DD296927A5 - Verfahren zur herstellung von 4(3h)-pteridinonen - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden * der allgemeinen Formel oder pharmazeutisch vertraegliche Alkalimetallsalze derselben hergestellt. Formel{Verfahren; Herstellung; * Humanmedizin; Veterinaermedizin; therapeutische Zwecke; antiallergische Mittel; Praeparate}
Description
Verfahren zur Herstellung von 4(3H)-Pteridinonen
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 4(3H)-Pteridinone können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu antiallergischen Präparaten verarbeitet werden.
Die biologische Rolle von 4(3H)-Pteridinonen ist für die 2-Alkyl-4(3H)-pteridinone in der DE-PS2 232 098 beschrieben. Dort ist ihre diuretische und saluretische Aktivität genannt.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit antiallergischer Aktivität.
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter antiallergischer Wirkung und mit möglichst geringer Toxizität. Diese Verbindungen sind 4(3H)-Pteridinone der allgemeinen Formel I
N. CH2-X-R1
worin X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, Y ein
Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, besonders eine Methylgruppe, in der 6-Stellung oder eine Hydroxylgruppe in der 7-Stellung bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, einen Benzylrest, eine Methoxymethylgruppe, eine Acetylgruppe, eine 2-Acetoxyethylgruppe oder eine 2,2, 2-TrifIuorethylgruppe bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, besonders eine Methylgruppe ist, und ihre pharmazeutisch verträglichen Alkalimetallsalze.
Der Ausdruck "niedermolekular" für eine Alkylgruppe bedeutet, daß die Gruppe linear oder verzweigt sein kann "und 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt.
Der Ausdruck "substituiert" für einen Phenylrest bedeutet, daß der Rest mit 1 bis 3 Gruppen substituiert sein kann, die unter niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen und Acetylgruppen ausgewählt sind.
Die möglichen tautomeren Formen der Verbindungen nach der Erfindung bilden einen Bestandteil der Erfindung. Beispielsweise, aber nicht ausschließlich können die Verbindungen nach der Erfindung der Formel Ia, wenn Y eine Hydroxylgruppe in der 7-Stellung ist, auch in der tautomeren Form der Formel Ib geschrieben werden.
N N CH,- X-R1
N N CH1-X-R
Die Verbindungen, in deren Formel X ein Sauerstoffatom ist, Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe in der 7-Stellung ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, stellen eine Klasse von besonderem Interesse dar.
Bevorzugte Reste R1 sind niedermolekulare Alkylgruppen, der Phenylrest oder der Benzylrest.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze bilden auch einen Teil der Erfindung. Diese können Alkalimetallsalze sein. Diese Salze erhält man durch Behandlung der Verbindungen nach der Erfindung mit Alkalihydroxiden oder -carbonaten. Alkalimetalle bedeuten hier Metalle, wie Natrium oder Kalium.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach wenigstens einer der folgenden Methoden hergestellt werden.
a) Ein З-Атіпо-2-pyrazincarboxamid der allgemeinen Formel II
kann mit einem ortho-Ester der allgemeinen Formel III
R1XCH2C(ORj)3 III
kondensiert werden. In den Formeln II und III haben X, Y, R1 und R2 die obige Bedeutung. In der Formel III ist R3 eine niedermolekulare Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe. Die Umsetzung wird in Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Überschusses an ortho-Ester der Formel III durchgeführt. Die Temperatur ist der Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Reaktionszeit liegt allgemein zwischen 1 und 3 h.
b) Wenn R2 ein Wasserstoff atom ist, kann ein 4-Aminopteridin der allgemeinen Formel IV
N. .N. CH1-X-R
NH-,
in verdünntem wäßrigen Alkali hydrolysiert werden. In der Formel IV haben X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung. Die Umsetzung wird in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches und vorzugsweise zwischen 75 0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches variieren. Die Reaktionszeit liegt allgemein zwischen 10 min und 14 h.
c) Wenn Y und R2 Wasserstoffatome sind, wird ein 5,6-Diamino-4(3H)-pyrimidinon der allgemeinen Formel V
N CH2-X-R1
mit Glyoxal kondensiert. In der Formel V haben X und R1 die
obige Bedeutung. Die Umsetzung wird in Wasser durchgeführt. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches variieren. Die Reaktionszeit liegt allgemein zwischen 1 und 2 4 h.
d) In dem speziellen Fall, wo X ein Sauerstoffatom ist, Y ein Wasserstoffatom ist, R1 eine 2-Acetoxyethylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann die entsprechende Verbindung I nach der Erfindung durch die Hydrolyse der Verbindung IV, worin X ein Sauerstoffatom, Y ein Wasserstoffatom und R1 eine 2-Hydroxyethylgruppe bedeutet, mit anschließender Acetylierung erhalten werden.
e) In dem speziellen Fall, wo X ein Sauerstoffatom und Y eine Hydroxylgruppe in der 7-Stellung ist und R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, kann die entsprechende Verbindung I nach der Erfindung durch Hydrolyse der Verbindung der gleichen Formel, jedoch mit der Ausnahme, daß R1 eine Acetylgruppe bedeutet, erhalten werden.
Die als Zwischenprodukte verwendeten З-Атіпо-2-pyrazincarboxamide der Formel II sind bekannte Verbindungen. Die ortho-Ester der Formel III als Zwischenprodukte sind in den meisten Fällen bekannte Verbindungen. Jene, die neu sind, wurden nach der üblichen Methode hergestellt, die insbesondere in J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, Seite 1825 von S. M. McElvain und J. W. Nelson beschrieben ist.
Die 4-Aminopteridine der Formle IV als Zwischenprodukte sind neue Verbindungen. Sie werden durch Kondensation eines 3-Amino-2-pyrazincarbonitrils der Formel VI
NH2
mit einem Acetamidin der Formel VII
R1X-CH2-C
HN
VII
hergestellt. In den Formeln VI und VII haben X, Y und R1 die obige Bedeutung.
In dem speziellen Fall, wo X ein Sauerstoffatom ist, Y eine Hydroxylgruppe in der 7-Stellung ist und R1 eine Methoxymethylgruppe bedeutet, erhält man das entsprechende 4-Aminopteridin XI nach dem folgenden Reaktionsschema:
NH,
CH3-O-CH2-O-CH2-C,
NH
'NH,
CH3OH
ѵш
.N.
IX
N CH2-O-CH2-O-CH3
NaOH HoO
NH-,
XI
3-Amino-5-chlor-2-pyrazincarbonitril VIII wird mit 2-(Methoxymethoxy)-acetamidin IX in Gegenwart von Methanol kondensiert und ergibt 4-Amino-7-methoxy-2- (methoxymethoxymethyl)-pteridin der Formel X. Die Methoxygruppe in der 7-Stellung der Verbindung X kann selektiv in einem alkalischen Medium hydrolysiert werden und ergibt 4-Amino-2-methoxymethoxymethyl-7-pteridinol der Formel XI.
Die als Zwischenprodukte verwendeten З-Атіпо-2-pyrazincarbonitrile der Formel VI sind bekannte Verbindungen. Die Zwischenprodukt-Acet amidine der Formel VII sind in einigen Fällen bekannte Verbindungen. Jene, die neu sind, wurden gemäß der üblichen Methode durch Umsetzung von Ammoniak mit den Alkylacetimidaten der Formel XII
R1-C-CH2-C ^ XII
in einem wasserfreien niedermolekularen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. In der Formel XII haben X und R1 die obige Bedeutung und ist R4 eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
Die als Zwischenprodukte verwendeten Alkylacetimidate der Formel XII sind in einigen Fällen bekannte Verbindungen. Jene, die neu sind, wurden nach der üblichen Methode hergestellt, die insbesondere von C. Djerassi und C. R. Scholz in J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, Seite 1688 und von F. D. Schaefer und G. A. Peters in J. Org. Chem., 1961, 26, Seite 412 beschrieben ist.
In dem speziellen Fall, wo X ein Sauerstoffatom, R1 eine 2-Hydroxyethylgruppe und R4 eine Ethylgruppe ist, erhält man das entsprechende Alkylacetimidat XII nach einer Variante des Verfahrens von F. C. Schaefer und G. A. Peters, indem man von (2-Acetoxethoxy)-acetonitril ausgeht.
In dem speziellen Fall, wo X ein Sauerstoffatom ist und R1 und R4 Ethylgruppen sind, kann das entsprechende Alkylacetimidat XII durch Umsetzung von Chloracetonitril mit Natriumethoxid und Ethanol erhalten werden.
Die 5,6-Diamino-4(3H)-pyrimidinone der obigen Formel V sind neue Verbindungen. Sie werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
EtONa
vn + ^C- CH2- COOEt1HCl
Et0 xni Ec0H Ύ xiv
H2N N CH2-X-R1
XJL
H2SO4 ON 0
H1[Pa
XV
Ein Acetamidin der Formel VII wird mit dem Iminoether von Ethylcyanoacetat XIII kondensiert und ergibt ein 6-Amino-4(3H) pyrimidinon der Formel XIV. Diese Verbindungen XIV werden zu 6-Amino-5-nitroso-4(3H)-pyrimidinonen der Formel XV nitrosiert. Reduktion der Verbindungen der Formel XV mit Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung ergibt die 5,6-Diamino-4 (3H) pyrimidinone V.
Die durch die allgemeine Formel I wiedergegebenen Verbindungen besitzen ausgezeichnete antiallergische Eigenschaften und sind besser als bekannte Produkte, besonders da sie aktiv sind, wenn sie oral verabreicht werden.
Die antiallergische Aktivität wurde bei Ratten durch die passive Kutananaphylaxe oder den PCA-Test gemessen, der von I. Mota in Life Sciences 1963, 7, Seite 465 und von Z. Ovary et al in Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, 1952, 81, Seite 584 beschrieben ist.
In diesem Test wird die Rattenhaut durch vier intradermale Injektionen eines 15fach verdünnten homologen Antiovalbuminserums sensibilisiert. An dem Tag nach der Sensibilisierung bekommen die Tiere 1 ml/kg einer 2,5 %igen Kochsalzlösung von Evansblau und 1 ml/kg einer 2,5 %igen Kochsalzlösung von Ovalbumin gleichzeitig durch intravenöse Injektion. Die Testverbindungen werden vor dem Antigen verabreicht, wobei der Zeitabstand 5 min bei intraperitonealer Injektion und 10 min bei oraler Verabreichung beträgt. 30 min nach Injektion des Gemisches von Ovalbumin und Farbstoff werden die Tiere getötet, und die Intensität der allergischen Reaktion wird durch Messen des Bereiches der Hautverfärbung bestimmt. Der durch die Produkte nach der Erfindung hervorgerufene Schutz wird als ein ED50-Wert ausgedrückt (Dosis, die die von dem Farbstoff eingenommene Haut fläche im 50 % vermindert) . Vier Ratten werden für jede Produktdosis verwendet.
Die intraperitoneal für einige Produkte nach der Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgezeichnet.
Tabelle I Produkt PCA ED50 (Mg/kg/IP)
Beispiel 2 14
Beispiel 7 21
Beispiel 9 39
Beispiel 11 10
Beispiel 12 18
Beispiel 13 14
Die Produkte, die intraperitoneal die besten Ergebnisse zeigten,
wurden oral getestet. Diese Ergebnisse sind in der Tabelle II aufgezeichnet.
Tabelle II Produkt PCA ED50 (mg/kg/PO)
Beispiel 1 24
Beispiel 3 33
Beispiel 4 25
Beispiel 11 48
Die beschriebenen Verbindungen sind von bekannten Produkten auch durch ihre lange Wirkungsdauer und durch ihre Fähigkeit, die Wirkungen von PAF-Acether, besonders dessen bronchienverengende Wirkungen, zu antagonisieren, verschieden. Beispielsweise ist der ED50-Wert der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung bei intravenöser Verabreichung 0,068 mg/kg beim Bronchospasmus, der bep. anästhesierten Meerschweinchen durch Injektion von 10 ng/kg/IV von PAF-Acether induziert wurde.
Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen geringe Toxizität. Beispielsweise für die im Beispiel 1 beschriebene Verbindung liegen die oral bei Ratten und Mäusen bestimmten mittleren lethalen Dosen oberhalb 2000 mg/kg, und die intraperitoneal und intravenös beim Mäusen bestimmten mittleren letalen Dosen liegen oberhalb 1600 mg/kg.
Die antiallergischen Präparate können durch Inhalation in der Form von Aerosolen, oral in der Form von Tabletten, von mit Zucker überzogenen Tabletten oder von harten Gelatinekapseln, intravenös in der Form einer injizierbaren Lösung, kutan in der Form einer Salbe, eines Puders oder einer Lösung oder rektal in der Form von Suppositorien verabreicht werden. Die Tagesdosen
können von 1 bis 50 mg Wirkstoff bei Inhalation, von 5 bis 250 mg Wirkstoff bei oraler Verabreichung, von 1 bis 50 mg Wirkstoff bei intravenöser Verabreichung und von 20 bis 400 mg Wirkstoff bei rektaler Verabreichung variieren.
Einige pharmazeutische Präparate sind nachfolgend beispielhalber aufgeführt:
Zusammensetzung einer Kapsel für Inhalation:
Wirkstoff 5 mg
Zusammensetzung eines Aerosols:
Wirkstoff 1 g
Treibgase 99 g
Zusammensetzung einer Tablette:
Wirkstoff 50 mg
Bindemittel: Lactose, Weizenstärke,
Polyvidon, Talkum, Magnesiumstearat Zusammensetzung einer harten Gelatinekapsel:
Wirkstoff 50 mg
Bindemittel: Lactose, Weizenstärke,
Talkum, Magnesiumstearat Zusammensetzung einer Ampulle mit einer injizierbaren Lösung:
Wirkstoff 10 mg
Hilfsstoffe: Sorbit, Wasser für
Injektionen q. s. 5 ml
Zusammensetzung eines Suppositoriums:
Wirkstoff 50 mg
halbsynthetische Glyceride q. s. 500 mg
Zusammensetzung einer Salbe:
Wirkstoff 0,5 %
Polyoxyethylenglycolglycerylstearat 15 %
polyoxyethylenhaltige gesättigte Glyceride 2 %
flüssiges Paraffin б %
Wasser q. s. 100 %
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Bei den Werten für die kernmagnetische Resonanz (NMR) werden die folgenden Abkürzungen verwendet: s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quartett, m unaufgelöste Peaks. Die chemischen Verschiebungen δ sind in ppm ausgedrückt.
2-Ethoxymethyl-4(3B)-pteridinon
Ein Gemisch von 8,3 g (0,060 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarboxamid [hergestellt nach R. C. Ellingson et al, J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, Seite 1711], 49,5 g (0,24 Mol) Triethylorthoethoxyacetat [hergestellt nach S. M. McElvain und P. M. Walters, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, Seite 1963] und 53 ml Essigsäureanhydrid wird unter einer Stickstoffatmosphäre 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Temperatur des Rückflusses fällt mit dem Verlauf der Zeit von 124 auf 96 0C und bleibt dann konstant auf der letzteren Temperatur. Nach dem Kühlen wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert. Er wird mit Äther gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 5,5 g (44 %), F. 168 bis 169 0C.
Gewichtsanalyse: C9H10N4O2 (MG = 206,21)
C % H % N %
berechnet: 52,42 4,89 27,17
gefunden: 52,14 4,91 27,34
IR: V (C=O) = 1690 cm
-1
NMR (CDCl3): 5 = 1,3 (3H, t) , 3,7 (2H, q) , 4,6 (2Η, s) , 8,8 (IH, d) , 8,9 (IH, d), 10,3 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD).
2-Ethoxymethyl-4(3H)-pteridinon
a) Methyl-2-ethoxyacetimidat
66,7 g (0,78 MoI) Ethoxyacetonitril [hergestellt nach L. Ramachandra Row und T. R. Thiruvengadam, Current Sei. 1947 (Indien), 16, Seite 379] werden zu einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol zugegeben, die durch Umsetzung von 1,8 g (0,078 Grammatome) Natrium in 400 ml Methanol erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Natriummethoxid wird dann mit einem Kohlendioxidstrom neutralisiert, und das Reaktionsgemisch wird danach unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Ether aufgenommen. Die anorganischen Produkte werden durch Filtration entfernt. Das Etherfiltrat wird konzentriert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 53,5 g (59 %), Kp.15nB1 38 bis 40 0C. NMR (CDCl3): δ= 1,2 (3H, t) , 3,5 (2H, q) , 3,7 (3H, s) , 3,8 (2H, s) , 7,6 (IH, Peak austauschbar mit D2O).
b) 2-Ethoxyacetamidin
53,5 g (0,457 Mol) Methyl-2-ethoxyacetimidat werden zu einer auf 10 0C gehaltenen Lösung von 39 g (2,29 Mol) Ammoniak in 1225 ml absolutem Ethanol zugesetzt. Die erhaltene Lösung läßt man 6 Tage bei Raumtemperatur und konzentriert sie dann unter vermindertem Druck. Sie wird in der nächsten »Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 4 6,7 g (quantitativ) .
с) 4-Amino-2-(ethoxymethyl)-pteridin
Ein Gemisch von 36,0 g (0,30 Mol) З-Атіпо-2-pyrazincarbonitril [hergestellt nach A. Albert und K. Ohta, J. Chem. Soc. C, 1970, Seite 1540] und 46,7 g 2-Ethoxyacetamidin in 700 ml absolutem Ethanol wird 2 h und 30 min unter einer Stickstoff atmosphäre auf Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Kühlen wird der erhaltene Niederschlag durch Filtration isoliert. Er wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt. Ausbeute: 52,0 g (84 %), F. 152 bis 154 0C.
Gewichtsanalyse: C9H11N5O (MG 0 205,22)
| C % | H % | N % | |
| berechnet: | 52,67 | 5,40 | 34,13 |
| gefunden: | 52,56 | 5,37 | 34,04 |
NMR (DMSO-dg) : δ= 1,1 (3H, t) , 3,5 (2H,q), 4,4 (2H, s) , 8,2 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,7 (IH, d) , 9,0 (IH, d) .
d) 2-Ethoxamethyl-4(3H)-pteridinon
Eine Lösung von 30,0 g (0,146 Mol) 4-Amino-2- (ethoxymethyl) pteridin in 800 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge wird langsam auf 75 0C gebracht und 2 h auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Kühlen wird die erhaltene Lösung mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verminderem Druck zur Trockene konzentriert. Der feste Rückstand wird aus Ethanol in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 19,5 g (65 %) , F. 168 bis 169 0C. Das Produkt it identisch mit jenem, das in Beispiel 1 erhalten wurde.
2-Methoxymethyl-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 11,7 g (0,085 Mol) З-Атіпо-2-pyrazincarboxamid, 73,0 g (0,38 Mol) Triethylorthomethoxyacetat [hergestellt nach E. T. Stiller, USPS 2 422 598, C. A. 1947, 41, 4904a] und 75 ml Essigsäureanhydrid. Ausbeute: 12,3 g (75 %) , F. 187 bis 189 0C (Ethanol).
Gewichtsanalyse: C8H8N4O2 (MG = 192,18)
C % H % N %
berechnet 50,00 4,20 29,15
gefunden 49,92 4,10 29,12
IR: ν (C=O) = 1690 cm'1
NMR (DMSO-d6) : δ = 3,4 (3H, s) , 4,4 (2H, s) , 8,8 (IH, d) , 9,0 (IH, d), 12,7 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD).
2-Propoxymethyl-4(3H)-pteridinon
a) Ethyl-2-propoxyacetimidathydrochlorid
Chlorwasserstoffgas wird 1 h in eine auf 0 0C gekühlte Lösung von 29,7 g (0,30 Mol) Propoxyacetonitril [hergestellt nach D. Gauthier, Compt. Rend. Acad. Sei. 1906, 143, Seite 831] und 13,8 g (0,30 Mol) absolutem Ethanol in 500 ml,Ether eingeperlt. Das Reaktionsgemisch läßt man dann 2 Tage bei 0 0C und nimmt es dann mit 30 0 ml Ether auf. Der gebildete
Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wird mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Er wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 30,2 g (55 %).
b) Triethylorthopropoxyacetat
30,2 g (0,17 Mol) Ethyl-2-propoxyacetimidathydrochlorid werden in 160 ml absolutem Ethanol aufgelöst. Die Lösung läßt man 2 Tage beim Raumtemperatur stehen, dann wird sie unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Ether aufgenommen und filtriert. Die Etherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Flüssigkeit wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 29,3 g (80 %).
NMR (CDCl3) : 5=0,9 (3H, t) , 1,3 (9H, t) , 1,3-2,0 (2H, m) , 3,4 (2H, t), 3,5 (2H, S), 3,6 (6H, q) .
c) 2-Propoxymethyl-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 4,6 g (0,033 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarboxamid, 29,3 g (0,133 Mol) Triethylorthopropoxyacetat und 30 ml Essigsäureanhydrid. Ausbeute: 2,6 g (36 %) , F. 158 bis 160 0C (Ethanol).
Gewichtsanalyse: C10H12N4O2 (MG = 220,23)
C % H % N %
berechnet 54,54 5,49 25,44
gefunden 54,55 5,45 25,68
IR: V (C=O) = 1690 cm"1
NMR (DMSO-dJ : δ= 0,9 (3H, t) , 1,3 - 2,0 (2H, m) , 3,5 (2Η, t), 4,4 (2H, s), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d), 12,7 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD) .
2-Methoxymethyl-3-m*thyl-4(3H)-pteridinon
Ein Gemisch von 7,8 g (0,0513 Mol) S-Amino-N-methyl-^-pyrazincarboxamid [hergestellt nach W. F. Keir et al, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1978, Seite 1002], 39,4 g (0,205 Mol Triethylorthomethoxyacetat und 45,3 ml Essigsäureanhydrid wird unter einer Stickstof f atmosphäre 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Temperatur dieses Rückflusses fällt im Verlauf der Zeit von 114 auf 90 0C und bleibt dann konstant auf dieser letzteren Temperatur. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgmeisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (Eluiermittel Chloroform/Methanol 95/5 und dann 90/10) und wird dann aus Ethylacetat umkristalüsi'ert. Ausbeute: 5,0 g (47 %) , F. 130,5 bis 132,5 0C.
Gewichtsanalyse: C9H10N4O2 (MG = 206,21)
C %
berechnet 52,42
gefunden 52,51
IR: ν (C=O) = 1690 cm"1
NMR (DMSO-dt) : δ= 3,4 (3H, s) , 3,6 (3H, s), 4,7 (2H, s) , 8,9 (IH,
d) , 9,0 (IH, d) .
2-Acetoxymethyl-4(3H)-pteridinon
a) Ethyl-2-acetoxyacetimidathydrochlorid
| H | % | N % | 17 |
| 4, | 89 | 27, | 17 |
| 4, | 94 | 27, | |
Chlorwasserstoffgas wird bis zur Sättigung in eine auf 0 0C gekühlte Lösung von 30,0 g (0,303 Mol) Acetoxyacetonitril [hergestellt nach L. Henry, Rec. Trav. Chim. Pays Bas 1905, 24, Seite 169] und 15,4 g (0,334 Mol) absolutem Ethanol in 300 ml Ether eingeperlt. Das Reaktionsgemisch läßt man dann 5 h bei 0 °C stehen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wird mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Er wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 52,2 g (95 %), F. 100 bis 101 0C.
NMR (DMSO-dj + CF3COOD): δ = 1,1 (3H, t) , 1,7 (3H, s) , 3,4 (2H, q), 3,8 (2H, s).
b) Triethylorthoacetoxyacetat
Ein Gemisch von 34,0 g (0,187 Mol) Ethyl-2-acetoxyacetimidathydrochlorid und 340 ml absolutem Ethanol läßt man 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt, das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 800 ml Ether aufgenommen und auf etwa -10 0C gekühlt. Es bildet sich ein neuer Niederschlag. Dieser wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Flüssigkeit wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute 34,5 g (84 %).
NMR (CDCl3): δ = 1,0 (9H, t), 1,9 (3H, s) , 3,4 (6H, q) , 4,1 (2H, s).
c) 2-Acetoxymethyl-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 5,3 g (0,038 Mol) З-Атіпо-2-pyrazin-
carboxamid, 34,5 g (0,157 Mol) Triethylorthoacetoxidacetat und 34,5 ml Essigsäureanhydrid. Rückflußzeit 1 h und 45 min. Ausbeute 5,4 g (65 %), F. 210 bis 212 0C (Ethanol).
Gewichtsanalyse: C9H8N4O3 (MG = 220,19)
C % H % N %
berechnet 40,09 3,66 25,45
gefunden 49,02 3,73 25,56
IR V (C=O) = 1670 und 1720 cm"1
NMR (DMSO-d«) : δ = 2,2 (3H, s), 5,5 (2H, s) , 8,8 (IH, d) , 9,0 (IH, d), 13,8 (Peak austauschbar mit CF3COOD).
2-Ethoxymethyl-7-hydroxy-4 (3H) -pteridinon
Erhalten unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 2,1 g (0,0136 Mol) 3-Amino-5-hydroxy-2-pyrazinca'rboxamid [hergestellt nach E. C. Taylor et al, J. Org. Chem. 1975, 40, Seite 2341], 14,0 g (0,068 Mol) Triethylorthoethoxyacetat und 14,0 ml Essigsäureanhydrid. Ausbeute: 1,2 g (40 %), F. 255 bis 256 0C (Methanol/N,N-Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse: C5H10N4O3 (MG = 222,20)
C %
berechnet 48,65
gefunden 48,88
IR: V (C=O) = 1640 und 1690 cm"1
NMR (DMSO-dJ : δ= 1,1 (3H, t), 3,5 (2H, q) , 4,3 (2H, s) , 7,9 (IH, s), 12,7 (2H, breites Peak).
| H | % | N % | 21 |
| 4, | 54 | 25, | 14 |
| 4, | 56 | 25, | |
2-Acetoxymathyl-7-hydroxy-4 (3H) -pteridinon
Erhalten unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 5,0 g (0,0324 Mol) 3-Amino-5-hydroxy-2-pyrazincarboxamid, 29,5 g (0,134 Mol) Triethylorthoacetoxyacetat und 9,5 ml Essigsäureanhydrid· Rückflußzeit: 1 h und 45 min. Ausbeute: 3,8 g (50 %), F. <300 0C (Ethanol/NfN-Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse: C9H8N4O4 (MG = 236,19)
C % H % N %
berechnet 45,77 3,41 23,72
gefunden 45,79 3,65 23,84
IR: V (C=O) = 1625, 1690 und 1735 cm'1
NMR (DMSO-d.) : 6= 2,2 (3H, s) , 5,0 (2H, s), 7,9 (IH, s) , 12,9 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD).
2-Phenoxymethyl—4(3H)-pteridinon
а) 4-АГПІПО-2- (phenoxymethyl) -pteridin
Erhalten unter Verwendung des in Abschnitt с des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 3,0 g (0,025 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und 3,8 g (0,025 Mol) 2-Phenoxyacetamidin [hergestellt nach C. Djerassi und C. R. Scholz, J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, Seite 1688] in 100 ml absolutem Ethanol. Rückflußzeit: 4 h, Ausbeute: 5,4 g (85 %), F. 202 bis 204 0C (Ethanol) .
Gewichtsanalyse: C13H11N5O (MG = 253,26)
C % H % N %
berechnet 61,65 4,38 27,65
gefunden 61,28 4,22 27,37
| H % | N % |
| 3,96 | 22,M |
| 3,97 | 2,0В |
NMR (DMSO-d«) : δ = 5,1 (2H, s) , 6,6-7,6 (5Η, m) , 8,4 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d) .
b) 2-Phenoxymethyl-4(3H)-pteridinon
Ein Gemisch von 4,0 g (0,016 Mol) 4-Amino-2-(phenoxymethyl)-pteridin und 400 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge wird langsam auf 95 0C gebracht und 2 h auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Kühlen wird die erhaltene Lösung mit Essigsäure auf pH 5,5 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt. Ausbeute: 2,8 g (70 %), F. 220 bis 221 0C.
Gewichtsanalyse: C13H10N4O2 (MG = 254,25)
C %
berechnet 61,41
gefunden 61,44
IR: V (C=O) = 1690 cm"1
NMR (DMSO-d«) : 5= 5,0 (2H, s) , 6,7 - 7,4 (5H, m) , 8,7 (IH, d) , 8,9 (IH, d), 12,8 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD).
2-[(2,3 Dichlorphenoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
a) Ethyl-2-42, 3-dichlorphenoxy) -acetimidathydrochlorid
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt a des Beispiels 6 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 219,8 g (1,086 Mol) (2,3-Dichlorphenoxy)-acetonitril [hergestellt nach R. W. Fuller et al, J. Med. Chem. 1973, 16, Seite 101] und 50,0 g (Ί,086 Mol) absolutem Ethanol in 1750 ml Ether. Reaktionszeit: 16 h
bei O 0C. Aubeute: 293,5 g (95 %) , F. 167 bis 169 0C.
NMR (DMSO-dJ : δ= 1,3 (3H, t) , 4,3 (2H, q) , 5,1 (2H, s) , 6,6 (IH, s austauschbar mit CF3COOD), 7,0 - 7,6 (3H, m) , 8,3 (IH, s austauschbar mit CF3COOD) .
b) 2- (2,3-Dichlorphenoxy)-acetamidinhydrochlorid
11,8 g (0,041 Mol) Ethyl-2-(2,3-dichlorphenoxy)-acetimidathydrochlorid werden schnell zu einer auf 10 0C gekühlten Lösung von 3,5 g (0,21 Mol) Ammoniak in 100 ml absolutem Ethanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernung einiger suspendierter Teilchen durch Filtration wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der erhaltene feste Rückstand wird durch Waschen mit Ether und Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. Ausbeute: 8,0 g (75 %), F. 204,5 bis 206,5 0C.
Gewichtsanalyse: C8H9Cl3N2O (MG = 255.53)
C % H % Cl % N %
berechnet 37,60 3,55 41,62 10,96
gefunden 37,61 3,60 41,36 10,85
NMR (DMSO-de + D2O): δ = 5,1 (2H, s) , 7-1 - 7,7 (3H, m) .
c) 2-(2,3-Dichlorphenoxy)-acetamidin
8,0 g (0,031MoI) 2-(2, 3-Dichlorphenoxy)-acetamidinhydrochlorid werden in Natriumhydroxidlösung suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wird mit Hexan gewaschen und getrocknet. Er wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 6,7 g (98 %), F. 104 bis 108 0C.
d) 4-Amino-2-[(2,3-dichlorphenoxy)-methyl]-pteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt c des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 3,6 g (0,030 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und 6,6 g (0,030 Mol) 2-(2,3-Dichlorphenoxy) -acetamidin in 100 ml absolutem Ethanol. Rückflußzeit 14 h. Ausbeute: 8,1 g (84 %) , F. 216 bis 218 0C (Ethanol).
Gewichtsanalyse: C13H9Cl2N5O (MG = 322,15)
C% H % Cl % N%
berechnet 48,47 2,82 22,01 21,74
gefunden 48,38 2,86 22,10 21,81
NMR (DMSO-dJ : δ = 5,2 (2H, s) , 7,1 (3H, s) , 8,3 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,7 (IH, d), 9,0 (IH, d) .
e) 2-[ (2,3-Dichlorphenoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 9 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 1,0 g (0,0031 Mol) 4-Amino-2-[(2,3-dichlorphenoxy)-methyl]-pteridin in 35 ml einer 5 %igen wäßrigen Natronlauge. Erhitzungszeit: 10 min unter Rückfluß. Ausbeute: 0,5 g (50 %), F. 219 bis 220,5 0C (Ethanol) .
Gewichtsanalyse: C13H8Cl2N4O2 (MG = 323,14)
C % H % Cl % N %
berechnet 48,32 2,50 21,94 17,34
gefunden 48,53 2,53 21,99 17,49
IR: V (C=O) = 1680 cnf1
NMR (DMSO-d, + CF3COOD): δ = 5,1 (2H, s) , 7,1 (3H, s) , 8,7 (IH, d), 8,9 (IH, d).
2-Benzyloxvmethyl-4(3H) -pteridinon
a) 4-АШІПО-2-(benzyloxymethyl)-pteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt c des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 12,0 g (0,10 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und 25,0 g (0,15 Mol) 2-(Benzyloxy)-acetamidin [hergestellt nach W. J. Haggerty jr. und W. J. Rost, J. Pharm. Sei. 1969, 58, Seite 50] in 400 ml absolutem Ethanol. Rückflußzeit: 4 h. Aubeute: 15,4 g (58 %) , F. 112 bis 114 0C. Eine analytische Probe wurde durch Ümkristallisation aus Ethanol, anschließendes Waschen mit verdünnter Salzsäure und schließlich ümkristallisation aus Ethylacetat erhalten. F. 131 bis 133 0C.
Gewichtsanalyse: C14H13N5O (MG = 267,29)
| C % | H % | N % | |
| berechnet | 62,91 | 4,90 | 26,20 |
| gefunden | 62,74 | 4,79 | 26,22 |
NMR (DMSO-dJ : δ= 4,6 (2H, s) , 4,7 (2H, s) , 7,1 - 7,6 (5H, m) , 8,3 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,8 (IH, d) , 0,0 (IH, d).
b) 2-Benzyloxymethyl-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 9 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 10,0 g (0,037 Mol) rohem 4-Amino-2-(benzyloxymethyl)-pteridin in 300 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge. Erhitzungszeit: 2 h bei 80 0C. Ausbeute: 8,2 g (83 %), F. 157 bis 159 0C (Ethanol).
Gewichtsanalyse: C14H12N4O2 (MG = 268,28)
C % H % N %
berechnet 62,68 4,51 20,88
gefunden 62,85 4,39 21,15
IR: V (C=O) = 1680 cm"1
NMR (DMSO-d6) : δ= 4,5 (2H, s) , 4,6 (2H, s), 7,1 - 7,6 (5Н, m) , 8,8 (IH, d), 8,9 (IH, d) , 12,7 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD).
2-Methoxymethoxymethyl-4(3H)-pteridinon
a) Methyl-2-(methoxymethoxy)-acetimidat
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt a des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 286,8 g (2,84 Mol) Methoxymethoxyacetonitril [hergestellt nach D. J. Loder und W. M. Bruner, US-PS 2 398 757, C. A. 1946, 40, 3774] und 6,5 g (0,284 Grammatome) Natrium in 1430 ml Methanol. Reaktionszeit: 2 Tage, Ausbeute: 302,6 g (80 %), Кр.15ти = 62 bis 65 0C.
NMR (CDCl3): δ = 3,3 (3H, s), 3,7 (3H, s) , 3,9 (2H, s) , 4,6 (2H, s), 7,7 (IH, Peak austauschbar mit D2O).
b) 2-(Methoxymethoxy)-acetamidin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 20 ,Og (0,15 Mol) Methyl-2-(methoxymethoxy)-acetimidat und 13,0 g (0,75 Mol) Ammoniak in 400 ml absolutem Ethanol. Reaktionszeit: 2 Tage, Ausbeut'e: 18,0 g (quantitativ).
NMR (CDCl3 + D2O): δ = 3,4 (3H, s) , 4,0 (2H, s) , 4,6 (2H, s) .
c) 4-Amino-2-(methoxymethoxymethyl)-pteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt с des Beispiels 2
beschriebenen Verfahrens ausgehend von 12,0 g (0,10 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und 18,0 g (0,15 Mol) 2-(Methoxymethoxy)-acetamidin in 400 ml absolutem Ethanol. Rückflußzeit: 4 h, Ausbeute: 15,8 g (71 %), F. 129 bis 131 0C (Ethanol).
Gewichtsanalyse: C9H11N5O2 (MG = 221,22)
C % H % N %
berechnet 48,86 5,01 31,66
gefunden 49,02 5,20 31,61
NMR (DMSO-dJ : 6= 3,3 <3H, s), 4,5 (2H, s), 4,7 (2H, s), 8,2 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,7 (IH, d), 8,9 (IH, d) .
d) 2-Methoxymethoxymethyl-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt d des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 5,3 g (0,024 Mol) 4-Amino-2-(methoxymethoxymethyl)-pteridin in 250 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge. Erhitzungszeit: 2 h bei 80 0C. Ausbeute: 2,2 (41 %), F. 161 bis 163 0C (Ethanol).
Gewichtsanalyse: C9H10N4O3 (MG = 222,20)
C % H % N %
berechnet 48,65 4,54 25,21
gefunden 48,38 4,52 24,92
IR: V (C=O) = 1680 cm'1
NMR (DMSO-dJ : δ = 3,2 (3H, s), 4,4 (2Hr s), 4,7 (2H, s) , 8,7 (IH, d) ,' 8,9 (IH, d) , 12,6 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD).
2-Isopropoxymethyl-4(3H)-pteridinon
a) 2-Isopropoxyacetamidin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 14,7 g (0,112 Mol) Methyl-2-isopropoxyacetimidat [hergestellt nach F. C. Schaefer und G. A. Peters, J. Org. Chem. 1961, 26, Seite 412] und 9,50 g (0,56 Mol) Ammoniak in 300 ml absolutem Ethanol. Reaktionszeit: 2 Tage, Ausbeute: 13,0 g (quantitativ).
b) 4-Amino-2-(isopropoxymethyl)-pteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt с des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 8,8 g (0,073 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und 13,0 g (0,11 Mol) 2-Isopropoxyacetamidin in 295 ml absolutem Ethanol. Rückflußzeit: 4 h, Ausbeute: 4,5 g (28 %), F. 139 bis 141 0C (Ethylacetat).
Gewichtsanalyse: C10H13N5O (MG = 219,25)
C % H % N %
berechnet 54,78 5,98 31,94
gefunden 54,88 6,17 31,83
NMR (CDCl3): δ = 1,3 (6H, d) , 3,8 (IH, Septett) , 4,7 (2H, s) , 8,2 (2H Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,6 (IH, d), 9,0 (IH, d) .
c) 2-Isopropoxymethyl-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt d des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 4,5 g (0,0205 Mol) A-Amino-2-(isopropoxymethyl)-pteridin in 150 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge. Erhitzungszeit: 2 h bei 80 0C, Ausbeute: 3,0 g (66 %), F. 198 bis 199 0C (Ethanol).
Gewichtsanalyse: C10H12N4O2 (MG = 220,23)
C % H % N %
berechnet 54,54 5,49 25,44
gefunden 54,24 5,20 25,29
IR: V (C=O) = 1690 cm'1
NMR (CDCl3): δ= 1,3 (6Η, d) , 3,8 (IH, Septett), 4,6 (2H, s), 8,7 (IH, d) , 8,9 (IH, d) , 10,0 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD) .
2-[(2,2,2-Trifluorethoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
a) (2,2,2-Trifluorethoxy)-acetonitril
Bei etwa 50 0C werden 26,4 g (0,40 Mol) 85 %iges Kaliumhydroxid iin 100 g (1,0 Mol) 2, 2, 2-Trifluorethanol· löslich gemacht. Nach dem Kühlen auf 25 0C werden 37,8 g (0,50 Mol) Chloracetonitril tropfenweise zu dieser Lösung zugesetzt. Die Temperatur steigt langsam auf 40 0C, und ein Niederschlag erscheint. Das Reaktionsgemisch wird dann allmählich auf 60 0C gebracht. Nach der Zugabe von 300 ml Heptan wird es dann auf Rückflußbedingungen gebracht. Die Gesamtheit des Dampfes wird mit Hilfe einer Dean- und Stark-Apparatur kondensiert. Die untere Phase des Kondensates wird nach dem Absitzen abgetrennt und bei Atmosphärendruck destilliert. Ausbeute: 19,6 g (28 %) , Kp. 125 bis 140 0C.
NMR (CDCl3): 5 = 3,9 (2H, q) , 4,4 (2H, S) .
b) Methyl-2-(2,2,2-trifiuorethoxy)-acetimidat
Erhalte'n unter Verwendung des im Abschnitt a des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von i9,6 g (0,141 Mol) (2,2,2-Trifluorethoxy)-acetonitril und 0,3g (0,013 Grammatome) Natrium in 95 ml Methanol. Reaktionszeit: 24 h, Ausbeute: 15,6 g (65 %), Kp.15„: 44 bis 47 0C.
NMR (CDCl3): δ = 3,8 (3H, s), 3,9 (2H, q) , 4,0 (2H, s) , 7,7
(IH, Peak austauschbar mit D2O) .
c) 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-acetamidin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 15,6 g (0,091 Mol) Methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-acetimidat und 7,7 g (0,455 Mol) Ammoniak in 225 ml absolutem Ethanol. Reaktionszeit: 24 h, Ausbeute: 14,2 g (quantitativ).
d) 4-Amino-2-[(2,2,2-trifluorethoxy)-methyl]-pteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt с des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 7,2 g (0,060 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und 14,2 g (0,091 Mol) 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-acetamidin in 230 ml absolutem Ethanol. Rückflußzeit: 7 h, Ausbeute: 6,5 g (42 %), F. 145 bis 147 0C (Ethylacetat).
Gewichtsanalyse: C9H8F3N5O (MG = 259,19)
C % H %
berechnet 41,71 3,11
gefunden 41,92 2,96
NMR (DMSO-dJ : δ = 4,2 (2H, q) , 4,6 (2H, s), 8,3 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,7 (IH, m), 9,0 (IH, m) .
2-[(2,2,2-Trifluorethoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt d des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 5,0 g (0,0193 Mol) 4-Amino-2-[(2,2,2-trifluorethoxy)-methyl]-pteridin in 105 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge. Erhitzungszeit: 1 h und 30 min bei 80 0C. Ausbeutet 2,5 g (50 %) , F. 165 bis 167 0C (Ethylacetat) .
Gewichtsanalyse: C9H7F3N4O2 (MG = 260,18)
| F % | 99 | N % | 02 |
| 21, | 78 | 27, | 93 |
| 21, | 26, | ||
| с % | 55 | H | % |
| 41, | 53 | 2, | 71 |
| 41, | 2, | 68 | |
| F % | 91 | N % | 53 |
| 21, | 78 | 21, | 32 |
| 21, | 21, | ||
berechnet gefunden
IR: V (C=O) = 1690 cm"1
NMR (DMSO-dt + CF3COOD); δ = 4,2 (2H, q) , 4,6 (2H, s) , 8,7 (IH,
d), 8,9 (IH, d).
2-[(4-Chlorphenoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
a) 4-Amino-2-[(4-chlorphenoxy)-methyl]-pteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt с des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 10,7 g (0,089 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und 24,5 g (0,133 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-acetamidin [hergestellt gemäß C. Djerassi und C. R. Scholz, US-PS 2 517 468; C. A. 1951, 45, 66If] in 320 ml absolutem Ethanol. Rückflußzeit: 7 h, Ausbeute: 21, 5 g (84 %), F. 246 bis 248 0C (Ν,Ν-Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse: C13H10ClN5O (MG = 287,71)
C% H % Cl % N %
berechnet 54,27 3,50 12,32 24,34
gefunden 54,25 3,50 12,37 24,33
NMR (DMSO-ds) : δ= 5,1 (2H, s) , 6,9 (2H, d) , 7,3 (2H, d) , 8,3 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,7 (IH, d) , 9,0 (IH, d) .
b) 2-[ (4-Chlorphenoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 9 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 17,5 g (0,0608 Mol)
rohem 4-Amino-2-[(4-chlorphenoxy)-methyl]-pteridin in 1750 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge. Erhitzungszeit: 1 h und 30 min unter Rückfluß. Ausbeute: 8,7 g (50 %), F. 267 bis 269 0C (Ethanol/N,N-Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse: C13H9ClN4O2 (MG = 288,69)
C % H % Cl % N %
berechnet 54,09 3,14 12,28 19,41
gefunden 54,04 2,94 12,42 19,20
IR: ν (C=O) = 16785 cm"1
NMR (CF3COOD): δ= 5,5 (2H, s), 7,1 (2H, d) , 7,4 (2H, d) , 9,2 (IH, d), 9,3 (IH, d).
2-[(3,4-Dlchlorphenoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
a) Methyl-2-(3,4-dichlorphenoxy)-acetimidat
30,3 g (0,150 Mol) (3,4-Dichlorphenoxy)-acetonitril [hergestellt gemäß R. W. Fuller et al, J. Med. Chem. 1973, 16, Seite 101] werden zu einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol zugesetzt, die durch Umsetzung von 0,34 g (0,015 Grammatome) Natrium in 300 ml Methanol erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wird 36 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Natriummethoxid wird dann mit einem Kohlendioxidstrom neutralisiert, und das Reaktionsgemisch wird danach unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid aufgenommen. Die anorganischen Produkte werden durch Filtration entfernt. Das organische Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der Rückstand aus I sopropy lether umkristallisiert. Ausbeute: 28,2 g (80 %) , F. 55 bis 56 0C.
b) 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-acetamidin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 28,2 g (0,12 Mol) Methyl-2-(2,3-dichlorphenoxy)-acetimidat und 10,2 g (0,60 Mol) Ammoniak in 480 ml absolutem Ethanol. Reaktionszeit; 3 h, Ausbeute: 26,3 g (quantitativ).
c) 4-Amino-2-[(3,4-dichlorphenoxy)-methyl]-pteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt с des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 9,6 (0,080 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und 26,3 g (0,12 Mol) 2-(3,4-Dichlorphenoxy) -acetamidin in 520 ml absolutem Ethanol. Rückflußzeit: 3 h, Ausbeute: 18,0 g (70 %), F. 261 bis 263 0C (Ethanol/N,N-Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse: C13H9Cl2N5O (MG = 322,15)
C % H % Cl % N %
berechnet 48,47 2,82 22,01 21,74
gefunden 48,50 2,85 22,31 21,65
NMR (CM3COOD): δ= 5,4 (2H, s) , 6,9-7,6 (3H, m) , 9,2 (2H, s) .
d) 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 9 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 1,50 g (0,0466 Mol) 4-Amino-2-[(3,4-dichlorphenoxy)-methyl]-pteridin in 1500 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge. Erhitzungszeit: 6 h unter Rückfluß, Ausbeute: 10,0 g (66 %), F. 285 bis 287 0C (Ethanol/N,N-Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse: C13H8Cl2N4O2 (MG = 323,14)
C % H % Cl % N %
berechnet 48,32 2,50 21,94 17,34
gefunden 48,55 2,51 21,91 16,89
IR: V (C=O) = 1690 cm"1
NMR (CF3COOD): δ = 5, 6 (2H, s), 7,0-7,7 (3Η, m), 9,3 (IH, d), 9,4 (IH, d).
2-[(4-Methoxyphenoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
a) Methyl-2-(4-methoxyphenoxy)-acetimidat
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt a des Beispiels 16 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 27,3 g (0,167 Mol) (4-Methoxyphenoxy)-acetonitril [hergestellt nach K. J. S. Arora et al, J. Chem. Soc. C 1971, Seite 2865] und 0,38 g (0,0167 Grammatome) Natrium in 275 ml Methanol. Reaktionszeit: 24 h, Ausbeute 23,9 g (73 %), F. 95 bis 96 0C (Isopropylether).
b) 2-(4-Methoxyphenoxy)-acetamidin
23,9 g (0,122 Mol) Methyl-2-(4-methoxyphenoxy)-acetimidat werden zu einer auf 10 0C gehaltenen Lösung von 10,4 g (0,61 Mol) Ammoniak in 480 ml absolutem Ethanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man 2 Tage bei Raumtemperatur stehen, und das überschüssige Ammoniak wird dann mit einem Stickstoffstrom ausgetrieben. Die erhaltene Lösung wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
c) 4-Aminoi-2-[ (4-methoxyphenoxy)-methyl]-pteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt с des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 9,8 g (0,082 Mol) 3-Amino—2-pyrazincarbonitril und der obigen Lösung von 2-(4-Methoxyphenoxy)-acetamidin in absolutem Ethanol. Rückfluß'zeit: 2 h, Ausbeute: 5,5 g (24 %), F. 238 bis 240 0C (Ethanol/Ν,Ν-
Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse: C14H13N5O2 (MG = 283,29)
C % H % N %
berechnet 59,36 4,63 24,72
gefunden 59,21 4,62 24,71
NMR (DMSO-dt) : δ= 3,7 (3H, s), 5,0 (2H, s) , 6,9 (4H, s) , 8,3 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,8 (IH, d) , 9,0 (IH, d) .
d) 2-[(4-Methoxyphenoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 9 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 5,5 g (0,0194 Mol) A-Amino-2-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-pteridin in 150 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge. Der erhaltene Feststoff wird in verdünntem Natriumhydroxid zur Reinigung aufgenommen. Der unlösliche Teil wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 5,5 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wird schließlich aus einem Gemisch von Ethanol und N,N-Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 1,7 g (31 %), F. 233 bis 234 0C.
Gewichtsanalyse: C14H12N4O3 (MG = 284,27)
C % H % N %
berechnet 59,15 4,26 19,71
gefunden 59,21 4,34 19,39
IR: ν (C=O) = 1690 cm'1
NMR (DMSO-dJ : δ= 3,7 (3H, s), 5,0 (2H, s) , 6,8 (2H, d), 7,0 (2H, d), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d), 13,0 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD) .
2- [ (4-Methylphenoacy) -methyl] -4 (3H) -pteridinon
a) 4-Amino-2-[(4-methylphenoxy)-methyl]-pteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt c des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 6,9 g (0,057 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und 14,1 g (0,086 Mol) 2-(4-Methylphenoxy)-acetamidin [hergestellt nach C. Djerassi und R. C. Scholz, US-PS 2 517 468; C. A. 1951, 45, 66If] in 350 ml absolutem Ethanol. Rückflußzeit: 2 h, Ausbeute: 2,6 g (17 %), F. 225 bis 227 0C (Aceton/Ethanol).
Gewichtsanalyse: C14HnN5O (MG = 267,29)
| C % | TT Q. | N % | |
| berechnet | 62,91 | 4,90 | 26,20 |
| gefunden | 63,22 | 4,93 | 26,23 |
NMR (DMSO-d6) : δ= 2,2 (3H, s), 5,0 (2H, s) , 6,8 (2H, d) , 7,0 (2H, d), 8,3 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,8 (IH, d) f 9,0 (IH, d).
b) 2-[(4-Methylphenoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 9 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 2,5 g (0,0094 Mol) 4-Amino-2-[(4-methylphenoxy)-methyl]-pteridin in 68,1 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge. Erhitzungszeit: 3 h und 15 min bei 85 0C, Ausbeute: 1,3 g (52 %) , F. 232 bis 233 0C (Ethanol/N,N-Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse: C14H12N4O2 (MG = 268,28)
C % H % N %
berechnet 62,68 4,51 20,88
gefunden 62,89 4,54 21,29
IR: ν (C=O) = 1690 cm
-1
NMR (DMSO-dJ : б - 2,2 (3H, S), 5,0 (2H, s) , 6,9 (2Η, d) , 7,1 (2H, d), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d), 12,9 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD) .
2-Benzylthiomethyl-4(3H)-pteridinon
a 4-Amino-2-(benzylthiomethyl)-pteridin
Eine Suspension von 2,3 g (0,019 MoI) З-Атіпо-2-pyrazincarbonitrilund5,2 (0,029MoI) 2-(Benzylthio)-acetamidin [hergestellt nach J. M. McManus, J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, Seite 1378] in 150 ml absolutem Ethanol wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält einen amorphen Feststoff und verwendet ihn in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung. Ausbeute: 5,4 g (quantitativ) .
b) 2-Benzylthiomethyl-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 9 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 5,4 g (0,019 Mol) A-Amino-2-(benzylthiomethyl)-pteridin in 400 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge. Reaktionszeit: 7 h bei 85 0C, Ausbeute: 1,7 g (31 %), F. 224 bis 226 0C (Ethanol/^N-Dimethylformamid) .
Gewichtsanalyse: C14H12N4OS (MG = 284,34)
C % H %
berechnet 59,14 4,25
gefunden 58,92 4,35
IR: V (C=O) = 1690 cm"1
| N % | 70 | S | % |
| 19, | 02 | 11, | 28 |
| 20, | 11, | 10 | |
NMR (DMSO-d6) : δ = 3,6 (2H, s austauschbar mit CF3COOD), 3,9 (2H, s), 7,0 - 7,5 (5H, m), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d), 12,8 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD) .
2-Ethoxymethyl-6-methyl-4(3H)-pteridinon
a) Ethyl-2-ethoxyacetimidat
Eine Lösung von 604 g (8,0 Mol) Chloracetonitril in 1200 ml absolutem Ethanol wird tropfenweise zu einer auf 80 0C gehaltenen Lösung von Natriumethoxid in Ethanol zugegeben, die aus 193,2 g (8,4 Grammatome) Natrium und 4 1 absolutem Ethanol erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch läßt man auf Raumtemperatur zurückkehren, das Rühren wird 2 Tage fortgesetzte Das überschüssige Natriumethoxid wird dann mit einem Kohlendioxidstrom neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mit Ether gewaschen. Das Filtrat und die Etherwaschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Ein neuer Niederschlag wird gebildet und durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 597,6 g (57 %), Kp. 1S. 24 m = 47 bis 52 0C.
NMR (CDCl3 + CF3COOD): δ - 1,1 (3H, t) , 1,2 (3H, t) , 3,4 (2H, q), 3,7 (2H, S), 4,1 (2H, q).
b) 2-Ethoxyacetamidin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 17 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 29,4 g (0,224 Mol) Ethyl-2-ethoxyacetimidat und 21,2 g (1,24 Mol) Ammoniak in 590 ml absolutem Ethanol
с) 4-Amino-2-ethoxymethyl-6-methylpteridin
Eine Lösung von 15,1 g (0,113 Mol) 3-Amino-6-methyl-2-pyrazincarbonitril [hergestellt nach E. C. Taylor et al, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6413] in der obigen Ethanollösung von 2-Ethoxyacetamidin wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird durch Waschen mit Aceton und ümkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Isopropylether gereinigt. Ausbeute: 8,4 g (34 %), F. 166 bis 168 0C.
Gewichtsanalyse: C10H13N5O (MG = 219,25)
C % H % N %
berechnet 54,78 5,98 31,94
gefunden 54,63 6,02 32,10
NMR (DMSO-d6) : δ = 1,1 (3H, t) , 2,6(3H, s) , 3,6 (2H, q) , 4,4 (2H, s), 8,0 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,9 (IH, s) .
d), 2-Ethoxymethyl-6-methyl-4 (3H)-pteridinon
Eine Lösung von 7,4 g (0,0338 Mol) 4-Amino-2-ethoxymethyl-6-methylpteridin in 148 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge wird langsam auf 85 0C gebracht und 2 h auf dieser Temperatur gehalten. Weitere 592 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge werden dann zugegeben, und das Erhitzen wird 1 h bei 85 °C fortgesetzt. Nach dem Kühlen wird die erhaltene Lösung mit Essigsäure auf pH 5,5 angesäuert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der feste Rückstand wird aus Aceton in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 4,9 g (66 %), F. 181 bis 183 °C.
Gewichtsanalyse: C10H12N4O2 (MG = 220,23)
C % H % N %
berechnet 54,54 5,49 25,44
gefunden 54,39 5,49 25,22
IR: V (C=O) =1670 cm"1
NMR (DMSO-dJ : δ = 1,2 (3H, t) , 2,6 (3H,s), 3,6 (2H, q) , 4,4 (2H, s), 8,8 (IH, s), 13,8 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD).
2-[(2-Acetoxyethoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
a) Ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)-acetimidat
55,7 g (0,389 Mol) (2-Acetoxyethoxy)-acetonitril [hergestellt nach S. W. Schneller et al, Croat. Chem. Acta 1986, 59, Seite 307] werden zu einer auf 10 0C gehaltenen Lösung von Natriummethoxid in Ethanol zugesetzt, die aus 0,89 g (0,0389 Grammatome) Natrium und 560 ml absolutem Ethanol erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch läßt man auf Raumtemperatur zurückkehren. Das Rühren wird 3 Tage fortgesetzt. Das überschüssige Natriumethoxid wird dann mit einem Kohlendioxidstrom neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mit Ether gewaschen. Das Filtrat und die Etherwaschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 30 0C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 800 ml Ether aufgenommen. Beim Kühlen bildet sich ein neuer Niederschlag und wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 30 0C konzentriert. Die erhaltenen Flüssigkeit wird in der nächsten Stufe und weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 39,2 g (68 %).
NMR (CDCl3 + D2O): δ = 1,3 (3H, t), 3,3 - 3,9 (4H, m), 3,9 (2H, S), 4,2 (2H, q).
b) 2-(2-Hydroxyethoxy)-acetamidin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 17 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 39,2 g (0,266 Mol) Ethyl-2-(2-hydroxyethoxy)-acetimidat und 22,6 g (1,33 Mol) Ammoniak in 1080 ml absolutem Ethanol.
c) 4-Amino-2-[(2-hydroxyethoxy)-methyl]-pteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt с des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 16,0 g (0,133 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und der obigen Lösung von 2-(2-Hydroxyethoxy)-acetamidin in absolutem Ethanol. Rückflußzeit: 2 h und 30 min, Ausbeute: 20,5 g (70 %), F. 149 bis 151 0C (Ethanol). Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Ethanol erhalten. F. 159 bis 161 0C.
Gewichtsanalyse: C9HnN5O2 (MG = 221,22)
C % H % N %
berechnet 48,86 5,01 31,66
gefunden 48,83 5,02 31,32
NMR (DMSO-dJ : δ = 3,6 (4H, s), 4,5 (2H, s) , 4,9 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,3 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,8 (IH, d) , 9,0 (IH, d) .
d) 2-[(2-Acetoxyethoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
Eine Lösung von 10,0 g (0,0452 Mol) 4-Amino-2-[(2-hydroxyethoxy)-methyl]-pteridin in 350 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge wird allmählich auf 85 0C gebracht und auf dieser Temperatur 1 h und 30 min gehalten. Nach dem Kühlen wird die erhaltene Lösung mit Essigsäure auf pH 5,5 angesäuert und dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in 500 ml Isopropanol aufgenommen. Der unlösliche anorganische Anteil wird durch Filtration entfernt. Die Isopropanollösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert.
Der feste Rückstand wird mit 250 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und dieses Gemisch wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen werden anorganische Salze durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird durch vier aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus Ethanol in Gegenwart von Norit gereinigt. Ausbeute: 1,2 g (10 %) , F. 157 bis 159 0C.
Gewichtsanalyse: C11H12N4O4 (MG = 264,24)
C % H % N %
berechnet 50,00 4,58 21,20
gefunden 50,05 4,75 21,08
IR: V (C=O) = 1690 und 1720 cm"1
NMR (DMSO-d6) : δ = 2,0 m (3H, s), 3,7 - 4,0 (2H, m) , 4,1-4,4 (2H, m), 4,5 (2H, s), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d), 12,6 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD).
2- [ H-Acetyl-S-hydroxy^-propylphenoxy) -methyl] -4 (3H) -pteridinon
a) Ethyl-2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-acetimidathydrochlorid
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt a des Beispiels 6 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 30,4 g (0,130 Mol) (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-acetonitril [hergestellt nach W. S. Marshall et al, J. Med. Chem. 1987, 30, Seite 682] und 6,6 g (0,143 Mol) absolutem Ethanol in 500 ml Ether. Reaktionszeit: 16 h. Nach dem Eingießen des Reaktionsgemisches in 1 1 Ether wird das Reaktionsprodukt durch Filtration isoliert. Ausbeute: 40,0 g (97 %), F. 157 bis 159 0C.
NMR (DMSO-d6) : δ= 0,9 (3H, t) , 1,1-1,9 (2H, m) , 1,4 (3H, t),
2,4 - 2,9 (2H, m), 2,6 <ЗН, s) , 4,6 (2Η, q) , 5,3 (2H, s), 6,7 (IH, d) , 7,8 (IH, d), 10,8 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD).
b) Ethyl-2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-acetimidat
10,2 g (0,121 MoI) Natrxumhydrogencarbonat werden zu einer Suspension von 40,0 g (0,127 Mol) Ethyl-2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-acetimidathydrochlorid in 1 1 Chloroform zugesetzt, und dieses Gemisch wird 1 h gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch von 100 ml Hexan und 100 ml Isopropylether unter Rückfluß extrahiert. Dieser Extrakt, der unter vermindertem Druck konzentriert wurde, wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 25,0 g (70 %), F. 50 bis 52 °C.
NMMR (CDCl3 + D2O): 5=1,0 (3H, t), 1,1 - 1,9 (2H, m), 1,4 (3H, t), 2,6 (3H, S), 2,7 (2H, t), 4,3 (2H, q) , 4,7 (2H, s) , 6,3 (IH, d), 7,6 (IH, d), 12,7 (IH, teilweise ausgetauscht).
c) 2- (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-acetamidin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 17 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 25,0 g (0,0895 Mol) Ethyl-2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-acetimidat und 7,6 g (0,45 Mol) Ammoniak in 300 ml absolutem Ethanol.
d) 2-[ (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-methyl]-4-aminopteridin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt с des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 3,6 g (0,030 Mol) 3-Amino-2-pyrazincarbonitril und der obigen Lösung von 2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-acetamidin in absolutem Ethanol. Rückflußzeit: 6 h, Ausbeute: 3,2 g (30 %), F. 178 bis 180 0C (Ethanol/^N-Dimethylformamid) .
Die analytische Probe wurde durch weitere Umkristallisation aus
einem Gemisch von Ethanol und N,N-Dimethylformamid erhalten. F.
179 bis 181 0C.
Gewichtsanalyse: C18H19N5O3 (MG = 353,38)
C % H % N %
berechnet 61,18 5,42 19,82
gefunden 60,96 5,59 19,99
IR: V (C=O) = 1640 cm"1
NMR (DMSO-dJ : δ= 0,9 (3H, t) , 1,1-1,9 (2H, m) , 2,5 (3H, s) , 2,5 - 2,9 (2H, m), 5,2 (2H, s) , 6,6 (IH, d) , 7,7 1, d) , 8,3 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,8 (IH, d) , 9,0 (IH, d), 13,9 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD).
e) 2-[ (4-Acetyl-2-hydroxy-3-propylphenoxy)-methyl]-4(3H)-pteridinon
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt d des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 1,6 g (0,0045 Mol) 2-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-methyl]-4-aminopteridin in 32 ml 5 %iger wäßriger Natronlauge. Erhitzungzeit: 1 h bei 90 0C. Ausbeute: 1,0 g (63 %), F. 224 bis 226 0C (Ethanol/N,N-Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse: C18H18N4O4 (MG = 3354,37)
C % H % N %
berechnet 61,01 5,12 15,81
gefunden 61,12 5,23 15,89
IR: V (C=O) = 1670 und 1690 cm"1
NMR (DMSO-dJ : δ = 0,9 (3H, t), 1,0 - 2,0 (2H, m) , 2,4 - 2,9 (2H, m), 2,5 (3H, s), 5,2 (2H, s) , 6,7 (IH, d) , 7,7 (IH, d) , 8,8 (IH, d), 8,9 (IH, d), 12,8 (IH, s austauschbar mit CF3COOD), 13,0 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD).
| H % | N % |
| 3,12 | 28,86 |
| 3,37 | 28,32 |
Ein Gemisch von 4,0 g (0,0169 Mol) 2-Acetoxymethyl-7-hydroxy-4 (3H) pteridinon, 1,2 g (0,0214 Mol) Kaliumhydroxid und 5 ml Wasser in 80 ml Ethanol wird 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der dabei isolierte Feststoff wird mit 30 ml Ethanol gewaschen und in 160 ml Wasser aufgenommen. Die erhaltene trübe Lösung wird durch Filtration geklärt und mit Essigsäure bis pH 3 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wird durch Waschen mit Ether und ümkristallisation aus einem Gemisch von Ethanol und N,N-Dimethylformamid gereinigt. Ausbeute: 2,0 g (61 %), F. >300 0C.
Gewichtsanalyse: C7H,N4O3 (MG = 194,15)
C %
berechnet 43,31
gefunden 43,27
IR: V (C=O) = 1640 und 1675 cm"1
NMR (DMSO-d6 + CF3COOD): δ = 4,4 (2H, s) , 7,9 (IH, s) .
7-Hydroxy-2-methoxymethoxymethyl-4(3H)-pteridinon
a) 2-(Methoxymethoxy)-acetamidin
Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt b des Beispiels 17 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 14,4 g (0,108 Mol) Methyl-2-(methoxymethoxy)-acetimidat und 7,6 (0,446 Mol) Ammoniak in 146 ml wasserfreiem Methanol. Reaktionszeit: 3 Tage.
b) 4-Amino-7-methoxy-2-(methoxymethoxymethyl)-pteridin Erhalten unter Verwendung des im Abschnitt с des Beispiels 2
beschriebenen Verfahrens ausgehend von 11,2 g (0,0725 Mol) 3-
Amino-5-chlor-2-pyrazincarbonitril [hergestellt nach E. C.
Taylor et al, 1975, 40, 2341] und der obigen Lösung von 2-
(Methoxymethoxy)-acetamidin in Methanol. Rückflußzeit: 5 h, Ausbeute: 13,2 g (72 %), F. 193 bis 195 0C.
NMR (DMSO-d6) : δ= 3,3 (3H, s) , 4,0 (3H, S) , 4,5 (2H, S) , 4,7 (2H, s), 7,9 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 8,4 (IH, s) .
c) 4-Amino-7-hydroxy-2-(methoxymethoxymethyl)-pteridin
8,1 g (0,0322MoI) 4-Amino-7-methoxy-2-(methoxymethoxymethyl)-pteridin werden zu einer Lösung von 3,2 g (0,080 Mol) Natriumhydroxid in 130 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 2 h auf 80 0C erhitzt. Nach dem noch heißen Filtrieren läßt man die Lösung auf Raumtemperatur zurückkehren, dann wird sie mit Essigsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wird durch Waschen mit Wasser und dann mit Aceton gereinigt und aus einem Gemisch von Methanol und Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 4,4 g (58 %), F. 210 bis 21 0C.
Gewichtsanalyse: C9H11N5O3 (MG = 237,22)
C % H % N %
berechnet 45,57 4,67 29,52
gefunden 45,30 4,53 29,56
NMR (DMSO-d6) : δ= 3,3 (3H, s) , 4,4 (2H, s) , 4,7 (2H, s) , 7,7 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD), 7,9 (IH, s), 12,7 (IH, Peak austauschbar mit CH3COOD) .
d) 7-Hydroxy-2-methoxvmethoxymethyl-4(3H)-pteridinon
1,1g (0,00464MoI) 4-Amino-7-hydroxy-2- (methoxymethoxymethyl) pteridin wird zu einer Lösung von 1,5 g (0,0267 Mol) Kalium-
hydroxid in 20 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 8 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 10 %iger Salzsäure auf pH 5,5 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Er wird mit einem Gemisch von 50 ml Ethanol und 60 ml N, N-D imet hy 1 formamid unter Rückfluß extrahiert. Dieser Extrakt wird nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck aus einem Gemisch von Ethanol und Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 0,2 g (18 %), F. 224 bis 226 0C (Ethanol).
Gewichtsanalyse: C9H10N4O4 (MG = 238,20)
C % H % N %
berechnet 45,38 4,23 23,52
gefunden 45,15 4,11 23,59
IR: V (C=O) = 1625 cm"1
NMR (DMSO-dJ : δ= 3,3 (3H, s), 4,4 (2H, s), 4,7 (2H, s) , 7,9 (IH, s), 12,8 (2H, Peak austauschbar mit CF3COOD).
2- (Ethoxymethyl) -4 (3H) -pteridinon
а) б-Атіпо-2-(ethoxymethyl)-4(3H)-pyrimidinon
Ein Ammoniakstrom wird in eine auf 0 0C gehaltene Lösung von 75,7 g (0,577 Mol) Ethyl-2-ethoxyacetimidat in 650 ml absolutem Ethanpl so eingeperlt, daß 39,1 g (2,30 Mol) des Gases gelöst werden. Die erhaltene Lösung rührt man bei Raumtemperatur 2 Tage. Das überschüssige Ammoniak wird dann mit einem Stickstoffstrom ausgetrieben. Das Reaktionsgemisch wird mit 75,0 g (0,383 Mol) Ethyl-(1-ethoxyformimidoyl)-acetathydrochlorid [hergestellt nach J. J. Ursprung, US-PS 3 337 579; C. A. 1958, 68, 68986k] und dann bei etwa 0 0C mit 27,3 g (0,40Г Mol) Natriumethoxid behandelt. Nach 15 min bei 0 0C wird der suspen-
dierte Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 h unter Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wird durch die Entfernung von 425 ml Ethanol mit Hilfe einer Dean- und Stark-Apparatur konzentriert. Sie wird dann auf etwa -20 0C gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Ethylether gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird getrocknet und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 39,5 g (61 %), F. 224 bis 226 0C. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Isopropylether erhalten. F. 228 0C.
Gewichtsanalyse: C7H11N3O2 (MG = 169,18)
C % H % N %
berechnet 49,70 6,55 24,84
gefunden 49,90 6,21 24,59
IR: V (C=O) = 1610 cm"1
NMR (DMSO-Cl,): δ= 1,1 (3H, t) , 3,5 (2H, q) , 4,1 (2H, s) , 4,9 (IH, s), 6,4 (2H, s austauschbar mit CF3COOD), 11,2 (IH, s austauschbar mit DF3COOD) .
b) б-Атіпо-2-(ethoxymethyl)-5-nitroso-4(3H)-pyrimidinon
17,7 g (0,256 Mol) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 39,5 g (0,233 Mol) 6-Amino-2-(ethoxymethyl)-4(3H)-pyrimidinon in 336 ml (0,336 Mol) IN Natriumhydroxid zugesetzt. Eine Lösung von 17,9 ml (0,320 Mol) 96 %iger Schwefelsäure, verdünnt mit 179 ml Wasser, wird dann tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 0C zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration unmittelbar nach Beendigung der Zugabe isoliert. Der erhaltene Feststoff wird mit kaltem Wasser und dann mit Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen wird er in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute« 46,2 g (quantitativ), F. 163 bis 165 0C. Eine analytische Probe
wurde durch ümkristallisation aus Methanol erhalten. F. 166 bis
167 0C.
Gewichtsanalyse: C7H10N4O3 (MG = 198,18)
C % H % N %
berechnet 42,42 5,09 28,27
gefunden 42,57 5,08 28,40
IR: V (C=O) = 1660 cnf1
NMR (DMSO-dJ : δ = 1,15 (3H, t) , 3,55 (2H, q) , 4,25 (2H, s) , 9,15 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD), 11,15 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD), 12,15 (IH, Peak austauschbar mit CF3COOD) .
c) 2-(Ethoxymethyl)-4(3H)-pteridinon
Eine Lösung von 19,1 g (0,11 Mol) Natriumdithionit in 88 ml Wasser wird tropfenweise zu einer auf 20 0C gehaltenen Suspension von 10,0 g (0,050 Mol) 6-Amino-2-(ethoxymethyl)-5-nitroso-4(3H)-pyrimidinon in 50 ml Wasser zugesetzt. Nach dem Rühren während 30 min bei Raumtemperatur wird das noch auf 20 0C gehaltene Reaktionsgemisch mit 47,9 g (0,33 Mol) einer 40 %igen wäßrigen Glyoxallösung behandelt. Das Rühren wird 20 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wird dann mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der feste Rückstand wird aus Methanol in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 6,5 g (63 %), F. 168 bis 169 0C. Das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen.
2-(Ethoxymethyl)-4(3H)-pteridinon
a) 5,6-Diamino-2-(ethoxymethyl)-4(3H)-pyrimidinon
Ein Gemisch von 12,4 g (0,063 Mol) rohem б-Атіпо-2-(ethoxymethyl)-5-nitroso-4(3H)-pyrimidinon, nicht mit Wasser gewaschen, und 1 g Raney-Nickel in 430 ml Methanol wird in einen Autoklaven eingeführt. Der anfängliche Wasserstoffdruck wird auf 75 bar eingestellt. Der Autoklav wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entgasen wird der unlösliche Anteil durch Filtration isoliert und mit Ν,Ν-Dimethylformamid gewaschen. Filtrat und Waschlösung, die miteinander vereinigt wurden, werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylether gewaschen und aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 5,0 g (43 %) , F. 173 bis 175 0C.
NMR DMSO-d«) : δ = 1,1 (3H, t), 3,5 (2H, q), 4,1 (2H, s), 5,9 (5H, Peak austauschbar mit CF3COOD) .
b) 5,6-Diamino-2-(ethoxymethyl)-4(3H)-pyrimidinonhemimaleat
Ein Gemisch von 3,4 g (0,0185 Mol) 5,6-Diamino-2-(ethoxymethyl) -4(3H)-pyrimidinon, 4,4 g (0,0379MoI) Maleinsäure, 300ml absolutem Ethanol und 100 ml Methanol wird auf Rückflußbedingungen gebracht. Der kleine unlösliche Anteil wird durch Filtration noch heiß entfernt. Nach dem Kühlen wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert. Er wird mit Ethylether gewaschen und aus absolutem Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,0 g (45 %), F. 192 bis 194 0C.
Gewichtsanalyse: C7H12N4O2 . 1/2 (C4H4O4) (MG = 242,235)
C % H % N %
berechnet 44,63 5,83 23,13
gefunden 44,62 5,73 23,47
NMR (DMSO-d6 + CF3COOD): δ = 1,1 (3H, t) , 3,45 (2H, q), 4,15 (2H, s), 6,15 (IH, s).
с) 2-(Ethoxymethyl)-4(3H)-pteridinon
3,5 g (0,024 Mol) einer 40 %igen wäßrigen Glyoxallösung werden zu einer Suspension von 3,7 g (0,020 Mol) 5,6-Diamino-2-(ethoxymethyl) -4(3H)-pyrimidinon in 30 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird allmählich auf Rückflußbedingungen gebracht und 1 h auf Rückfluß gehalten. Nach der Zugabe von Norit wird das Rückflußkochen weitere 10 min fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann filtriert. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Extrakte werden wie in Abschnitt с des Beispiels 25 behandelt. Ausbeute: 2,5 g (61 %), F. 168 bis 169 0C. Das Produkt ist identisch mit jenem, das in Beispiel 1 erhalten wurde.
Claims (11)
- LIPHA, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique 34, rue Saint Romain, F-69008 LyonVerfahren zur Herstellung von 4(3H)-PteridinonenPriorität:Französische Patentanmeldung Nr. 89 04.193 vom 30. März 1989Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von 4(3H)-Pteridinonen der allgemeinen Formelworin X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, Y ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, besonders eine Methylgruppe, in der 6-Stellung oder eine Hydroxylgruppe in der 7-Stellung ist, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest, ein Benzylrest, eine Methoxymethylgruppe, eine Acetylgruppe, eine 2-Acetoxyethylgruppe oder eine 2,2,2-Trif luorethy !gruppe ist und R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, besonders eine Methylgruppe ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Alkalimetallsalze, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 3-Amino-2-pyrazincarboxamid der allgemeinen Formelmit einem ortho-Ester der Formel R1XCH2C (OR3) 3 behandelt, wobei X, Y, R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R3 eine Alkylgruppe bedeutet, oder, wenn R2 ein Wasserstoffatom ist, ein 4-Aminopteridin der allgemeinen Formelworin X, Y und R1 die obige Bedeutung haben, in verdünntem wäßrigem Alkali hydrolysiert oder, wenn Y und R2 Wasserstoffatome sind, ein 5, 6-Diamino-4(3H)-pyrimidinon der allgemeinen FormelH-,Ν N. CH7-X-Rworin X und R1 die obige Bedeutung haben, mit Glyoxal behandelt, und gegebenenfalls die nach einer dieser Methoden erhaltene Base in üblicher Weise in ein Alkalimetallsalz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X ein Sauerstoffatom ist, Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe in der 7-Stellung ist und R2 ein Wasserstoff atom ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß manAusgangsverbindungen verwendet, in denen R1 eine niedermolekulare Alkylgruppe, einen Phenylrest oder einen Benzylrest bedeutet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Produkt 2-Methoxymethyl-4(3H)-pteridinon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Alkalimetallsalz gewinnt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Produkt 2-Ethoxymethyl-4(3H)-pteridinon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Alkalimetallsalz gewinnt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß manals Produkt 2-Propoxymethyl-4(3H)-pteridinon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Alkalimetallsalz gewinnt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Produkt 2-Phenoxymethyl-4(3H)-pteridinon oder dessenpharmazeutisch verträgliches Alkalimetallsalz gewinnt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet: dadurch, daß man als Produkt 2-Benzyloxymethyl-4 (3H)-pteridinon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Alkalimetallsalz gewinnt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet: dadurch, daß man als Produkt 2-Ethoxymethyl-7-hydroxy-4(3H)-pteridinon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Alkalimetallsalz gewinnt.
- 10. Verfahren zur Herstellung von 4-Aminopteridinen der allgemeinen Formelworin X, Y und Ri die obige Bedeutung haben, gekennzeichnet dadurch, daß man ein З-Атіпо-2-pyrazincarbonitril der allgemeinen Formelmit einem Acetamidin der allgemeinen FormelNHR1-X-CH2-CNH2worin X, Y und R1 die obige Bedeutung haben, kondensiert,
- 11. Verfahren zur Herstellung von 5, 6-Diamino-4 (3H)-pyrimidino
nen der allgemeinen FormelH2N N CH2-X-R1worin X und R1 die obige Bedeutung haben, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Acetamidin der allgemeine FormelR1-X-CH2-Cworin X und R1 die obige Bedeutung haben, mit dem Iminoether von Ethylcyanoacetat der FormelNH^ C-CH2-COOEt, HCl
EtOzu 6-Amino-4(3H)-pyrimidinon der allgemeinen FormelN CH2-X-R1worin X und R1 die obige Bedeutung haben, kondensiert, dieses zu einem 6-Amino-5-nitroso-4 (3H) -pyrimidinon der allgemeinen Formel^CH2-X-*1ONworin X und R1 die obige Bedeutung haben, nitrosiert und die so erhaltene Verbindung dann reduziert.
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