DD158738A5 - Verfahren zur herstellung von partikeln aus lipoidloeslichen stoffen - Google Patents

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Laszlo Sztankov
Istvan Horvath
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Partikeln aus lipoidloeslichen Stoffen sowie Kompositionen, die diese Partikeln und an diese gebundene biologisch aktive Stoffe, beispielsweise Bakterium- und Viruspartikeln, Zellfraktionen oder Stoffwechselprodukte von Bakterien und deren Derivate, verschiedene Hormone, Antibiotika, sowie Haptene enthalten, fuer die Durchfuehrung von Adjuvierungs- und aktiv Immunisierungsuntersuchungen. Erfindungsgemaess werden Partikel und Kompositionen beispielsweise derart hergestellt, dass man eine Loesung des lipoidloeslichen kornbildenden Stoffes in Alkohol oder in einem geeigneten Loesungsmittel, welches zusaetzlich auch einen oberflaechenaktiven Stoff enthaelt, und den in Wasser oder in einer waessrigen Elektrolytloesung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegten biologisch aktiven Stoff in ein mit einem Ruehrer ausgeruestetes Gefaess hineinbringt, worin das Volumenverhaeltnis der alkoholischen und der waessrigen Phase 0,1-900:100 betraegt, und das erhaltene Reaktionsgemisch mindestens eine Minute lang vermischt, danach hoechstens 7 Tage lang stehen laesst und die ausgefallenen Partikeln trennt.

Description

Berlin, 25. 6. 1981 AP A 61 К / 227 326 58 680 18
Verfahren zur Herstellung von Partikeln aus lipoidlöslichen Stoffen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Partikeln aus lipoidlöslichen Stoffen sowie Kompositionen, die diese Partikeln und an diese gebundene biologisch aktive Stoffe enthalten.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bei in vitro Untersuchungen wird zur Bindung biologisch aktiver Stoffe z. B. ein Latex, eine spezifisch polymerisierte, geeignete Korngröße aufweisende Polystyrolsuspension in breitem Umfang verwendet (An. J. Med. 21, 888-892 (1956)). Die Latexsuspension wird aus Styrol hergestellt. Es ist bekannt, daß die Styrolmoleküle zur Autopolymerisation sehr leicht bereit sind. Dementsprechend wird das handelsübliche Styrol vor der Herstellung des Latex zur Gewinnung des Styrolmonomers destilliert und das so erhaltene Monomer polymerisiert. Wegen der chemischen Struktur des Styrolmoleküls ist auch die hergestellte Latexsuspension zur Autopolymerisation bereit. So altern die Körner auch während der Lagerung der Suspension und darüber hinaus ist das Reagens zur Durchführung von Ni ederschlagsreaktionen ungeeignet (J. A. M. A. 168 (2), 180-181, (1958)).
Die Herstellung der Reagenzien auf der Basis vom Latex-Trägersystem erfolgt mindestens in zwei Schritten. In dem ersten Schritt wird das Trägersystem selbst hergestellt, danach die biologisch aktiven Stoffe zu diesem Trägersystem
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gebunden» Die Herstellung dieser Reagenzien nimmt viel Zeit in Anspruch und ist nur zur Durchführung der in vitro Untersuchungen geeignet, da das Styrol bezüglich des Organismus stark schädlich ist·
Als in vivo Adjuvanten werden die Freund-Adjuvanten in breitem Umfang verwendet (Molecular Biology T^, Biochemistry and Biophysics, 1973 New York)« Diese Adjuvanten können wegen der Nebenwirkungen, welche deren Anwendung in der Humantherapie unmöglich machen, auch unter Prüfbedingungen nur beschränkt angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Partikel können vorteilhafter verwendet werden als die in der Humantherapie angewandten metallhaltigen Adjuvanten (Molecular Biology I-I, Biochemistry and Biophysics, 1973 New York) und die Immunstimulanten vom Typ Saponin, welche das Blutbild verändern (Acta vet. scand. Г9, 7-40 (1978)).
Zur Zeit sind Versuche im Gange, bei parenteraler Verwendung Liposom zur Bindung von biologisch aktiven Stoffen zu benutzen (Proc. Nat. Acad. Sei. 72_, 88-92 (1975))* Das Liposom ist eine aus Cholesterin und einem nicht artfremden oberflächenaktiven Stoff gebildete Partikel. Diese Partikeln werden aus den Chloroformlösungen der erwähnten Stoffe hergestellt; die Ausbildung der Ladungsverhältnisse erfolgt durch Zugabe von Phosphatidylcholin. Die Chloroformphase wird zur Trockne gebracht, so bildet sich eine Lipidschicht an der Wand des Gefäßes. Als zweiter Schritt wird die wäßrige Lösung des biologisch aktiven Stoffes diesem Film zugegeben (GB-PS 28 131/74).Die Herstellung dieses Systems ist nicht kontinuierlich, in einem Vorgang wird nur wenig Material gewonnen. Die Korngröße der so hergestellten Partikel variiert in einem breitem Bereich.
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Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von Partikeln aus lipoidlösuchen Stoffen sowie von Kompositionen, bestehend aus diesen Partikeln und an diese Partikeln gebundenen biologisch aktiven Stoffen, die sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin in vivo und in vitro angewendet werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Trägersystem aufzufinden, das gegenüber dem Organismus nicht artfremd ist, in vivo und in vitro angewandt werden kann und nicht zur Autopolymerisation neigt.
Es wurde gefunden, daß die Ausbildung der Körner des Trägersystems und die Bindung der biologisch aktiven Stoffe zu den so erhaltenen Partikeln auch in einem Schritt durchgeführt werden kann. Dies erfolgt in folgender V/eise. Man löst Cholesterin und einen nicht artfremden oberflächenaktiven Stoff, z. B. Eilecithin in abs. Alkohol. Der biologisch aktive Stoff, z. B, Bakterium- und Viruspartikeln, Zellfraktionen oder StoffWechselprodukte von Bakterien und deren Derivate, verschiedene Hormone, Antibiotika, sowie Haptene, welche selbst eine schlechte Immunogenität aufweisen, wird in einer wäßrigen Elektrolytlösung vorgelegt. Danach werden die alkoholische Phase und die wäßrige Phase vereinigt. So erfolgt die Bildung des Partikelsystems und die Bindung des biologisch aktiven Stoffes in einem Schritt,
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in zwei Schritten durchgeführt werden. In diesem Falle wird der kornbildende Stoff in der Alkoholphase gelöst und diese Lösung mit der
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wäßrigen Elektrolitphase vermischt· So erhält man die "leeren" Partikeln, zu welchen später biologisch aktive Stoffe gebunden werden können.
Die auf beide Weisen erhaltenen Suspensionen werden zentrifugiert, dekantiert und der erhaltene Niederschlag in Wasser oder in einer wäßrigen Elektrolytlösung suspendiert und mit Ultraschall behandelt. Die Lagerung erfolgt entweder durch Lyophilisierung oder Kühlung. Der lyophilisierte Stoff wird zusätzlich strahlensterilisiert.
Die Erfindung betrifft die leeren Trägerpartikeln, die aus lipoidlöslichen Stoffen hergestellt wurden, sowie Kompositionen, die diese Partikeln und an diese gebundene biologisch aktive Stoffe enthalten. DieErfindung betrifft weiterhin Verfahren zu deren Herstellung. Die Herstellung der Partikeln sowie die der Kompositionen sind neu. Die Verwendung der Kompositionen ist auch neu.
Die erfindungsgemäßen Partikeln und die Kompositionen werden so hergestellt, daß man eine Lösung des lipoidlöslichen kornbildenden Stoffes in Alkohol oder in einem geeigneten Lösungsmittel, welches zusätzlich auch einen oberflächenaktiven Stoff enthält,
a) und den in Wasser oder in einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegten biologisch aktiven Stoff in ein mit einem Rührer ausgerüstetes Gefäß hineinbringt, worin das Volumenverhältnis der alkoholischen und der wäßrigen Phase 0,1-900 : 100 beträgt, und das erhaltene Reaktionsgemisch mindestens eine Minute lang vermischt, danach höchstens 7 Tage lang stehen läßt und die ausgefallenen Partikeln trennt, oder
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b) mit Wasser oder mit einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 in einem Volumenverhältnis von 0,1-900 : 100 vermischt, die ausgefallenen Partikeln trennt und gegebenenfalls in Wasser oder in einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 suspendiert, danach lyophilisiert, oder
c) mit Wasser oder mit einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 in einem Volumenverhältnis von 0,1-900 : 100 vermischt, die ausgefallenen Partikeln trennt, die so erhaltenen Partikeln dem in V/asser oder in einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einein pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegten biologisch aktiven Stoff zugibt, da3 erhaltene Reaktionsgemisch mindestens eine Minute lang vermischt, danach höchstens 7 Tage lang stehen läßt und die gebildeten Partikeln trennt, oder
d) die Partikeln nach der Verfahrensvariante b) dem in Wasser oder in einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegten biologisch aktiven Stoff zugibt und suspendiert und
das erhaltene Produkt nach den Verfahrensvarianten a) und c) gegebenenfalls lyophilisiert und gewünschtenfalls strahlensterilisiert.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann ein seit langem bestehendes Bedürfnis erfüllt werden, da das Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann und so die Gewinnung der Suspension in großen Mengen ermöglicht.
Durch das erfindungsgemäße Trägersystem werden die Nachteile der bekannten Trägersysteme, beispielsweise die Nachteile des in vitro angewandten Latexes, sowie die der in vivo verwendeten Adjuvanten (Freund-Adjuvant, Adjuvant vom
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Typ Saponin, metallhaltige Adjuvanten und Liposom) beseitigt· Das erfindungsgemäße Trägersystem ist auf beiden Gebieten verwendbar, neigt nicht zur Aut©polymerisation und ist bezüglich des Organismus nicht artfremd. Es kann auf den verschiedenen Gebieten der Immunologie und der Biologie sowohl in der Humantherapie als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Auf der Oberfläche des erfindungsgemäßen Trägersystems können biologisch aktive Stoffe und Moleküle gebunden werden.
Erfindungsgemäß können die Bildung der Partikeln und die Bindung der biologisch aktiven Stoffe auch in einem Schritt durchgeführt werden, so daß eine kontinuierliche Herstellung möglich ist. Demgemäß können größere Mengen von dem gewünschten Stoff erhalten werden, und dies macht das Verfahren wirtschaftlicher als die bekannten Herstellungsverfahren.
Insbesondere hat die Erfindung die folgenden Vorteile:
1.In dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Bildung der Partikeln und die Bindung der biologisch aktiven Stoffe in einem Schritt.
2. Das erfindungsgemäße. Verfahren ist kontinuierlich, so können Partikeln aus lipoidlöslichen Stoffen in großen Mengen hergestellt werden.
3. Die Partikeln des Trägersystems sind bezüglich des Organismus nicht artfremd.
4. Den Punkten 1 und 2 gemäß ist das Verfahren wirtschaftlich.
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5· Durch das Verfahren können neue Systeme in großen Mengen hergestellt werden, welche als Reagenzien zur Durchführung von schnellimmundiagnostischen Untersuchungen in vitro geeignet sind, z. B.
a) Diagnostikum zur schnellen quantitativen Bestimmung von Rheumatoid arthritis
b) Reagenzien zu weiteren sehnellimmundiagnostisehen Be Stimmungen.
6. Die schnelldiagnostischen Reaktionen können mit den immundiagnostischen Reagenzien gemäß Punkt 5 als Tüpfelreaktionen durchgeführt und das Ergebnis in einigen Minuten erhalten werden,
7· Da die Partikeln des Trägersystems keine artfremden
Stoffe bezüglich des Organismus enthalten, sind sie zur Einführung von biologisch aktiven Stoffen in den Organismus geeignet, weiterhin
a) auf dem Gebiet der mit Viren durchgeführten aktiven Immunisierung können sie die Antigenität der lebendigen oder getöteten und freigelegten Viren erhöhen,
b) auf dem Gebiet der mit Bakterien durchgeführten aktiven Immunisierung sind sie zur Stimulierung der mit getöteten und freigelegten Bakterien, mit den Zellfraktionen und StoffWechselprodukten von Bakterien und mit deren Drivaten durchgeführten Immunisierung geeignet,
c) sie sind weiterhin zur Steigerung der mit Pilzfraktionen durchgeführten Immunisierung geeignet.
8. An die erfindungsgemäßen Partikeln können auch solche biologisch aktiven Stoffe gebunden werden, welche in
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sich, keine oder nur geringe TMnunantwort in dem Organismus induzieren, doch durch diese Bindung geben sie eine größere Immunantwort, So kann durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Partikeln eine Adjuvantenwirkung (z. B. bei Haptenen, Hormonen, Enzymen und Hystamin) erreicht werden. Eine parenterale Impfung mit diesen Partikeln hat den Vorteil, daß in diesem Falle keine Veränderungen weder an der Stelle der Impfung noch an anderen Stellen des Organismus erfolgen. Der Stoff saugt sich in vollem Maße auf und weist keine schädigende Nebenwirkung auf.
9. Durch das erfindungsgemäße Verfahren können auch solche biologisch aktiven Stoffe gebunden werden, welche sich wegen ihrer kleinen Moleküle aus dem Organismus relativ schnell eliminieren, doch kann man voraussetzen, daß ihre Elimination durch ihre Bindung an das erfindungsgemäße Partikelsystem langsamer wird und so eine "verzogene Arzneiwirkung" erreicht werden kann.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Im Verfahren werden die Alkoholphase oder eine andere organische Lösungsmittelphase und die wäßrige Phase in einem Volumenverhältnis von 0,1-900 : 100 vermischt. So erreicht man die optimale Korngröße sowie die ideale Adsorptionsfähigkeit der Partikeln gegenüber den biologisch aktiven Stoffen.
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Verfahrensvariante а)
Dag Verfahren wird in der Vorrichtung gemäß der Fig. 1 durchgeführt. In den Behälter 1 wird die Lösung von Lecithin und Cholesterin in abs, Alkohol, in den Behälter der in einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegte biologisch aktive Stoff eingefüllt, Nachdem der Rührer 3 in Bewegung gesetzt wurde, läßt man die Gehalte der Behälter 1 und 2 in den Rührbehälter fließen, tropfen oder streuen. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird eine Minute lang mit einer Geschwindigkeit von 50 rpm gerührt, danach aus dem Rührbehälter 4 durch das Überlaufrohr 5 in den Sammelbehälter 6 fließen gelassen. Hier wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt, bis die gewünschte Menge an den Partikeln erhalten wird. Das so erhaltene Produkt wird 5 bis 10 Minuten lang bei 37 0C inkubiert, 30 Minuten lang mit einer Geschwindigkeit von 6000 rpm zentrifugiert und der erhaltene Niederschlag dekantiert. Palis das Produkt unmittelbar verwendet wird, wird es in physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen, völlig homogenisiert, danach mit Ultraschall behandelt. Falls das erhaltene Produkt erst später angewandt wird, wird der Niederschlag in destilliertem Wasser aufgenommen, völlig homogenisiert, dosiert und lyophilisiert, danach strahlensterilisiert,
Verfahrensvariante b)
Das Verfahren wird in der Vorrichtung gemäß der Fig. 1 durchgeführt. In den Behälter 1 wird die Lösung von Lecithin und Cholesterin in abs. Alkohol, in den Behälter eine wäßrige Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 eingefüllt, Nachdem der Rührer in Bewegung gesetzt wurde, läßt man die Gehalte der Behälter 1 und 2 in den Rührbehälter 4 fließen, tropfen oder streuen. Nach Ver-
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mischen gelangt die erhaltene Suspension aus dem Rührbehälter 4 durch das Überlaufrohr 5 in den Sammelbehälter 6, Hier wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt, bis die gewünschte Menge der Partikelsuspension erhalten wird·
Die erhaltene Suspension wird 30 Minuten lang mit einer Geschwindigkeit von 6000 rpm (4000-6000 g) zentrifugiert, danach dekantiert. Der erhaltene Niederschlag wird in destilliertem Wasser aufgenommen, völlig homogenisiert, danach mit Ultraschall behandelt, Nach Dosierung wird das Produkt strahlensteriiisiert. Die so hergestellte leere Partikel enthält in lyophilisierter Form in der Einheitsmenge (Partikeleinheit) 11,2 mg Trockensubstanz,
und dies entspricht einer Partikelnummer von 1,5-2,5 χ 10 ,
Verfahrensvariante c)
Das Verfahren wird in der Vorrichtung gemäß der Pig, 1 durchgeführt. In den Behälter 1 wird die Lösung von Lecithin und Cholesterin in abs, Alkohol, in den Behälter 2 eine wäßrige Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 eingefüllt, Nachdem der Rührer 3 in Bewegung gesetzt wurde, läßt man die Gehalte der Behälter 1 und 2 in den Rührbehälter 4 fließen, tropfen oder streuen. Nach Vermischen gelangt das erhaltene Suspensionsgemisch aus dem Rührbehälter 4 durch das Überlaufrohr 5 in den Sammelbehälter 6, Hier wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt, bis die gewünschte Menge der Partikelsuspension erhalten wird· Das Suspensionsgemisch wird 30 Minuten lang mit einer Geschwindigkeit von 6000 rpm zentrifugiert, danach dekantiert. Im Falle unmittelbarer Verwendung nimmt man den biologisch aktiven Stoff in physiologischer Kochsalzlösung auf, in dieser Lösung suspendiert man den erhaltenen Niederschlag, Die Suspension wird homogenisiert und
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mit Ultraschall behandelt. Palls die Verwendung erst später erfolgt, gibt man den in destilliertem Wasser oder in einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegten biologisch aktiven Stoff dem niederschlag zu. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird völlig homogenisiert mit Ultraschall behandelt, 5 bis 10 Minuten lang bei 37 0C inkubiert, dosiert und lyophilisiert. Das lyophilisierte Produkt wird dann strahlensterilisiert.
Verfahrensvariante d)
Die nach der Verfahrensvariante b) hergestellten Partikeln können bei biologisch aktiven Stoffen als Adjuvanten angewandt v/erden.
Beispiel 1 Produktion von Hepatitis-Antikörper
Lebendige und getötete Hepatitis-Viren werden zu Partikeln gebunden, indem man einer lyophilisierten Partikeleinheit
(hergestellt nach der Verfahrensvariante b)) 10 Viruspartikeln zugibt. Durch die Verwendung des so erhaltenen Immunisierungsstoffes erreicht man höheren Antikörpertiter, als die der Literatur.
Beispiel 2
Protektive Wirkung durch inaktivierte Myxomatosis-Virus Vakzinen
In der Veterinärmedizin war zur Immunisierung gegen diesen Virus nur der Impfstoff, welcher mit lebendigem Virus hergestellt wurde, protektiv. Hasen werden mit inaktivierter Myxomatosis-Vakzine geimpft, worin die Hummer der Virus-
partikeln der Infektion 10 /ml beträgt. Die Hasen werden
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mit 1 ml der Vakzine, welche zu 1 Partikeleinheit (Verfahrensvariante b)) gebunden ist, subcutan geimpft. Der Kontrollinfektion gemäß, welche an dem 30. Tag nach der Impfung erfolgte, gibt die so hergestellte und verwendete Vakzine auch gegen die lebendigen Viren der Kontrollinfektion von 100 Infektionsdosen einen völligen Schutz.
Falls die Partikeleinheit nach der Verfahrensvariante a) hergestellt wird, schützt der erreichbare Antikörpertiter bei gleicher Immunisierung gegen 10 Infektionsdosen.
Beispiel 3 Immunität gegen Treponematosen
Aus den freigelegten Zellen des Stammes Treponema pallidum Budapest (10 /ml) wird Antigen durch Ultraschallbehandlung hergestellt. Das so erhaltene Antigen wird zu den lyophilisierten Partikeln gebunden, worin 2 lyophilisierte Partikeleinheiten pro 1 ml Antigen angewandt werden. Die Tiere werden in jeder Woche insgesamt sechsmal geimpft, wobei der Gehalt des Antigens 1 ml beträgt,und die Impfungen werden intramuscular, intravenös und subcutan durchgeführt. In den Tieren konnte ein hoher spezifischerAntikörpertiter und Ghamker-Immunität erreicht werden.
Beispiel 4
Ттттпітті sierung gegen Tetanus
a) Zu einer Partikeleinheit (Verfahrensvariante b)) wird die Einheitsmenge des Tetanus-Toxoids gebunden und das erhaltene Material lyophilisiert. Vor der Verwendung wird das Material in physiologischer Kochsalzlösung resuspendiert, worin die Menge der physiologischen Koch-
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salzlösung dem Volumen der Suspension vor der Lyophilisierung entspricht. Die Wirksamkeit wurde an Meerschweinchen nach den amerikanischen, britischen und ungarischen Arzneibüchern (United States Pharmacopeae, British Pharmacopeae, Pharmacopea Hungaricae) untersucht. Aufgrund der Untersuchungen ist die spezifische Immunogenität des Stoffes gegen Tetanus größer als die in den Vorschriften angegebenen Werte des Immuneffektes. Die Untersuchungen wurden auch mit den Impfstoffen, welche nach den Verfahrensvarianten a) und c) hergestellt wurden, durchgeführt. Die Ergebnisse sind mit den oben angegebenen gleich.
b) Zu einer Partikeleinheit (Verfahrensvariante b)) werden verschiedene Mengen des Tetanus-Toxoids gebunden und das erhaltene Material lyophilisiert. Nach Lyophilisierung wird das Material in physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen (resuspendiert), worin die Menge der physiologischen Kochsalzlösung dem Volumen der Suspension vor der LyophiIisierung entspricht. Die Wirksamkeit wurde an Meerschweinchen nach den im Beispiel 3 erwähnten Arzneibüchern untersucht. Die spezifische Antigenität übersteigt den in den Vorschriften angegebenen Wert, und die Antigenität entspricht dem Dosisantwortgesetz.
c) Zu verschiedenen Mengen der Partikeln (Verfahrensvariante b)) werden gleiche Mengen an Tetanus-Toxoid gebunden. Uach Lyophilisierung wird das Material in physiologischer Kochsalzlösung auf das Volumen, welches dem Volumen der Suspension vor der Lyophilisierung entspricht, resuspendiert. Die Untersuchungen wurden an Meerschweinchen gemäß den im Beispiel 3 erwähnten Arzneibüchern durchgeführt. Die Immunantwort übersteigt in allen Fällen den in den erwähnten Arzneibüchern angegebenen Antigenitätswerten.
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Beispiel 5 Immunisierung mit kombinierten bakteriellen Antigenen
Zu einer Partikeleinheit (Verfahrensvariante b)) werden Diphterie- und bakterielle Antigene kombiniert gebunden. Nach Lyophilisierung wird das Material in physiologischer Kochsalzlösung auf das Volumen, welches dem Volumen der Suspension vor der Lyophilisierung entspricht, resuspendiert· Danach werden die Wirksamkeiten der Antigene nach den im Beispiel 3 erwähnten Arzneibüchern an Meerschweinchen und an weißen Mäusen bestimmt. Das Maß der Antigenität übersteigt die in den Arzneibüchern angegebenen Werte.
Beispiel 6 Herstellung von Anti-HCG Immurserum
Zur Herstellung von Antihormonen werden Prüfungen mit Human-Choriogonadotropin (HCG) durchgeführt. Zur Zeit wird die allbekannte schlechte immunogene Adjuvierung mit dem öligen Freund-Adjuvant durchgeführt.
Erfindungsgemäß wird 3000 Ae/mg HCG zu einer Partikeleinheit (Verfahrensvariante b)) gebunden. Mit dem so erhaltenen Impfstoff werden NZW-Hasen mit 2,5 kg Körpergewicht in jeden zwei Wochen subcutan geimpft. Der Antikörpertiter wird nach der 7· Impfung bestimmt und ist in jedem Falle größer als die der Kontrollgruppe.
Die Impfung der Kontrollgruppe wird auch mit der gleichen Menge von HCG, welches mit Freund-Adjuvant stimuliert wurde, durchgeführt. Bei der Kontrollgruppe, welche mit dem Freund-Adjuvant geimpft wurde, treten ungewünschte Nebenwirkungen auf, doch findet man keine Nebenwirkungen bei der Gruppe,
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welche mit den erfindungsgemäßen Partikeln geimpft wurde. Nach der oben beschriebenen langen Immunisierungsperiode werden die Hasen verblutet und seziert. Nach der mikroskopischen und histologischen Prüfung treten bei der Niere, der Leber und der Lunge keine pathologischen Änderungen auf.
Beispiel 8
Herstellung von zu den Partikeln aus lipoidlöslichen Stoffen gebundenen gamma-Globulin Reagens
2,5 ml 0,25 %±ge gamma-Globulin-Lösung in einem Puffer mit einem pH-Wert von 6 und die abs. alkoholische Lösung der lipoidlöslichen Stoffe, welche 0,01 bis 0,6 % Eilecithin und 0,1 bis 2 % Cholesterin enthält, werden nach der Verfahrensvariante a) vermischt. Der erhaltene niederschlag wird in 5 1 bei der Verdünnung des Blutserums üblicher physiologischer Elektrolytlösung vorgelegt, in einem Turmix, danach mit Ultraschall behandelt.
Beispiel 9
Verwendung des erfindungsgemäß hergestellten gamma-Globulin Reagenses zur quantitativen Bestimmung von Rheumatoid Arthritis
In Rheumatoid Arthritis sind Immunkomplexe anwesend, welche mit den normalen menschlichen Immunoglobulinen in Reaktion treten. Ihr Nachweis und die Erkennung der Krankheit begründen sich auf dieser Tatsache, Sie können durch verschiedene Reaktionen, z. B. durch Verwendung von Latexpartikeln oder durch die empfindliche WAALER-ROSE Reaktion sichtbar gemacht werden.
Das Latexträgersystem wurde früher beschrieben. Die WAALER-ROSE Reaktion ist eine passive Hemaglutinations-
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methode, ihre Durchführung beansprucht viel Zeit.
Die Blutseren der zu untersuchenden Menschen werden 30 Minuten lang bei 56 0C wärmebehandelt und bis zur Verwendung bei +4 0G gelagert. Man arbeitet möglicherweise mit frischen Blutseren, welche höchstens eine Woche "alt" sind.
Auf eine bei der Agglutination der Bakterien übliche Glasplatte wird je ein Tropfen (0,5 ml) des zu untersuchenden Blutserums in physiologischer Kochsalzlösung in verschiedenen Konzentrationen aufgebracht. Zu diesen verdünnten Blutseren werden je 0,01 ml des erfindungsgemäß hergestellten gamma-Globulin Reagenses zugegeben.
nachdem das Reagens dem Blutserum zugegeben wurde, wird der Ablauf der Reaktion, die Agglutination gemessen. Die Reagenzien werden so bald wie möglich den verdünnten Blutserumstropfen zugegeben. Unter der Bewegung der Platte vermischt man die zwei Substanzen mit einem Glasstab. Die Auswertung der Reaktion erfolgt unter Verwendung einer Lupe durch Beobachtung mit Augen. Die Stärke der Agglutinationen wird von 0 bis ++++ geteilt. 0 bedeutet, daß die Agglutination während 5 Minuten nicht auftritt. Die positive Reaktion wird mit den Kreuzen bezeichnet und ist umso stärker, je höher die Anzahl der Kreuze ist. Die Bezeichnung ++++ bedeutet, daß starke Aggregate entstehen und unter den NiederSchlagsteilchen die Flüssigkeit sauber ist. Zur Kontrolle dient ein Tropfen der zur Verdünnung des Blutserums angewandten physiologischen Kochsalzlösung, welchem 0,01 ml des oben erwähnten Reagenses zugegeben wurde. In diesem Falle erfolgt keine Agglutionation während der Prüfzeit von 5 Minuten.
Die Bildung der Mikroaggregate kann auch mit einem Mikroskop beobachtet werden. In diesen Fällen wird die Reaktion auf einem Objektträger durchgeführt. Die Beobachtung wird
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mit einem 40 χ Objektiv und einem 7 x Okular durchgeführt.
Palis nur die Positivität des zu untersuchenden Blutserums in Präge kommt, wird die Reaktion mit konzentrierten Blutseren - ohne Verdünnung - durchgeführt. Die Reaktion wird nach der oben beschriebenen durchgeführt und ist positiv, wenn die Agglutination während einer Minute erfolgt, und ist negativ, wenn die Agglutination während dieser Zeit nicht vorkommt.
Aufgrund der Ergebnisse (Tabelle 1) ist die erfindungsgemäße Komposition zur Durchführung von schneller Reihenuntersuchung geeignet.
Tabelle 1
Der Titer des aus lipoidlösuchen Partikeln und zu diesen gebundenen gamma-Globulin hergestellten Reagenses (GLT)
Der Titer der ?/AALER-ROSE Reaktion (WRT)
Verdünnung
Blutserums 0, 32, 64, 128, 256, 512, 1024,
Konzentriert +
2_ 4-4.4. 4.4-4.4. 4.4.4.4- 4—1.4.4. TTT tTTT TtTT 1 I I I
16
32
64
128
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Beispiel 7 Herstellung von Antihystamin Serum
2,7 mg von aetoxyziertem Hystamin (p-Amino-benzo-azohystamin) wird zur 2 Partikeleinheit des lyophilisierten Trägers (Verfahrensvariante b)) gebunden,und mit diesem Stoff werden Hasen an jedem zweiten Tag immunisiert« Hach der 20· Impfung beobachtet man einen hohen Antikörpertiter des Antihystamins.

Claims (3)

25- 6. 1981 AP А61 К / 227 326 58 680 18 - 19 - Erfindungsanspruch
1# ?erfahren zur Herstellung von Partikeln aus lipoidlöslichen Stoffen sowie von Konipositionen, bestehend aus diesen Partikeln und an diese Partikeln gebundenen biologisch, aktiven Stoffen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Lösung des lipoidlösuchen kornbildenden Stoffes in Alkohol oder in einem geeigneten Lösungsm.ittel, welches zusätzlich auch einen oberflächenaktiven Stoff enthält,
a) und den in Wasser oder in einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegten biologisch aktiven Stoff in ein mit einem Rührer ausgerüstetes Gefäß hineinbringt, worin das Volumenverhältnis der alkoholischen und der wäßrigen Phase 0,1-900 : 100 beträgt, und das erhaltene Reaktionsgemisch mindestens eine Minute lang vermischt, danach höchstens 7 Tage lang stehen läßt und die ausgefallenen Partikeln trennt, oder
b) mit Wasser oder mit einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 in einem Volumenverhältnis von 0,1-900 : 100 vermischt, die ausgefallenen Partikeln trennt und gegebenenfalls in "/asser oder in einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 suspendiert, danach lyophilisiert, oder
c) mit Wasser oder mit einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 in einem Volumenverhältnis von 0,1-900 : 100 vermischt, die ausgefallenen Partikeln trennt, die so erhaltenen Partikeln dem in Wasser oder in einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegten biologisch
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aktiven Stoff zugibt, das erhaltene Reaktionsgemisch mindestens eine Minute lang vermischt, danach höchstens 7 Tage lang stehen läßt und die gebildeten Partikeln trennt, oder
d) die Partikeln nach der Verfahrensvariante b) dem in Wasser oder in einer wäßrigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegten biologisch aktiven Stoff zugibt und suspendiert und
das erhaltene Produkt nach den Verfahrensvarianten a) und c) gegebenenfalls lyophilisiert und gewünschtenfalls strahlensterilisiert.
2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Eilecithin oder Cholesterin als lipoidlöslichen kornbildenden Stoff verwendet,
3. Verfahren nach einem der Punkte 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Partikeln zentrifugiert*
Hierzu 1 Seile Zeichnungen
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