DD206781A5

DD206781A5 - Verfahren zur herstellung von purinderivaten

Info

Publication number: DD206781A5
Application number: DD83247593A
Authority: DD
Inventors: Julien P H Verheyden; John C Martin
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1982-02-01
Filing date: 1983-01-31
Publication date: 1984-02-08
Also published as: PH22824A; FI830254L; RO89142A; NZ203128A; RO86234A; PT76149B; NO161372B; FI79851C; FI830254A0; AU1261488A; RO86234B; AU1096183A; DK29183D0; RO89143A; GR81321B; PH22817A; ZW2583A1; DK29183A; NO830316L; ES519423A0

Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ANTIVIRAL WIRKSAMEN PURINDERIVATEN DER FORMEL & UND DEREN SAEUREADDITIONSSALZEN, VORZUGSWEISE DEN PHARMAZEUTISCH VERTRAEGLICHEN SAEUREADDITIONSSALZEN, IN DER R1 WASSERSTOFF ODER-C(O)R7 BEDEUTET, WOBEI R7WASSERSTOFF, ALKYL MIT 1 BIS 19 KOHLENSTOFFATOMEN, HYDROXYALKYL MIT 1 BIS 8 KOHLENSTOFFATOMEN, HYDROXYALKYL MIT 2 BIS 9 KOHLENSTOFFATOMEN, ALKENYL MIT 2 BIS 19 KOHLENSTOFFATOMEN, PHENYL, 1-ADAMANTYL-, 2- CARBOXYETHYL ODER CARBOXYMETHYL ODER EIN PHARMAZEUTISCH VERTRAEGLICHES ALKALIMETALLSALZ DAVON IST; R2-C(O)R7 DARSTELLT, WOBEI R7 WIE OBEN DEFINIERT IST, R3 WASSERSTOFF, HALOGEN, THIO, NIEDER-ALKYLTHIO MIT 1 BIS 6 KOHLENSTOFFATOMEN, AZIDO, -NR9R10, WOBEI R9 UND R10 UNABHAENGIG VONEINANDER WASSERSTOFF ODER NIEDERALKYL MIT 1 BIS 6 KOHLENSTOFFATOMEN SIND, ODER -NHC(O)R8 BEDEUTET, WOBEI R8 WASSERSTOFF, ALKYL MIT 1 BIS 19 KOHLENSTOFFATOMEN ODER 1-ADAMANTYL IST, UND (A) R6 WASSERSTOFF, HALOGEN, NIEDER-ALKOXY MIT 1 BIS 6 KOHLENSTOFFATOMEN, AZIDO, THIO, NIEDER-ALKYLTHIO MIT 1 BIS 6 KOHLENSTOFFATOMEN, -NR9R10, WOBEI R9 UND R10 WIE OBEN DEFINIERT SIND, ODER -NHC(O)R8 DARSTELLT, WOBEI R8 WIE OBEN DEFINIERT IST, UND R4 ZUSAMMEN MIT R5 EINE EINFACHBINDUNG BILDEN ODER (B)R5 ZUSAMMEN MIT R6 EINE KETOGRUPPE BILDET UND R4 WASSERSTOFF IST. FORMEL &

Description

-A-

247593 4

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel, insbesondere der antiviralen Mittel.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Virale Infektionen sind weit verbreitet und resultieren in einer Vielzahl von Symptomen. Einige Virusinfektionen können leicht durch das körpereigene Abwehrsystem bekämpft werden, wenn dieses Abwehrsystem jedoch beeinträchtigt ist, kann dies bleibende Schäden, z.B. Blindheit, oder sogar , den Tod zur Folge haben. Eine Virusart, die derart ernsthafte Infektionen verursachen kann, ist die Gruppe der Herpes-Viren. .

59 3

Die derzeit zur Behandlung viraler Infektionen verwendeten Arzneistoffe sind in vielen Fällen unwirksam und selbst bei bestehender Wirksamkeit sind große und/oder kontinuierliche Gaben erforderlich, die ernsthafte Nebenwirkungen und/oder toxische Effekte ergeben. Es besteht daher Bedarf für wirksame antivirale Mittel, die in niedrigeren Dosen als herkömmliche Arzneistoffe wirksam und dementsprechend hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen und der Toxizität sicherer sind.

In der US-PS 4 199 574 sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel beschrieben:

. R¹

N : !j ^> (A)

CHXCHCH-R

in der X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Azid, Thio, Alkylthio, Amino,

2 Alkylamino oder Dialkylamino darstellt, R Wasserstoff, Halogen, Alkylthio, Acylamino, Amino oder Azid bedeutet, R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzyloxyalkyl oder Phenyl be-

4 5

deutet, R Wasserstoff, Hydroxy oder Alkyl ist, R Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzyloxy, Benzoyloxy, Benzoyloxymethyl, SuIfamoyloxy, Phosphat, Carboxypropiamyloxy, geradkettiges oder cyclisches Acyloxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetoxy, oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NHCO-Z darstellt,

59 3 4

ε wobei Z Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, das gegebenenfalls durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl und/oder Halogen substituiert ist, R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, mit der

10

2 3 Maßgabe, daß wenn X Sauerstoff ist, R , R ,

,1

R⁴ und R⁶ Wasserstoff sind, und R kein Amino oder Methylamine ist, wenn R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, sowie die entsprechenden Salze.

Den Verbindungen der oben genannten Formel und ihren pharma zeutisch verträglichen Säureadditionssalzen wird antivirale Aktivität zugeschrieben; siehe auch Tetrahedron Letters, Bd. 21, S. 327-30 (1980) und US-PS 4 294 831 und 4 347 360.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer Purinderivate bereitzustellen.

25

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zu-r Herstellung neuer substituierter 9-(1- oder 3-Monoacyloxy- oder 1 ,S-Diacyloxy-^-propoxymethyl)-purinderivate und deren SaI zen bereitzustellen, die besonders wirksame antivirale Mittel darstellen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

247593 4

-A-

R* ^R⁶

R" ^

,3

CH^OCHCH^OR

ί CH₂OR

und deren Säureadditionssalzen, vorzugsweise den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen,

1 7 7

in der R Wasserstoff oder -C(O)R bedeutet, wobei R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 1-Adamantyl, 2-Carboxyethy1 oder Carboxymethyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Alkalimetall-

salζ davon ist,

2 7 7

R -C(O)R ist, wobei R die obige Bedeutung hat;

R Wasserstoff, Halogen, Thio, Nieder-alkylthio mit 1 bis

9 10 9 10

6 Kohlenstoffatomen, Azido,-NR R , wobei R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nieder-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder -NHC(O)R darstellt,

8 wobei R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen

oder 1-Adamantyl ist; und

a) R⁶ Wasserstoff, Halogen, Nieder-alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Thio, Nieder-alkylthio mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen, -NR⁹R¹⁰, wobei R und R wie oben

definiert sind, oder -NHC(O)R darstellt, wobei R wie

4 5

oben definiert ist, und R zusammen mit R exne einfache Bindung bildet, oder

247593

5 6 4

b) R zusammen mit R eine Ketogruppe bildet und R Wasserstoff ist.

In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel (I), bei dem man eine Verbindung der nachstehenden Formel (X) oder (XIV) verestert.

In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der nachstehenden Formeln (IXa) und (XIV), wobei A Wasserstoff ist, die sich als Zwischenprodukte und antivirale Mittel eignen.

Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die verwendeten Ausdrücke folgende Bedeutung:

"Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten einwertigen Substituenten, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, nicht ungesättigt ist und 1 bis 19 Kohlenstoff atome enthält. Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, n-Octyl, n-Decyl, n-Tetradecyl und n-Nonadecyl. "Nieder-alkyl" bezieht sich auf die genannten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen "Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte einwertige Substituenten, die nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen, ein oder mehr Doppelbindungen aufweisen und 2 bis 19 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für"Alkenyl" sind Propenyl, Pentenyl, Heptenyl, Dodecenyl, Dodecadienyl, Pentadecenyl und Pentadecadienyl. "1-Adamantyl" bezieht sich auf die folgende Ringstruktur:

247 59 3 4

"Nieder-alkoxy" bedeutet "Nieder-alkyl-O-", wobei "Niederalkyl" wie oben definiert ist. Beispiele für "Nieder-alkoxy" sind Methoxy, Ethoxy, i-Butoxy und n-Hexyloxy. "Alkoxyalkyl" bedeutet Alkyl-O-alkylen, wobei Alkyl wie oben definiert ist und Alkylen eine zweiwertige Alkylgruppe darstellt. Beispiele für Alkoxyalkyl sind Methoxymethyl, i-Propoxymethyl, n-Octanyloxymethyl und Ethoxypropyl. "Nieder-alkylthio" bedeutet "Nieder-alkyl-S-", wobei "Nieder-alkyl" wie oben definiert ist. Beispiele für "Nieder-alkylthio" sind Methylthio, n-Propylthio und n-Pentylthio. "Thio" bedeutet -SH. "Amino" bedeutet -NH₂-•"Azido" bedeutet N . "Halogen" bedeutet z.B. Fluor, Chlor und Brom. "2-Carboxyethyl" bedeutet

"Pharmazeutisch verträgliche Additionssalze" sind Salze, die die biologische Wirksamkeit und sonstigen Eigenschaften der freien Verbindung besitzen und biologisch oder in anderer Weise nicht unerwünscht sind. Geeignete Säuren für die Salzbildung sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. "Pharmazeutisch verträgliche Alkalimetallsalze" sind die Metallsalze der freien Carboxyl- oder Carboxyethylgruppe.

Beispiele für Alkalimetalle sind Natrium und Kalium.

24 75 9 3

ε Verbindungen der Formel (I), bei denen R Wasserstoff und

2 7

R C(O)R sind, enthalten ein asymetrisches Kohlenstoffatom. Diese Verbindungen können dementsprechend in den optisch aktiven Formen oder als razemische Gemische hergestellt werden. Sofern nichts anderes angegeben ist, liegen die beschriebenen Monoester der Formel (I) in razemischer Form vor. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese razemische Form beschränkt, sondern umfaßt die einzelnen optischen Isomeren der Monoester (I) .

Die Definition, daß R zusammen mit R eine Ketogruppe bildet, schließt auch die tautomere Hydroxyform ein, jedoch wird der Einfachheit halber die Keto-Form zur Darstellung beider tautomeren Formen verwendet.

in einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen (I) sind R Amino, R Wasserstoff und R und R zusammen Keto (Verbindungen der folgenden Formel (Ia). In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen (I) sind R Amino, R Wasser-

4 5

stoff, Thio oder -NH und R ist zusammen mit R eine Bmdung. In einer bevorzugten Untergruppe dieser^: !Gruppen sind

In einer besonders bevorzugten

R¹ und R² beide -C(O)R⁷

Untergruppe ist R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl. In einer bevorzugten Unter-

1 2 7

gruppe dieser Gruppen sind R Wasserstoff und R -C(O)R .

so in einer besonders bevorzugten Untergruppe dieser Untergruppe ist R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zeigen starke antivirale Aktivität bei der Verabreichung an Warmblüter und Kaltblüter, insbeson-

247 59 3 A

-B-

dere Säugetiere, Vögel und Fische, besonders aber beim Menschen. Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Wirkung gegen Herpes Simplex-Virus I und II und verwandte Viren, wie Cytomegalo-Virus, Epstein-Barr-Virus und Varicella-Zoster-Virus sowie Virus-

heptatitis, beispielsweise Hepatitis B. Verbindungen der Formel (I), bei denen R¹ und R² -C(O)R⁷ (R⁷ ist Ethyl) sind, d.h. die Dipropanoatester, zeigen Eigenschaften, die sie besonders zur Behandlung von Virusinfektionen geeignet machen. Diese Ester sind in wäßrigen Lösungen löslicher, als anhand der Löslichkeit verwandter Homologer zu erwarten gewesen wäre, so daß sie insbesondere zur parenteralen Applikation geeignet sind. Das Dipropanoat ist auch eher bioverfügbar.

Antiviral wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen, sowohl für die Tiermedizin als auch die Humanmedizin, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden nach bekannten Methoden hergestellt und enthalten bekannte Excipienten. Eine allgemeine Übersicht über geeignete Methoden und Bestandteile findet sich bei E.W. Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, (Mark Publ. Co., 15. Auflage, 1975), Liposome können^ebenfalls nach bekannten Methoden als pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verbindungen (I) eingesetzt werden; siehe z.B. F. Jr. Szoka, et al, Ann. Rev.

Biophys. Bioeng. Bd. 9, S. 467 - 508 (1980), S.E. Schullery et al, Biochemistry, Bd. 19, S 3919 - 23 (1980) und G. Gregoriadin et al, "Liposomes in Biological Systems:", John Wiley and Sons (1980).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral (z.B. intravenös, subkutan, intraperitoneal oder intramuskulär), oral, topisch, rektal oder intranasal angewandt werden.

247593 4

Die Zusammensetzungen werden oral oder parenteral in Dosen (berechnet als freie Base) von etwa 0,1 bis 300 mg/kg, vorzugsweise 1,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers verabreicht und werden beim Menschen als Dosierungseinheit von 1 bis 500 mg ein bis fünf mal täglich angewandt. Für die orale Applikation können Feinpulver oder Granulate Verdünnungs-, Dispergier- und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und können als Arzneitränke in Wasser oder einem Sirup, in Kapseln oder Sachets in trockenem Zustand oder einer nicht-wäßrigen Lösung oder Suspension, die geeignete Suspendiermittel enthalten kann, in Tabletten, die Bindemittel und Gleitmittel enthalten können, als Suspensionen in Wasser oder einem Sirup oder als Aerosole vorliegen. Wo erwünscht oder notwendig, können Geschmacks-, Konservierungs-, Suspendier-, Verdickungs- oder Emulgiermittel eingesetzt werden. Tabletten und Granulate sind bevorzugt und können beschichtet sein. Die Menge der Verbindung (I) in der Formulierung kann 0,1 bis 99 Gewichtsprozent oder mehr, bezogen auf die gesamte Formulierung, betragen, die des Excipienten etwa 1 bis 99,9 Gewichtsprozent. Vorzugsweise ist die Verbindung (I) in einer Menge von 10 bis 95 Gewichtsprozent vorhanden.

Für die parenterale Applikation oder in Form von Tropfen, z.B. gegen Augeninfektionen, können die Verbindungen in wäßrigen Lösungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, vorzugsweise etwa 0,1 bis 7 %, angewandt werden. Die Lösung kann Antioxidantien, Puffer und andere geeignete Additive enthalten.

Alternativ können für Infektionen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. des Mundes oder der Haut, die Mittel auf den infizierten Körperteil mit Vorteil topisch aufgetragen werden, z.B. als Salben, Cremes, Aerosole oder

47593 4

- ίο -

Pulver, vorzugsweise als Salben oder Cremes. Die Verbindungen können in einer Salbe, z.B. einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder einer Creme, z.B. einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage, in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 7 und insbesondere etwa 3,0 % G/V enthalten sein. Außerdem können Virusinfektionen unter Anwendung eines Systems mit verzögerter Wirkstoffreigäbe, wie es in der US-PS 4 217 898 beschrieben ist, behandelt werden.

Für die Verwendung als Aerosol wird der Wirkstoff vorzugsweise in feinverteilter Form zusammen mit einem Tensid und einem Treibmittel angewandt. Typische Wirkstoffanteile sind 0,01 bis 20, vorzugsweise 0,04 bis 1,0 Gewichtsprozent. Die Tenside müssen selbstverständlich nicht-toxisch sein und sollten vorzugsweise in dem Treibmittel löslich sein. Spezielle Beispiele für verwendbare Tenside sind Ester oder Partialester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie Capron-, Octan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Oleostearin- und Ölsäure, mit aliphatischen mehrwertigen Alkoholen oder deren cyclischen Anhydriden, wie Ethylenglykol, Glycerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, von Sorbit abgeleiteten Hexitanhydriden (Sorbitanester) sowie die Polyoxyethylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester. Gemischte Ester, z.B. gemischte oder natürliche Glyceride, können ebenfalls angewandt werden. Bevorzugte Tenside sind die Oleate und Sorbitan, z.B. die Handelsmarken "ARLACEL C" (Sorbitansesguioleat), "Span 80" (Sorbitanmonooleat) und "Span 85" (Sorbitantrioleat).

Das Tensid kann 0,1 bis 20, vorzugsweise 0,25 bis 5 Gewichtsprozent, der Zusammensetzung ausmachen. Der Rest besteht gewöhnlich aus dem Treibmittel. Verflüssigte Treib-

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mittel sind gewöhnlich Gase bei Normalbedingungen und werden unter Druck kondensiert. Beispiele für geeignete verflüssigte Treibmittel sind niedere Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan und Propan, und vorzugsweise fluorierte oder fluorchlorierte Alkane, wie sie z.B. unter dem Warenzeichen "Freon" vertrieben werden. Auch entsprechende Gemische können angewandt werden.

Zur Herstellung des Aerosols wird ein mit einem geeigneten Ventil versehener Behälter mit dem entsprechenden Treibmittel gefüllt, das den feinverteilten Wirkstoff und das Tensid enthält. Die Bestandteile werden bei erhöhtem Druck gehalten, bis sie unter Wirkung des Ventils freigesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen eignen sich nicht nur zur Behandlung des Menschen, sondern auch anderer Säugetiere, Vögel, z.B. Hühner und Truthähne, sowie Kaltblüter, z.B. Fische. Die Verbindungen und Zusammensetzungen entfalten z.B. antivirale Wirkung gegen die folgenden Nicht-Human-Viren: Sciruid-Herpes-Virus 1 Cavlid-Herpes-Virus 1 Hasen-Herpes-Virus 1 Fasanen-Herpes-Virus 1

Fasanen-Herpes-Virus 2 (Marek-Krankheit) Truthahn-Herpes-Virus 1 Enten-Herpes-Virus 1 Katzenfrsch-Herpes-Vixus 1 Pferde-Herpes-Virus 3 Rinder-Herpes-Virus 1 Rinder-Herpes-Virus 2 Rinder-Herpes-Virus 3 Rinder-Herpes-Virus 4

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Schweine-Herpes-Virus 1

Schweine-Herpes-Virus 2

Mäuse-Herpes-Virus 1

Cebid-Herpes-Virus 1

Cebid-Herpes-Virus 2 Tupai-Herpes-Virus 1

Hunde-Herpes-Virus 1

Katzen-Herpes-Virus 1

Pferde-Herpes-Virus 1

Pferde-Herpes-Virus 2

Viruserkrankungen bei Vögeln, z.B. die Marek-Krankheit, werden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nach be-.kannten Methoden verhindert und/oder bekämpft, indem man den Vögeln z.B. eine die Verbindung enthaltende Zusammen-Setzung injiziert oder die Verbindung dem Futter oder Trinkwasser zusetzt.

Fische in eingegrenzten Bereichen, z.B. Becken, Aquarien, oder Tanks, können ebenfalls gegen Virusinfektionen behandelt werden, z.B. Herpes-ähnliche Viren, wie den Kanal-Katzenfisch-Virus (CCV), Kerpes-Virus-Salomones und Nerka-Virus, indem man die Verbindung direkt dem Wasser des Beckens, Aquariums oder Tanks zusetzt öder die Verbindungen dem Futter zugibt.

Die genauen Einzelheiten der Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen richten sich natürlich nach den Anforderungen des zu behandelnden Individuums, der Behandlungsart und dem Urteil des Behandelnden.

247 59 3 4

Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (X) und Verbindungen der Formel (XIV),bei denen A Wasserstoff ist, welche ihrerseits nach dem Reaktionsschema Ib erhältlich sind. Die in dem Reaktionsschema Ib verwendeten Zwischenprodukte der Formel (V) lassen sich nach dem Reaktionsschema Ia herstellen.

247 59 3

ReaKtionsschema la

CH₂CHCH₂Cl

UD CH₂OCH₂ JOS CH₂OH

(III)

10

H₂OCH₂Cl

(IV) 9₂₂

CH„OCH_OCCH, 2 2 ji

CH₂OCH (V)

Reaktionsschema Ib

η:

(VI)

CH CN^ ^J H (VII)

C-CH,

ι

HN'

CH

CH₀OCHCH₂O-CH₂- '' ^' ^ν

(VIII)

247593

Hl

11

.CH CN'' ^ό Η

^(IX)

CH_nOCHCH_nOH I j /

CH₂OH

10 HIT'

-N_x

Vs

(IXa)

CH_nOCHCH^OH 2 ι 2

CH₂OH

1520

Ii

HN'

(X)

CH₂OCHCH₂OH

CH₂OH

2530

HN'

(XI)

CH-OCCH

35

247593 4

10

20

Cl

(XII)

Cl

N'

. ι] CH OCHCH OCCH

CH₉OCCH₇

ο^!

-N-' I

(XIII)

CH₀OCCH, 2 j, 3

(XIV)

CH-OCHCH₀OA

λ I Z

CH OA

25

wobei A Wasserstoff oder Acetyl ist und R und R in der folgenden Tabelle definiert sind:

3035

a)	NH₂
b)	NH₂
c)	N₃
d)	NH₂
e)	Cl
f)	N₃
g)	NH₂
h)	H
i)	H
j)	SH

OR

NH₂ NH₂ NH₂

NH₂

247 59 3 4

Im Reaktionsschema Ia wird die Verbindung der Formel III dadurch hergestellt, daß man Epichlorhydrin (II) zu einer Lösung eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise Natriumsalzes, von gegebenenfalls substituiertem Benzylalkohol in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxid, SuIfolan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100⁰C, vorzugsweise etwa 15 bis 40⁰C, tropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 12 bis 18 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100⁰C, vorzugsweise etwa 20 bis 50°C, gerührt.

Die Verbindung der Formel (III) wird zu der Verbindung (IV) chlormethyliert, indem mam trockenes Chlorwasserstoffgas in eine Lösung der Verbindung und von Paraformaldehyd in einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlorethan, Chloroform, Dichlormethan oder 1,1,2-Trichlorethan, die auf eine Temperatur von etwa 0 bis 25⁰C, vorzugsweise etwa 0⁰C, gekühlt ist, einleitet. Das Chlorwasserstoffgas wird innerhalb 30 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden, zugeführt, bis sich der Paraformaldehyd löst.

Die Lösung wird etwa 12 bis 48 Stunden bei etwa 0 bis 10⁰C, vorzugsweise etwa 16 bis 24 Stunden bei etwa 0 bis 5°C, gehalten.

Die Verbindung der Formel (V) wird hergestellt, indem man ein Alkalimetallacetat, wie Natriumacetat, mit der Verbindung der Formel (IV), gelöst in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxid, SuIfolan oder Dioxan, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 45⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis 25°C, umsetzt. Die Lösung wird etwa 5 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 bis 18 Stunden, bei einer

593 4

Temperatur von etwa 10 bis 30⁰C, vorzugsweise etwa 15 bis 25°C, gerührt.

In Reaktionsschema Ib wird die Verbindung der Formel (VII) dadurch hergestellt, daß man Guanin (VI) etwa 10 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 12 bis 18 Stunden, mit Acetanhydrid unter Rückfluß erhitzt.

N ,9-Diacetylguanin der Formel (VII) wird mit der Verbindung der Formel (V) unter Bildung der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt und zwar als solches oder in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder SuIfolan, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, wie Bis-(p-nitrophenyl)-phosphat, Toluolsulfonsäure, Methylphosphonsäure oder Dichloressigsäure, vorzugsweise Bis-(p-nitrophenyl)-phosphat, bei einer Temperatur von etwa 75 bis 200⁰C, vorzugsweise etwa 110 bis 180⁰C. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen mit 0,8 bis 1,2 Mol der Verbindung (V) pro 1 Mol der Verbindung (VII).

Die Benzyl-Schutzgruppen der Verbindung (VIII) werden durch katalytische Hydrierung abgespalten, wobei man die Verbindung (IX) erhält. Hierzu gibt man einen Katalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, als Aufschlämmung zu einer Lösung der Verbindung (VIII), die in einem Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, gelöst ist. Wasserstoff wird auf die Lösung mit einem Druck von 1 bis 13,8 bar, vorzugsweise 2 bis 5,5 bar, aufgepreßt.

Die Verbindung (X) wird dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung (IX) mit einer Base, wie Ammoniak, gelöst in einem Alkohol, wie Methanol, desacetyliert. Eine Lösung der Verbindung (IX) und der Base wird etwa 5 bis 36 Stunden, vorzugsweise etwa 10 bis 24 Stunden, bei einer Tem-

247 59 3 4

peratur von etwa 10 bis 30⁰C, vorzugsweise etwa 15 bis 25⁰C, gerührt.

Die Verbindung (X) kann zu dem Diacetat (XI) verestert werden, indem man die Verbindung (X) mit überschüssigem Acetanhydrid entweder als solches oder in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethy!acetamid, 2 bis 3 Tage bei Raumtemperatur umsetzt.

Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XI) mit Phosphoroxychlorid nach dem Verfahren von J. Org. Chem., Bd. 28, S. 945 (1963) umsetzt. Die Verbindung (XI) wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid in Ν,Ν-Diethylanilin gegeben. Die Suspension wird 2 bis 30 Minuten, vorzugsweise bis 5 Minuten, unter Rückfluß erhitzt, worauf man überschüssiges Phosphoroxychlorid entfernt und das Produkt auf übliche Weise gewinnt, z.B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, gefolgt durch Chromatographieren.

Die Verbindung (XII) kann weiter chloriert werden, indem man das Diazosalz mit Natriumnitrit in Chlorwasserstoffsäure bildet; siehe J. Org. Chem., Bd. 31, S. 3258 (1966). Die Verbindung (XII) wird in wäßriger Salzsäure bei 0

bis 5⁰C mit Natriumnitrit in Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und überschüssige Salzsäure wird mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Die Verbindung (X III) kann nach üblichen Methoden gewonnen werden, 'z.B. durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, gefolgt von Chromatographieren.

Die Verbindungen (XIV) können aus den Verbindungen (XII) und (XIII) nach bekannten Methoden hergestellt werden;

247593 4

siehe z.B. Ed. D. J. Brown, "Heterocyclic Compounds Fused Pyrimidines Part II Purines", Wiley-Interscience (1971) und US-PS 4 199 574. Wegen der Verbindungen (XIV) a-j siehe die vorangehende Tabelle.

Die Verbindung (XIVb), in der A Wasserstoff ist, kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung (XII)

1 bis 2 Stunden mit Thioharnstoff, gelöst in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol,. unter Rückfluß umsetzt.

Das entstehende Thioharnstoffaddukt wird mit einer Alkalibase, z.B. wäßrigem Ammoniak, zersetzt, wobei die Thioverbindung entsteht. Die Reaktion führt auch zu einer Hydrolyse der Estergruppen.

Verbindungen (XIVa), bei denen A Wasserstoff und R Nieder-alkyl bedeutet, werden aus Verbindungen (XII) durch Behandeln mit einer Alkohollösung eines geeigneten Alkalimetallalkoxids, wie Natriummethoxid in Methanol, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen hergestellt.

Verschiedene Verbindungen der Formel (XIV) können aus der Verbindung (XIII) hergestellt werden. Beispielsweise wird die Verbindung (XIVc), bei der A Acetyl bedeutet, durch Behandeln der Verbindung (XIII) mit Natriumazid in einem Lösungsmittel, wie Ethanol/Wasser, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, erhalten. Die Reaktanten werden

2 bis 24 Stunden auf 80 bis 200⁰C erhitzt. Die Verbindung (XIVd), bei der A Wasserstoff ist, wird durch Hydrieren der Verbindung (XIVc) z.B. mit Palladium-auf-Aktivkohle, erhalten.

Die Verbindung (XIII) wird in die Verbindung (XIVe),bei der A Wasserstoff ist, überführt, indem man sie mit

247593 4

Ammoniak als Lösung in Methanol in einer Bombe 16 bis 24 Stunden auf 85 bis 110°C erhitzt. Die Verbindung kann noch weiter ammoniert werden, indem man die Verbindung (XIVe) gelöst in flüssigem Ammoniak in einer Bombe 24 bis 48 Stunden auf 110 bis 150⁰C erhitzt, wobei man die Verbindung (XIVd), in der A Wasserstoff ist, erhält. .

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung (XIVd) besteht darin, die Verbindung (XIVe) mit Hydrazin und dann mit einer kalten Lösung von Natriumnitrit zu behandeln, wobei man die Verbindung (XIVf), in der A Wasserstoff ist, erhält, die man wiederum z.B. mit Palladiumauf-Aktivkohle zu der Verbindung (XIVd) hydriert.'

Die Aminogruppen der Verbindungen (XIV), bei denen R und/ oder R Amino sind, können durch Behandeln mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, zu den sekundären oder tertiären Aminen alkyliert werden. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung dieser alkylierten Aminoverbindungen besteht darin, eine Verbindung (XIII) oder (XIVe) mit einem Alkyl- oder Dialkylamin umzusetzen.

Verbindungen (IXa), bei denen R keine Methylgruppe ist, lassen sich dadurch herstellen, daß man die Hydroxylgruppen der Verbindung (IX)mit einem Trityl-Schutzmittel der nachstehend beschriebenen Art schützt, den Amino-Stickstoff desacetyliert, die .desacetylierte Verbindung mit einem geeigneten Säurechlorid umsetzt und die Schutzgruppen mit Eisessig/Wasser abspaltet.

Verbindungen (XIV), bei denen A Acetyl ist, können nach bekannten Methoden hydrolysiert werden, z.B. durch saure oder basische Hydrolyse.

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Die Verbindungen (XIVg) und (XIVh) lassen sich dadurch herstellen, daß man Verbindungen (XII) bzw. (XIVe) mit einem Hydrierkatalysator, wie Palladium, in Gegenwart einer Base, wie Magnesiumoxid, hydriert.

Verbindungen (XIVi), bei denen A Wasserstoff ist, werden hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung (XIVh) mit Natriumnitrit in Essigsäure unter Bildung der 6-Ketoverbindung, die wiederum mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorylchlorid oder Phosphorpentachlorid, nach bekannten Methoden chloriert wird. Das 6-Chlor-Zwischenprodukt wird auf die oben beschriebene Weise mit Thioharnstoff umgesetzt.

Die Verbindungen (XIVj) können z.B. durch Umsetzen einer Verbindung (XIVe) mit methanolischem Schwefelwasserstoff/ Ammoniumcarbonat gemäß J. Org. Chem., Bd. 39 (9) S. 1256 (1974) oder mit Natriummercaptid in Dimethylformamid gemäß J. Med. Chem., Bd. 16 (1.2), S. 1381 (1973) hergestellt werden.

Verbindungen (XIV, bei denen R oder R Thio ist, können bei Raumtemperatur mit einem Alkylhalogenid, z.B. einem Alkyljodid, in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, alkyliert werden.

Die folgenden Verbindungen der Formel (XIV), bei denen A Wasserstoff ist, können z.B. nach einem oder einer Kombination der vorstehend diskutierten Methoden hergestellt werden:

24 7 593 Λ

2-Amino-6-methoxy-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-Methylamino-6-ethoxy-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl )-purin;

2-Amino-6-thio-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin,

F. 155-157⁰C; 2-n-Butylamino-6-thio-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy-

methyl)-purin;

2-Amino-6-methylthio-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-

purin;

2-Dimethylamino-6-methylthio-9^l- (1 ,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2,6-Diazido-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2,6-Diamino-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin,

F.174-180°C;

2-Methylamino-6-amino-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Amino-6-methylamino-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-

purin;

2,6-Di(methylamino)-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-

purin; 6-Chlor-2-amino-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin,

F. 197,5-198,5°C;

2-Chlor-6-methylamino-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-

purin;

2-Azido-6-ethylamino-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Amlno-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Methylamino-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Dimethylamino-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin; 6-Amino-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin; 6-Methylamino-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

6-Dimethylamino-*9- (1 , 3-dihydroxy-2-propoxymethyl) -purin; 6-Thio-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

59 3 k

ε 6-Methylthio-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethy1)-purin; und 6-Amino-2-thio-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl}-purin.

Die Diester der Formel (I) können nach bekannten Veresterungsmethoden erhalten werden. Beispielsweise lassen

sich Diester (I), bei denen R Nieder-alkyl ist, durch Umsetzen von Verbindungen (X) und (XIV), bei denen A Wasserstoff ist,, mit einem Überschuß eines geeigneten Säureanhydrids entweder als solches oder in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidin, herstellen. Die Reaktanten werden 1 bis 5 Tage, vorzugsweise 2 bis 3 Tage, bei 0 bis 50⁰C, vorzugsweise Raumtemperatur, in Gegenwart eines Katalysators, z.B. 4-Dimethylaminopyridin, gerührt. Die Verbindungen (X) bzw. (XIV) und das Säureanhydrid liegen in einem Molverhältnis von etwa 1:10 bis 100 vor.

Die Säureanhydride sind leicht verfügbar oder falls dies nicht der Fall ist, lassen sie sich nach bekannten Methoden herstellen, z.B. durch Erhitzen der Säure in Gegenwart von Acetanhydrid oder Acetylchlorid.

Die Diester der Formel (I), bei denen R Wasserstoff ist, können nach dem oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung des gemischten Anhydrids von Ameisensäure und Essigsäure hergestellt werden, das man durch Umsetzen von Ameisensäure mit Acetanhydrid bei 0 bis 40⁰C erhält.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Diester der Formel (I) mit beliebigen Bedeutungen für R besteht darin zunächst eine Verbindung (XI) oder (XIV), bei der A Acetyl ist und R und/oder R Amino sind, mit einem Trityl-Schutzmittel, wie Triphenylmethylchlorid (Tritylchlorid)

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oder 4-Methoxyphenyldiphenylmethylchlorid (Monomethoxytritylchlorid) umzusetzen. Die Trityl-Schutzmittel sind z.B. von der Aldrich Chemical Co. erhältlich. Die Reaktanten werden 8 bis 24 Stunden, vorzugsweise 12 bis 18 Stunden, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Pyridin, mit einem Katalysator, z.B. 4-Dimethylpyridin, auf 40 bis 70⁰C, vorzugsweise 45 bis 60⁰C, erhitzt. Die Amino-geschützte Verbindung wird auf übliche Weise isoliert, z.B. durch Kristallisation, und die Acetatgruppen werden mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder mit Ammoniumhydroxid hydrolysiert. Die Dihydroxyverbindung und ein Katalysator, wie 4-Dimethylaminopyridin, in Pyridin, werden zu dem entsprechenden Säurechlorid entweder als solchem oder in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dichlorethan, getropft. Die Reaktanten werden 10 bis 24 Stunden, vorzugsweise 12 bis 18 Stunden, bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Produkt auf übliche Weise isoliert, z.B. durch Chromatographieren. Die Amino-geschützten Verbindungen werden durch Behandeln mit einer organischen Säure, wie Eisessig oder Trifluoressigsäure, unter Erwärmen auf 60 bis 100⁰C, vorzugsweise 60 bis 80⁰C, 1 bis 12 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden, behandelt. Das Produkt wird durch Chromatographieren oder Kristallisieren isoliert.

Die Aminogruppe(n) der Verbindungen (XI) und (XIV) können auch dadurch geschützt werden, daß man die Verbindungen mit dem Acetal von Ν,Ν-Dimethylformamid umsetzt und dann auf die oben beschriebene Weise weiter verarbeitet.

Die Säurechloride'sind leicht verfügbar oder, falls dies nicht der Fall ist, lassen sich durch Umsetzen der entsprechenden Säure mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphor-

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trichlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, unter üblichen Reaktionsbedingungen herstallen.

Diester der Formel (I), bei denen R Amino ist, R zusammen mit R Keto bedeutet, R Wasserstoff ist und R Alkyl mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen, 2-Methyl-2-propyl, 1-Adamantyl oder Phenyl bedeutet, können auch durch Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid hergestellt werden. Das Säurechlorid wird in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dichlorethan, gelöst und mit einer Verbindung der Formel (IX), gelöst in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Lutidinen, versetzt. Die Reaktanten werden 9 bis 24 Stunden, vorzugsweise 16 bis 24 Stunden, bei 15 bis 50⁰C, vorzugsweise Raumtemperatur, gerührt. Die Aminogruppe wird durch Behandeln mit einer alkoholischen Lösung einer Base, z.B. einer Methanollösung von Ammoniumhydroxid, desacetyliert.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Diestern der Formel (I), bei denen R Alkyl mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen ist, besteht darin, Verbindungen der Formeln (X) oder (XIV), bei denen A Wasserstoff ist, mit dem Kondensationsprodukt von Dicyclohexylcarbodiimid und der entsprechenden Carbonsäure umzusetzen. Die Carbonsäure in einem molaren Überschuß von Dicyclohexylcarbodiimid wird zu den genannten Verbindungen, gelöst in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, gegeben. Die Lösung wird 16 bis 72 Stunden, vorzugsweise 24 bis 60 Stunden, unter Erhitzen auf 35 bis 75°C, vorzugsweise 40 bis 60⁰C, gerührt. Die Diester der Formel (I) werden durch Ausfällen isoliert.

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Diester und Monoester der Formel (I), bei denen R Hydroxyalkyl ist, werden dadurch hergestellt, daß man zunächst die Hydroxylgruppe der Hydroxysäure mit einer Benzylgruppe schützt, die geschützte Säure mit einer Trityl-geschützten Verbindung der Formel (X) oder (XIV), bei der A Wasserstoff ist, umsetzt und die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abspaltet, worauf man die Tritylgruppe(n) abspaltet.

Die Monoester der Formel (I) können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (X) oder (XIV), bei denen A Wasserstoff ist, mit einer der oben genannten Trityl-Schutzgruppen hergestellt werden. Die Schutzgruppe reagiert mit einer Hydroxylgruppe und dem gegebenenfalls vorhandenen Amino-Stickstoff. Die nicht-geschützte Hydroxylgruppe wird mit einem Säurechlorid nach dem oben beschriebenen Verfahren verestert, worauf man die Schutzgruppen wie oben erläutert, abspaltet.

Herstellungsbeispiel· I Herstellung von 1 ,3-Di-O-benzyl·gl·ycerin

100 g (2,08 Mol) Natriumhydrid (5.0 % Dispersion in Mineralöl) werden zweimal mit 1 Liter Hexan gewaschen und dann unter Stickstoff getrocknet. Hierauf gibt man 1,5 Liter trockenes Dimethylformamid und dann innerhalb 2 Stunden 400 ml Benzylalkohol derart zu, daß die Temperatur unter 5O⁰C bleibt. Anschließend tropft man 92,5 g (1 Mol) Epichiorhydrin innerhaib 30 Minuten unter Eiskühlung zu, um die Temperatur unter 40⁰C zu halten. Die Lösung wird dann 16 Stunden bei 21⁰C und hierauf 2,5 Stunden bei 50⁰C ge-

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rührt. Der durch Abdampfen von Dimethylformamid unter vermindertem Druck erhaltene ölige Rückstand wird in 2,5 Liter Diethylether gelöst, worauf man die organische Lösung mit 2 Liter Wasser, 2 Liter 2 % Salzsäure, 2 Liter 1 % Natriumbicarbonat und 1 Liter Salzlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet und zu einem braunen Öl konzentriert, Durch Destillation erhält man 147,8 g 1,3-Di-O-benzylglycerin (Kp. 170 bis 180°C/1 Torr).

Herstellungsbeispiel II

Herstellung von 1,S-Di-O-benzyl^-O-chlormethylglycerin Trockenes Chlorwasserstoffgas wird 1,5 Stunden in eine Lösung von 15 g (55 mMol) 1 ,3-Di-O-benzylglycerin aus Herstellungsbeispiel I und 3,3 g (110 mMol) Paraformaldehyd in 175 ml 1,2-Dichlorethan von 0⁰C geleitet. Die Lösung wird dann in einem verschlossenen Kolben 24 Stunden bei 4⁰C gelagert, hierauf unter Erwärmen auf 21⁰C über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und konzentriert, wobei 17,5 g 1,3-Di-0-benzyl-2-0-chlormethylglycerin erhalten werden.

Herstellungsbeispiel III

Herstellung von 2-0-Acetoxymethyl-1,3-di-O-benzylglycerin Eine Lösung von 17,5 g (55 mMol) 1,3-Di-O-benzyl-2-O-chlormethylglycerin aus Herstellungsbeispiel II in 400 ml Dimethylformamid von 0⁰C, die sich unter einem Trockenrohr befindet, wird mit 6 g Natriumacetat versetzt, worauf man die Lösung auf 21⁰C erwärmt und 15 Stunden magnetisch rührt. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene ölige Rückstand wird in 500 g Diethylether gelöst. Die Etherlösung wird einmal mit 750 ml

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Wasser, zweimal mit 250 ml Wasser und einmal mit 250 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 19 g 2-0-Acetoxymethyl-1,3-di-O-benzylglycerin als Öl erhalten werden.

Herstellungsbeispiel IV

Herstellung von N ,9-Diacetylguänin

20 g (0,132 Mol) Guanin werden mit 300 ml Acetanhydrid vereinigt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf kühlt man das Gemisch, dampft überschüssiges Acetanhydrid unter vermindertem Druck ab und erhält durch Umkristalli-

sieren des Rückstands aus Dimethylsulfoxid 25,6 N ,9-Diacetylguanin.

Herstellungsbeispiel V

A. Herstellung von N -Acetyl-0-(1,3-dibenzyloxy-2-propoxy-

methyl)-guanin 15,61 g (66 mMol) N ,9-Diacetylguanin, 19g (55 mMol) 2-0-Acetoxymethyl-1,3-di-O-benzylglycerin aus Herstellungsbeispiel III und 0,5 g Bis-(p-nitrophenyl)-phosphat werden zusammen mit 150 ml Diethylether gerührt. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird 1,5 Stunden unter einem Stickstoffstrom auf 175°C erhitzt.

Durch Säulenchromatographie und Eluieren mit Methanol/ Methylenchlorid (1 : 9), gefolgt von Umkristallisieren aus

Ethylacetat, erhält man 4,7 6 g N -Acetyl-9-(1,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyl)-guanin, F. 145 bis 146°C.·

methyl)-guanin

Eine Lösung von 4,62 g (9,67 mMol) N -Ac&tyl-9-(1,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyl)-guanin in 15o ml Methanol + 4 0 ml Wasser wird mit 20 % Palladiumhydroxid-auf-Aktivkohle, aufgeschlämmt in 10 ml Wasser, versetzt. Das Gemisch wird in einer Parr-Bombe 38 Stunden bei 4,14 bar Wasserstoff hydriert, dann durch Celite filtriert und zu einem weißen Feststoff konzentriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Ethylacetat erhält man 1,4 g N²-Acetyl-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin, F. 205 bis 208⁰C.

Die Mutterlauge wird weiter mit 1 g 10 % Palladium-auf-Kohle in 150 ml Methanol + 50 ml Wasser 47 Stunden bei

2 - -— 4,14 bar hydriert. Die Gesamtausbeute an N -Acetyl-9-( dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin beträgt 2,11 g.

C. Herstellung von 9-1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin

2 721,9 mg (2,4 mMol) N -Acetyl-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) ^-guanin werden 17 Stunden bei 21⁰C mit 50 ml methanolischer Ammoniaklösung (Methanol bei 0⁰C mit Ammoniak gesättigt) gerührt. Durch Konzentrieren der Lösung zu einem weißen Feststoff und Umkristallisieren des Rückstands aus Wasser oder Methanol erhält man 582,3 mg 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin, F. 25O⁰C.

Beispiel 1

9-(1,3-Diacetyloxy-2-propoxymethyl)-guanin

12 3 4

(Verbindung, bei der R und R Acetyl, R Amino, R Wasserstoff und R und R Keto sind)

59 3 4

ε Ein Gemisch von 3,00 g 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin, 300 mg 4-Dimethylaminopyridin und 100 ml Acetanhydrid wird 3 Tage kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdampfen des Acetanhydrids unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man 3,62 g. der gewünschten Verbindung, F. 237 bis 239°C.

Beispiel 2

9-(1,3-(2,2-Dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl)-guanin

12 (Verbindung, bei der R und R 2,2-Dimethylpropanoyl, R Amino, R Wasserstoff und R und R Keto bedeuten)

Ein Gemisch von 1,306 g 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin, 150 mg 4-Dimethylaminopyridin und 50 ml 2,2-Dimethylpropansäureanhydrid, sowie 75 ml trockenes Dimethylformamid werden 2 Tage kräftig gerührt. Hierauf dampft man das Dimethylformamid unter vermindertem Druck ab und versetzt den Rückstand mit 200 ml Ethylether. Nach dem Kühlen auf 0⁰C wird der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,83 g der gewünschten Verbindung, F. 230 bis 232°C.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 oder 2 werden unter Verwendung des geeigneten Säureanhydrids anstelle von Acetanhydrid bzw. 2,2-Dimethylpropansäureanhydrid und unter Verwendung einer Verbindung (X) oder der entsprechenden Verbindung (XIV), bei der A Wasserstoff ist, die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Amino-6-methoxy-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin 2-Methylamino-6-ethoxy-9-(1,3-dipropanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

47 59 3 k

2-Amino-6-thio-9-(1,3-di-acetyloxy-2-propoxymethyl)-purin, F. 235-236,5°C;

2-n-Butylamino-6-thio-9-(1,3-di-n-pentanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Amino-6-Inethylthio-9- [1 , 3-di-2-methylpropanoyloxy) -2-propoxymethyl]-purin;

2-Dimethylamino-6-methylthio-9-[1,3-di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-purin;

2,6-Diazido-9-(1,3-di-n-hexanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2,6-Diamino-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-Methylamino-6-amino-9-(1,3-dipropanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Amino-6-methylamino-9-(1,3-di-n-butanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin

2 , 6-Di (methylamino) -9- [ 1 , 3-dr--(-2-methylpropanoyloxy) 2-propoxymethyl] -purin;

6-Chlor-2-amino-9-[1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl]-purin,

F. 122-123°C;

2-Chlor-6-methylamino-9-(1,3-di-n-pentanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-Azido-6-ethylamino-9-(1,3-di-n-hexanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Amino-9-[1,3-di-(1-adamantylcarboxy)-2-propoxymethyl]-purin;

2-Methylamino-9-(1,3-dipropanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Dimethylamino-9- (~\ , 3-di-n-butanoyloxy-2-propoxymethyl) purin;

6-Amino-9-[1,3-di-(2-methylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-purin; 6-Methylamino-9-(1,3-di-n-pentanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

6-Dimethylamino-9-[1,3-di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-purin;

6-Thio-9- (1 ,S-di-n-hexanoyloxy^-propoxymethyl) -purin; 6-Methylthio-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

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9-(1,3-Dipropanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin, F. 191-193°C; 9- (1 , B-Di-n-butanoyloxy^-propoxymethyl) -guanin,

F. 199-201⁰C;

9-[1,3-Di-(2-methylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-(1 ,3-Di-n-pentanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; F. 193-198°C;

9- (1 , 3-Di-n-hexanoyloxy-2-propoxyInethyl) -guanin,

F. 179-181°C;

9- [1 , 3-Di- (4-inethylpentanoyloxy) -2-propoxymethyl] -guanin,

F. 185,5-186,5°C; 9- (1 , S-Di-methoxyacetyloxy^-propoxymethyl) -guanin,

F. 183-185°C; und

9-[1 ,3-Di-(3-carboxypropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin,

F. 140°-144°C.

Beispiel 3

9-.(1 ,3-Di-n-hexadecanoyloxy-2-propoxymethyl) -guanin 50 mg 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden mit 290 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 300 mg n-Hexadecansäure versetzt und 50 Stunden bei 50°C gerührt. Die Verbindung wird dann in Eiswasser ausgefällt, worauf man das Wasser dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte konzentriert und dann auf präparativen Silikagelplatten unter Entwicklung mit Methanol/Methylenchlorid (1:9) reinigt. Es werden 140 mg der gewünschten Verbindung erhalten, F. 150 - 154°C.

Auf ähnliche Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäure anstelle von n-Hexadecansäure und einer Verbindung (X) oder (XIV), bei der A Wasserstoff ist, die folgenden Verbindungen hergestellt:

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2-Amino-6-methoxy-9-(1,3-äi-n-heptanoyloxy-2-propoxymethyl)-

purin;

2-Amino-6-chlor-9-(1,3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl)-

purin;

2-Amino-6-thio-9-(1 , 3-di-n-decanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin,·

2-n-Butylamino-6-thio-9-(1, S-di-n-dodecanoyloxy^-propoxy-

methyl)-purin;

2-ÄInino-6-Inethylthio-9- (1 ,3-di-n-tetradecanoyloxy-2-propoxymethyl}-purin; 2-DiInethylamino-6-methylthio-9- (1 , 3-di-n-hexadecanoyloxy-2-

propoxymethyl)-purin;

2,6-Diazido-9-(1,3-di-n-octadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-

purin;

2,6-Diamincf-9- (1 , 3-di-n-eicosanoyloxy-2-propoxymethyl) -purin; 2-Methylamino-6-amino-9-(1,3-di-n-nonanoyloxy-2-propoxy-

methyl)-purin;

2-Amino-9-(1,3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2,6-Di(methylamino)-9-(1,3-di-n-decanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-Chlor-6-amino-9-(1,3-di-n-dodecanoyloxy-2-propoxymethyl)-

purin;

2-Chlor-6-methylamino-8-(1,3-di-n-tetradecanoyloxy-2-prop-

oxymethyl)-purin;

2-Azido-6-ethylamino-9-(1,3-di-n-hexadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

6-Amino-9-(1,3-di-n-octadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-Methylamino-9-(1,3-n-eicosanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-Dimethylamino-9- (1 ,3-di-n-nonanoyloxy-2-propox:ymethyl) purin; 2-Amino-9- (1 , 3-di-n-octanoyloxy-2-propoxyIIιethyl} -purin; 6-Methylamino-9-(1,3-di-n-decanoyloxy-2-propoxymethyl)-

purin;

59 3

6-Dimethylamino-9-(1,3-di-n-dodecanoyloxy-2—propoxymethyl) purin;

6-Thio-9-(1, S-di-n-tetradecanoyloxy^-propoxymethyl)-purin; 6-Methylthio-9-(1,3-di-n-hexadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 9-(1,3-Di-n-nonanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1,3-Di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin, F. 165—

166°C;

9-(1,3-Di-n-decanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin,

F. 158-160°C; *

9-(1,3-Di-n-dodecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin,

F. 162-164°C;

9-(1,3-Di-n-tetradecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin,

F. 137-140°,C; ..'

9-(1,3-Di-n-octadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; und 9-(1 ,3-Di-n-eicosanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin.

Beispiel 4

A. N -(4-Methoxyphenyldipheny!methyl·)-9-(T,3-diacetoxy- 2-propoxymethyl·) -guanin

Eine Lösung von 3,3 g 9-(1,3-Diacetoxy-2-propoxymethyl)-guanin, 7,0 g 4-Methoxyphenyldiphenylmethylchlorid, 7,0 mi Triethylamin und 300 mg 4-Dimethyiaminopyridin in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird 15 Stunden unter magneti-

schem Rühren auf 50⁰C erwärmt. Hierauf gibt man 5 ml Methanol zu, und konzentriert die Lösung unter vermindertem Druc zu einem braunen Öl, das an Silikagel mit Methanol/Methylenchlorid (1:12) als Eluiermittel chromatographiert wird. Durch Kristallisation des Öls aus Ethylacetat/Hexan erhält man 5,42 g der gewünschten Verbindung, F. 139-141 C.

Bei Ersatz des 4-Methoxyphenyldiphenylmethylchlorids in Teil A durch Triphenylmethylchlorid erhält man die ent-

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sprechenden Triphenylmethyl-geschützten Verbindungen.

Auf ähnliche Weise wie in Teil A werden durch Verwendung der entsprechenden Verbindungen (XIV), bei denen A Acetyl ist, die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-methoxy-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-thio-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-methylthio-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2,6-Di-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-Methylamine—6-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

6-Chlor-2-(4-inethoxyphenyldiphenylmethylamino) -9-(1 ,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl) -p.urin;

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylaminp)-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin und

6-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-diacetyloxy-2-propoxymethyl)-purin.

„. B. N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-dihydroxy- 2-propoxymethyl)-guanin

2 Eine Lösung von 4,ο g N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-

9-(1,3~diacetoxy-2-propoxymethyl)-guanin in 100 ml Methanol plus 20 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wird 16 Stunden „_ bei 22°C und dann 2,5 Stunden bei 5 0⁰C magnetisch gerührt. Nach Zusatz weiterer 10 ml Ammoniumhydroxid rührt man 2,5 Stunden bei 50°C. Hierauf konzentriert man die Lösung

24759 3 4

g unter vermindertem Druck, kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Methanol/Ethylacetat und erhält 3,5 g der gewünschten Verbindung, F. 148-151⁰C.

Auf ähnliche Weise wie in Teil B können die in Teil A hergestellten Verbindungen zu den folgenden Verbindungen hydrolysiert werden.

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-methoxy-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin; 2- (4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino) -6-thio-9- (1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-S-methylthiö^- (1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

— .2,6-Di-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-dihydroxy -2-propoxymethyl) -purin; 2-Methylamino-6- di- (4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

6-Chlor-2-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin und

6-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin.

2

C. N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-n octanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin

Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 1,05 g N -(4-Met! oxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl guanin und 25 mg 4-Dimethylaminopyridin in 30 ml trockene: Pyridin wird eine Lösung von 1,2g N-Octanoylchlorid in 10 ml Methylenchlorid getropft. Nach 15 Stunden gibt man

7 59 3 4

1,5 ml Wasser zu und konzentriert die Lösung unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an Silikagel mit Methanol/ Methylenchlorid (1:9) als Eluiermittel chromatographiert, worauf man den weißen Feststoff aus Ethylacetat/Hexan zu der gewünschten Verbindung umkristallisiert.

Auf ähnliche Weise wie in Teil C werden die Verbindungen von Teil B zu den folgenden Verbindungen verestert:

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-methoxy-9-(1,3-din-butanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-thio-9-[1,3-di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-purin;

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-thio-9-(1,3-

di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl)-2-propoxymethyl)-purin; 2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-thio-9-[1,3-

di-(1-adamantylcarboxy)-2-propoxymethyl]-purin;

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-methylthio-9-

(1,3-di-n-heptanoyloxy-2-propbxymethyl)-purin;

2,6-Di-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-di-ndecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2,6-Di-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-di-noctanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2,6-Di-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-[1,3-di-

(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-purin; 2,6-Di-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-[1,3-di-

(1-adamantylcarboxy)-2-propoxymethyl]-purin;

2-Methylamino-6-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1,3-di-n-tetradecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-methylamino-9-(1 ,3-di-n-hexadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

6-Chlor-2-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-

9-(1,3-di-n-octadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

247593 k

2-(4-Methoxyphenyldiphenyliriethylamino)-9-(1, 3-di-noctanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9- 1,3-di(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-purin; 2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-[1 ,3-di-(1 adamantylcarboxy)-2-propoxymethyl)-purin; 6-(4-Methcxyphenyldiphenylmethylamino)-9-(1, 3-di-n-dodecancylcxy-2-propoxymethyl)-purin;

N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,S-dipropanoyloxy^-propoxymethyl) -guanin;

N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-n-butanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl(-9-(1,3-di-(2-methylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl)-guanin;

N - (4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1 ,3-di-rn-pentanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin;

2 N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl)-guanin;

2 N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-n-hexanoyloxy-2-propoxymethyl)-quanin;

2 N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-n-heptanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin;

2 N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-n-decanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin;

2 N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-n-dodecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1 ,3-di-n-tetradecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin;

2 N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-n-hexadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin (klares Öl);

2 N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-n-octadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin;

2 N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-n-eicosanoylox} 2-propoxymethyl)-guanin;

59 3 4

2 ν -(4-Methoxypheny!diphenyl)-9-[1,3-di-(1-adamanty!carboxy)-

2-propoxymethyl]-guanin; F. 201-203⁰C;

2 N -(4-Methoxypheny!diphenyl)-9-[1,3-di-(benzyloxyacetyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin;

N -(4-Methoxyphenyldiphenyl)-

oxy)-2-propoxymethyl]-guanin; und

2 N -(4-Methoxyphenyldiphenyl)-

oxy)-2-propoxymethyl]-guanin.

N -(4-Methoxyphenyldiphenyl)-9-[1,3-di-(3-benzyloxypropanoyl

2 N -(4-Methoxyphenyldiphenyl)-9-[1,3-di-(4-benzyloxybutanoyl-

D. 9-(1,3-Di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl3-guanin

Eine Lösung von 0,969 g N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-(1,3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin in 40 ml Eisessig plus 10 ml Wasser wird 3 Stunden bei 75°C gerührt. Durch Konzentrieren der Lösung und Chromatographieren des Rückstands.-.-.an Silikagel mit Methanol/Methylenchlorid (1:15) als Eluiermittel erhält man einen weißen Feststoff, der beim Umkristallisieren aus Methanol 0,385 g der gewünschten Verbindung ergibt, F. 165 bis 166 C.

Auf ähnliche Weise wie in Teile D werden unter Verwendung der Verbindungen von Teil C die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Amino-6-methoxy-9-(1,3-di-n-butanoyloxy-2-propoxymethyl)-

purin; so 2-Amino-6-thio-9-,[1 , 3-di-(2, 2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl ].-purin;

2-Amino-6-thio-9- [1 ,3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl] - ·, purin;

2-Amino-6-thio-9-[1,3-di-(1-adamantylcarboxy)-2-propoxymethyl]-purin;

2-Amino-6-methylthio-9-(1,3-di-n-heptanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

247 59 3 A

2,6-Di-amino-9-(1,3-di-n-decanoyloxy-2-propoxymethyl)-

purin;

2,6-Di-amino-9-(1,3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2,6-Diamino-9-[1,3-di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-purin; 2,6-Di-amino-9-[1,3-di-(1-adamantylcarboxy)-2-propoxy-

methyl]-purin;

2-Methylamino-6-amino-9-(1,3-di-n-tetradecanoyloxy-2-

propoxymethyl)-purin;

2-Amino-6-methylamino-9-(T,3-di-n-hexadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Chlor-6-amino-9-(1,3-di-n-octadecanoyloxy-2-propoxy-

methyl)-purin;

2-Amino-9-(1,3-di-octanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 2-Amino-9-[1,3-di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-purin;

2-Amino-9-[1,3-di-(1-adamantylcarboxy)-2-propoxymethyl]-

purin;

6-Amino-9-(1,3-di-n-dodecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin; 9-(1 ,3-Dipropanoyloxy-2-propoxyrr.ethyl)-guanin, F. 191-193 C; 9-(1 , 3-Di-n-butanoyloxy-2-prcE'Oxymethyl) -guanin,

F. 199-201°C:

9-[1,3-Di-(2-methylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-(1,3-Di-n-pentanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin,

F. 193-198°C; 9-[1,3-Di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-

guanin, F. 230-232°C;

9-(1,3-Di-n-hexanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin,

F. 179-181°C;

9-(1,3-Di-n-heptanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1,3-Di-n-decanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin,

F. 158-160⁰C;

9-(1,3-Di -n-dodecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin,

F. 162-164°C;

59 3 4

9-(1 , S-Di-n-tetradecanoyloxy^-propoxyrr.etbyl) -guanin,

F. 137-140°C;

9-(1,3-Di-n-hexadecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin,

F. 150-154°c;

9-(1, S-Di-n-octadecanoyloxy^-propoxymethyl)-guanin; 9- (1 ,3-Di-n-eicosanoyloxy-2-propoxymethyl)--guanin; 9-[1,3-Di-(1-adamantylcarbcxy)-2-propoxymethyl]-guanin,

F. 283-285°C;

9-[ 1 ,3-Di-(2-butenoyloxy)-2-propoxymethyl] -guanin; 9-[1,3-Di-(4-octenoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1 ,3-Di-(9-dodecenoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9—[1,3-Di-(cis-9-hexadecenoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1,3-Di-(cis-9-octadecenoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1,3-Di-(9,12-octadecadienoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin und 9-[1,3-Di-(9,12,15-octadecatrienoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin.

Auf ähnliche Weise werden durch katalytische Abspaltung der Benzylgruppe und anschließende Weiterverarbeitung gemaß Teil D die folgenden Verbindungen hergestellt:

9-[1,3-Di-(hydroxyacetyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1,3-Di-(3-hydroxypropanoyloxy)-2-propoxymethyl)-guanin und 9-[1,3-Di-(4-hydroxybutanoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin.

Beispiel 5 2 0,26 g N -Acetyl-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin

aus Herstellungsbeispiel V, Teil B und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin in 7 ml Pyridin werden mit 0,7 64 g Adamantancarbonsäurechlorid in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Die Lösung wird 18 Stunden bei 21°C magnetisch gerührt und

247593 4

g dann mit 1 ml Wasser versetzt. Nach weiterem T stündigem Rühren konzentriert man di.e Lösung und behandelt den Rückstand 16 Stunden mit 10 ml Methanol, das 1 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid enthält. Durch Konzentrieren der Lösung und Digerieren des Rückstands mit Methanol erhält man

0,277 g 9-[1,3-Di-(1-adamantylcarbcxy)-2-propoxymethyl]-guanin, F. 283-285°C.

Auf ähnliche Weise werden unter Verwendung des entsprechenden Säurechlorids und der entsprechenden (IX) oder (XIV), in der A Wasserstoff ist, die folgenden Verbindunger

hergestellt:

2-Amino-6-methoxy-9-[1,3-di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-purin;

2-Am.ino-6-th.io-9- (1 , S-di-n-octanoyloxy-Z-propoxymethyl) purin ;

2-Amino-6-methylthio-9(1,3-di-n-decanoyloxy-2-propoxy-

metbyl)-purin;

2,6-Diamino-9-(1,3-di-n-dodecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purj 2-Methylamino-6-amino-9-(1,3-di-n-tetradecanoyloxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Amino-6-methylamino-9-(1,3-di-n-hexadecanoyloxy-2-

propoxymethyl)-purin;

2-Chlor-6-amino-9-(1,S-di-n-octadecanoyloxy^-propoxymethyl)-purin; 2-Amino-9-[1,3-di-(1-adamantylcarboxyi-2-propoxymethyl)-

purin;

6-Amino-9-[1,3-di-(4-octenoyloxy)-2-propoxymethyl]-purin; 9-[1 ,3-Di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-prcpexymethyl]-guanin.; 9- (1 ,S-Di-n-octanoyloxy^-propoxymethyl) -guanin; 9-(1,3-Di-n-decanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1,3-Di-n-dodecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin;

59 3 4

9-(1,S-Di-n-tetradecanoyloxy^-propoxymetbyl)-guanin; 9-(1 ,3-Di-n-hexadecanoylcxy-2-propoxymetl:tyl)-guanin; 9- (-1 , 3-Di-n-octadecanoyloxy-2-propoxymethyl) -guanin; 9-(1,3-Di-n-eicosanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-[1,3-Di-(4-octenoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1,3-Di-(9-dodecenoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1,3-Di-(cis-9-hexadecenoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1 ,3-Di-(cis-9-octadecenoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1,3-Di-(9,12-octadecadienoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1,3-Di-(9,12,15-octadecatrienoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; und

9-(1,3-Dibenzoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin, F.242-243 C.

Beispiel 6

A. N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-[1-hydroxy-3-

(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl]-guanin 2 g 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden mit 6,33 g 4-Methoxyphenyldiphenylmethylchlorid, 20 mg N,N-Dimethylaminopyridin und 10 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird 60 Stunden bei 50 bis 60 C gerührt und dann in 900 ml Eiswasser ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Produkt aus Ethanol umkristallisiert. Durch weitere Reinigung des etwas verunreinigten Produkts durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Methanol/Methylenchlorid (1:9) als Eluiermittel und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3,5 g der gewünschten Verbindung, F. 159 -

161 °C.

Auf ähnliche Weise wie in Teil A werden durch Verwendung der entsprechenden Verbindungen (XIV) bei denen A Wasser-

24759 3 4

stoff ist, anstelle von 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin und der entsprechenden Menge an 4-Methoxyphenyldiphenylmethylchlorid die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-(4-Methoxyphenyläiphenylmethylamino)-6-methoxy-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl] purin;

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-thio-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy}-2-propoxymethyl]-purin; 2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-methylthio-9-[1 -hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl]-purin;

2,6-Di-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-[1-hydroxy-3-(4.-methoxyphenyldiphenylmethoxy) -2-propoxymethyl] -purin; 2-Me thy !amino-6- (4-methoxyphenyldiphenylmethylaminoJ)-9-[1-hydroxy-3-(4-methylphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl ]-purin;

2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-6-methylamino-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl] purin;

2-Chlor-6-(4-methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-[ 1 hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxy methyl] -purin; 2-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl]-purin; 6-(4-Methoxyphenyldiphenylmethylamino)-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl]-purin; 2-Methylamino-6-ethoxy-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy) -2-propoxymethyl]-purin; 2-n-Butylamino-6-thio-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy) -2-propoxymethyl]-purin; 2-Dimethylamino-6-methylthio-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy) -2-propoxymethyl]-purin;

247593

2,6-Diazido-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-purin; 2,6-Di(methylamino)-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl]-purin; 2-Chlor-6-methylamino-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl]-purin; 2-Azido-6-ethylamino-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl]-purin; 2-Dimethylamino-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl]-purin; 6-Methylamino-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl]-purin;

6-Dimethylamino-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-2-propoxymethyl]-purin;

6-Thio-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-purin; und 6-Methylthio-9-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy) -3-hydroxy-2-propoxymethyl]-purin.

B. 9-(1-n-Hexadecanoyloxy-S-hydroxy^-propoxymethyl)-guanin

Ein gerührtes Gemisch von 3 g n-Hexadecanoylchlorid -in

2 50 ml Pyridin wird mit 1,5 g N -(4-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-9-[hydroxy-3-(4-methoxyphenyldiphenylmethoxy-2-propoxymethyl]-guanin, versetzt. Das Gemisch

wird 48 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt und dann in 500 ml Eiswasser ausgefällt. Der erhaltene Niederschlag wird mit 80prozentiger wäßriger Essigsäure 1 Stunde bei 80 C behandelt, worauf man die Essigsäure unter vermindertem Druck abdampft und den Rückstand an Silikagel mit Methanol/ Methylenchlorid (1:9) als Eluiermittel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 0,4 5 g der gewünschten Verbindung erhalten, F. 226 bis 227 C.

7 59 3 4

Auf ähnliche Weise wie in Teil B werden unter Verwendung der entsprechenden Säurechloride anstelle von n-Hexadecanoylchlorid die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Amino-6-methoxy-9-(1-acetyloxy-S-hydroxy^-propoxymethyl)-purin;

2-Amino-6-thio-9-[1 -(2,2-dimethylpropanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxy-methyl]-purin;

2-Amino-6-methylthio-9-[1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-purin; 2, 6-Diamino-9- [1 - (2-methylpropanoyloxy) -3-hydroxy-2-propoxymethyl]-purin;

2-Methylamino-6-amino-9-(1-n-pentanoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Amino-6-methylamino-9-(1-n-hexanoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Chlor-6-amino-9-(1-n-heptanoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Amino-9-(1-n-octanoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-purin; 6-Amino-9-(1-n-decanoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-purir 2-Methylamino-9-(1-n-dodecanoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl ) -purin ;

2-n-Butylamino-6-thio-9-(1-n-tetradecanoyloxy-S-hydroxy^- propoxymethyl)-purin; 2-Dimethylamino-6-methylamino-9-(1-n-hexadecanoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-purin; 2,6-Diazido-9-(1-octadecanoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2, 6-Di (methylamino) -9- (1 -n-eicosanoyloxy-S-hydroxy^- propoxymethyl)-purin;

2-Chlor-6-methylamino-9-(1-acetyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

2-Azido-6-ethylamino-9-(1-propanoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-purin;

247593 4

2-Dimethylamino-9-(1-n-butanoyloxy-S-hydroxy^-propoxy-

methy1)-purin;

6-Methylamine)-9- [1- (2-methylpropanoyloxy) -3-hydroxy-2-

propoxymethyl]-purin;

6-Dimethylamino-9-(1-n-pentanoyloxy-S-hydroxy^-propoxymethyl)-purin;

6-Thio-9-[T-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-3-hydroxy-2-prop-

oxymethyl]-purin;

6-Methylthio-9-(1-n-hexanoyloxy-S-hydroxy^-propoxymethyl)-purin; 9-(1-Acetyloxy-S-hydroxy^-propoxymethyl)-guanin; 9-(1-n-Butanoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-[1-(2,2-Dimethylpropanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-

guanin;

9-[1-(2-Methylpropanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-guanin;

9-(1-n-Pentanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1-n-Hexanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1-n-Heptanoyloxy)-S-hydroxy^-propoxymethyl)-guanin;

9-(1-n-Octanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin, F. 215,5-217,5°C;

9-(1-n-Decanoyloxy)-S-hydroxy^-propoxymethyl)-guanin; 9-(1-n-Dodecanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1-n-Tetradecanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1-n-Octadecanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1-n-Eicosanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1-Methoxyacetyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-[1-(1-Adamantylcarboxy)-S-hydroxy^-propoxymethyl]-guanin; 9-(1-Benzoyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-[1-(2-Butenoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1-(4-Octenoyloxy) -S-hydroxy^-propoxymethyl] -guanin; 9-[1 -(9-Dodecenoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-guanin; 9-[1 -(cis-9-Hexadecenoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-

guanin;

59 3 k

9-[1 -(9,12-Octadecadienoyloxy)-S-hydroxy^-propoxymethyl]-guanin;

9-(1 -(9,12,15-Octadecatrionoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyly-guanin;

9-[1-(2-Butenoyloxy)-S-hydroxy^-propoxymethyl]-guanin und 9-[1 -(3-Carboxypropanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-guanin, F. 191-192°C.

Auf ähnliche Weise werden durch katalytische Abspaltung der Benzylgruppe und anschließende Weiterverarbeitung wie oben die folgenden Verbindungen hergestellt:

9- (1 -Hydroxyacetyloxy-S-hydroxy^-propoxymethyl] -guanin; 9-[1 -(3-Hydroxypropanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-guanin; und

9-[1-(4-Hydroxybutanoyloxy)-3-hydroxy-2-propoxymethyl]-guanin.

Beispiel 7

Ein zweifacher stöchiometrischer Überschuß von 3 % Chlorwasserstoff in Methanol wird zu einer Lösung von 1,0g 9-(1,3-di-n-Octanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin in 20 ml Methanol gegeben. Diethylether wird zugegeben, bis die Ausfällung vollständig ist. Das Produkt wird filtriert, mit Ether gewaschen, an der Luft getrocknet und zu 9-(1 ,3-Di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin-hydrochlorid umkristallisiert.

Auf ähnliche Weise können alle Verbindungen der Formel (I), die als freie Basen vorliegen, in die Säureadditionssalze überführt werden, indem man sie mit der entsprechenden Sau-

247593 k

re, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glykol-, Bernstein-, Oxal-, Halon-, Brenztrauben-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Ethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure umsetzt.

Beispiel. -8

1,0 g 9- (1 , B-Di-n-octanoyloxy^-propoxymethyl) -guanin . HCl, die in 50 ml Ether suspendiert sind, wird mit dem zweifachen stöchiometrischen Überschuß verdünnter wäßriger

Kaliumcarbonatlösung gerührt, bis sich das Salz vollständig löst. Hierauf trennt man die-organische Schicht ab, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und erhält durch Eindampfen 9-(1,3-Di-n-octanoyloxy-2-

propoxymethyl)-guanin als freie Base.

Alkalimetallsalze von Mono- und Diestern der Formel (I), insbesondere solche, bei denen R 1-Adamantyl oder 2-Methyl-2-propyl bedeutet, können gemäß dem folgenden Beispiel hergestellt werden.

Beispiel 9

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung repräsentativer pharmazeutischer Formulierungen, die einen Wirkstoff der Formel (I) enthalten,- z.B. 9-[1,3-Di-(2,2-dimethylpropanoyloxy-2-propoxymethyl]-guanin.

247 59 3 4

A. Topische Formulierung

Wirkstoff 0,2-2 g

Span 60 2g

Tween 60 2g

Mineralöl 5 g

Petrolatum 10 g

Methylparaben 0,15g

Propylparaben 0,05 g

BHA (butyliertes Hydroxyanisol) 0,01 g

Wasser gs 100 ml

-Alle-Bestandteile mit Ausnahme von Wasser werden vereinigt und unter Rühren auf 60 C erhitzt. Eine ausreichende Menge Wasser von 60⁰C wird dann unter kräftigem Rühren zugegeben um 100 g der Cremeformulierung zu erhalten, die dann auf Raumtemperatur abgekühlt wird.

Die folgende Formulierung eignet sich für die intraperitoneale und intramuskuläre Injektion.

B. i.p.- und i.m-Formulierung

Wirkstoff 0,5 g

Propylenglykol 20 g

Polyethylenglykol 20 g

Tween 80 1g

0,9 % Salzlösung qs 100 ml

247593 4

Der Wirkstoff wird in Propylenglykol, Polyethylenglykol 400 und Tween 80 gelöst. Dann wird unter Rühren eine ausreichende Menge 0,9 % Kochsalzlösung zugegeben, um 100 ml der Injektionslösung zu erhalten, die man durch ein 0,2 μΐη-Membranf ilter filtriert und unter sterilen Bedin-

10 gungen abfüllt.

Die folgende Formulierung eignet sich für die intravenöse Injektion.

C. i.v.-Formulierung

Wirkstoff	0,1 g
Polysorbat 80	0,1 g
Propylenglykol oder
Polyethylenglykol 400	3,0 g
Wasser gs	100 ml

Der Wirkstoff wird zu einer Lösung von Polysorbat 80 und Propylenglykol oder Polyethylenglykol 400 in 20 ml Wasser gegeben und vermischt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser auf 100 ml verdünnt und durch ein 0,2 μτη-Membranfilter filtriert.

D. Tablettenformulierung

	Gewichtsteile
Wirkstoff	200
Magnesiumstearat	3
Stärke	30
Lactose	116
PVP (Polyvinylpyrrolidon)	3

7 59 3 4

Die Bestandteile werden vereinigt und unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und mit einer Tablettenpresse zu Tabletten verarbeitet, die 200 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel 10

Die antivirale Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den folgenden Versuchen erläutert:

Herpes-Simplex-Virus 2-Stamm G wird für die Infektion in ΗΞρ-2-Zellkultüren gezüchtet. Das Virus wird 1 Stunde adsorbiert, worauf man frisches Medium auf die Zellen aufbringt und diese bei 35°C inkubiert, bis alle Zellen infiziert sind. Die Zellsuspension wird bei -7 0 C eingefroren, dann aufgetaut und zentrifugiert, um Zellbruchstücke zu entfernen. Die überstehende Flüssigkeit wird in gleiche Teile aufgeteilt und bis zur Verwendung bei -70 C gefroren gelagert. Eine 10 ' -Verdünnung des überstands übergibt eine 50 % Zellkultur-Infektionsdosis (CCID _) in HEp-2-

-3 7 Zellen und eine 10 ' -Verdünnung ergibt eine 50 % lethale Reaktion (LC ») bei Mäusen.

Gruppen von 20 weiblichen Swiss Webster-Mäusen (15 bis 17 g) werden intraperitoneal mit 0,2 ml EMEM infiziert, das 10 LC--./Maus Virus enthält. Mäuse, die mit 10 ' mehr oder we-

-2 niger Virus als die 10 LC₁-Q-DoSiS infiziert werden, dienen als Virulenzkontrolle, um die Funktionstüchtigkeit des Modells zu kontrollieren.

Die Behandlung mit den Testverbindungen beginnt 6 Stunden nach der Infektion. Den in Gruppen von je 20 unterteilten Mäusen werden die Verbindungen in Salzlösung subcutan mit

247593 4

20 mg/kg injiziert. Eine Gruppe von 20 Mäusen wird als Kontrollgruppe verwendet und erhält Kochsalzlösung subkutan. Die Behandlung wird 24, 48, 72 und 96 Stunden nach der Infektion wiederholt.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen zeigen antivirale Wirkung, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist.

Orale Wirkung gegen eine systemische HSV-2-Infektion bei der Maus

CH₁OC

R⁷, R⁷

^Diacetyloxy Pipropanoyloxy Dibutanoyloxy Dihexanoyloxy

Di-2,2-dimethylpropanoyloxy

Di-1-adamantanyl· carbonyloxy

orale_ Dosis (mg/kg)

20 20 20 20

20 20

21.Tag nach der Infektion Mittlere Überlebenszeit (Tag« SSV Verbindung

8.6 8.6 8.6 8.6

8.3 8.3

1.0^e 1.0 1.0 1.0

0.9 0.9

11.7 12.1 13.6 13.4

12.5 14.7

2.8 1.5 4.3 5.6

4.4 2.1

247593

a Behandlungs-Zeitplan qd über 4 Tage, beginnend 24 Stunden nach der Infektion.

b Die Infektion erfolgt durch intraperitoneale Verabfolgung von HSV-2 (Stamm G)

c Jede Zunahme der Überlebenszeit über die SSV-Kontrollen ist statistisch signifikant

d Syntex-Suspendiermittel (SSV).

e Eins Standardabweichung.

Beispiel

Akute Toxizität bei der Maus Gruppen von 5 männlichen Swiss-Webster-Mäusen (Simonsen) mit einem Körpergewicht etwa 25 g werden die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen subcutan verabfolgt. Die Testverbindungen werden nur an Tag 1 gegeben und die Mäuse werden 21 Tage lang täglich bezüglich der Mortalität beobachtet.

247 59 3 4

CH OCHCH OR'

CH₂OR

R⁷, E⁷

Dosis Anzahl mg/kg der

Applikation"

Todesfälle . LD_r

15	Kontrolle	20	Di-1-adamantan-	415	Mäuse	S.C.	0	3U
Di-2,2-dimethyl-	ylcarbonyloxy	830	5
propanoyloxy	It	1660		Il	0
ti	Il	3320	Il	It	Il
Il	Il		Il	Il	Il
²⁵ Di-n-deca-	568	It	Il	Il	>3320mg/kg
noyloxy	1136	Il
Il	2272		ti	Il
Il	4544	Il	Il	Il
Il		Il	Il	Il	>4544mg/kg
	497	Il	Il	ti
	994	Il
	1988		Il	It
3976	Il	Il	Il
Il	Il	Il
ti	Il	Il	>3976mg/kg
Il

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der allgemeinen Formel I

(D

CH₀OCHCH OR¹

^Δ ! ^Z"

und deren Säureadditionssalzen, vorzugsweise den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen,

1 7 7

in der R Wasserstoff oder -C(O)R bedeutet, wobei R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen, Phenyl, 1-Adamantyl, 2-Carboxyethyl oder Carboxymethyl oder ein pharmazeutisch ver- trägliches Alkalimetallsalz davon ist;

2 7 7

R -C(O)R darstellt, wobei R wie oben definiert ist, R Wasserstoff, Halogen, Thio, Nieder-alkylthio mit 1

η if! Q

bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido,-NR R , wobei R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, oder

O O

-NHC(O)R bedeutet, wobei R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder 1-Adamantyl ist, und

(A) R Wasserstoff, Halogen, Nieder-alkoxy mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Azido, Thio, Nieder-alkylthio mit

9 10 Q 10

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NR R , wobei R und R

wie oben definiert sind, oder -NHC(O)R darstellt, wobei

247593 4

(g) das Säureadditionssalz in die entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt oder

(h) das Alkalimetallsalz in die entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt.

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

3 6 4

R Amino, R Wasserstoff, Thio oder -NH₀ und R zu-

5
sammen mit R eine Einfachbindung bedeuten.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HN'

(Ia)

CH OCHCH OR¹

CH OR^

und deren Säureadditionssalzen, vorzugsweise den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen,

1 2
wobei R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung

haben,

gekennzeichnet dadurch, daß man

(a) eine Verbindung der Formel

HN

¹A
W

CH OCHCH₀OH / I ζ

CH₂OH

7 59 3
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß

12 ' 1

R und R unabhängig voneinander -C(O)R sind, wobei R wie in Punkt 1 definiert ist.
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man eine der folgenden Verbindungen herstellt:

9-(1 ,3-Diacetyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1,3-Dipropanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1,3-Di-n-butanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1,3-Di-n-pentanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-[1,3-Di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin;

9-(1,3-Di-n-hexanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1,3-Di-(4-methylpentanoyloxy)-2-propoxymethyl)-guan.

9-[1,3-Di-(methoxyacetyloxy)-2-propoxymethyl]-guanin; 9-(1,3-Dibenzoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-{1,3-Di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1,3-Di-n-decanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1,3-Di-n-dodecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(1,3-Di-n-tetradecanoyloxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-(T ,S-Di-n-hexadecanoyloxy^-propoxymethyl) -guanin; 9-[1,3-Di-(1-adamanty!carboxy)-2-propoxymethyl]-guanin 9- [1,3-Di-(3-carboxypropanoyloxy-2-propoxymethyl]-guanin und die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Alkalimetallsalze.

Verfa-hren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß

1 2

R Wasserstoff und R -C(

in Punkt 1 definiert ist.

1 2 7 7

R Wasserstoff und R -C(O)R bedeuten, wobei R wie
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß eine der folgenden Verbindungen hergestellt wird:

59 3 4

B-(1-Acetyloxy-3-hydroxy-2-propoxymethyl)-guanin; 9-[1 -(2,2-Dimethylpropanoyloxy)-S-hydroxy-ä-propoxymethyl]-guanin;

9-(1-Methoxyacetyloxy-S-hydroxy^-propoxymethyl)-guanin;

9-(i-n-Octanoyloxy-S-hydroxy-^-propoxymethyl)-guanin;
9-(T -n-Hexadecanoyloxy-S-hydroxy^-propoxymethyl) guanin;

9- [ 1 - (1 -Adamantylcarboxyl) -S-hydroxy-^-propoxymethyl] guanin;

9- [ 1 - (3-Carboxypropanoyloxy) -S-hydroxy^-propoxymethyl]-guanin und die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Alkalimetallsalze.
8. Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

R⁶

CH₂OCHCH₂OH

CH₂OH

3
herstellt, in der R Wasserstoff, Halogen, Thio, Nieder-alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

9 10 9 10

Azido oder -NR R , wobei R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nieder-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, bedeutet und R Wasserstoff, Halogen, Nieder-alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Thio, Nieder-alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

9 10 9 10 atomen oder -NR R , wobei R und R wie oben defi-

247593

niert sind, darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn R Wasserstoff ist, R nicht -NH oder Chlor bedeutet.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

CH₂OCHCH₂OH CH₂OH

20 herstellt, in der R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder 1-Adamantyl ist.