungsaktivität wurde in vitro- folgendermaßen er-"\ mittelt: Das Atrium eines Guinea-Schweines wurde isoliert· Gemessen wurde die hemmende Wirkung der Verbindung gegen isoprenalin-induzierte chronotropische und inotropische Y/irkung im isolierten Atrium,

Die antimikrobieHe Aktivität wurde in vitro qualitativ unter Anwendung der Agar-Diffusionsmethode gegen folgende Standard-Organismen gemessen: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosus, Candida albicans und Aspergillus niger, ,-.·

In vivo wurde die antithrombotische Aktivität an Mäusen wie folgt untersucht: Die zu testenden Verbindungen wurden oral

) verabreicht. Danach wurde Arachidonsäure intravenös verabreicht* Die hemmende Aktivität der Testverbindung gegenüber arachidonsäure-induzierter pulmonarer Thromboembolie wurde

α gemessen«

In einem weiteren Test wurde die antithrombotische Aktivität der Verbindungen in vitro untersucht« Gemessen wurde die inhibierende Aktivität der Verbindungen gegenüber ADP- und kollagen-induzierter Aggregation der Thrombozyten, Im Test wurden Thrombozyten einer Kuh verwendet. Zu 1,2 ml Plasma mit 250 000 Thrombozyten/mm wurden 50 ml einer Lösung der Testverbindung hinzugegeben. Nach 10-minütiger Inkubation wurde entweder ADP oder Kollagen zugesetzt. Die Aggregation der Thrombozyten wurde bei h =605 -^m turbidimetrisch bestimmt.

227

-27- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Bei Verwendung etwa 7 Monate alter weiblicher Mäuse der IMRI-L inie mi~t 30 bis 40 g Leben.dmasse. wurde akute Toxizit&t festgestellt«, Die Verabreichung der Testverbindung erfolgte intravenös (i.v.)_e

4-Γ2-(2· ,ö'-Dimethylphenylj -ethyl-imidazol mit einem LDcQ-Wert von 60 mg/kg i*v_e bewirkte bei Verabreichung in der oben beschriebenen Blutdruck-Untersuchung mit anästhesierten normal-gewichtigen Ratten in einer Dosis von 30 mg/kg i.v, eine meßbare Senkung des Blutdruckes·

Bei 100 mg/kg i»v₀ war die Blutdrucksenkung eindeutig und bei einer Dosis von 300 mg/kg i,v. betrug die Reduktion des Blutdruckes im Durchschnitt 20 %\ die Pulsfrequenz wurde um durchschnittlich 15 % gemindert* Die Wirkung dauerte mindestens 60 min an (danach war die Bestimmung unterbrochen worden). Da der LD^Q-Wert bei Mausen 60 mg/kg i,v„ beträgt, kann auf einen sehr breiten therapeutischen Bereich geschlossen werden«, Wurde die antihypertonische Wirkung der Verbindung an nicht betäubten Ratten ermittelt, dann ergab sich 1 h nach Verabreichung von 3 mg/kg p.o. eine Blutdrucksenkung von etwa 15 % bzw« 1 h nach Verabreichung von 5 mg/kg p«oV eine Blutdrucksenkung von 20 %· Im 4-Wochen-Test mit von Natur aus hypertonischen Ratten wurde mit einer Dosis von 250 mg/kg/d p_eo_o eine signifikante Blutdrucksenkung· erzielt* In gleichzeitig durchgeführten toxikologischen Experimenten konnte nachgewiesen werden, daß eine Dosis von 10 mg/kg/d der Verbindung keinerlei toxische Symptome hervorruft« Auch

-!ist-

aus dem Ergebnis dieser Untersuchungen kann geschlossen werden, daß der therapeutische Bereich der Verbindung sehr breit ist»

Weiterhin setzte die BlutdruckSenkung in dem durchgeführten Test allmählich ein und dauerte über längere Zeit an. In den

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Versuchen mit Hunden bewirkte eine Dosis von 30 mg/kg i.v. eine 20%ige langanhaltende Verminderung des Blutdruckes,

Die Verbindung 4-[2-(2^l-Methylphenyl)-ethylJ-imidazol, die einen LDj-₀-Wert von 50 mg/kg i.v. bei Mäusen aufweist, verursachte 1 h nach Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg p.o* eine BlutdruckSenkung von 25 %· Die Wirkung war langanhaltend, mindestens 6 h (danach wurde die Bestimmung abgebrochen).

Bei der Verbindung 4~[2-(2% 6'-DichlorphenylJ-ethyy-imidazo! mit dem LDj-Q-Wert von 50 mg/kg i_ev. bei Mäusen betrug die BlutdruckSenkung 30 min nach Verabreichung von 0,4 mg/kg i.v, 30 %.

Bei der Verbindung 4-[3-(2^f,6'-Dimethylphenyl)~propyIj-imidazo! mit einem LD^Q-Wert von 25 mg/kg i.v, bei Mäusen wurden in den oben erwähnten Tests die nachstehenden Resultate erzielt: Blutdrucksenkung um 13 %₉ 30 min nach Verabreichung von 100mg/kg i.v.i Blutdrucksenkung um 18 %, 1 h nach Verabreichung von 10 mg/kg p.o·· Die Präparatwirkung war langanhaltend, im Falle der letztgenannten Verbindung beispielsweise mindestens 6h·

Die Verbindung 4-£4-(2' ,6^l-Dimethylphenyl)-buty3J-ißiidazol mit einem LDt-Q-Wert von 135 nig/kg i.v. bei Mäusen bewirkte 1 h nach Verabreichung von 10 mg/kg p.o· eine Blutdruck-Senkung um etwa 10 %.

Die Verbindung 4-[2-(2'-Chlorphenyl)-hydroxyethyl]-imidazol mit einem LD,-o-Wert von 110 mg/kg i.v. bei Mäusen zeigte 30 min nach Verabreichung von 0,7 mg/kg i.v, eine Blutdrucksenkung um 30 %.

-29- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Die Verbindung 4-[2-(2^f,6'-Dimethylphenyl)-hydroxyethylJ-imidazol mit einem LD^Q-Y/ert von 130 mg/kg i.v. bei Mäusen zeigte 30 min nach Verabreichung von 0,1 mg/kg i.v. eine Blutdrucksenkung um 25 %.

-^ Die Verbindung 4-[2-(2'^»-DichlorphenylJ-hydroxyethylJ-imi-

dazol mit einem LDeQ-Yiiert von 110 mg/kg i.v. bei Mäusen erbrachte 1 h nach Verabreichung von 0,3 mg/kg i.v. eine Blutdrucksenkung um 30 %. Mit einer Dosis von 1 mg/kg i.v. wurde der Hutdruck um 50 % gesenkte

Die Verbindung 4-[2-(2^l,6'-Dimethylphenyl)-1-oxoethylJ-imidazol mit einem LD,-Q-Wert von 150 mg/kg i.v. bei Mäusen zeigte 1 h nach Verabfolgung von 20 mg/kg p_eo. eine Blutdrucksenkung um 15 %·

Die Verbindung 4-{2-(2^! ^'-DimethylphenylJ-ethylJ-imidazol mit einem LDj-Q-Wert von 45 mg/kg i.v. bei Mäusen verursachte )_. 30 min nach Verabreichung einer Dosis von 1 mg/kg i.v«, eine

Blutdruckminderung um 20 %« 30 min nach Verabreichung von 3 mg/kg i.Ve wurde eine Senkung der Pulsfrequenz um 20 % gemessen.

Die Verbindung 4-jj2-(2-*-,6^f-Diethylphenyl)-ethylj -imidazo! mit einem LD^Q-Wert von 60 mg/kg i.v« bei Mäusen senkte den Blutdruck bereits in einer Dosis von 0,03 bis 0,1 mg/kg i.V.. 30 min nach Verabreichung von 1 bis 3 mg/kg i.v, wurde eine Blutdrucksenkung um 20 % gemessen.

Das trans-Isomer der Verbindung 4-£2-(2^f,6'-Dimethylphenyl)-ethenylj-imidazol mit einem LD,-Q-Y/ert von 50 mg/kg i.v. bei Mäusen bewirkte in der oben beschriebenen Blutdruckuntersuchung mit normalgewichtigen anästhesierten Ratten in einer

O- -ν -30- 2.7.1981

WP G 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Dosis von 10 mg/kg i.v, eine meßbare Minderung des Blutdruckes, Bei 300 mg/kg i.v. erreichte die BlutdruckSenkung 20 %₉ die Pulsfrequenz nahm um 24 % ab. Die Wirkung wurde 20 min nach der Verabreichung der Verbindung gemessen»

Die Verbindung A- [2-(2^f,6^t-Dichlorphenyl)-ethenyiJ ~5-methylimidazol mit einem LD^Q-Wert von 100 mg/kg i.v. bei Mäusen senkte den Blutdruck nach Verabreichung von 300 mg/kg i.v.; bei einer Dosis von 1 mg/kg i.v. wurde eine Verminderung der Pulsfrequenz festgestellt.

20 min nach Verabreichung von 3 mg/kg i.v. betrug die Blutdruckminderung 30 %₉

Die Verbindung 4-f3-(2^f,6^f-Dimethy!phenyl)-1-propenyIJ-imidazol hatte 20 min nach Verabreichung von 1 bis 3 mg/kg i.v. eine 20%ige BlutdruckSenkung zur Folge (LD^Q-Wert 75 mg/kg i.v.). .· .-

Die Verbindung 4-j_3-(2^f ,3^t-Dimethylphenyl)-1-propenylJ-imidazol mit einem LD^Q-Wert von 75 mg/kg i.v. bei Mäusen bewirkte 20 min nach Verabreichung von 0,3 bis 1 mg/kg i.v, eine 20%ige BlutdruckSenkung« '

Die Verbindung 4-E2-C2¹,6'-Dichlorphenyl)-ethenylj-imidazol mit einem LDc₀-Wert von 85 mg/kg i.v. bei Mäusen senkte nach einer Dosis von 1 mg/kg i.v. den Blutdruck um 25 %· Die gleiche Dosis bewirkte eine Abnahme der Pulsfrequenz um 30 %. Die Messung wurde 20 min nac.hvder Verabreichung vorgenommen.

Im antimikrobiell en Test war die Verbindung 4-^2- (2¹,6 VDichlorphenyl)-ethenylj-imidazol bei 1 000 mg/ml gegen alle Standard-Bakterien und die Pilzarten aktiv.

; WP C 07 D/227 588/8 • (58 611/18)

Die Verbindung 4-[2-(2'-.Chlorphenyl)«ethenylJ-5-imidazol mit einem LD^_Q-Wert von 85 mg/kg i.v. bei Mäusen wirkte bei 1 OOO^ug/ml gegen sämtliche Bakterienarten, aber nicht gegen Pilze.

Die Verbindung 4-[2-(2' ,6^f-Dichlorphenyl)-ethenylJ-5--niethylimidazol war bei 1 000/Ug/ml gegenüber allen Bakterienspezies und Candida albicans aktiv, gegenüber Aspergillus niger dagegen war sie inaktiv_ft

Die Verbindung 4-p-(2^f ,6'-Diinethylphenyl)-1-pentenyl|-imidazol mit einem LD,-₀«Wert von 40 mg/kg i.v. bei Mäusen wirkte mit 100 /ug/ml gegen B. coli und Stapiu aureus.Bei 1 000/ug/ ml war sie gegenüber allen anderen Bakterien- und Pilzarten aktiv·

Im Test zur Prüfung der ß-Blockungsaktivität verursachte die Verbindung 4-[2-(2^! ,G'-DichlorphenyD-i-hydroxyethyll -5-niethyl-imidazol bei einer Konzentration von 1/Ug/ml eine 68%ige Hemmung der isoprenalin-induzierten inotropischen Wirkung« Die Verbindung v/ar ß.-selektiv_e Der LD,-₀-V/ert betrug 75 mg/ kg bei Mäusen. . .

Im Test zur Prüfung der ß-Blockungsaktivität ergab die Verbindung 4-|2-(2'-Ghlorphenyl)-ethenylJ-5-methyl-imidazol bei einer Konzentration von 1/ug/ml eine 67%ige Inhibition der isoprenalin-induzierten chronotropischen Wirkung.

Die Verbindung 4-[*5-(2^l,6^f-Dimethylphenyl)-1-pentenylJ-imidazol verursachte in einer Konzentration von 1/ug/ml eine 57%ige Inhibition der isoprenalin-induzierten chronotropischen Wirkung.

Döö Ö ~³²~ 2.7.1.98V

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Im Test zur Prüfung der antithrombotischen Aktivität (in vivo) schützte die Verbindung 4-[2-(2'-GhIOrPhGnVl)-ethenylJ-5-methyl-imidazol 4 von 5 Mäusen vor arachidonsäure-induzierter pulmonarer Thromboembolie nach Verabreichung von 10 mg/kg ρ·ο··

Im in-vitro-Test zur Prüfung der antithrombotischen Aktivität hemmte die Verbindung 4-£3-(2^f,3'-Dimethylphenyl)~1-propenylj-imidazol die kollagen-induzierte Thrombozytenaggregation vollständig und die ADP-induzierte Aggregation deutlich© LD™ = 75 mg/kg bei. Mäusen»

Im Test zur Prüfung der antithrombotischen Aktivität inhibierten die Verbindungen 4-[2-(2', o'-DimethylphenyD-ethylj -5-inethyliniidazol, 4-^2~(2' ,o'-DichlorphenylJ-i-hydroxyethy:Q-5-methylimidazol und 4-C²-(2^f ,6'-Diethylphenyl)-. ethyl] ~imid.azol die kollagen-induzierte Aggregation der Thrombozyten vollständig und die ADP-induzierte Aggregat ion deutlich« '

Pur die nachfolgenden Beispiele, in denen die Ιττ-ϊίΜΕΙ- oder ^Q-iit'iR-Spektrumverschiebungen dargestellt sind, wurden die ÜIMR-Spektren mit einem Brucker V/B 80 DS Apparat bestimmt. Die dargestellten chemischen Verschiebungen (S, ppm) wurden nach Verwendung von Tetramethylsilan oder 3-(Trimethylsilyl)~ propansulfonazidnatrium-Salzstandard tabelliert. Die Buchstaben s, d, t und m werden zur Kennzeichnung eines Singuletts, eines Dubletts, einer Triplettspektrallinie bzw. eines Multipletts verwendet» Im gleichen Zusammenhang wird auch die Zahlder Wasserstoffatome angegeben. In einigen Beispielen werden die Kupplungskonstanten J(H₁₇) für jene Protonen genannt, die als typisch für trans- und cis-Isomere gelten. Die als Basen ausgewiesenen Verbindungen wurden- in Deuteriummethanol, Deute·

-33- 2.7.1981

WP G 07 D/227 588/8 (58 611/18)

riumazeton oder Deuteriumchloroform getestet, während die Werte für die als Hydrochloride ausgewiesenen Verbindungen in Deuteriumoxid bestimmt wurden.

Die Massenspektren wurden mittels eines Perkin-Elmer RMU Apparates unter Nutzung eines direkten Einlaufsystems bestimmte Die gewählte Temperatur entsprach jenem niedrigsten Wert» der für das Verdampfen der Verbindung als des Grundbestandteils (der Base) erforderlich war. In den Beispielen sind die stärksten und entscheidendsten Fragment-Ionen unter strukturellem Gesichtspunkt als m/e-Werte angegeben. Die Klammerwerte geben die Intensität des Fragment-Ions in Relation zum Haupt-Peak an«,

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung»

Beispiel 1

4-[3-(2' ,6'-Dimethylphenyl)-1-hydrox;ypropylJ -imidazol 4,8 g trockene Magnesiumdrehspäne werden mit 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) bedeckt. Die Mischung wird zum Sieden gebracht und mit einer Lösung von 42,6 g 2-(2',6·- Dimethylphenyl)-1-bromethan in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran in einer solchen Rate tropfenweise versetzt, daß ein mäßiges Kochen unter Rückflußbedingungen aufrechterhalten wird. Nach abgeschlossenem Hinzusetzen wird das Reaktionsgemisch für weitere 30 min unter Rückflußbedingungen gekocht.

Das Reaktionsgemisch wird auf 50 ⁰C heruntergekühlt und mit 7,0 4-Imidazolaldehyd langsam in kleinen Portionen versetzt. Nach vollendeter Zuführung wird die Mischung am Rückfluß- . kühler 5h lang gekocht. Dann wird die Reaktionsmischung ge-

£ £ I 3 ö ö ö -34- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 ; (58 611/18)

kühlt und in 200 ml kaltes Wasser, welches 20 ml konzentrierte Salzsäure enthält, eingerührt« Ein Teil des Tetrahydrofurans wird abdestilliert und durch Wasser ersetzt, um ein kleineres Volumen zu erlangen, Das Gemisch wird zweimal mit 5Q-ml-Portionen Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Natronlauge (etwa pH 8) alkalisiert. Das sich bildende Präzipitat wird mit V/asser gewaschen, mit 100 ml 4N NaOH versetzt und 1 h lang kräftig umgerührt.. Das Präzipitat wird gefiltert, mehrfach mit Wasser gewaschen und getrocknete Das Rohprodukt wird aus einer Mischung von Wasser und Ethanol rekristallisiert, um 10,1 g des Produktes mit einem Schmelzbereich von 157 bis 158 ⁰C zu ergeben.

2,3 Cm,'2H), 2,6 (s, 6H), 3,0 (m, 2H), 5,15 (t, 1H), 5,45 Cs, 2H), 7,25 (β, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,0 (s, 1H)

MS: 230 (21 %), 212 (20 %), 197 (13 %), 133 (H %), 124 (7 %)₉ 119 (18 %)₉ 118 (23 %), 117 (18 %)₉ 115 (H %), 111 (98 %), 98 (100 %), 97 (69 %), 95 (8 %), 93 (7 %), 91 (21 %), 82 (27 %.), 81 '(10 %)

Beispiel 2

4-(3-(2',6'-Dimethylphenyl)-1-oxopropyl]-icuidazol

Angev/endet wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren mit dem Unterschied, daß 9,6 g 4-Imidazolaldehyd verwendet werden. Das Präzipitat mit einem pH-Wert von et v/a 8 wird zu 4N liatronlaugelö'sung hinzugegeben, das Gemisch wird 1 h lang kräftig . gerührt und filtrierte Das Filtrat wird mit Salzsäure neutralisiert, dann wird das Präzipitat aufs neue filtriert« Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rohprodukt-Ertrag beträgt 9,5 g und schmilzt bei 132 bis 148 ⁰C. Das Produkt wird in Ethylazetat in sein Hydrochlorid

-35- 2.7·1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

überführt« Der Schmelzpunkt liegt zwischen 172 und 178 ⁰C,

¹H-MMR.(HCl-SaIz): 2,35 (s, 6H), 3,1 (s, 4H), 4,55 (s, 2H),

7,0 (s, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)

Beispiel 3

4-{3-(2^f,6'-Dimethylphenyl)-1-hydroxypropylj-imidazol 2,3 g 4-£3-(2%6^f-Dimethylphenyl)-1-oxopropyl]-imidazol werden in 20 ml Ethanol aufgelöst. 1,0 g Natriumborat werden unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Danach wird das Gemisch über 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bis zur Trockene verdunstet. Dem Rückstand werden 30 ml Wasser zugesetzt, die daraus entstehende Mischung wird gerührt und gekühlt. Das Präzipitat wird gefiltert und mit Wasser'gewaschen. Der Ertrag besteht aus 2,1 g 4-|_3-(2^|.,6^l-Dimethylphenyl)-1-hydroxypropylj-imidazol<>

In den Beispielen 4 bis 27 wird das Vorgehen von Beispiel 1 wiederholt, außer das anstatt des 2-(2',6^f-Diemthylphenyl)-1«.bromethans das korrespondierende (substituierte Phenyl)-1-bromalkan und in den Beispielen 13» H, 16, 18, 19, 20 und 27 anstatt des 4-Imidazolaldehyds 5-Methyl-4-imidazolaldehyd verwendet werden.

Beispiel " 4

4«r3-(2-,4^f-Dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl]-imidazol Schmelzpunkt (Sp) 70·».74 ⁰C (aus Wasser-Ethanol)

¹H-NMR: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s,6H), 2,6 (m, 2H), 4,5 (t, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,6 (s, 1H)

-36i 2e7_ei981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Beispiel 5

4-(1-Hydroxy~3-phenylpropyl)-imidazol Sp 144 bis 146 ⁰C (aus Wasser)· Sp beim Hydrochlorid 153 bis.

155 °C (aus Isopropanol) .

¹H-KvIR: 2,25 (m, 2H) 2,7 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 5,15 (s, 2H),

7,0 (s, 1H), 7,25 (s-, 5H), 7,65 (s, 1H) MS: 202 (8 %), 181 (13 %), 183 (6 %), 169 (3 %)> 156 (3 %),

115 (4 %)₉ 111 (10 %),98 (100 %)₉ 97 (76 %)_% 91 (16 #), 82 (7 %)

Beispiel 6

(2^f _>3^l-DiBiethylphenyl)-1-hyuroxypropyl]-imidazol.

Sp 130 bis 134 ⁰C

¹H-HMR (HCl): 2,1 (m, 2H), 2,15 (s, 3H)₁ 2,25 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 5,1 (s,,2H), 6,95 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,7 (s, 1H)

Beispiel 7

4- [3-( 3' -Methylphenyl )-1 -hy droxypropylj -imidazol Sp 104 bis 106 ⁰G

¹H-NMR: 2,15 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 4,7 (t, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,0 (tn, 5H), 7,6 (s, 1H).

Beispiel 8 ; .

4- jj5-( 4 * -Methylphenyl )-1 -hydroxypropylj-imidazol Sp 120 bis 124 ⁰C

7 5 8 8

2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

¹H-IHvIR: 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,05 (m, 5H), 7,65 (s_f: 1H).

Beispiel 9

4-£3-(2^l~Methylphenyl)-1-hydroxypropy:i] -imidazol Sp des Hydrochloride I64 bis 166 ⁰C (aus Isopropanol-Ethylazetat)

(HCl-SaIz): 1,9 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 4,6 (s_f 3H), 4,8 (t, 1H), 7,0 (s, 4H), 7,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)e

Beispiel 10

-(2*,6'«Dimethy!phenyl)«1-hydroxypentylJ «imidazol

o,

Schmelzpunkt 129 bis 134 G

(Trifluoressigsäure ist zugesetzt): 1,2 bis 1,9 (m, 6H), 2,5 (s, 6H), 4,3 (t, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,8 Cs, 3H), 7,35 (s, IH), 8,65 (s, 1H)_O

Beispiel 11

4-^2-( 2 '-Chlorphenyl)-1-hydroxy et hy IJ -imidazol Schmelzpunkt des Hydrochloride I64 bis 167 ⁰G

¹H-BiIR (Trifluoressigsäure ist zugesetzt): 3,85 (d, 2H), 5,1 (t, 1H), 5,5 (2 H), 7,0 (s, 1H), 7,25 (m,'4H), 7,65 (s, 1H). '-..

-38- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58.611/18)

Beispiel 12

-(2' ,6^!~Dichlorphenyl)-1-hydroxy ethy IJ-imidazol ..

Schmelzpunkt 138 bis 141 ⁰G, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 201 bis 203 °C (aus Wasser)

1_H~MR (HCl-SaIz): 3,4 (d, 2H), 4,8 (a, 3H), 5,2 (t, 1H), 7,2

(s, 1H), 7,3 (s, 3H), 8,75 (s, 1H).

Beispiel 13 . - .

4-|2-(2^l-Ghlorphenyl)-1«hydroxyethyl]-5-niethyl-imidazol

¹H-NIvIR (HGl-SaIz): 1,65 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 4,6 (s, 3H), 5,0 (t, 1H), 7,0 Cm, 4H), 8,4 (s, 1H),

Beispiel 14

4-[.2-( 2^f, 6 ·-Dichlorphenyl )-1-hy droxy ethyl] «5-methyl-imidazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids 193 bis 195 ⁰C (aus Wasser)

¹H-MVIR: 1,5 (s, 3H), 3,3 (d, 2H), 4,3 (s, 2H), 5,1 (t, 1H), 7,0 (s, 3H), 8,4 (s, 1H).

Beispiel 15 ·

4-f2-( 3 '-MethylphenyD-1 -hydroxy ethylj-imidazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids 142 bis 145 ⁰C*

¹H-MiR (HGl-SaIz): 2,2 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 4,65 (s, 3H), 5,05 (t, 1H), 6,9 bis 7,2 (m, 5H), 8,55 (s, 1H).

O ö-ö 8 "³⁹~ 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 " C58 611/18)

Beispiel 16

4-[3-(2',6' -Dimethylphenyl)-1 -hydroxypropyl] -5-methyl-iniidazol Schmelzpunkt des Hydrochloride 166 bis 168 ⁰C,

¹H-MiR (HGl-SaIz): 2,1 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 4,8 (s, 3H), 6,8 (s, 3H), 8,6 (s, 1H)*

Beispiel 17

4- J2-(2^f ,6'-Dimethylphenyl)-1-hydroxyethylj -imidazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids 179 bis 181 ⁰C,

.¹H-BMR: 2,2 (s, 6H), 3,2 (V 2H), 4,7 (s, 3H), 5,05 (t, 1H) 7,1 (s, 3H), 7,2 (s, 1Ή), 8,6 (s, 1H).'

Beispiel 18

4«(3-Phenyl-1~hydroxypropyl)-5-m.ethyl-imidazol Schmelzpunkt der Base 134 bis 136 °C·

Beispiel 19

4-[2-(2^! ,3'-Dimethylphenyl)-1-hydroxyethyl] «5-tnethyl-imidazol Schmelzpunkt der Base 167 bis 171 ⁰C, Schmelzpunkt der Hydrochlorids 173 bis 175 ⁰C,

Beispiel 20 ,

4-(2-Pheny1-1-hydroxyethyl)-5-methyl-imidazol Schmelzpunkt i&er Base 111 bis 120 °G« Schmelzpunkt des Hydrochlorids 154 bis 156 ⁰C.

C Q O g -40- 2.7.1981

® WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

Beispiel 21

4-L3-(2^f,4',6^f-Trimethylphenyl)-1-hydroxypropylJ-imidazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids 153 bis 155 ⁰G (aas Isopropanol)»

Beispiel 22

4-j[2-(4^t-Methylphenyl)-1~hydroxy ethyl]-imidazol Schmelzpunkt der Base 152 bis 154 °C (aus Isopropanol)«

Beispiel 23

Beispiel 24

4**(2-Phenyl-1 -hy droxy ethyl )-imidazol Schmelzpunkt der Base 155 bis 157 °C (aus Isopropanol)»

Beispiel 25

4-|_4-(2^! ,6'-DichlorphenyD-i-hydroxybutylj-imidazol Schmelzpunkt der Base 53 bis 55 ⁰C. :

Beispiel 26

4-|_2-( 2 ^t-Methylphenyl)-lhy droxy ethyl] -imidazol Schmelzpunkt der Base 149 bis 151 °G (aus Isopropanol), Schmelzpunkt des Hydrochlorids 176 bis"178 ⁰G (aus Ethanol).

Beispiel 27

4_.^2-(2' ,6'-Dirnethylphenyl)-1-hydroxyethyIj-5-methyI-imidazol

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Schmelzpunkt des Hydrochlorids 177 bis 179 ⁰C.

Beispiel 28

4~[3-(2',6'~Dimethylphenyl)-1-propenyIj -imidazol 10 g 4-[3-(2^f ,6»~Dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl}-imidazol v/erden unter Rückflußbedingungen in 100 ml konzentrierter Salzsäure 10 h lang gekocht* Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Chloroform extrahiert« Die kombinierten Chloroformextraktes werden zunächst mit 10%iger Natronlaugelösung und dann mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und zur weiteren Trocknung evaporiert. Das zurückbleibende Rohprodukt wird säulenchromatografisch unter Verwendung einer Merck's Umkehrphasen-Säule weiter gereinigt· Das Produkt wird mit Methanol aus der Säule herausgelöst* Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 162 bis168 ⁰C (als Hydrochlorid aus Ethylazetat)*

¹H-NMR (HCl-SaIz): 1,9 (s, 6H), 3,1 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 5iit??6,1 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,6 (s, 3H), 8,35 (s, 1H)o

Beispiel 29

4_.£3-(2^l ,6'-DiniethylphenyD-propylJ-imidazol 5 g 4-^3-(2', 6'-Dimethylphenyl)-1-hydroxypropyIJ-imidazol werden 5 h lang in 50 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückflußbedingungen gekocht. Die Lösung wird gekühlt, 0,2 g 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff werden hinzugefügt, und dann wird das Reaktionsgemisch'in V/asserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur solange kräftig umgerührt, bis der Wasserstoff verbraucht ist. Das Gemisch wird .dann gefiltert, das Piltrat wird bis zur Trockenheit destilliert. Nun werden

Ο Ό -42- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 · (58 611/18)

ml Wasser zugesetzt, worauf die Lösung mit Chloroform extrahiert wird· Der Chloroformextrakt wird zunächst mit Wasser, dann mit etwa 5%iger Natronlauge und schließlich erneut mit Wasser gewaschen sowie anschließend bis zur Trockenheit evaporierte Das Rohprodukt wird in Toluen aufgelöst, dann wird HCl-Ethylazetat zugesetzt, um das Produkt als Hydrochlorid auszufällen« Der Ertrag beläuft sich auf 3,8 g (82 %); der Schmelzpunkt liegt bei 185 % bis 187 °C (aus Wasser)*

¹H-NIvIR (HCl-SaIz): 1,3'U, 2H), 1,9 (s, .6H), 2,3 (m, 4H), 4,6 (s, 2H), 6,6 (s, 3H), 6,65 -(s, 1H), 8,6 (s, 1H),

¹³H-NMR (HCl-SaIz):

MS: 214 (18 %), 133 (7%), 119 03 %), H7 (7 %)₉ 115 (6 %), 105 (5 %), 95 (90 %)'_f 91 (13 %), 82 (100 %)_f 81 (91 %). ' ' -. '.

In den Bgispielen 30 bis 34 wird das Vorgehen von Beispiel wiederholt, außer daß anstatt des 4- £?-(2^ι ,6'-*Dimethylphenyl) -1-hydroxypropyl)-imidazols in den Beispielen 3Ο_β,·33 das entsprechende 4-[_(substituierte Phenyl)-1-hydroxyalkyIJ-imidazol und im Beispiel 34 4-[2-(2^f,6^f-Dimethylphenyl)-1-hydroxyethylJ-5-methyl-imidazol verv/endet werden,,

Beispiel 30

4-^3-(2',4·-Dimethylphenyl)-propylJ-imidazol

: 1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), - 6,7 bis 7,05 (m, 4H), 7,5 (s, 1H),, 11,9 (s, 1H)_Φ

227 588 ö -43- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Beispiel 31

4~[3-(3' -Methylphenyl)-propylJ -imidazol

¹H-BIRj 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), - 7,0 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 11,7 (s, 1H),

Beispiel 32 4-[3-(2%3^t-Dimethylphenyl)propyl]-imidazol

¹H-IMR: 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), ' 6,8 bis 7,1 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 13 (s, 1H).

Beispiel 33

}_(2',6—Dimethylphenyl)-pentylJ-imidazol

¹H-MIR: 1,45 (m, 6H), 2,2 (s, 6H), 2,55 (m, 4H), 6,7 (s, IH), ' 6,9 Cs, 3H), 7,9 (s, 1H), 11,8 (s, 1H).

Beispiel 34

4- 2-(2^! ,ö'-DimetiiylphenylJ-ethyl -5-metiiyl-imidazol Schmelzpunkt des Hydrochloride 244 bis 247 ⁰C.

: 1,99 Cs,-3H), 2,23 (s, 6H), 2,88 Ct, 4H), 4,99 (s, 2H), 7,04 Cs, 3H), 8,62 Cs,' 1H).

Beispiel 35

4- 2-(2',6'-Dimethylphenyl)-ethyl -imidazol

a) 2-(2',ö'-DimethylphenyD-ethylglyoxal-diethyl-azetal

9 g Magnesium-Drehspäne werden mit 400 ml trockenem Tetra

C O Q ü -44- 2.7.1981

«J ö Q V- _{wp c} 07 D/227 588/8

(58 611/18)

hydrofuran bedeckt, anschließend wird das Gemisch, zum Sieden gebracht. Diesem Gemisch wird 2-(2^r ,ö'-Dimethylphenyl)-1-bromethan in einer solchen Menge zugesetzt, daß ein mäßiges Sieden aufrechterhalten wird. Nach dem Reagieren der Magnesium-Drehspäne wird die das Grignard-Reagens enthaltende Lösung auf Zimmertemperatur gekühlt«, Das Reaktionsgemisch wird dann über 3 h hinweg tropfenweise einer gekühlten (0 bis 5 ⁰C) Lösung von 80,8 g methoxyessigsaurem Piperidinylamid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzte lach vollzogenem Zusetzen wird das Reaktionsgemisch 2 h lang bei etwa 5 ⁰C gerührt. Das Gemisch wird dann in eine kalte 2%ige Schwefelsäurelösung (1 000 ml) eingerührte Die Lösung wird mit ToIuen extrahiert, die kombinierten Toluenextrakte werden mit Wasser gewaschen und bis zur Trockenheit evaporiert, um schließlich einen Rückstand von etwa 95 g abzugeben. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Das Vorfraktions-Destillat unter 120 °C/0,6 mm Hg wird verworfen und der Rest, etwa 66 g, besteht aus rohem 2-(2', 6^f-Dimethylphenyl)-ethylglyoxaldiethylazetal, das ohne Reinigung in Schritt b) verwendet wird,

b) 1,1-Diethoxy-2-hydroxy-4-(2^!,6'-Dimethylphenyl)-butan 66 g rohes 2-(2',6^f-Dimethylphenyl)-ethylglyoxal-diethylazetal werden in 250 ml Ethanol aufgelöst und mit 5,0 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen bei einer Temperatur unter 30 ⁰C versetzt. Nach vollzogener Zugabe wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 100 ml Ethanol werden abdestilliert und durch 300 ml.Wasser ersetzt. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit V/asser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit evaporiert» Der Ertrag besteht aus 'etwa 60 g hellrötlich*-

7 58

r45- 2.7.1981

WP O 07 D/227 588/8 (58 611/18)

braunem Öl, das direkt in. Schritt c) verwendet wird*

c) 4-[2-(2^f ,6'-Dimethylphenyl)-ethyl]-imidazol 6,0 g"Öl aus dem vorangegangenen Schritt und 150 ml Formamid werden zusammengefügt und bei 150 ⁰C umgerührt, während Ammoniakgas über 6 h hinweg in die Lösung eingeleitet wird. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 400 ml Wasser versetzt» Dann wird unter weiterem Kühlen konzentrierte Salzsäure zugesetzt, bis ein pH-Wert von 3 bis 4 erreicht ist.

Die Lösung wird mit Toluen gewaschen, gekühlt und mit 20%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 bis 12 eingestellt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, und die kombinierten Chloroformextrakte werden mit 10 $iger Essigsäurelösung extrahiert» Die kombinierten Essigsäureextrakte werden unter Kühlen mit 20%iger Natronlauge alkalisch gemacht (pH 10 bis 12). Das Produkt wird in Chloroform extrahiert, die kombinierten Chlorofο^extrakte werden mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet* Die Lösung wird bis zur Trockenheit abgedampft, um etwa 24 g 4-£2-(2',6^l-Dimethylphenyl)-ethylJ-imidazol Base zu ergeben.

Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der Base in·Ethylazätat und Zusetzen von HCl-Isopropanol bis zu einem pH-Wert von etwa 4 hergestellt. Das Gemisch wird gekühlt und gefiltert, der Filterkuchen wird mit einer kleinen Menge Ethylazetat gewaschen. Nach Rekristallisation aus einer kleinen Menge Isopropanol beträgt der Schmelzpunkt 201 bis 204 ⁰G. Die Base wird aus dem Hydrochlorid freigesetzt; der Schmelzpunkt liegt bei 117 bis 118 ⁰C₀

DÖÖ Ό -46- 2*7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

¹H-B-IR (HCl-SaIz): 1,9 (s, 6H), 2,6 (s, 4H), 4,95 (s, 2H), 6,6 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).

¹³H-IiMR (HCl-SaIz): 19,86 (q), 24,20 (t), 29,12 (t), 116,19 (d), 127,32 (d), 129,02 (d), 133,48 (d), 133, 89 (s),-137,52 (s), 137,70 (s). ' "

In den Beispielen 36 bis 39 wird das Vorgehen von Beispiel wiederholt, außer daß .anstelle von 2«(2^! , 6'-Diniethylphenyl) -!«bromethan das geeignete (substituierte Phenyl)-1-brornalkan verwendet wird·

Beispiel 36

4- |j2-( 2«-Methylpheny 1 )ethyl] -imidazol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids 179 bis 183 ⁰C (aus Isopropa-

¹H-UIAR: 2,2 (s, 3H), 2,8 (s, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (s, 4H), 8,45 (s, 1H).

MS: 186 (75 %), 185 (17 %), 171 (22 %), 157 (6 %), 142 (6 %) 115 (4 %), 105 (47 %), 104 (8 %), 103 (5 %), 95 10 %), 91 (4 %), 82 (12 %), 81 (100%). ' ·

Beispiel 37 -

4-[2-(3^!-Methy!phenyl)-ethyl]-imidazol Schmelzpunkt 78 bis 81 °C·

¹H-NMR (HCl-SaIz): 2,0 (s, 3H), 2,65 (s, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,8 (m, 5H), 8,45 (s_s 1H).

7 5

-47- 2.7.198V.

V/P C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Beispiel 38

4-£2-(2%3'-Dimethylphenyl)-ethyl]-imidazol Schmelzpunkt 146 bis 148 ⁰C (193 bis 197 ⁰C als Hydrochloride

¹H-MiR (HGl-SaIz): 2,0 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,75 (s, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,75 "(s, 3H), 6,91 (a, 1H), 8,5 (s, 1H).

Beispiel 39

.4- JV-C2«, 6' -Dimethylphenyl )~butylj -imidazol Schmelzpunkt des Hydrochloride- 154 bis 162 ⁰C "(aus Ethylazetat-Isopropanol)*

¹H-HIvIR (HGl-SaIz): 1,2 (m, 4H), 1,9 (s, 6H), 2,2 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,55 (s, 4H), 8,4 (s, 1H).

¹³H-MMR (HCl-SaIz): 20,33 Cq), 24,67 (f), 28,89 Ct), 29,00 (t), 29,77 (t), 115,37 (d), 126,21 (d), 128,73 (d), 133,59 (d), 134,30 (s), 136,52 (s), 139,80 (s).'

Beispiel 40

4-12-( 2', 6' -Dimethylphenyl )-ethylJ «-icaidazol .

Ein Gemisch von 13,0 g 1-(2», 6'-Dimethylphenyl)-4-chlor-3,4-epoxybutan und 30 ml Formamid wird 30 h unter Rückflußbedingungen gekocht. Der FormamidÜberschuß wird abdestilliert und durch 20 ml Wasser ersetzte Das Gemisch wird anschließend mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Toluen extrahiert. Die kombinierten Toluenextrakte werden zunächst mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die kombinierten Salzsäureextrakte werden mit Natronlauge alkalisiert, dann wird die Mischung mit Toluen extrahiert. Die Toluenextrakte

5 P P -ft ~⁴⁸"* 2,7.1981 . -~ ^Λ ® WP C 07 D/227 588/8

i^; (58 611/18)

werden rait Wasser gewaschen und bis zur Trockenheit verdampfte Der aus rohem 4- 2-(2^!,6^f-Dimethylphenyl)-ethyl -imidazol bestehende Rückstand wird durch Zusetzen einer trockenen Chlorwasserstoff enthaltenden Isopropanol-Lösung zum Hydrochlorid in Ethylazetat transformiert« Der Schmelzpunkt des Hydrochloride liegt bei 198 bis 202 ⁰C,

Beispiel 41

4-[2-(2^l,3'-Dimethylphenyl)-ethylJ -imidazol

Eine Mischung aus 10,0 g 4-[(2^! ^'-DimethylphenyD-ethylJ-N-azetylimidazol und 50 ml 6 N Salzsäure wird unter Umrühren 6 h unter Rückflußbedingungen gekocht. Die Mischung wird auf ein geringeres Volumen destilliert, dann werden 50 ml Wasser zugesetzt» Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid auf 8 bis eingestellt. Das Präzipität wird gefiltert und mit Wasser gewaschene Das Produkt schmilzt bei I46 °C·

Beispiel 42

4« Γ3-(2',6·-Dirnethylphenyl)-propy lj-imidazol

10 g 4- [i-Chlor-3«(2^!,6^f-Dimethylphenyl)-propyl]«imidazol werden in 80 ml Ethanol aufgelöst· Daraufhin werden 0,1 g 10biges Palladium-auf-Kohlenstoff zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre umgerührt, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird· Das Gemisch wird dann gefiltert, das PiItrat wird bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wird in 30 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und gekühlt· Das Präzipität wird gefiltert und mit einer kleinen Menge kalten V/assers gewaschen. Man erhält das Produkt als Hydrochlorid, der Schmelzpunkt liegt bei 185 bis 187 ⁰C,

-49- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Beispiel 43

4-[2~(2» ,3'-Ditnethylphenyl)~ethyl] ~imidazol

10 g 4-[2-(2«,3V-Dimethylphenyl)~ethyl]-N-benzyl-imidazol werden in 200 ml Ethanol aufgelöst· Daraufhin werden 0,2 g Palladium~auf-Kohlenstoff zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei 70 ⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre kräftig geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme' aufhört· Die Mischung wird gekühlt und gefiltert· Das Filtrat wird bis zur Trockenheit verdampft« '

Der Rückstand wird in Ethylazetat aufgelöst, trockenen Chlorwasserstoff enthaltendes Isopropanol wird zugesetzt, bis die Lösung leicht sauer ist. Das Präzipitat wird gefiltert und mit Ethylazetat gewaschen.

Das Hydrochlorid des Produkts schmilzt bei 146 bis 148 ⁰C.

In den Beispielen 44 und 45 wird das Vorgehen von Beispiel 1 wiederholt, außer das anstelle des 2-(2^!,6'-Dimethylphenyl)-1-bromethans das entsprechende (substituierte Phenyl)-1-bromalkan und anstelle von 4-Imidazolaldehyd 5-Methyl-4-imidazolaldehyd verwendet wird«

Beispiel 44 '

4-[2-(2^l,5'-Dimethylphenyl)-1-hydroxyethylJ-5-naethyl-imida-

Schmelzpunkt des Hydrochloride 169 bis 170 °G_e

. WP G 07 D/227 588/8

.....·' (58 611/18)

Schmelzpunkt des Hydrochloride 161 bis 163 ⁰C.

Beispiel 46 '

4-[^3-(2',6'-Diinethylphenyl)-1-propenylj-imidazol 10 g 4-jj3~(2' , ö'-Dimethylphenyl^i-hydroxypropylJ-imidazol v/erden 10 h in konzentrierter Salzsäure unter Rückflußbedingungen gekochte Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Kombinierten Chloroformextrakte werden mit 10%iger Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet"und"bis zur Trockenheit evaporiert. Das zurückbleibende Rohprodukt wird säulenchromatografie]! unter Verwendung einer Merck's Umkehrphasen-Säule weiter gereinigt. Das Produkt wird mit Methanol aus der Säure herausgelöst. Der Schmelzpunkt des Produkts liegt bei 162 bis 168 ⁰C (als Hydrochlorid aus Ethylazetat)»

(HGl-SaIz): trans-Isomer: 2,0 (s, 6H), 3,2 (d, 2H), 4,7 (a, 2H), 5,7 (d, 1H), 16,5 H₅₅, typisch für das trans-Isomer), 6,05 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (s, 3H), 8,4 (s, 1H).

Beispiel 47

4-^2-(2',6^t-Dichlorphenyl)-ethenylJ-imidazol 6,5 g 4~l,2-(2¹,6'-Dichlorphenyl)-1-hydroxyethylj-imidazol v/erden mit 25 g wasserfreiem Kaliumhydrogensulfat versetzt und im Ölbad 3 h auf 150 bis 155 °C erhitzt. Die Mischung wird dann gekühlt und mit 30 ml Methanol aufgefüllt. Die Mischung wird umgerührt und gefilterte Der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen, die Filtrate werden kombiniert und bis zur Trockenheit evaporierte Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst, sodann wird mit einer schwachen Natriumhydroxid-Lösung sowie anschließend mit Wasser ge-

O ..--51- 2.7.1981

WP C 07-D/227 588/8 (58 611/18)

waschen. Dann wird bis zur Trockenheit evaporiert. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgelöst, der pH-Wert wird mit HCl-Ethylazetat auf 4 eingestellt. Das Hydrochlorid des Produktes wird gefiltert und mit Ethylazetat gewaschen. Das Hydrochlorid-Salz schmilzt bei 207 bis 212 ⁰G. Die freie Base wird vom Hydrochlorid in Wasser mit Natriumhydroxidfreigesetzt. Der Schmelzpunkt der Base beträgt 156 bis 157 ⁰G,

Beispiel 48

4-[2-(2',3'-Dimethylphenyl)-ethenylJ~imidazol 51»5 g 2,3-Dimethylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid werden in 300 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Mischung wird auf 40 ⁰C erwärmt· Dann werden 78 ml einer Hexanlösung von Butyllithium (Butyllithium-Konzentration 1,66 mol/1) in einer Stickstoffatmosphäre während 1 bis 2 h in einer Rate zugesetzt, daß bei mäßigem Kühlen eine Temperatur von 40 bis 50 ⁰G aufrechterhalten wirdo Hach vollendetem Hinzufügen wird die Mischung bei etwa.60 ⁰C für 2 weitere Stunden umgerührt« Das Reaktionsgemisch wird dann auf 20 ⁰C gekühlt und mit 9_S6 g 4-Imidazolaldehyd in kleinen Portionen versetzt. Dann wird bei 60 ⁰G 5 h lang gerührt. Anschließend wird auf etwa 20 ⁰C gekühlt und mit 300 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird dann auf ein geringeres Volumen eingedampft, worauf erneut Wasser zugesetzt wird, um die verdampften Lösungsmittel zu ersetzen. Der pH-Wert wird mit HCl auf 3 bis 4 eingestellt und das Gemisch mit Toluen gewaschen. Die wäßrige Schicht wird alkalisch gemacht; das Präzipitat, welches das Rohprodukt enthält, wird durch Filtration entfernt, gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird durch Zusetzen von HCl-Ethylazetat in das Hydrochlorid in Toluen überführt. Das Hydrochlorid - nach Rekristallisation aus Wasser - schmilzt bei 204 bis 207 ⁰G. Die Base, die vom Hydrochlorid in Wasser freigesetzt wird, hat einen Schmelz-

2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

punkt von 179 big 183

¹H-MvH (trans-Isomer): 2,3 (s, 6H), 3,75 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), J: 16,1 H , typisch für das trans-Isomer), 7>0 bis 7,57 (m, 6H). '

B_eispiel 49,

4-[2~(2» ,ö'-Dimethylphenyl^ethenylJ-imidazol

Das Vorgehen nach Beispiel 48 wird wiederholt, außer daß anstelle von 2,3-Dimethylbenzyltriphenylphosphomiumchlorid als Ausgangsmaterial 2,6-Dimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid verwendet wird. Als Reaktionsprodukt erhält man das nahezu reine trans-Isomer₀ Dies wird durch Zusetzen von HC1_V Ethylazetat in das Hydrochlorid in Ethylazetat überführt. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride beträgt 208 bis 215 ⁰C. Die Base, die mit Natriumhydroxid aus dem Hydrochlorid in Wasser freigesetzt wird, schmilzt bei 123 bis 130 °0.

Das trans-Isomer wird durch zweitägige UV-Bestrahlung in Toluenlösung in das cis-Isomer umgewandelt«, Dabei entsteht ein Gemisch aus etwa 30 % trans-Isomer und etwa 70 % cis-Isomer· Die Isomere werden flüssigkeitschromatografisch voneinander getrennt j.das Herauslösen erfolgt mit einer Mischung aus Methanol und Chloroform· Das trans-Isomer (HCl-SaIz) schmilzt bei 237 bis 240 ⁰C.

¹H-MvIR (trans-Isomer): 2,3 (s, 6H), 5,6 (s, 1H), 6,45 (d, 1H· J: 16,8 H₂, typisch f 7,2 (ra, 5H), 7,6 (s, 1H),

1H· J: 16,8 H , typisch für trans-Isomer), 6,9 bis

2ΛΆ. &*tt CSD ' ' ~ '

2 758 8 8 ~^53- 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

¹³C-MR (trans-Isomer): 115,13 Cd)₁ 117,67 (d), 127,66 (d), 128,11 (d), 132,14 (d), 132,44 (a), 133,38 (d), 134,86 Cs)₉ 136,20 (s).

¹H-KMR (cis-Isomer): 2,2 (s, 6H), 6,3 (d, 1H. J: 11,8 H_z, typisch, für cis-Isomer), 6,4 (s, 1H), 6,6 (d,1H. J: 11,8 H₂, typisch für cis-Isomer), 7,1 (s, 3H), 9,8 (s,

¹³C-SMR (cis-Isomer): 114,91 U), 116,55 (d), 128,20 (d), 130,44 (s), 131,96 (d), 134,62 (d), 134,83 (s), 135,35 (s). . '

In den Beispielen 50 bis 58 wird das Vorgehen von Beispiel wiederholt, außer daß anstelle von 4-f2-(2^l,ö'-Dichlorphenyl) -1-hydroxy et hy Ij -imidazol das entsprechende 4- \i. substituierte Phenyl)->1~hydroxy~al£ylJ~imidazol verv/endet wird·

Beispiel 50

4-[5-(2^J ,6^r-Dimethylphenyl)~1-pentenylj-iDiidazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids 172 bis 180 °C«

Beispiel 51 '

4-.Γ3-(2^ι ,4^l-Dimethylphenyl)-1-propenylJ-imidazol Schmelzρunkt 158 bis I65 ⁰C (aus Diisopropylether).

Beispiel 52

4„ Γ3-(2*,3^t-Dirnethylphenyl)-1-propenyIJ-imidazol Öchmeizpunkt des Hydrochlorids 172 bis 182 ⁰C (aus Isopropanol-Ether),

WP C 07 D/227 588/8 (.58 611/18)

Beispiel 53

4-(3-Phenyl«1~propenyl)-imidazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids 148 bis 153 °C (aus Isopropanol)·

Beispiel 54

4~][3—( 2 '-Methylphenyl )~1-propeny Ij -imidazol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids 174 bis 178 ⁰C (aus Isopro-

'panol)» " ;

Beispiel 55

4- [3-(4'-Methylphenyl)-1-propenyIj-imidazol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids 179 bis 184 ⁰C (aus Isopropanol)ο

Beispiel 56

-(2¹,4',6'-Trimethy!phenyl)-1-propeny lj-imidazol

Schmelzpunkt der Base 74 bis 84 °G.

Beispiel 57

4-[3~(4^!-Etnylphenyl)-1-propenyl] -imidazol ♦ Schmelzpunkt der Base 70 bis 74 °C·

-· · Beispiel 58 -

4-[5-(2'-Methylphenyl)-1~penteny Ij -imidazol

¹H-MIR (HCl-SaIz): 1,8.Cm, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 5,8_e..6,3 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 8,6 (s, 1H). '

In den Beispielen 59 bis 63 wird das Vorgehen nach Beispiel

-55- 2*7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

47 wiederholt, außer daß anstelle des 4-|2-(2^f,6'-J phenyl)-1-hydroxyethylj~imidazole das entsprechende 4- [(substituierte Phenyl)-1-hydroxyalkyl] -5-methyl-imidazol verwendet wird»

^Λι Beispiel 59

4-(3-Phenyl-1-propenyl)-5-methyl-imidazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids 202 bis 205 °G,

Beispiel 60

4-(2-Püenylethenyl)-5-methyl-imidazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids / 250 ⁰C,

Beispiel 61

4-|2-(2^t,3'-Dimethyiphenyl)-ethenylJ-5-methyl-imidazol Schmelzpunkt der Base 204 bis 206' ⁰G.

) Beispiel 62

4-]ß~(,2', 6 ·-Dichlorphenyl)-ethenyIj-5-methyl-imidazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids 104 bis 109 °C. Schmelzpunkt der Base 80 bis 86 °C»

Beispiel 63

4-^2-( 2'-Chlorphenyl )-ethenyl]-5-methyi-imidazol Schmelzpunkt des Hydrochlorids 230 bis 234 ⁰G (aus Isopropanol-Ether), >

Beispiel 64

4- J*3_( 3»-Met hoxyphenyl )-1 -propenyij -imidazol Das Vorgehen nach Beispiel 48 wird wiederholt, außer daß anstelle von 2,3-Dimethyl-benzyltriphenylphosphoniumchlorid

D ö 8 ö ·*⁵⁶"· 2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

t . . '

verwendet wird« ...

Schmelzpunkt des Hydrochlorids 128 bis 132 °C«

Beispiel 65

4-[2-(2¹J 6♦-Dimethylphenyl)-ethenyIj-5-methyl-imidazol

) · . : . . -. -

Das Vorgehen nach Beispiel 47 wird wiederholt, außer daß anstelle von 4-|.2-(2¹ jö'-DichlorphenyD-i-hydroxyethylJ -imidazo! 4-L2-C2¹,6^t-Dimethylphenyl)-1~hydroxyethylJ-5-aiethylimidazol verwendet wird*· Schmelzpunkt des Hydrochlorids 207 bis 210 ⁰G.

¹ 2,415 (s, 6H), 2_S441 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,51

Cd, 1H), 7,14 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 8,78 (s, 1H).

Claims

-57- 2.7.1981

WP G 07 D/227 588/8 (58 611/18)

Erfindungsanspruch

!♦Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktiven Imidazolderivaten der Formel

(D

v/obei R.J, Rp und R- gleichartig oder verschieden sein und jeweils aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Ethyl, der Methoxy-, Amino-, Hydroxy- oder Uitrogruppe bestehen können} R. besteht aus 'Wasserstoff oder einem. Alkyl-Radikal von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen! X ist 0 oder Rr- ϊ R_c ist wasserstoff oder eine

H i5 0

-G- -CH-

Hydroxygruppe, η ist eine ganze Zahl von 1 bis 4» oder X ist -CH=CH- und η ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3} "

vorausgesetzt, daß R-, Ro, R-5 und R. nicht ausschließlich aus Wasserstoff bestehen bzw* zwei von R.., 'R₂ und R-5 der Methoxygruppe angehören und das dritte Radikal aus Wasserstoff sowie R. nicht aus Methyl besteht, wenn η für 1 und X für -CHp- steht,

und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren bäureadditxonssalzen, gekennzeichnet dadurch, daß
2.7.1981

WP O 07 D/227 588/8

(58 611/18)

a) ein Imiüazolaldehyd der i'ormel

ti

-σ-Η

H H

(wobei Ra obiger Definition entspricht) mit einem Aryl alkylmagnes iumiialogenid der Formel

(0H₂)_nMgHal

(wobei β-, R₂ ^un<^ ^ obiger Definition entsprechen und Hai ein Halogenatom ist) reagiert, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, bei der X für 3 CH-OH und/ oder^ C=O steht ... -" .

b) eine Verbindung der Formel

0
C-(CH₂)_n

wobei R-, Rps R3» R₄ ^nd «- obiger Definition entsprechen, zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert wird, bei der X für i CH-OH steht

c) eine Verbindung der. Formel

22 7588

-59- 2,7.1981

WP C 07 D/227 588/8 (58 611/18)

CH=CH-(CH₂)^₁

wobei R^, R₂, R^ und R. obiger Definition entsprechen und n' für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, zu einer Verbindung der Formel (I) hydriert wird, bei der X für -CH₂- steht

d) Formamid mit einer Verbindung der Formel

wobei R..J S·?* ^3 ⁰^ ^{n 0D:}*-S^er definition entsprechen und Q für rQ-i ₀

ο ο ο \x^ y \

-S-CH-Iffl-C-R, -C-GHIiBCH₀ oder -CH-G-R,

-ι - id t" *l·

Β.' Β.. Hai

4 4

steht (wobei Hai ein Halogenatom, R. Y/asserstoif oder Methyl"und R eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aralkyl« oder Arylgruppe ist), reagiert, vorausgesetzt, daß

ο οι. wenn Q für -C-CH-JüB-C-R steht, der Reaktion

^: K₄

< mit Formamid eine Behandlung aes Zwischenprodukts mit Säure angeschlosaen wird und

2*7.1981

WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

II.· wenn Q für -C-CHNHCH₂ steht, der Reaktion

~ κ

mit Formamid eine Hydrierung des Zwischenprodukts zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wobei X für -CH₂- steht - angeschlossen wird"

e) eine Verbindung der Formel

CH₂~(CH₂)_n

bei der R-, R₂, R^s R/ u*¹*³· ^η obiger Definition entsprechen und Rg ein Alkylradikal von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der X für -CH₂- steht, hydrolisiert wird

f) eine Verbindung der Formeln
2.7.1981

WP C OT D/227 588/8 (58 611/18)

oder

CH₂-(CH₂)_n

bei denen R

R. und. η obigen/Definitionen

entsprechen, R,- ein Alkylradikal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit β bis 10.Kohlenstoff atomen und R^₂ eine Arylgruppe darstellt,
. hydriert wird, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, bei der X für -CH₂- steht ' ..-"''

g) ein Ausgangsmaterial der Formel

^R8 ^R9
CH₀-(CH₀) -C -C-H

IX

io

r λ λ H -62- 2.7o1981

3 ö O ^¹ γ/ρ c 07 D/227 588/8-

(58 611/18)

wobei Rg, Rq, R^₀ und R-j-j» welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe, ein -O-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder o ' ' ^{; ;} ; ; .·

-O-G-Rg stehen (wobei Rg ein Alkyl-Radikal mit

1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-Radikal mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt) oder wobei R₀

und R-Q bzw. Rq".und R.. zur Bildung einer Ketogruppe kombiniert werden können oder auch R_Q und R₁₀

sowie Rq und R^- gleichzeitig Ketogruppen bilden können mit einer Substanz reagiert, die in der Lage ist, das genannte Ausgangsmaterial in das entsprechende Imidazol der Formel (I) zu überführen^ wobei X für -CH₂- und R, für Wasserstoff steht

h) ein Ausgangsmaterial der Formel

R₁ . _ηττ O-(Alkyl)

₀. (Y)V- (CH₀J-CH₀-CH - C - H 2 \ W / d n d ,

O-(Alkyl)

wobei die Alkylgruppen jeweils 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen und R.., R„ und R_ bereits gegebenen Definitionen entsprechen

mit Formamid reagiert und ein entsprechendes Imidazol der Formel (I) bildet, wobei X aus -CH₂- und R^ aus Wasserstoff besteht
2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

i) Formamid mit einem Oxazol der Formel

reagiert (wobei R-, R«, R^ und η obigen Definitionen entsprechen), um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, bei der X aus "^o" ^UXi^ ^A ^au-^s^^asseI'S'fcoff besteht

eine Verbindung der Formel

QH CH-

(wobei R

R-s und R„ obigen Definitionen ent-

ι £ j> 4

sprechen und η von 1 bis 4 reicht) zu einer Verbindung der Formel (I) dehydriert wird, bei der X für -CH=GH- steht'
2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

k) ein Imidazolaldehyd der Formel

bei der R- obiger Bedeutung entspricht, mit einem Aralkylidentriphenylphosphoran der Formel

)₃P=CH-

(wobei R₁, R₂. und R^ die bereits genannten Bedeutungen haben und η von 0 bis 3 reicht) reagiert, um eine Verbindung der Formel (I) mit X = « CH=CH - zu ergeben

1) eine Verbindung der Formel R

OZ

(CH₂)_n-CH= CH-C-CH-R₄

wobei R₁, R₂ und R die bereits genannten Bedeutungen haben, Z ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe ist, R. für Wasserstoff oder Methyl steht und η von 0 bis 3 reicht

mit einer Substanz wie vorzugsweise Formamid reagiert,
2.7.1981

WP C 07 D/227 588/8

(58 611/18)

die in.der Lage ist, den .genannten Ausgangsstoff in das entsprechende Imidazol der Formel (I) mit X= -CH=CH-zu überführen« ' "" *