DD202285A5

DD202285A5 - Neues verfahren zur herstellung von cycloaliphatischen keto- und hydroxyaminen

Info

Publication number: DD202285A5
Application number: DD81234784A
Authority: DD
Inventors: Juergen Engel
Original assignee: Degussa
Priority date: 1980-11-17
Filing date: 1981-11-11
Publication date: 1983-09-07
Also published as: ES507158A0; NO152294C; YU42253B; FI813623L; PT73979A; CS227018B2; YU269081A; ATA493281A; GB2087397A; FI77649C; NO813881L; LU83751A1; EG15343A; IE812677L; MX7032E; DK507581A; CA1187489A; IE52081B1; ES8206441A1; GR76339B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X die Gruppe > CO oder > CH(OH), R tief 2 Wasserstoff oder eine C tief 1-C tief 6-Alkylgruppe und R tief 3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und R tief 1 den Adamantylrest oder einen gesaettigten oder einfach ungesaettigten C tief 3-C tief 16-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser C tief 3-C tief 16-Cycloalkylrest auch durch eine C tief 1-C tief 4-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Saeureadditionssalzen durch Umsetzung entsprechender N,N'-Methylen-bis-oxazolidine mit Ketonen der Formel R tief 1-CO-C(R tief 2)H tief 2 im sauren Medium und gegebenenfalls anschliessender Reduktion.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung γόη cycloaliphatischen Keto- und Hydroxyaininen· Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt. Sie sind pharmakodynamisch wirksam und bewirken beispielsweise eine Verbesserung der cerebralen oder peripheren Durchblutung· <heading>Charakteristik der bekannten technischen Lösungen</heading> Durch die DE-OS 2 919 495 sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ro R„-X-CH-CHo-m-CH( CHo)-CH(OH) ff . j 2 3 R2 worin X die Gruppe CO oder CH(OH), R- Wasserstoff oder eine C1-Cg-Alkyl gruppe und Ro Wasserstoff oder eine Hydrosygruppe ist und R1 den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten Co-C1g-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser Go-C1g-Cycloalkylrest auch durch eine Cj-C.-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Salzen bekannt* Das wichtigste dieser Verfahren besteht darin, daß man ein Amin der allgemeinen Formel H2U-CH(CH3)-CH(OH) worin Ro die angegebenen Bedeutungen hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel - 5 - 59 890 11 13*4.82 R1-X-C=E umsetzt, wobei X, R. und Rp die angegebenen Bedeutungen haben und E eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und die Gruppe -CH2-ER R, ist und R und R-. niedrigmoiekulare Alkylreste sind, die auch zu einem Ring geschlossen sein können oder wobei E auch zwei Wasserstoffatome bedeuten kann, wenn X die CO-Gruppe ist und in Gegenwart von Formaldehyd oder eines formaldehydliefernden Stoffes gearbeitet wird und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen eine isolierte Doppelbindung und/oder eine CO-Gruppe reduziert«, Die anderen in der DE-OS 2 919 495 angegebenen Verfahren sind umständlicher und kommen für die technische Herstellung praktisch nicht in Betracht» <heading>Ziel der Erfindung</heading> Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von bekannten cycloaliphatischen Keto- und Hydroxyaminen, das einfacher durchzuführen ist und bessere Ausbeuten liefert» 59 890 11 13.4.82 <heading>Darlegung des Wesens der Erfindung</heading> Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen neuen unabhängigen Syntheseweg aufzufinden und durch die Auswahl anderer Reaktionspartner das Herstellungsverfahren zu vereinfachen und die Reaktionsausbeute zu vergrößern,» Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I in neuartiger VYeise hergestellt. R,-X-GH-CH0-M-CH (GHo )-CH (OH) 1 f 2 5 R« In der Formel I ist R- vorzugsweise eine C..-C.-Alky!gruppe, insbesondere Methyl oder Äthyls Der gesättigte oder ungesättigte Co-C.g-Cycloalkylrest besteht vorzugsweise aus 3 bis 12 C-Atomen, insbesondere 3 bis 8 C-Atomen, Falls dieser Cycloalkylrest substituiert ist, dann handelt es sich vorzugsweise um einen oder zwei gleiche bzw» verschiedene Substituenten wie Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und/oder Fluor. Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der Formel II R- .CH- CH 0 CH OH" I - CH0 - I 3 4 5 η 1 0 mit 2-3 Mol, insbesondere 2,3 - 2,5 Mol eines L O H / ο *♦ / n -S- ' Ketons der Formel R.-CO-CR-H2 in Gegenwart einer Säure in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 bis 150° C. Das Verfahren wird im allgemeinen in einem inerten Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 5 und 250° C, vorzugsweise 20 und 150° C, insbesondere zwischen 40° C. und 90° C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: '0 Niedere aliphatische Alkohole (Ethanol, Methanol, Isopropanol, Propanol), gesättigte alicyclische und cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether) , niedere aliphatische Ketone (Aceton), niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlen- '5 Wasserstoffe (Chloroform, 1,2-Dichlorethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Xylol, Toluol), Eisessig, Wasser beziehungsweise Mischungen dieser Mittel). Die Reaktionslösung muß auf jeden Fall sauer gestellt werden, vorzugsweise durch Mineralsäuren, wie SaIz- *w säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Jedoch können hierzu auch organische Säuren und saure Ionenaustauscher verwendet werden. Als organische Säuren kommen beispielsweise in Frage: Gesättigte und einfach ungesättigte C.-C.-aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure; aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure, C..-C .-Alkylbenzoesäuren oder aliphatische beziehungsweise aromatische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Äthan- sülfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure (zum Beispiel p-Toluolsulfonsäurfe). Es können auch Mischungen dieser Säuren verwendet werden. Als saure Ionenaustauscher kommen zum Beispiel solche in Betracht, die in dem Buch von K. Dorfner, Ionenaustauscher, Verlag 35 De Gruyter, 3. Auflage, 19 70, in Band 1 des Werkes \J Ionenaustauscher von E. HeIfferich, Verlag Chemie, 195 9 oder in Römpps Chemie Lexikon Band 3, Seiten 1616 - 1618 (1976) erwähnt sind. Im einzelnen handelt es sich zum Beispiel um organische Ionenaustauscher, deren aktive, das heißt, ionenbildende Gruppe die Carboxylgruppe oder eine organische saure Gruppe wie zum Beispiel die SuIfonsäuregruppe (SO3H) oder Phosphorsäur egruppe ist, während das hochmolekulare Gerüst (Matrix) aus einem Kunstharz (Acrylharz, Polystyrolharz, Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat, Styrol-Acrylsäure-Copolymerisat, Divinylbenzol-Polymerisat, Vinylbenzol-Polymerisat, Kondensationsprodukte aus Phenol und Formaldehyd) besteht. Weiterhin kommen in Betracht: saure Cellulose-, Stärke- und Dextran-Ionenaustauscher, Kohle-Ionenaustauscher (aus sulfonierten hochmolekularen Humuskohlen) sowie saure anorganische Ionenaustauscher wie Zeolithe und Aluminiumsilikate. Der pH-Wert der Reaktionslösung beziehungsweise der Reaktionsmischung soll zwischen 1 - 6, vorzugsweise 20 2-3 liegen. Die Ausgangsstoffe der Formel. II können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein Phenyläthylamin der allgemeinen Formel R., OH CH, 25 ^ '"Λ I I \\ CH-CH- NH„ IV mit Formaldehyd, der auch in Form eines üblichen Formaldehyd liefernden Stoffes eingesetzt werden kann, umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt in einem Lösung's- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 180° C, insbesondere zwischen 30° C und 150° C. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen in Betracht: Wasser, niedere gesättigte aliphatische C ..-C ,--Alkohole, niedere aliphatische gesättigte Ether mit Alkylresten aus 1-5 C-Atomen, ' aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Methylbenzole (Toluol), Dimethylbenzole (Xylol). Im allgemeinen arbeitet man bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das bei der Reaktion entstehende Wasser kann beispielsweise durch Zugabe von Trocknungsmitteln wie Natriumsulfat, Kaliumcarbonat, Kaliumchlorid, Molekularsieben (zum Beispiel Typ 4A) oder durch azeotrope Destillation (zum Beispiel bei Verwendung aromatischer Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel) entfernt werden. Das Verfahren muß unter Ausschluß von Säuren durchgeführt werden, da die Verfahrensprodukte säurelabil sind. Im allgemeinen verwendet-man pro 1 Mol Phenyläthylamin. '5 der Formel IV 1,5 - 5 Mol Formaldehyd. Vorzugsweise verwendet man 3 Mol Formaldehyd beziehungsweise das Äquivalent eines Formaldehyd liefernden Stoffes pro 2 Mol Phenyläthylamin der Formel IV. Als Formaldehyd liefernde Stoffe kommen beispielsweise in Frage: ^w Polyformaldehyd, Paraformaldehyd. Bei der Verwendung von Formaldehyd liefernden Stoffen, bei denen der Formaldeyhd im sauren Medium freigesetzt wird, sollte die Formaldehydfreisetzung der eigentlichen Reaktion vorgeschaltet und überflüssige Säure vorsichtig neu- 25 tralisiert werden, damit die gewünschten dimeren Oxazolidine nicht dem sauren Milieu ausgesetzt sind. Beispielsweise kann das N ,N'-Methylen-bis-(4-methyl-5-phenyl-oxazolidin) wie folgt erhalten werden: 30 4 00 g (2,6 Mol) £ -Norephedrin-Base werden in 800 ml Wasser in der Hitze gelöst und 330 g 35%ige wässrige Formalinlösung tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden im siedenden Wasserbad erwärmt. Anschließend wird mehrmals mit Methylenchlorid extra-35 hiert, mit K2CO3 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert Ausbeute: 423 g (94,5%) .5 F.: 98 - 99°C. Die1Herstellung dieser Verbindung kann auch in folgender abgeänderter Weise erfolgen: 10 g (0,066 Mol) €-Norephedrin-Base, 4 g (0,132 Mol) i« Paraformaldehyd, 6,6 g Natriumsulfat wasserfrei, werden in 100 ml getrocknetem Xylol suspendiert und unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Bestandteile werden abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und das feste ir Rohprodukt aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 6,1 g = 55 % F. : 98 - 99° C. 10 g (0,066 Mol) £ -Norephedrin-Base, 4 g (0,132 Mol) Paraformaldehyd, werden in 150 ml Xylol suspendiert und im Wasserabscheider für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert Ausbeute: 7,6 g = 68 % F.: 100° C. - re- - "i Ausgangsstoffe der Formel II, worin R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, können eine übliche Schutzgruppe enthalten, die nach der Umsetzung abgespalten wird. Es handelt sich hierbei insbesondere um Reste, die durch Hydrolyse in nicht saurem Medium leicht abspaltbar sind und gegebenenfalls bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen. Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, wässriges NHJ bei Temperaturen zwischen TO und 150° C, insbesondere 20 100° C, abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel hierfür kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Dimethylformamid und so weiter . sowie Mischungen dieser Mittel. * ·> Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butyloxicarbonylrest und ähnliche. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage. 3 _ ' Die sich als Gegebenenfalls-Reaktion anschließende Reduktion der Ketogruppe von Verbindungen, worin X die Gruppe ^CO bedeutet zu Verbindungen, worin X die Gruppe y CHOH ist, sowie die Reduktion einer Doppelbindung des Restes R. wird im allgemeinen durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Platin oder insbesondere Palladium in Frage. Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis 200° C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck (1 - 100, insbesondere 1-50 bar). Enthält die ^5 phenolische Hydroxylgruppe die Benzylschutzgruppe, so wird diese bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn zum Beispiel ein Palladiumkatalysator verwendet wird. Die Reduktion der Ketogruppe ist jedoch auf andere Weise ebenfalls möglich, beispielsweise mittels komplexen Metallhydriden (zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid, Lithiumtri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid) oder mittels *" Aluminiumalkoholaten nach Meerwein und Ponndorf (zum Beispiel mittels Aluminiumisopropylat) bei Temperaturen zwischen 0 - 150° C, insbesondere 20 - 100° C. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für diese Reaktion kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sowie Gemische dieser Mittel. Eine selektive Reduktion einer Doppelbindung des Restes R1 ist beispielsweise unter schonenden Be- 1 dingungen durch Hydrierung in Gegenwart von Edelmetall- katalysatoren (Pd, Pt) oder Raney-Nickel möglich. Das verwendete Ausgangsamin der Formel IV kann der diastereomeren Reihe des Ephedrins (Erythro-Reihe) oder des Pseudoephedrins angehören. Es können sowohl die reinen Enantiomeren als auch die entsprechenden Racemate eingesetzt werden. Dementsprechend werden Bis-Oxazolidine der Formel II erhalten, die entweder der Erythro-Reihe oder der Threo-Reihe angehören. Die Bis-Oxazolidine der beiden Reihen unterscheiden sich in der Stellung von CH^-Gruppe und Phenylring. Die Lage der beiden Substituenten geht aus den beiden untenstehenden Stereoformeln hervor: O Ij-CH2-20 N/„ erythro ""ireo (pseudo) Je nachdem, ob man von entsprechenden reinen Enantiomeren oder Racematen der Ausgangsstoffe IV ausgeht, erhält man die Bis-Oxazolidine der Formel II ebenfalls in Form der reinen Enantiomeren oder der Racemate. Bei der Spaltung der Bis-Oxazolidine unter sauren Bedingungen werden die Asymmetriezentren nicht berührt, so daß diese unter Erhaltung der jeweils vorliegenden Konfiguration erfolgt Diejenigen Verfahrensprodukte der Formel I sowie auch die Ausgangs-Bis-oxazolidine der Formel II, die als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure unter schonenden Bedingungen bei tiefen Temperaturen in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist natürlich auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt I eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin-Konfiguration (Erythro-Reihe) und der Pseudonorephedrin-Konfiguration (Threo-Reihe). Es können auch diastereomere Racemate auftreten, da in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoff-. atome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Weg, 15 zum Beispiel durch Umkristallisieren möglich. Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen — Säurerr,-""insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenyl- essig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil—, p- Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicy!säure, - 44 - 59 890 11 13.4.82 Embonsäure, Methansulfοη-, Athensulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Hälogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, liaphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Ghlor-theophyllin· <heading>Ausführungsbeispiel</heading> Die Erfindung wird nachstehend an einem Beispiel näher erläutert» <heading>Beispiel 1</heading> Die Reaktionsmischung aus 16,92 g (0,05 Mol) i?-N,N'-Methylen-bis-(4-methyl-5-phenyl-oxazolidin) (hergestellt aus -f-Norephedrin) , 15,14 g (0,12 Mol) Acetylcyclohexan, 35 ml Isopropanol und 19 ml 5,1n isopropanolischer Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen- Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und mit 5 ml Isopropanol· und 20 ml Aceton gewaschen. Man erhält beispielsweise 32,58 g (67 % der Theorie) ^-/!-Hydroxy-3-phenylpropyl-( 2j_7-/_3-cyclohexyl-3-oxo-propyl./-amin-hydro- ^5 chlorid. F. : 219 - 221° C. <heading>Beispiel 2</heading> C- Q3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)J - [_3-( 1 -cyclohexen-1-yl)-3-oxo-propylJ-amin Die Reaktionsmischung aus 16,92 g (0,05 MoI t -N,N1-Methylenbis-(^-methyl-.5-phenyl-oxazolidin), 1^,90 g (0,12 Mol)1-Acetyl-1-cyclohexen, 35 nil Isopropanol und 19 nil 5* 1 ε. isopropano-Iiseher Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abgesaugt und mit 5 nil Isopropanol und 20 ml Aceton gewaschen. Ausbeute 23,3 g F. des Hydrochloris 203 - 204°C. <heading>Beispiel 3</heading> t- n-Hydroxy^-phenyl-propyl- (2)] - Ippropylj-amin Ein Reaktionsgemisch aus 16,92 g (0,05 Mol) C-N,N'-Methylenbis-(4-methyl-5-phenyl-oxazolidin), 10,10 g (0,12 Mol) Acetylcyclopropan, 35 ml Isopropanol und 19 nil 5, "\ τι isopropanolische Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abgesaugt und mit 5 ml Isopropanol und 20 ml Aceton gewaschen. Ausbeute 10,2 F. des Hydrochloride 188°C 15SEi 1982*034070 <heading>Beispiel 4</heading> ζ,- I 3-Hydroxy-3~phenyl-propyl- ( 2)J - [3- ( 1 -adamantyl)-3-oxopropylj-amin Ein Reaktionsgemisch aus 16,92 g (θ,Ο5 Mol) <f-N,N'-Methylenbis-(4-methyl-5-phenyl-oxazolidin), 21,4o g 1-Acetyl-adamantan, 40 ml Isopropanol und 20 rnl 5>1 n. isopropanolischer Salzsäure wird β Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Hydrochiorid wird abgesaugt und mit 10 ml Isopropanol und 20 ml Aceton gewaschen. Ausbeute 12,7 g F, des Eydrochlorids 241°C. <heading>Beispiel 5</heading> £- |3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)1 - I3-(2-methyl-l-cyclohexen-1-yl)-3-°xo-ProPyl] -amin Die Reaktionsmischung aus 16,92 g (0,05 Mol) ^-N,N»-Methylenbis-(^-methyl-^-phenyl-oxazolidin), 16,56 g 2-Methyl-l-acetyl-1-cyclohexen, 35 ml Isopropanol und 19 ml 5>1 η isopropanolischer Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Hydrochiorid wird abgesaugt und mit 5 ml Isopropanol und 20 ml Aceton gewaschen. Ausbeute 13,7 g F. des Hydrochloride 197°C. <heading>Beispiel 6</heading> d,€- [_3-Hydroxy-3-(2+-hydroxy-phenyl)-propyl-(2)j - [3-cyclohexyl-3-oxo-propylJ-amin Die Reaktionsmischung aus 18,5 g (0,05 Mol) d,£ -N,N!-Methylenbis-[_4-methyl-5-( ^--hydroxy-phenyl) -oxazolidinj , 1 5 > "I ^ g (0,12 Mol) Acetyl-cyclohexan, ^+5 ml Isopropanol und 19 ml 5,1 η isopropanolischer Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abgesaugt und mit 15 ml Isopropanol und 25 nal Aceton gewaschen. Ausbeute 8 g F. des Hydrochlorids 16θ - 161°C 34 7 84 7 Beist5iel " '1 ^ / Vco-CH2-CH2-NH-CH( CH-)-CH(OH)-ζ/ V 25 g ^-i/3-Hydroxy-3-plienTl-propyl-(2i}J^£3.-(i™cycloh.exeii-1-yl)-3-oxo-propyl7-amin . HCl verden in 250 ml Methanol/¥asser- (2:1 ) gelöst, mit 2,5 g Pd-C (10 ^ig) versetzt und bei 50° C τιηά 5 "bar bis rar Beendigung der Vassersto ff auf nähme hydriert. Danach vird der Katalysator abfiltriert, das LösungsmitteX im Valcutim abdestilliert und das Produkt aus Äthanol umlcri — stallisiert. Ausbeute: 85 ^ F. des Hydrochlorids 219 - 221° C. "Weitere Beispiele für den Reduktionsschritt sind in der Tabelle 2 aufgeführt. <table><tgroup cols="9"><tbody><row><entry>TABELLE 2</entry><entry>ni</entry><entry>R2</entry><entry>der</entry><entry>CO</entry><entry>Schmelzpunkt (Hydroohlorld)</entry><entry>Ausbeute</entry><entry>Menge eingesetzter Auegangsverbindung</entry><entry>Bemerkungen</entry></row><row><entry></entry><entry>2- Me thy 1» cyclo hexyl</entry><entry>H</entry><entry>»3</entry><entry>CO</entry><entry>falls nichta anders vermerkt</entry><entry></entry><entry>der Formel I (als Hydro- ohlorid)j es ist nur der liest angegeben, der eine andere Bedeutung hat wie in Spalte 1</entry><entry></entry></row><row><entry>Verfahronsprodukt Formel I</entry><entry>Cyclo- pentyl</entry><entry>II</entry><entry>H</entry><entry>CO</entry><entry>200° C</entry><entry>67 i</entry><entry>Rt 2-Metliyl-1-cyclo- hexenyl, h g</entry><entry>analog Beispiel 7</entry></row><row><entry>Bei spiel Nr.</entry><entry>Cyclo hexyl</entry><entry>CH3</entry><entry>II</entry><entry>CO</entry><entry>19^° C</entry><entry>62 $</entry><entry>R1 ι 1 -Cyclopentene/1, 6,5 g</entry><entry>analog Beispiel 7</entry></row><row><entry>8</entry><entry>Cyclo hexyl</entry><entry>II</entry><entry>II</entry><entry>CHOH</entry><entry>211° C</entry><entry>60 io</entry><entry>R1I 1-Cyclohexenyl, 8 g</entry><entry>analog Beispiel 7</entry></row><row><entry>9</entry><entry>Cyclo hexyl</entry><entry>II</entry><entry>U- OH</entry><entry>CIIOH</entry><entry>i6o - i6i° c</entry><entry>59 $></entry><entry>R1J 1-Cyclohexenyl,</entry><entry>analog Beispiel 7 DL-p-OH-Norephedrii</entry></row><row><entry>10</entry><entry>-j _ Cyclo- hexe- nyl</entry><entry>II</entry><entry>II</entry><entry>CIIOH</entry><entry>119° C (Base)</entry><entry>66 1></entry><entry>Xt CO, 10 g</entry><entry>*)</entry></row><row><entry>1 1</entry><entry>1- Cyolo« pente- nyl</entry><entry>H</entry><entry>II</entry><entry></entry><entry>212 - 213° C</entry><entry>68 i</entry><entry>Xt CO, 8 g</entry><entry>analog Beispiel 12</entry></row><row><entry>. 12</entry><entry></entry><entry>H</entry><entry>130 - 132° C (Baae)</entry><entry>51 $</entry><entry>X: CO, 10 g</entry><entry>analog Beispiel Ί£</entry></row><row><entry>. 13</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>14</entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table> *) Die Ausgangesubstanz wird in 100 ml Methanol gelöst und mit. einer Lösung von 8 g Natrluniborhydri in 100 nil Methanol versetzt. Es vlrd 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 5° nil Aoeton versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zugabo von 100 ml Wasser wird mehrfach mit Chloro form extrahiert. Der nach Trocknung mit Natriumsxilfat und anschließender Entfernung des Llisungamittela Im Vakuum erhältliche Rückstand vlrd aus laopropanol kriatalliaiert. TADELLE 2 (Fortsefiung)" <table><tgroup cols="12"><tbody><row><entry>yerfahrensprodukt Formol I</entry><entry>»1</entry><entry>2</entry><entry>Il</entry><entry>der</entry><entry>ι >.</entry><entry>II</entry><entry>.X</entry><entry>Schmelzpunkt (llydi-oohlorid) fallls niohta anderes vermerkt</entry><entry>Ausbeute</entry><entry>Menge eingesetzter Ausgangsverbindung der Formel I (als Hydro- chlorld)j es 1st nur der Rest angegeben, der eine andere Bedeutung hat wie in Spalte 1</entry><entry>Bemerkvingera</entry></row><row><entry>Bei spiel Nr.</entry><entry>Cyclo ne ρ ty 1</entry><entry>II</entry><entry>?3</entry><entry></entry><entry>co</entry><entry>209 - 211° C</entry><entry>85</entry><entry>Rn 1-Cycloheptenyl 2'l,8 g</entry><entry>Analog Belspiol7</entry></row><row><entry>15</entry><entry>Cyclo- octyl</entry><entry>II</entry><entry>H</entry><entry>co</entry><entry>1900 c</entry><entry>81</entry><entry>R1I 1-Cycloootenyl 1 6 g</entry><entry>Analog Beispiel 7</entry></row><row><entry>16</entry><entry>Cyclo- dodeoyl</entry><entry>II</entry><entry>II</entry><entry>co</entry><entry>164° G</entry><entry>U 2</entry><entry>R1I 1-Cyclododeconyl 5 ß</entry><entry>Analog Beispiel 7</entry></row><row><entry>17</entry><entry>Cyclo- pentyl</entry><entry>II</entry><entry>II</entry><entry>ClIOlI</entry><entry>197 - 198° c</entry><entry>52</entry><entry>X a CO 5 β</entry><entry>Analog Beispiel 12</entry></row><row><entry>18</entry><entry>Cyclo hexyl</entry><entry>II</entry><entry>II</entry><entry>I CIIOII</entry><entry>205° C</entry><entry>65</entry><entry>X = CO (l-p-OH-NE) 2,2 g</entry><entry>Analog Beispiel 12</entry></row><row><entry>19</entry><entry>Cyolo- heptyl</entry><entry>CIIOH</entry><entry>21S> - 220° C</entry><entry>63</entry><entry>X = CO 10 g</entry><entry>Analog Beispiel 12</entry></row><row><entry>20</entry></row></tbody></tgroup></table> Beispiel 2=1..· (Darstellung der freien Base) 3 S J^-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(-2<}i7'-(3-adamantyl-3-oxopropyl)-amin-hydrochlorid werden in verdünntem Ammoniak suspendiert. Die Suspension vird mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum vird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 82 $> T. 119 - 121° C.

Claims

Erf indungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel

R₁ -X-CH-CH₀-KH-CH(CHO-CH(Oh) -// -^T I

ι ι C- J

worin X die Gruppe > CO oder > CH(OH), Rp Wasserstoff oder eine C.-Cg-Alkylgruppe und R-, Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und R. den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C^-C.g-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser Cn-C₁g-Cycloalkylrest auch durch eine Cj-C^-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Säureadditionssalzen, gekennzeichnet dadurch, daß man ein NjlF-Methylen-bis-oxazolidin der Formel II

α ι nno

/ Q

59 890 11 - 2Λ- .

worin R- die angegebenen Bedeutungen hat mit einem Keton der formel III

R₁-GO- GH₂ (III)

worin R₁ und Rp die oben angegebenen Bedeutungen haben in Gegenwart einer Säure oder saurer Ionenaustauscher umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine Doppelbindung enthält "und/oder X die GO-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls diese Doppelbindung und/oder diese •''GO-Gruppe reduziert», wobei die Ausgangsverbindungen Schutzgruppen enthalten¹/und diese Schutzgruppen wähimd oder nach der Verfahrensreaktion abgespalten werden, und man weiterhin, gegebenenfalls die erhaltenen Verfahrensprodukte in ihre Salze überführt.
2. Verfahren gemäß Punkt 1, ,gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Rp und R_ Wasserstoff bedeuten und R₁ ein gesättigter oder einfach ungesättigter Gg-Gg-Cycloalkylrest ist.