BG60763B2 - Заместени имидазолови производни и тяхното получаване и приложение - Google Patents

Abstract

Заместените имидазолови производни и техните нетоксични фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли се прилагат като антихипертензивни, антитромботични, диуретични и антимикотични средства. Те имат обща формула в която заместителите имат посочените в описанието значения. Изобретението се отнася и до методи за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат. 39 претенции

Description

в която заместителите имат посочените в описанието значения. Изобретението се отнася и до методи за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат.

претенции хидроксиметил/имидазол

4-//ос,а-бис/2-метилфенил/хидроксиметил/-5-метилимидазол

4-/а-/2-метилфенил//-2-метилбензил/ -5-метилимидазол

4-/а-метил/-2,6-диметилбензил/ имидазол

4-/а-метил/-2,3-диметилбензил/ имидазол

4-//α-етил/-3-метилбензил/имидазол

4-//а-бутил/-2,3-диметилбензил/ имидазол

4-//а-метил/-2,3-диметилбензил/-2метилимидазол

4-//а-пропил/-2-метилбензил/имидазол

4-//а-метил/-2-метилбензил/имидазол

4-//а-метил/-2,5-диметилбензил/ имидазол

4-а-етил-а-/3-метилфенил/-хидроксиметил/имидазол

4-/а-бутил-а/2,3-диметилфенил/хидроксиметил/имидазол

4-/а-метил-а-/2,3-диметилфенил/хидроксиметил/-2-метил-имидазол

4-/а-пропил-а-/2-метилфенил/-хидроксиметил/имидазол

4-/а-метил-а-/2-метилфенил/-хидроксиметил/имидазол

4-/а-метил-а-/2,5-диметилфенил/ хидроксиметил/имидазол

4-/а,а-бис-/2,3-диметилфенил/хидроксиметил/имидазол

4-/а-/2,3-диметилфенил/-2,3-диметилбензил/имидазол

4-//а-етил/-2,6-диметилбензил/имидазол

4-//а-етил/-2,3-диметилбензил/имидазол

- /4-имидазолил/ -1 -/2,3-диметилфенил/етилен

- /4-имидазолил/-1 -/2,6-диметилфенил/етилен и следните специфични съединения от формула II:

4-/2-/2,6-диметилфенил/- 1-метилетил/имидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/ пропил/ имидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/-1 - метилпропил/имидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/-2-хидро ксиетил/имидазол

4-/2-фенилпропил/имидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/ -1 -метилетенил/имидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/-1 -пропенил/ имидазол

4-/2-метил-4-фенил/-1 -бутенил/имидазол

4-/2- /4-хлорофенил/ -1 -метилпропил/ имидазол

4-/5-/2,6-диметилфенил / -1 -метил-1 пентенил/имидазол

4-/3-/2,6-диметилфенил/-2-метил-1 пропенил/имидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/ -1 - етилетенил/имидазол

4-/2-/2,3-диметилфенил/-1 -метилетенил/имидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/-1-изопропилетенил/имидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/ -1 -метилетенил/-/-2-метилимидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/-1-метилетенил/-5-метилимидазол

4-/2-/2,6-дихлорфенил/ -1 -метилетенил/имидазол

4-/5-/2,6-диметилфенил/-1 -метил-1 пентенил/имидазол

4-/3-/2,6-диметилфенил/-1-етил-1пропенил/имидазол

4-/5-/2,6-диметилфенил/-1 -метил-1 пентенил/ -5 -метилимидазол

4-/5-/2,6-диметил фенил/-1 -метилпентил/имидазол

4-/4-/2,6-дихлорфенил/-1-метил-1бутенил/имидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/-1-етилетил/ имидазол

4-/2-/2,6-диметилфенил/-2-етилетил/ имидазол

4-/2-/3,4-метилендиоксифенил/пропил/ имидазол.

Установено е, че съединенията съгласно изобретението имат отлична антихипертензивна активност. Предварителните тестове показват, че те имат и други ценни фармакологични свойства, например антитромботичен и диуретичен ефект. Установени са също и антимикотични и антигьбни свойства.

Докато всички съединения от общите формули I и II задоволяват целите на изобретението, някои групи съединения все пак са предпочитани. Една такава предпочитана група се обединява от общата формула I, в която R₄ означава водород, R₃ означава алкил и R₅, R₆ u R₇, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно означават водород, метил, етил или халоген. Друга предпочитана група съединения се обединява от общата формула II, в която R₅, R₆ u R₇, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно означават водород, метилетил или халоген. По-специално съединенията, при които η е число, по-голямо от 0, притежават ценни антимикотични свойства. Особено добри антихипертензивни свойства са установени при съединения от общата формула II, в която η е 0 и X означава

R_n R_le I I -c-c—

Съгласно някои особености на изобретението съединенията с обща формула I, в която R₄ означава хидрокси група, и съединенията с обща формула II се получават по реакцията на Гринярд, при която имидазолилкетон със следната обща формула

в която R_p R₂ u R₃ имат посочените значения, взаимодейства с арилалкилмагнезиево халидно производно или с арилмагнезиево халидно производно формула

в която R₅, R₆ u R₇ имат посочените значения, η’ е от 0 до 5 и Hal означава халогенен атом, до получаване на съединения с обща формула

н в която Rp R₂, R₃, R_j( R₆, R_? u n’ имат посочените вече значения.

Арилалкилмагнезиевото халидно производно може да бъде, например арилалкилмагнезиево бромидно производно, което се получава при взаимодействие на съответното арилалкилбромидно производно с магнезий. Подходящите разтворители за тази реакция включват множество етери, за предпочитане тетрахидрофуран. Арилалкилмагнезиевото халидно производно се получава по познат начин, като се прибавя арилалкилхалидното производно в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран, на капки върху магнезиеви стружки, покрити с тетрахидрофуран, при температура на кипене на реакционната смес. Когато магнезиевите стружки взаимодействат, сместа се охлажда леко и към нея се прибавя 4-имидазоловото производно на малки порции, ако е в твърдо състояние или под формата на тетрахидрофуранов разтвор. След като завърши прибавянето, реакционната смес се кипи на обратен хладник, докато 4-имидазолното производно взаимодейства. Реакционното време варира от един до пет часа.

Друг метод за получаване на съединенията с обща формула III е реакцията на Гринярд, при която съединение с формула

в която R.-R, и п’ имат посочените вече значения, взаимодейства със съединение с формула

R₃MgHaI в която R₃ означава алкил или арил, както е посочено, и Hal означава халоген.

Друг метод за получаване на съединенията с формула III е реакцията на Гринярд, при която алкилов естер на имидазолкарбоксилова киселина, за предпочитане метилов естер, с формула

О

Н в която R₁ u R₂ имат посочените значения, взаимодейства в един етап с Гринярдов реактив с формула в която R₅, R₆, R₇ u n’ имат посочените значения, до получаване на съединение с

формулата IV, което във втори етап, без изолиране, взаимодейства с Гринярдов реактив с формула

R₃MgHaI в която R₃ има посочените значения. 5

Съединенията от формула I, в която R₄ означава водород, могат да се получат чрез редукция на съединения от формулата III, в която п’ означава нула, с водород. Подходящ катализатор е например, паладий/въглен. 10

Ненаситените съединения от формула

I, в която R₃ u R₄ означават , СН₃ =сн₂, =сн-сн₃, =сн-сн₂сн₃ ,=с-сн₃ или =СН-СН₂СН₂СН₃ или от формула

II, в която R₁₀ означава водород, се получават 15 посредством дехидратиране на съединения от формула III

н където R_p R₂, R₅, R₆, R₇ имат посочените значения; R₃ означава алкил или арил, както е посочено, и п’ има стойност от 0 до 5, до получаването на съединения с формула

н или

Н (V) в която R_p R₂, R₅, R₆, R_?, nun’ имат 40 посочените значения; R_H означава алкил и R_g означава алкени, както е посочено.

Дехидратацията за предпочитане се осъществява при нагряване на обратен хладник в подходящ кисел разтвор, например в 45 концентрирана солна киселина или например при нагряване с кисел калиев сулфат.

Съединенията с формула V могат понататък да се редуцират с водород в присъствието на паладий/въглен като 50 катализатор до съответните наситени съединения с формули I и II.

Съединенията с формула И, в която R_(| означава водород, се получават по реакцията на Витиг, която включва взаимодействие на имидазолалдехид с формула

н в която R, u R₂ имат посочените по-горе значения, с аралкилидентрифенилфосфоран с формула jho

1^С6^Н5>3^Р’^С-^(СН2>п

в която R₅, R₆, R₇, R_]0 u n имат посочените по-горе значения, до получаването на ненаситените съединения с формула II, които при следващ етап могат да се редуцират до съответните наситени съединения от формула II, както е описано.

Аралкилидентрифенилфосфораните за предпочитане се получават посредством взаимодействие на съответния аралкилтрифенилфосфониев халид с формула

D θ

Hal

в която R₅, R₆, R₇, R_[0 u n имат посочените значения и Hal означава халоген, с базичен реагент, за предпочитане бутиллитий.

При синтезите на Гринярд и Витиг, които са описани, свободният азотен атом в имидазоловия изходен продукт може да бъде защитен по различни начини. Подходящи защитни групи са например бензил, трифенилсилил или диалкоксиметан. Отстраняването на защитната група може да се осъществи по различни начини, и зависи от типа на избраната защитна група. Например, диалкоксиметановата група се отстранява посредством кисела хидролиза, а бензилната група - с натрий в течен амоняк.

Настоящото изобретение по-нататък осигурява и друг метод за получаване на съединенията съгласно изобретението. Така, съгласно тази реализация на изобретението, изходен продукт с формула VI и VII

VI или

(VII) в която R_r R₃, R_j5 R₆, R₇ u n имат посочените вече значения; R₁₂, R₁₃, R₁₄ u R₁₅, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотделно водород, хидрокси, меркапто, халоген, амино, -0-алкил, съдържащ ю от 1 до 7 въглеродни атома или

R, в която R означава алкил или където R₁₂ u R_]4 могат заедно да образуват кетогрупа, или 15 ^R13 ^{U R}!5 могат заедно да образуват кетогрупа, или два по два R₁₂ u R_H и R₁₃ и R₁₅ могат едновременно да образуват кетогрупи; взаимодейства с реагент, способен да превърне изходния материал в съответния имидазол с 20 формула

или

н където R_p R₂, R₃, R_Jt R_ft, R_?, Xu n имат посочените значения. Реагентите, способни да 35 превърнат избрания изходен продукт в съответния имидазол, включват NH₃ + СН₂О / или източник на амоняк и формалдехид/

HN=C-NH₂; H-C-O-NH₄+; HCONH₂;

Λ, R.-C-NH, или RCHO и NH <1^2 1 3

Изборът на подходящ реагент зависи от вида на използвания изходен продукт.

Когато R, означава водород, за предпо- 45 читане е да се използва формамид като реагент в случаите, когато на мястото на бромния атом в посочените изходни продукти, има хидрокси, амино или ацетилна група. В тези случаи, формамидът се използва в излишък и действа 50 отчасти и като разтворител. Общо, реакцията се осъществява при температурата на кипене на формамида за период от време, в границите на 1 до 5 часа.

Друг метод за получаване на съединенията с формули I и II включва взаимодействие на формамид с бензеново производно с формула

където R_s, R₆, R₇, R₈, n и X имат посочените значения и Q означава радикал с формула р |Ί

Р 9 9 ί

-C-CH-NH-C-R, C-CHNHCH или

I ^{2 R}2

I ^R2

Hal където R означава заместена или незаместена алкидна, арилалкилна или арилна група и R₂ и На! имат посочените значения. За предпочитане реакцията се осъществява при бурно кипене на бензеновото производно във формамид, като реакционното време зависи от вида на използвания продукт.

Реакционното време обикновено е от 30 min до 8 h. Формамидната обработка ще бъде последвана от взаимодействие с подходяща киселина /например солна/, когато Q в изходния продукт означава група с формулата

за да се получи съответното съединение от формулата I или II. Аналогично, когато като изходен продукт се използва вещество, в което Q означава група с формула

II —С—CHNHCHg

формамидната обработка ще бъде последвана от хидриране, за да се получи желаният продукт с формула 1 или II.

Друг метод за получаване на съединенията от формула I или II включва хидролиза на съответното N-ацетилирано съединение с формула I или II.

• _п или Ν^,^Υ |·° <Ύ

R N— където У означава арилалкилов остатък, определен с формулата I или II, R означава алкилна група, съдържаща от 1 до 7 въглеродни атома или арилов радикал, включващ от 6 до 10 въглеродни атома.

За предпочитане, хидролизата се осъществява посредством кипене на изходния продукт, ацетилирано имидазолово производно, във воден разтвор на неорганична киселина до завършване на реакцията.

Друг метод за получаване на съединенията с формула I или II включва хидрогениране на изходен продукт с формула ⁿ'^s % 1 JL

R” или

R сн₂

където Y има посочените значения, R’ означава арил или алкил и R” означава арилна група. Хидрирането обикновено се осъществява в присъствието на подходящ катализатор и във водородна атмосфера при разбъркване или при използване на метален натрий в течен амоняк, подходящите катализатори включват платинов оксид, паладий/въглен и Реней никел. Реакционните температури варират в зависимост от типа на използвания изходен продукт, като обичайните температури са от 25-70°С.

Друг метод за получаване на съединенията с формула I или II, където X означава групата ^8 ^9

- СН - СН включва взаимодействие на N-триалкилсилилимидазол със следната формула γ

където Y означава алкилна група, за предпочитане метилна, с арилалкилхалогенид с формула

където R₃, R₅, R₆, R₇, R_g u R₉ имат посочените значения и Hal означава халогенен атом, в присъствие на Люисова киселина, например титанов тетрахлорид или цинков хлорид. Като разтворител може да се използва например метилен хлорид или хлороформ. Реакцията, за предпочитане, се осъществява при стайна температура и разбъркване на изходните продукти в продължение на 6 до 12 h.

Междинните продукти с формули VI и VII могат да се получат например по следния начин.

Алдехид с формула V^Hch^-cho където R₅, R₆, R₇ u η имат посочените значения, взаимодейства в алкални или кисели условия с кетон, за предпочитане ацетон, до получаване на съединение с формула VIII чрез директна алдолна кондензация.

Агу Τ’ п » А=У (СН ) -сн = с - с - сн

2 П 3

VIII където R₈ означава алкил, както е определено по-горе, което съединение във втори етап се редуцира каталитично до получаването на съответното наситено съединение с формула

R_a О ^{1 11}

у. (сн₂)_п- сн₂ - сн - с - сн₃ ^К7

IX което съединение в трети етап се бромира селективно в метанол до получаване на съединение с формула VII.

Друг метод за получаване на съеди7 ненията с общата формула VII е методът за селективно алкилиране на кетони, при който например халидно съединение с формула директна алдолна кондензация, при който например съединение със следната формула

^R7

XVI взаимодейства със съединение с формула X в присъствие на Люисова киселина,

XI последвано от дехидратиране до получаване на съединение с формула взаимодейства с триметилсилиленолетерно производно с обща формула

OTMS I R,—СН-С—СН₃ където R₈ означава алкил, както е посочено, в присъствието на Люисова киселина, например цинк (II)хлорид, до получаване на съединение с формула

I⁹ I^s » (СН₂)_П-СН-СН-С-СН₃

•7

ХИ

Съединенията с формула XII по-нататък 2θ се бромират, както е вече описано, до получаване на съединенията с формула VII.

Когато R₈ u R, означават водород, има и друг метод за получаване на съединенията с формула VII, който може да бъде приложен. 25 При този метод с обща формула

(сн₂)_п-сн-на1

XIII взаимодейства с обработен с литиев оксид Ν,Ν-диметилхидразон на ацетона, последвано от хидролиза до получаване на съединения с обща формула

Вц ⁰

I II с - с - ch₂r₂

XVII което съединение по-нататък се бромира по посочения начин до получаване на съединенията с формула VII.

Когато R_H означава водород, съединенията с формула VII могат да се получат от съединенията с формула XVI, като последните взаимодействат с 1-метиллитий-М’,Т4диметилхидразон на метилалкилкетон с формула

СН/

N-N-CHo

II

LiCHg—C—CH2R2

XVIII

Тук в първия етап се получават съединенията с формула

Rq О

R₆^\>-(CH₂)_n-CH-CH₂C-CH₃ XIV korfro съединения се бромират, както е посочено, до получаване на съединенията с формула VII.

Съгласно друг метод за получаване на съединенията с формула VII съединенията с формула VIII се бромират селективно при използване като бромиращо средство, например 2-карбоксиетилтрифенилфосфониев пербромид, който има формула

II (С»Н,),—Р'*—СН,СН₂С—ОН Вг,³

XV

Друг метод за получаване на съеди ненията от формула VII е възможен чрез бромирането на които съединения се осъществява по описания метод.

Получаването на съединенията с обща формула VII може да се осъществи също така и посредством хидриране на двойната въглерод-въглеродна връзка в съединенията с обща формула XVII. Бромирането във втория етап води до получаване на съединенията с обща формула VII.

Алкилирането на съединенията с обща формула XVII, когато R₂ u R_I0 означават водород, също може да се осъществи. При този метод съединение с формула „ Rfl ⁰ ι II хх ^(CH2>n - ^СН = ^С - ^С - ^СН3 взаимодейства с алкилиращо средство като диалкиллитиев купрат XXI, който претърпява 1,4-присъединяване /R/₂CuZi XXI до получаване на съединенията от формула XII.

Кондензацията на арилалкилкетон или негов винилов аналог с 4-имидазол алдехиди с формулата

Н осигурява друг метод за получаване на съединенията съгласно изобретението. Кондензацията се осъществява, например във водно-алкохолна среда в присъствието на натриев хидроксид като катализатор. Арилалкилкетоните или техните винилови аналози с общи формули

(XXIII)

в първия етап на тази кондензация дават ненаситени кетони с формули

Н

XXV

които съединения след това се хидрогенират до крайните продукти със следните общи формули

Друг метод за получаване на съединенията с обща формула I, в която R₄ означава водород, включва взаимодействие на съединение с формула

R

н в която R_p R₂, R_s, R₆ u R₇ имат посочените значения и R означава алкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома с Гринярдов реактив с формула

R₃ - CH₂MgHaI в смес от тетрахидрофуран и толуол при кипене на обратен хладник до получаване на съединение с обща формула

Н

Както е посочено съединенията с общи формули I и II и техните нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли имат ценни фармакологични свойства и е установено, че имат отлични антихипертензивни свойства.

Тестовете показват, че притежават и други фармакологични свойства, например антитромботична активност. Установено е също, че имат и антимикотични и противогъбни свойства.

Описаните методи за получаване на съединенията с обща формула II, в която X означава

R.o

- с = с водят главно до образуване на трансизомера на съединението, Трансизомерът може да се превърне в цисизомера по познатите методи, например посредством нагряване в присъствието на киселина или чрез облъчване с ултравиолетова светлина.

Въвеждането на изомерните съединения с формула I и II, техните нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли или смеси от тях, може да се постигне по парентерален, интравенозен или орален път. Обикновено ефективно количество от производното се комбинира с подходящ фармацевтичен носител. Терминът “ефективно количество” включва онези количества, които водят до желаната активност, без да причиняват неблагоприятни странични ефекти. Точното количество, използвано в конкретен случай, зависи от множество фактори като начина на въвеждане, типа на бозайника, състоянието, заради което се предписва производното, и т.н. и разбира се-от структурата на производното.

Фармацевтичните носители, които обикновено се използват с производните съгласно изобретението, могат да бъдат твърди или течни и се подбират главно в зависимост от планирания начин за въвеждането им. Например твърдите носители включват лактоза, захароза, желатин и агар, докато течните включват вода, сироп, фъстъчено и маслиново масло. Други подходящи носители са добре известните на специалиста в областта на фармацевтичните препарати. Комбинирането на производното и носителя може да се осъществи в редица приемливи форми като таблетки, капсули, супозитории, разтвори, емулсии и прахове.

Антихипертензивните свойства на имидазоловите производни съгласно изобретението се определят по следната процедура. Плъхове от породата Sprague - Dawley с нормално тегло първо се анестезират с уретан. След това феморалната артерия се свързва с помощта на полиетиленова тръбичка с преобразувател на кръвното налягане. След това изпитваните вещества се инжектират във феморалната вена /бедрената вена/ или се дават интраперитонеално и кръвното налягане и честотата на пулса се записват на апарат.

При друг тест за установяване на антихипертензивни свойства се използват неанестезирани плъхове от породата Wistar с естествена хипертензия /SHR/. Изпитваното производно се въвежда перорално чрез тръба в стомаха. Кръвното налягане се мери от опашката при използване на индиректен безкръвен метод.

Диуретичната активност се изследва при плъхове чрез събиране на урината, отделена в продължение на 0 до 5 h след интраперитонеална инжекция на съединенията. Преди теста животните се държат гладни в продължение на едно денонощие и са получили перорално 10 ml вода, непосредствено преди инжекцията.

Антитромботичната активност се изследва in vitro. Измерва се инхибиращата активност на съединенията срещу ADP - и колагениндуцираната агрегация на тромбоцити. При теста се използват тромбоцити от крава. Към 1,2 ml плазма, съдържаща 250000 тромбоцити /mm³ се прибавят 50 1 разтвор на изследваното съединение. След инкубиране в продължение на 10 min се прибавя ADP или колаген. Арегацията на тромбоцитите се определя турбидиметрично при =605 nm.

Антимикробиалната активност се определя in vitro съгласно качествен тест за антибактериална и противогъбна активност, при използване на агардифузионния метод срещу следните стандартни организми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeroginosus, Candida albicans u Aspergillus niger.

Антигьбната активност се определя in vitro срещу следните гъби: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytis, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, Chrysosporum, Candida albicans, Candida guilliermondi u Saccaromyces cerevisiae. Гъбите се култивират посредством посявка върху агар хранителна среда. Съединението, което се изпитва, се прибавя преди инкубирането. Мярка за ефективността на изпитваното съединение е радиусът на кръга, в който растежът на фунгите се инхибира.

Акутната токсичност се определя при използване на женски мишки от породата

NMRI на възраст около 7 месеца с тегло 3040 g. Въвеждането на изпитваното съединение става интравенозно.

Така съединението 4-/2-/2,6-диметилфенил/-1 -метилетиленил/имидазол, което има ЛД₅₀ 40 mg/kg, интравенозно при мишки, се установи при теста за кръвно налягане с анестезирани плъхове с нормално тегло, описан по-горе, че причинява понижаване на кръвното налягане, което може да се регистрира при доза 3 g/kg, интравенозно. При доза 10 g/kg, интравенозно, понижаването на кръвното налягане е съвсем отчетливо и при доза 100-300 g/kg интравенозно, понижаването на кръвното налягане е средно 38 %. Продължителността на ефекта е поне 30 min /след този момент наблюдението е прекъснато/. Понижаване на кръвното налягане с повече от 40 % се получава когато перорално се въведат 2 mg/kg от съединението. Продължителността на ефекта е поне 5 h.

Съединението 4-(2-(2,6-диметилфенил) -1 -метил-етил) имидазол (ЛД₅₀ = 40 mg/ kg, интравенозно, при мишки) причинява понижаване на кръвното налягане с 20 %, мерено в продължение на 30 min, след въвеждане на доза от 100 mg/kg, интравенозно. Когато перорално се дадат 10 mg/kg от съединението, се получава спад на кръвното налягане с 25 %. Продължителността на ефекта е поне 5 h.

Съединението 4-(( -метил)-2,6-диметилбензил)имидазол (ЛД₅₀ = 150 mg/kg, интравенозно при мишки) причинява понижаването на кръвното налягане с 30 % при доза 1-10 mg/kg, интравенозно /30 min след въвеждането/.

Съединението 4-//а-метил/-2,3-диметилбензил/имидазол (ЛД₅₀ = 40 mg/kg, интравенозно при мишки/ причинява спадане на кръвното налягане с 55 % при доза 10 mg/ kg, интравенозно /след 30 min/. Дадено перорално /1 mg/kg/ съединението причинява спад на кръвното налягане с 20 %. Продължителността е поне 5 h.

Съединението 4-/2-/2,6-диметилфенил/ пропил/имидазол, което има ЛД₅₀ = 200 mg/ kg, интравенозно при мишки, дава спад на кръвното налягане от 30 % при доза 3mg/kg интравенозно, измерено 30 min след въвеждане на съединението.

Съединението 4-/2-/2,6-диметилфенил/

-2-етил-етил/имидазол дава спад на кръвното налягане с около 25 % при доза 3 mg/kg интравенозно, измерено 30 min след въвеждането му.

Съединението 4-/2-/2,6-диметилфенил/ -1-етил-етенил/имидазол, което има ЛД₅₀ = 110 mg/kg, интравенозно при мишки, дава спад на кръвното налягане с 35 % при доза 3 mg/ kg, интравенозно, измерено 30 min след въвеждането му.

Съединението 4-/а-метил/-2-метилбензил/имидазол, което има ЛД₅₀ = 100 mg/kg интравенозно при мишки, дава спад на кръвното налягане от 20 % при доза 0,3 mg/ kg интравенозно, измерено 30 min след въвеждането.

Съединението 4-/2-/2,6-дихлорофенил/ -1-метил-етенил/имидазол, което има ЛД₅₀ = 50 mg/kg, интравенозно, при мишки, причинява спад на кръвното налягане от 25 % при доза 0,3 mg/kg интравенозно 30 min след въвеждането му.

Съединението 1-/4-имидазолил/-1-/ 2,3-диметилфенил/етилен, което има ЛД₅₀ = 100 mg/kg, интравенозно при мишки, причинява спад на кръвното налягане с около 40 % при доза 3 mg/kg, интравенозно /след 30 min/ . Спад с 20 % на кръвното налягане се получава при доза 10 mg/kg перорално. Продължителността е поне 8 h.

Съединението 4-/а-етил-2,3-диметилбензил/имидазол, което има ЛД₅₀ = 40 mg/kg, интравенозно при мишки, дава спад на кръвното налягане с 40 % при доза 1 mg/kg интравенозно, измерено 30 min след въвеждането му.

При антитромботичния тест съединението 4-/2-/2,6-диметилфенил/-1-метилетенил/имидазол инхибира напълно колагениндуцираната и ADP индуцираната агрегация на тромбоцитите.

При диуретичния тест съединението 4/ 2-/2,6-диметилфенил/-1 -метилетил/имидазол причинява повишаване на отделянето на урина с 227 %, измерено 3 h след въвеждането. Дозата е 1 mg/kg интраперитонеално.

При същия тест съединението 4-/2-/3,4метилендиоксифенил/пропил/имидазол, което има ЛД₅₀ = 170 mg/kg, интравенозно при мишки, причинява повишаване на отделянето на урина с 275 % при доза 1 mg/kg перорално, измерено 3 h след въвеждането му. Съответ ната стойност при доза 5 mg/kg перорално е 452 %.

За съединенията съгласно изобретението клиничните дозировъчни граници при орално приложение на антихипертензивните средства са определени от 0,05 до 1 mg/kg на ден.

В следващите примери, където са представени Ή-ЯМР спектрални премествания, ЯМР спектрите са снети на Perkin-Elmer R24 или на Bruker WP80DS апарати, при използване на външен тетраметилсиланов стандарт, от който са определени представените химически премествания /а,ррт/. Буквите s, d, t u m са използвани за обозначаване на синглет, дублет, триплет или мултиплет, съответно и куплиращите константи в херцове, когато са дадени. В същата връзка броят на водородните атоми също е даден. Съединенията, които са посочени като бази, са изследвани в деутериран метанол, деутериран ацетон или деутериран хлороформ, докато стойностите за съединенията, посочени като хидрохлориди, са определяни в деутериран оксид. Представените ¹³-ЯМР спектри са снети на Bruker WP80DS апарати.

Мас-спектрите са снети с Perkin-Elmer RMU-6E апарати при използване на директна вътрешна система. Използваната температура е най-ниската температура, необходима за изпаряване на съединението като база. В примерите най-силните и най-съществените фрагментарни йони от структурна гледна точка са дадени като m/е стойности. В скоби е дадена и интензивността на фрагментарния йон във връзка с основния пик.

Пример 1. 4-/а,а-бис/2-метилфенил/ хидроксиметил/-5-метил имидазол

4,9 g /0,2 mol/ сухи магнезиеви стружки се покриват с 50 ml сух тетрахидрофуран. Сместа се нагрява до кипене и към нея на капки се прибавя разтвор на 34 g /0,2 mol/ 2бромотолуол в 50 ml сух тетрахидрофуран с такава скорост, че да се поддържа спокойно протичане на реакцията. След като прибавянето приключи, реакционната смес се кипи на обратен хладник в продължение на 30 min, докато магнезиевите стружки не взаимодействат повече. След това реакционната смес се охлажда до около 50°С и към нея на малки порции се прибавят 9,3 g метилов естер на 5метил-4-имидазол карбоксилова киселина. След като прибавянето приключи, сместа се кипи на обратен хладник още 2 h и след това разтворителят се отдестилира до достигане на около половината от първоначалния обем. Сместа се охлажда и се излива върху 300 ml студена вода, съдържаща 15 ml концентрирана сярна киселина, при разбъркване. Разбъркването продължава още 15 min и след това сместа се филтрува. Утайката, филтрувана от киселата вода, която представлява сулфат на съединението, се екстрахира с хлороформ от алкален водно-етанолов разтвор. След изпаряване суровият продукт се прекристализира из ацетон, т.т. 169-171°С.

Ή-ЯМР /НС1-сол/:1,7 /s,3H/, 2,1 / s,6H/, 4,7 /s,2H/, 7,1 /т,8Н/, 8,7 /s,lH/; МС:292/55%/, 274/69%/, 259/100%/, 232/ 7%/, 217/9%/, 201/52%/, 199/72%/, 167/ 18%/, 109/63%/.

Пример 2. 4-/а,а-бис/2-метилфенил/ хидроксиметил/имидазол

Приготвя се Гринярдов реактив от 68,4 g 0-бромотолуен и 9,6 g магнезиеви стружки в 200 ml ТХФ. Към този разтвор при температура 50°С се прибавят 12,6 g метилов естер на 4-имидазол карбоксиловата киселина и реакционната смес се кипи на обратен хладник в продължение на 5 h. След това сместа се излива върху студена вода, която съдържа 60 ml конц. солна киселина. Хидрохлоридът на продукта се филтрува, промива се с хлороформ и се прекристализира из изопропанол; добив 23 g /73%/, т.т. 178179°С. Освобождаването от хидрохлорида се постига във вода-етанол с натриев хидроксид; т.т. 138-140°С.

Ή-ЯМР /HCl-сол/: l,9/s,6H/, 4,6/ s,3H/, 6,7/s,lH/, 7,0/s,8H/, 8,7/s,lH/.

Пример 3. 4-/а,а-дифенил/хидроксиметил/-5-метилимидазол

Съединението се получава по метода, описан в пример 2, с изключение на това, че вместо 0-бромтолуен се използва бромбензен и вместо 4-имидазолкарбоксилова киселина (метилов естер) се използва метилов естер на 5-метил-4-имидазолкарбоксилова киселина; добив 18,5 g /70%/ т.т. 188-190°С /като база, из етанол/.

Ή-ЯМР: 1,4/s, ЗН/, 4,7/s,2H/, 7,0/s,lOH, 7,2/s,lH/.

МС:264/80%/, 246/78%/, 231/28%/, 218/20%/, 204/9%/, 187/100%/, 109/64%/, 105/26%/, 77/34%/.

Пример 4. 4-//а-/2-метилфенил//-2метилбензил/имидазол

Изходният продукт 4-/а,а-бис/2метилфенил/хидроксиметил/имидазол се разтваря в 100 ml оцетна киселина. Прибавят се 100 mg паладий/въглен и реакционната смес се разбърква енергично във водородна атмосфера при температура около 60°С до завършване на реакцията. След това се филтрува и дестилира за понижаване на обема. Прибавят се 70 ml вода и след това сместа се промива двукратно с по 20 милилитрови порции хлороформ. Водната фаза се алкализира с натриев хидрохлорид и се екстрахира с хлороформ /3 х 40 ml/. Събраните хлороформени екстракти се промиват с вода /1 х 10 ml/ и се сушат над натриев сулфат. Разтворът се изпарява до сухо. Добив 93%, т.т. 228-231°С /из етанол/. Хидрохлорид в етилацетат-изопропанол. Т.т. 245-254°С.

Ή-ΜΜΡιΣ,Ι/δ,όΗ/, 4,7/s,2H/, 5,8/s.lH/, 6,6/s,lH/, 6,9/m,8H/, 8,7/s,lH/.

Пример 5. 4-/ос-фенилбензил/-5метилимидазол

Съединението се получава от 4-/α,αдифенил/хидроксиметил/-5-имидазол по описания в пример 4 метод. Добив 69%, т.т. 198-204°С /из етанол/.

Ή-ЯМР: l,6/s,3H/, 4,5/s,lH/, 5,3/s,lH/, 6,8/s,10H/, 7,3/s,lH/.

Пример 6. 4-/а-/2-метилфенил/-а-/2метилбензил/-5-метил имидазол

Съединението се получава по метода, описан в пример 4, при използване на 4-/α,αбис/2-метилфенил/хидроксиметил/-5-метил имидазол като изходен продукт. Добив 79 %, т.т. 178-180°С /из вода-етанол/.

'Н-ЯМР:1,4/$,ЗН/, 1,8/s,6H/, 4,6/s,lH/ , 5,35/s,lH/, 7,1/т,8Н/, 2,15/s,lH/.

Пример 7. 4-//а-/2,3-диметилфенил/а-метил/хидроксиметил/ имидазол, 1-/4имидазолил/-1-/2,3-диметилфенил/етилен и 4-/ -метил-2,3-диметилбензил/имидазол

За получаването на 2,3-диметилмагнезиев бромид в първия етап 4,9 g сухи магнезиеви стружки се покриват с 50 ml сух тетрахидрофуран. Сместа се нагрява до кипене и към нея на капки се прибавя разтвор на 37 g 2,3-диметилбромбензен в 50 ml тетрахидрофуран с такава скорост, че да се поддържа спокойно протичане на реакцията. След като прибавянето приключи, реакци онната смес се кипи на обратен хладник за около 30 min докато магнезиевите стружки повече не реагират.

По същия начин в друга колба се приготвя метилмагнезиев бромид от 2,4 g магнезиеви стружки и от 9,5 g метилбромид в тетрахидрофуран.

В друга колба с 12,6 g метилов естер на 4-имидазол карбоксилова киселина се прибавя до 100 ml сух тетрахидрофуран и сместа се разбърква, докато температурата й се повиши до около 50°С. След това към нея на капки се прибавят по-рано приготвеният разтвор на 2,3диметилмагнезиев бромид и веднага след това разтворът на метилмагнезиевия бромид. За завършване на реакцията сместа се кипи на обратен хладник в продължение на няколко часа. След това разтворителят се отдестилира за понижаване обема на сместа на около половина от първоначалния. Сместа се охлажда и се излива върху 350 ml студена вода, съдържаща 50 ml концентрирана сярна киселина, при разбъркване. Разбъркването продължава още 15 min и след това сместа се филтрува.

pH на филтрата се нагласява на слабо алкално и сместа се екстрахира три пъти с по 50 ml порции метилен хлорид. Събраните метиленхлоридни екстракти се промиват с вода и се изпаряват до сухо. Остатъкът, който съдържа суров 4-//а-2,4-диметилфенил/-аметил/хидроксиметил/имидазол, по-нататък се пречиства чрез колонна хроматография в силикагел при използване на хлороформметанол като елуент. След това от този продукт посредством нагряването му с калиев хидрогенсулфат при 135°С се получава 1-/4имидазолил/-1 -/2,3-диметилфенил/-етилен.

¹Н-ЯМР/НС1-сол/:2,104/5,ЗН/, 2,313/s, ЗН/, 5,187/s,2H/, 5,358/s,lH/, 6,106/s,lH/, 7,03-7,22/т,4Н/, 8,98/s,lH/.

¹³С-ЯМР /НС1-сол:Сигнали при ррт/: 18,073, 21,857, 118,789, 119,455, 127,961, 129,475, 132,230, 135,802, 136,498, 136,892, 139,949, 140,070.

Точка на топене на базата: 137-140°С.

4-/а-метил-2,3-диметилбензил/имидазол се получава чрез хидриране с катализатор паладий/въглен в 2N НС1 в съответствие с описания по-горе метод,

Ή-ЯМР /НС1-сол/:1,708/с1,ЗН/, 2,370/ широк s,3H/, 4,688 /q, 1Н/, 4,933/s,2H/, 7,0913

7,263/m,3H/, 7,361 /s,lH/, 8,780/s,lH/.

¹³С-ЯМР /НС1-сол/:Сигнали при ppm: 16.529, 21.917, 22.462, 34.662, 1 17.881, 126.660, 128.385, 131.079, 135.650, 136.952, 140.161, 140.163, 142.855.

По същия метод например се получават и следните съединения:

4-/а-метил-2,6-диметилбензил/имидазол, т.т./оксалат/ 98.99°С

4-/а-етил-2,3-диметилбензил/имидазол, т.т./НС1-сол/:175-177°С

4-/а-бутил-2-метилбензил/имидазол

4-/а-метил-2,3-диметилбензил/-2метилимидазол

Пример 8. 4/2,6-диметилфенил/-3бутен-2-он

13,4 g /0,1 mol/ 2,6-диметилбензалдехид, 100 ml ацетон, 100 ml вода и 2 g калциев хидроксид се смесват заедно и се кипят на обратен хладник в продължение на 20-25 h, при разбъркване. Утайката се отфилтрува от изстудената реакционна смес. Към филтрата при разбъркване се прибавя 1 1 ледена вода. Продуктът кристализира с добив около 90%. Т.т. на прекристализирания продукт 34-35°С.

Ή-ЯМР: 7,55/lHd,16,5/, 7,00/3Hs/, 6,26/1 Hd, 16,5/, 2,37/3Hs/, 2,31/6Hs/.

Пример 9. 4-/2,6-диметилфенил/-2пентанон

Към смес, съдържаща 20 g Cui и 50 ml тетрахидрофуран /ТХФ/, се прибавят 105 ml метиллитий, на капки при разбъркване в азотна атмосфера и температура от 0°С или по-ниска до разтваряне на жълтата утайка. След това при температура 0°С бавно се прибавят 8,7 g 4-/2,6-диметилфенил/-3-бутен-2-он в 50 ml ТХФ. Разбъркването продължава още 2 h с градиентно повишаване на температурата до 25°С. Реакционната смес, която се получава, се хидролизира с 300 ml разтвор на амониев хлорид. Етерният слой се отстранява, суши се и се изпарява до получаването на суровия продукт.

Ή-ЯМР: 6,85/3Hs/, 3,78/lHq+t,7,5/, 2,76/2Hd,7,5/, 2,34/6Hs/, l,99/3Hs/, 1,27/ 3Hd,7,5/.

По същия начин се получава и съединението 4-фенил-2-пентанон.

Ή-ЯМР: 7,10/5Hs/, 3,26/1 Hq+t,7,5/, 2,62/2Нб,фина структура/, l,94/3Hs/, 1,20/ 3Hd,7/.

Аналогично се получава 4-/3,4-диметил ендиоксифенил/-2-пентанон.

Ή-ЯМР: 6,62/3H,s/, 5,83/2H,s/, 3,20/ lHq+t,7/, 2,67/2H,d 7/, 2,04/3H,s/, 1,26/ 3H,d 7/.

Пример 10. 1-бромо-4-/2,6-диметилфенил/-2-пентанон

Към 3,8 g 4-/2,6-диметилфенил/-2пентанон в 25 ml сух метанол бързо на капки се прибавят 1,04 ml бром при температура, не по-висока от 5°С. Разбъркването продължава, докато цветът на брома изчезне, като температурата бавно се повишава до 20°С. След изпаряване продуктът се получава с добив, най-малко 70 %.

'H-flMP:6,98/3Hs/, 3,80/1Нт/, 3,67/ 2Hs/, 3,02/2Hd/, 2,35/6Hs/, l,33/3Hd,7/.

По същия метод се получават и съединенията 1-бромо-4-/2,6-диметилфенил/ -З-метил-2-бутанон и 1-бромо-4-фенил-2пентанон.

При използване на два еквивалента бром аналогично се получава и 1-бромо-4-/ 2-бромо-4,5-метилендиоксифенил/-2-пентанон.

’Н-ЯМР:6,9/1Н,8/, 6,67/lH,s/ 5,87/ 2H,s/, 3,80/2H,s/, 2,9/ЗН,т/, l,19/3H,d 7/.

Пример 11. 4-/2-/2,6-диметилфенил/ пропил/имидазол

5,4 g 1-бромо-4-/2,6-диметилфенил/2-пентанон, 50 ml формамид и 5 ml вода се кипят на обратен хладник при разбъркване в продължение на 3 h. Сместа се излива върху 300 ml вода /рН 4-5/, промива се с етер, неутрализира се с натриев карбонат и се екстрахира с метилен хлорид. След сушене и изпаряване се получават 2,5 g продукт. Той се разтваря в етилацетат и се прибавя солна киселина етилацетат. Продуктът се изпарява до сухо, промива се с етер, разтваря се във вода, неутрализира се с натриев бикарбонат и се екстрахира с метилен хлорид. Остатъкът след изпаряването се разтваря в етилацетат и крайният продукт се утаява като оксалат или хидрохлорид. Т.т. на хидрохлорида : 194198°С.

¹ Н-ЯМР/НС1-сол/:8,70/1 Hs/, 6,9/4Hs/, 3,65/lHm/, 3,21/2H,d 8/, 2,39/6H широк s/, l,45/3H,d 7/.

По същия начин се получават и следните съединения:

4-/2-/2,6-диметилфенил/-1 -метилетил /имидазол, т.т. на оксалата:161-5°С.

Ή-ЯМР /оксалат/: 8,75/1 Н широк s/, 7,05/lHs/, 7,00/3Hs/, 3,0/3Hm/, 2,20/6Hs/, l,31/3Hd/.

4-/2-фенилпропил/имидазол/ като оксалат/, т.т. 166-168°С.

Ή-ЯМР: 8,52/lHs/, 7,22/5Hs/, 6,97/ lHs/, 3,05/3Hm/, l,35/3Hd/.

4-/2-/3,4-метилендиоксифенил/ пропил/имидазол

Ή-ЯМР /като оксалат/: 8,70/lH,s/, 7,ll/lH,s/, 6,78/ЗН,т/, 5,95/2H,s/, 3,08/ ЗН,т/, l,40/3H,d/, τ.τ. на оксалата:154-156°С.

4-/2-/2,6-диметилфенил/бутил/ имидазол /като оксалат/, т.т. 176-9°С.

'Н-ЯМР:8,25/1Н, iimpoks/, 6,95/3H,s/ , 6,68/lH,s/, 3,2/3H,m/, 2,45/3H,s/, 2,6-2,0/ 2Н,т/, 2,06/3H,s/, l,87/3H,t/.

Пример 12. 4-/2,6-диметилфенил/-3метил-З-бутен-2-он

Смес от 13,4 g 2,6-диметилбензалдехид и 15 ml 2-бутанон се насищат с газообразен хлороводород при разбъркване. Началната температура е 0°С и се повишава до 20-25°С в продължение на 2 h. Реакционната смес се излива върху 0,5 1 студена вода, екстрахира се с толуен и се промива с разтвор на натриев бикарбонат Сухият толуенов екстракт се филтрува и толуенът и свободният 2-бутанон се отдестилират. Продуктът се получава при кристализация из ди-изопропилетер; т.т. 4344°С.

Ή-ΜΜΡ:7,38/1Η5/, 6,98/3Hs/, 2,42/ 3Hs/, 2,ll/6Hs/, l,59/3Hd, 1,4/.

Пример 13. 1-бромо/4-/2,6-диметилфенил/-З-метил-З-бутен-2-он

Към смес от 3,8 g 4-/2,6-диметилфенил/ -З-метил-З-бутен-2-он и 50 ml ТХФ се прибавя на капки при стайна температура разтвор на 13 g 2-карбоксиетилтрифенилфосфониев пербромид в 50 ml ТХФ. Разбъркването продължава още 2 h. Прибавят се 200 ml вода и 100 ml лигроин. Органичният слой се промива с разтвор на натриев карбонат и с вода. След филтруване и изпаряване се получават 5,5 g суров продукт, съдържащ 8590 % 1-бромо-4-/2,6-диметилфенил/-3метил-З-бутен-2-он.

'Н-ЯМР:7,51/1Н широк s/, 7,05/3H,s/, 4,27/2Hs/, 2,18/6Hs/, 1,68/3H d,l,3/.

Пример 14. 4-/2-/2,6-диметилфенил/1 -метилетенил/имидазол

Е-изомер

Съединението се получава по метода, описан в пример 12, с изключение на това, че на мястото на 1-бромо-4-/2,6-диметилфенил/ -2-пентанон се използва 1-бромо-4-/2,6диметилфенил/-3-метил-3-бутен-2-он. Т.т. на хидрохлорида 260-62°С.

'Н-ЯМР:8,82/1 H,d/, 7,36/lH,d/, 7,20/ 1Н,широк s/, 7,08/3H,s/, 2,20/6Hs/, 1,82/ 3H,d,l,2/.

При използване на същия метод се получават следните съединения:

4-/2-/2,6-дихлорофснил/-1 -метилетенил/имидазол, т.т. на хидрохлорида 210212°С.

Ή-ЯМР/НО-сол/: 1,9/s,3H/, 4,6/ широк сигнал, Н₂О/, 6,85/s,lH/, 7,0-7,4/ т,1+ЗН/, 7,6/s,lH/.

4-/2-/2,6-диметилфенил/-1 - етилетенил/имидазол, т.т. на хидрохлорида 257258°С.

•Н-ЯМР/НСЕсол/: 1,l/t,3H/, 2,35/ s,6H/, 2,4/q,2H/, 4,8/широк сигнал, вода/, 7,1/2 х s,3+lH/, 7,65/s,lH/, 8,95/s,lH/.

4-/2-/2,6-диметилфенил/ -1 -метилетенил/-5-метилимидазол. Т.т.на хидрохлорида 250-252°С.

Пример 15. 4-/а-метил-2,6-диметилбензил/имидазол

Към смес от Ь1-/триметилсилил/ имидазол /1,4 g/ и титаниев тетрахлорид / 1,6 ml/ в сух хлороформ /20 ml/ се прибавя разтвор на 1-хлоро-1-/2,6-диметилфенил/етан /1,7 g/ в сух хлороформ /10 ml/. След разбъркване в продължение на 5 h при стайна температура, получената смес се излива върху вода, промива се с етер и се неутрализира с разтвор на натриев бикарбонат. Филтруването и екстракцията с метиленхлорид дава 4-//аметил/-2,6-диметилбензил/имидазол, с добив 33 %.

Ή-ЯМР: CDC1₃ 11,4/1Н, широк/, 7,19/ lH,s/, 6,83/3H,s/, 6,56/lH,s/, 4,52/2H,q6/, 2,ll/6H,s/, l,63/3H,d6/.

Т.т. на хидрохлорида : 208-10°C ¹³С-ЯМР/като хидрохлорид/- CD₃OD 139,8/1 C,s/, 139,l/lC,s/, 137,6/2C,s/, 134,9/ lC,d/, 130,8/2C,d/, 128,4/lC,d/, 116,6/lC,d/ , 32,8/lC,d/, 20,6/2C,q/, 17,0/lC,q/.

При използване на същия метод се получават следните съединения:

4-/а-метил-2-метилбензил/имидазол, т.т. хидрохлорид:156-160°С 'Н-ЯМР/НС1-сол/:1,63/б,ЗН/, 2,40/ s,3H/, 4,52/q, 1Н/, 5,10/s,BOfla/, 6,9-7,2/m,3H/ , 7,36/s,lH/, 8,83/d,lH/.

-/а-метил-2,3-диметилбензил/имидазол ¹³С-ЯМР/НС1-сол/:16.529, 21.917, 22.462, 34.662, 117.881, 126.660, 128.385, 131.079, 135.650, 136.952, 140.161, 140.161, 142.855.

Пример 16.

4-/а-етил-2,3-диметилбензил/имидазол

6,0 g 4-/а-/2,3-диметилфенил/етоксиметил/имидазол се разтварят в толуен. След това към този разтвор се прибавят 22,8 g етилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран и сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 20 h. След това сместа се излива върху студена солна киселина и преобладаващата част от органичните разтворители се изпарява. Сместа се екстрахира с метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода, разреден разтвор на натриев хидроксид и с вода и се изпарява до сухо.

Остатъкът, който представлява суров продукт, по-нататък се пречиства с помощта на колонна хроматография при използване на колона със силикагел и хлороформ-метанол като елуент. След пречистването с течна хроматография продуктът се топи при температура 173-176°С /като хидрохлорид/.

Claims (35)

Патентни претенции

1 50 взаимодействието с формамида е последвано от обработка на междинния продукт взаимодействието с формамида е последвано от хидриране на междинния продукт.

35. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва хидролиза на съединение с формулата /^NV^Y

V || или

I

С =О

I

R

в която Y означава арилалкилов остатък, определен от формулата I и II, R означава алкилна група, съдържаща от 1 до 7 въглеродни атома или арилов радикал, съдържащ от 6 до 10 въглеродни атома.

36. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва хидриране на съединение с формула

R” сн₂

в която Y има посочените в претенция 35 значения, R’ означава арил или алкил и R” означава арилна група.

37. Заместен имидазол с обща формула

Η

Е^Нз

С=СН-СН₃, >С=СН-СН₂СН₃, >С=С-СН₃ или С=СН-СН₂СН₂СН₃; R, означава водород, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, /^СН3

-СМ-СН ’ -^СН2^СН2^СН2^СН3 ^{ИЛИ 0Н}: ^Rio ^03На' чава водород, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, в която R[ означава водород, алкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома или СН₂ОН; R₂ означава водород или СН₃; R₃ означава : -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, /^СН3

-сн-сн₃ -сн₂сн₂сн₂сн₃, -сн₂сн=сн₂,

-сн-сн₃ или -СН₂СН₂СН₂СН₃; R_H означава водород, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃,

-сн-сн₃ или -СН₂СН₂СН₂СН₃; η има или

и R₄ означава водород или стойност от 0 до 4, при условие, че R_H u R₉ или R₈ u R_|o не означават едновременно водород и неговите нетоксични, фармахидроксигрупа;

или R₃ u R₄ заедно означават =СН₂, /^СНз =СН-СН„ =СН-СН₇СН, / , , или =СН^{3 2 3} =с -сн₃

СН₂СН₂СН₃; R₈ R R^,, R₁₀

X означава -СН - СН- или -С - СR_s, R₆ u R₇, които могат да бъдат еднакви или различни, означават водород, метил, етил, халоген, хидрокси или метокси група или R_s означава водород и R₆ u R, заедно образуват О-СН₂-О- мост между два съседни въглеродни атома във фенилната група; -CHR₈ означава: -СН₂-, -СН/СН₃/-, -сн/-сн₂сн₃/-, -сн/-сн₂сн₂сн₃/-, сн₃

-сн-/-сн-сн₃/-, -СН/-СН₂СН₂СН₂СН₃/- или С=СН₂, цевтично приемливи присъединителни с 20 киселини соли, за приложение в терапията като антихипертензивно, антитромботично, диуретично, антимикотично или антигьбно средство.

38. Фармацевтичен състав, характе25 ризиращ се с това, че включва имидазолово производно съгласно претенция 37 или негова нетоксична фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол и съвместим фармацевтично приемлив носител.

1. Заместени имидазоли със следната обща формула:

където Rj означава водород, алкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома или СН₂ОН, R₂ означава водород или метил; R₃ означава: <рН₃

-CHj, -снрщ, -Снрщощ, -СН -СЦ, -СН₂СН₂СН₂СН₃, -СН₂СН=СН₂, или

R₄ означава водород или хидрокси група; или R₃ u R₄ заедно означават =СН₂, /СН₃ =СН-СН₃, =СН-СН₂-СН₃,=С-СН₃ или=СНСН₂СН₂СН₃;

^R8i^R’L Вр

X означава -СН-СН или -С=С-; R₅, R₆ u R₇, които могат да бъдат еднакви или различни означават водород, метил, етил, халоген, хидрокси или метоксигрупа, или R₅ означава водород и R₆u R, заедно образуват -0-СН₂-0 мост между два съседни въглеродни атома във фенилната група;

-CHR_g означава -СН₂-, -СНСН₃-, сн₃ -CH/CHjCHj/-, -СН/С1ЩСЦС1Щ/-СН/-С1Н-СН,-СН-/-СН₂СН₂СН₂СН₃/- или >с=сн₂, >с=сн-сн„ >с=сн-сн,сн„ ,сн >С=С-СНЗ или >С=СН-СН₂СН₂СН₃ R₉ означава водород, -СН₃, -СН₂СН₃, /СН₃

-сн₂сн₂сн₃, -сн-сн₃, -СН₂СН₂СН₂СН₃ или OH; R_|0 означава водород, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, сн₃

-0Н-СН₃- или -СН₂СН₂СН₂СН₃; R_u означава водород -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, /^СНз

-СН-СН₃- или -СН₂СН₂СН₂СН₃; η има стойност от 0 до 4; при условие, че

-когато R₄ означава хидрокси, R₁ означава водород или метил и R₃ означава

тогава R_j; R₆ u R, не означават едновременно водород;

-когато R_p R₂ u R₄ означават водород и R₃ означава:

тогава R_s, R₆ u R₇ не означават едновременно водород;

-R_g u R, не означават едновременно водород и

-R_H u R_]0 не означават едновременно водород;

и техните нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

2. Съединение с формула I или 11 съгласно претенция 1, в която всеки от заместителите R₅, R_b u R₇, които могат да бъдат еднакви или различни, означава водород, метил, етил или халоген.

3. Съединение с формула I съгласно претенция 1 или 2, в която R₄ означава водород и Rj е метил, етил, пропил, изопропил или бутил.

4. Съединение с формула I съгласно претенция 3, в която R! означава метил.

5. Съединение с формула II съгласно претенция 1 или 2, в която X означава ^R11 ^10

- С = С - и R_|0 е водород.

6. Съединение с формула II съгласно претенция 1 или 2, в която X означава ^п ^R ₁₀

- с = с - и R_n е водород.

7. Съединение с формула II съгласно претенция 1 или 2, в която X означава

R_g ^R9

- 'сн= Ь- и R, е водород.

8. Съединение с формула II съгласно претенция 1 или 2, в която X означава

- СН= СН- и R_g е водород.

9. Съединение с формула II съгласно претенция 1, 2 или която и да е от претенции от 5 до 8, в която R₍ означава водород или метил.

10. Съединение с формула II съгласно претенции 1, 2 или която и да е от претенции от 5 до 9, в която п има стойност 0 или 1.

11. Съединение с формула II съгласно претенция I, в която всеки от R_s, R₆ u R_?, които могат да бъдат еднакви или различни, означава водород, метил, етил или халоген; R, означава водород или метил; R₂ означава водород или метил, R_g или R_H означава метил, етил или изопропил, R₉ u R₁₀ означават водород и η има стойност 0.

12. 4-//α-метил/-2,6-диметилбензил/ имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

13. 4-//а-метил/-2,3-диметилбензил/ имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

14. 4-//а-метил/-2-метилбензил/ имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

15. 4-/2-/2,6-диметилфенил/-1-мстилетил/имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

16. 4-/2-/2,6-диметилфенил/пропил/ имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

17. 4-/2-2,6-диметилфенил/-1-метилетенил/имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

18. 4-/2-/2,6-диметилфенил/-1 -етилетенил/имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

19. 4-//а-етил/-2,3-диметилбензил/ имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

20. 4-/2-/2,6-дихлорофенил/-1-метилетенил/имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

21. 4-/2-/2,6-диметилфенил/-2-етилетил/имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

22. 4-/2-/3,4-метилендиоксифенил/ пропил/имидазол и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

23. 1-/4-имидазолил/-1/2,3-диметилфенил/-етилен и неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

24. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, в която R₄ означава водород, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула

R

Н в която Rj, R₂, Rj, R₆ u R₇ имат посочените в претенция 1 значения и R означава алкил, съдържащ от 1 до 4 въгле17 родни атома, с Гринярдов реактив с формула

R₃MgHal

R₃-CH₂MgHal в която R₃ има посочените в претенция 5 1 значения, до получаване на съединение с формула в която R₃ означава алкил или арил както е посочено в претенция 1 и Hal означава халоген, до получаване на съединение с формула

25. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, в която R₄ означава хидрокси, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на имидазолилкетон с формула

О

Н което накрая се дехидратира до получаване на съединение от формулата I или II.

26. Метод за получаване на съединение с формулата I или II съгласно претенция 1, в която X означава ^11 P.O

- С = С - 40 и R₁₀ е водород, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула

което във втори етап взаимодейства с Гринярдов реактив с формула

в която R^R, имат посочените в претенция 1 значения и п’ има стойност от 0 до 5, със съединение с формула

R₃MgHal в която R₃ означава алкил или арил, както е посочено в претенция 1, до получаване на продукт, който в последен етап се дехидратира до получаване на съединение с формула I или II.

27. Метод за получаване на съединение с формулата I или II съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на алкилов естер на имидазолкарбоксилова киселина с формулата:

в която R] u R₂ имат значенията, посочени в претенция 1, и R₃ означава алкил или арил, както е посочено в претенция 1, с арил магнезиево халидно производно с формула

Ϊ

R к?

в която R_s, R₆, R, имат посочените в претенция 1 значения и Hal означава халоген.

N^C-OR' n-^^r₂ в която R₍ u R₂ имат посочените в претенция I значения и R’ означава алкил в първи етап с Гринярдов реактив с формула

(CH₂)n'-MgHal в която R_j5 R₆, R, имат посочените в претенция 1 значения и п’ е от 0 до 5, до получаване на съединение с формула

28. Метод за получаване на съединение с формулата I съгласно претенция 1, в която

R₄ означава водород, характеризиращ се е това, че включва каталитично редуциране на съединение с формулата

в която R_p R₂, R₅, R₆ u R_? имат посочените в претенция 1 значения и R₃ означава алкил или арил съгласно претенция 1.

29. Метод за получаване на съединение с формулата II съгласно претенция 1, в която X означава

Яц Rto I I —с= с— и R₁₀ е водород, характеризиращ се с това, че включва дехидратиране на съединение с формула

в която R,, R₂, R_Jf R₆, R₇ имат посочените в претенция 1 значения, R₃ означава алкил или арил, както е определено в претенция 1, и п’ е от 1 до 5.

30 39. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва имидазолово производно съгласно която и да е от претенции от 1 до 23, или негова нетоксична, фармацевтично приемлива присъединителна с

30. Метод за получаване на съединение с формулата II съгласно претенция 1, в която X означава

—СН— СН— и R₉ е водород, характеризиращ се с това, че включва каталитично редуциране на съединение с формула

н в която R,, R,, R_c, R_a, R, u n имат посочените в претенция 1 значения и R₈ означава алкил, както е посочено в претенция 1.

31. Метод за получаване на съединение с формулата II съгласно претенция 1, в която X означава —С = С— и R_n е водород, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на имидазолалдехид с формула чт н

в която Rj u R₂ имат посочените в претенция 1 значения, с аралкилидентрифенилфосфоран с формула (^С6^Н5>3^{Р = С}-<^СН2>п

в която R_Jt R₆, R_?, R_|0 u n имат посочените в претенция 1 значения.

32. Метод за получаване на съединение с формулата I или II съгласно претенция 1, в която X означава

в.

—СН—сн— характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на N-триалкилсилилимидазол с формулата

Y-Si-Y в която Y означава алкилна група, с

35 арилалкил халогенид с формула

в която R₃, Rj, R₆, R₇, R_g u R₉ имат посочените в претенция 1 значение и Hal означава халогенен атом, в присъствието на Люисова киселина.

33. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на изходен продукт с формула

R₁₀ R₁₄

I¹² I¹³

^R14 ^R15

60765

в която R₂, R₃, Rj, R₆, R_? u n имат значенията, посочени в претенция 1, и R₁₂, R_[3, R₁₄ u R₎₃, които могат да бъдат еднакви или

различни, поотделно означават водород, хидрокси, меркапто, халоген, амино, -0-алкил, съдържащ от 1 до 7 въглеродни атома или групата

в която R означава алкил, или в която ^R12 ^{U R}14 могат заедно да образуват кетогрупа, или R₁₃ u R₁₅ могат заедно да образуват кетогрупа или двете двойки R₎₂ u R_u и R₁₃ и R_1S могат едновременно да образуват кетогрупи, с реагент, способен да превърне посочените изходни продукти в съответния имидазол.

34. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на формамид със съединение с формулата

R, в която Rj, R₆, R₇, R₈ и п имат посочените и Q означава група с зо в претенция формула значения

-C-CH-NH-C-R

I

/\ или -CH-C-R₂

Hal /в която Hal означава халогенен атом, R означава заместен или незаместен алкил, аралкил или арил/, при условие, че когато Q означава: 45 а/ 0 0 н и -C-CH-NH-C-R I

35 киселина сол и съвместим фармацевтично приемлив носител.