DK160610B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK160610B
DK160610B DK630486A DK630486A DK160610B DK 160610 B DK160610 B DK 160610B DK 630486 A DK630486 A DK 630486A DK 630486 A DK630486 A DK 630486A DK 160610 B DK160610 B DK 160610B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
group
given above
compounds
Prior art date
Application number
DK630486A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160610C (da
DK630486D0 (da
DK630486A (da
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Kauko Oiva Antero Kurkela
Esko Kalervo Pohjala
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of DK630486D0 publication Critical patent/DK630486D0/da
Publication of DK630486A publication Critical patent/DK630486A/da
Publication of DK160610B publication Critical patent/DK160610B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160610C publication Critical patent/DK160610C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 160610 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-fenyl-alkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater med den i patentkravets indledning viste almene formel I, hvor Xf 5 6 7 5 R , R og R har de sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
På grund af tautomerien i imidazolringen er forbindelserne med den almene formel I 4(5)-substituerede imida-zolderivater.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med den almene formel I danner syreadditionssalte med både organiske og uorganiske syrer.
De kan således danne mange forskellige farmaceutisk nyttige 1 ζ syreadditionssalte som fx hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater og askorbater.
De omhandlede forbindelser kan oparbejdes til farmaceutiske præparater indeholdende mindst én forbindelse med 20 den almene formel I eller et ugiftigt, farmaceutisk salt deraf sammen med en kompatibel, farmaceutisk acceptabel bærer derfor.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der fx fremstilles følgende specifikke forbindelser med den almene for-25 mel I: 4-[ 2- (2,6-dimetylf enyl) -*1-me ty lætyl ] -imidazol, 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-propyl)-imidazol, 4-[2-(2,3-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol, 4-(2-fenylpropyl)-imidazol, 50 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-1-metylætenyl]-imidazol, 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-1-ætylætenyl]-imidazol, 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-1-metylætenyl]-5-metylimidazol, 4-[2-(2,6-diklorfenyl)-1-metylætenyl]-imidazol, 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-1-ætylætyl]-imidazol, 35 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-2-ætylætyl]-imidazol, 4-[2-(3,4-metylendioxyfenyl)-propyl]-imidazol, 4-[2-(2-brom-4,5-metylendioxyfenyl)-propyl]-imidazol.
2
DK 160610 B
De omhandlede forbindelser har vist sig at have glimrende antihypertensiv virkning. Foreløbige forsøg har desuden vist at de også har andre værdifulde farmakologiske egenskaber som fx antithrombotisk og diuretisk effekt. Des-5 uden har man fundet antimykotiske og antifungale egenskaber.
Fra DK patentansøgning nr. 3385/80 kendes der 4-benzylimidazolderivater med antihypertensiv virkning og den almene formel *
H
15 12 31 hvor R , R og R uafhængigt af hinanden hver betegner H,
Cl, F, Br, metyl, ætyl eller metoxy og X betegner -CH„-, 6' 6' Δ -CHOH-, -CO- eller -CH(OR )- hvor R er alkyl eller aryl.
De således kendte forbindelser har kun ét kulstofatom i forbindelsen mellem imidazolringen og benzenringen 20 og adskiller sig dermed strukturelt fra de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede, der har to.
Det har overraskende vist sig at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formel I er mindre toxiske end de tidligere kendte forbindelser 25 med formel A. Toxiciteten hos en række forbindelser med formel A er vist i nedenstående tabel, udtrykt som LD,-q hos mus i mg/kg.
30 35 3
DK 160610 B
IjD50 ^50 CH3 CHj {j-CH*-<P> 40 <NJ[-CHH§> 38
5 H CH3 H
CH3 35 ^YCH^>-CH3 63 H CfI3 CH3 H CH3 10 c\ CH2 -^)-CH3 65 CH2-^(0) 65 H CH3 Τ' 15 ^2Η5 Cl fy~cH2^o} 34 y^-cH2-fe> 48 Η H Cl C\ C\^_ \ rH2"^> 25 <ΝχαΗ2“^> 27 Η H CH3 CH3 25 LD^Q-værdierne for disse ti forbindelser ligger således i området 25 til 65 mg/kg med et gennemsnit på 44 mg/kg.
I forbindelse med oplysninger om resultater af biologiske forsøg senere i nærværende beskrivelse er også givet oplysninger om værdier for LDj.q hos mus, med bestemmelsesmå-2Q den refereret; den er den samme som er anvendt ved bestemmelse af de ovenfor viste LD^Q-værdier. De anførte LD^Q-værdier er henholdsvis 40, 40, 200, 110, 50 og 170 mg/kg. Området er således fra 40 til 200 mg/kg og gennemsnittet 102 mg/kg.
Disse tal er et kraftigt udtryk for at de ved den foreliggen-25 de fremgangsmåde fremstillede forbindelser med formel I er mindre toxiske end de kendte med formel A.
4
DK 160610 B
Dehydratiseringen i henhold til patentkravets afsnit a) udføres fortrinsvis ved tilbagesvaling i en passende sur opløsning, fx koncentreret saltsyre, eller ved opvarmning med fx kaliumhydrogensulfat.
5 Den i patentkravets afsnit b) angivne reduktion kan udføres med hydrogen i nærværelse af en palladium-på-kul-katalysator, idet udgangsmaterialet er en forbindelse med formel III.
Forbindelser med formlen I, hvor er hydrogen, 10 kan i henhold til patentkravets afsnit c) fremstilles ved en Wittig-reaktion som omfatter omsætning af imidazolalde-hyd med et aralkylidentrifenylfosforan med formel IV til dannelse af umættede forbindelser med den almene formel I, hvor X er en gruppe _CH=^_ r hvor har den i patent-15 kravet angivne betydning.
Aralkylidentrifenylfosforanet fremstilles fortrinsvis ved omsætning af det tilsvarende aralkyltrifenylfosfonium-halogenid med formlen 20 .
R5 R10 R^ØMCH2)n-£H-P-(c6H5>3 Hal- 25 hvor R^, R^, R^ og R^ og n har de i patentkravet angivne betydninger og Hal er halogen, med et basisk reagens og fortrinsvis butyllitium.
I den ovenfor beskrevne Wittig-syntese kan det frie nitrogenatom i imidazol-udgangsmaterialet beskyt-30 tes på forskellige måder. Egnede beskyttelsesgrupper er fx benzyl, trifenylsilyl og dialkoxymetan. Fjernelse af beskyttelsesgruppen kan udføres på forskellige måder og afhænger af arten af den anvendte beskyttelsesgruppe. Fx fjernes en dial-koxymetangruppe ved sur hydrolyse og en benzylgruppe ved hjælp 35 af natrium i flydende ammoniak.
5
DK 160610 B
Når man går frem i henhold til afsnit e) i patentkravet bruges formamid i overskud og virker til dels som opløsningsmiddel. Generelt forløber reaktionen ved formamidets kogepunkt i løbet af en periode på fra 1-5 timer.
5 Den som afsnit f) i kravet angivne hydrolyse går ud fra en til formel I svarende N-acyleret forbindelse med formlen VIII eller IX, og fortrinsvis udføres hydrolysen ved kogning af udgangsmaterialet i vandig opløsning af en uorganisk syre indtil reaktionen er fuldført.
10 Hydrogenering af et udgangsmateriale med formel X
eller XI (kravets afsnit g) udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en passende katalysator og under hydrogenatmosfære, under omrøring eller ved hjælp af metallisk natrium i flydende ammoniak. Egnede katalysatorer er bl.a. platin-15 oxyd, palladium-på-kul og Raney-nikkel. Reaktionstemperaturerne varierer med det særligt anvendte udgangsmateriale og typiske temperaturer er 25-70°C.
Ved omsætning i henhold til patentkravets afsnit d) af en N-trialkylsilylimidazol, formel V, med et aryl-20 alkylhalogenid med formel VI bruges der som Lewis-syre fx titantetraklorid, aluminiumklorid eller zinkklorid. Som opløsningsmiddel kan der fx bruges metylenklorid eller kloroform. Reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur under omrøring af udgangsmaterialerne i 6-12 timer.
25 Mellemprodukterne med formel VII (reaktion e) kan fx fremstilles som følger:
Et aldehyd med formlen R1 30 r2__2£""\_cho xii 6 7 2 hvor R , R og R har de foran angivne betydninger, omsættes under alkaliske eller sure betingelser med en keton, 35 fortrinsvis acetone, til dannelse af en forbindelse med formlen XIII via direkte aldolkondensation: 6
DK 160610 B
R5 R8 O
i jj
R6 t£~\— ch=c— C-CH, XIII
5 6 7 8 5 hvor R , R , R og R har de i kravet angivne betydninger, hvilken forbindelse i næste trin reduceres katalytisk til dannelse af den tilsvarende mættede forbindelse med formlen
10 R6_5£r\-CH0-CH-(i-CH0 XIV
r7^/- 2 5 6 7 8 hvor R , R , R og R har de i kravet angivne betydninger, hvilken forbindelse i et tredje trin bromeres regioselek-tivt i metanol til dannelse af en forbindelse med formlen 15 VII.
En anden fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel VII består i en regioselektiv alkyleringsproces af ketoner, ved hvilken fx en halogenid-forbindelse med formel XV
20
R6r^?£A_CH- - jiH-Hal XV
r7^U/ 2 25 hvor R8, R8, R^ og R9 har de i kravet angivne betydninger, omsættes med et trimetylsilylenolæterderivat med den almene formel
OTMS
8 I
R -CH=C-CH3 XVI
30 g hvor R er en alkylgruppe, i nærværelse af en Lewis- syre som fx zink(II)klorid, til dannelse af en forbindelse med den almene formel XVII 5 9 8 R R I il
35 R6_5T\_CH„-CH-CH-C-CEL· XVII
R7^/ 2 hvor R8, R8, R^, R8 og R9 har de i kravet angivne betydninger.
7
DK 160610 B
Forbindelsen XVII bromeres yderligere som foran til dannelse af forbindelsen med formlen VII.
O
Når R er hydrogen, kan der anvendes yderligere en fremgangsmåde til fremstiling af forbindelsen med den alme-5 ne formel VII. Ved denne fremgangsmåde omsættes et halogenid med den almene formel XVIII 5 9 «V f
R6._^^~^-CH2-CH-Hal XVIII
10
med litieret Ν,Ν-dimetylhydrazon af acetone, efterfulgt af hydrolyse til dannelse af en forbindelse med den almene formel XIX
,5 f i?
R°_^^jy_CH2-CH-CH2C-CH3 XIX
hvilke forbindelser bromeres som beskrevet foran til dannel-se af forbindelser med den almene formel VII; i disse for-bindeiser XVIII-XIX har R , R, R' og R3 de i kravet angivne betydninger, mens Hal betegner et halogenatom.
Ved yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen VII bromeres forbindelser med 2^ formlen XIII selektivt under anvendelse af et bromerings-middel som fx 2-karboxyætyltrifenylfosfoniumperbromid, der har formel XX
O
+ li
(C6H5)3-P _CH2CH2C_0H Br3 XX
30
Endnu en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen VII er mulig via direkte aldolkondensa-tion, hvor fx en forbindelse med formlen XXI
R5.. O
35 R6Z^^~^-CH2-C-R10 XXI
8
DK 160610 B
hvor R~*, R^, R^ og R^ har de i kravet angivne betydninger, omsættes med en forbindelse med formel XVI i nærværelse af en Lewis-syre efterfulgt af dehydratisering til en forbindelse med formlen XXII
5 R5^ R10 R11 O
R -V-CH0-C— C— C-CH-. XXII
r7^/ 2 5 6 7 ί q i *i hvor R , R , R , R og R har de i kravet angivne betydninger, hvilken forbindelse derpå bromeres som foran til dannelse af en forbindelse med formlen VII.
Som nævnt foran har forbindelser med den almene formel I og deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte værdifulde farmakologiske egenskaber og har speci-15 elt vist sig at have ypperlige antihypertensive egenskaber.
Forsøg har vist at de også har andre farmakologiske egenskaber som fx antithrombotisk aktivitet. Ydermere har der vist sig antimykotiske og antifungale egenskaber.
De foran beskrevne processer til fremstilling af for-^ bindeiser med den almene formel I, hvor X er R* Rlu, -C = C- resulterer hovedsagelig i trans-isomeren af forbindelsen.
Trans-isomeren kan omdannes til cis-isomeren ved kendte metoder, fx ved opvarmning i nærværelse af en syre eller 25 ved stråling med ultraviolet lys.
Indgift af isomere forbindelser med formel I eller deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller blandinger deraf kan ske parenteralt, intravenøst eller oralt. Typisk kombineres en effektiv mængde af det ønske-30 de derivat med et passende farmaceutisk bærestof. Med udtrykket effektiv mængde menes her sådanne mængder som giver den ønskede aktivitet uden at fremkalde ugunstige bivirkninger.
Den præcise mængde der bruges i den enkelte situation afhænger af mange faktorer såsom indgiftsmetoden, dyreart og den til- 35 9
DK 160610 B
stand for hvilken forbindelsen indgives samt naturligvis af derivatets struktur.
De farmaceutiske bærestoffer der typisk anvendes sammen med de omhandlede derivater kan være faste eller flydende 5 og udvælges i almindelighed med henblik på den planlagte indgiftsmåde. Således indbefatter faste bærestoffer fx laktose, sakkarose, gelatine og agar mens eksempler på flydende bærestoffer er vand, sirup, jordnøddeolie og olivenolie. Andre bærestoffer er velkendt for fagfolk inden for det farmaceuti-10 ske område. Kombinationen af derivatet og bærestoffer kan oparbejdes til mange forskellige acceptable former såsom tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner og pulvere.
De antihypertensive egenskaber af de omhandlede imida-15 zolderivater er bestemt på følgende måde. Rotter af stammen Sprague-Dawley og med normal vægt blev først anæsteseret med uretan. Derefter blev lårarterien ved hjælp af et polyætylenrør forbundet med en blodtryks-transducer. Testforbindelsen blev derpå injiceret i lårvenen eller indgivet intra-2o peritonealt, og blodtrykket og pulsen blev målt med et passende måleapparat.
Ved en anden prøve på antihypertensive egenskaber anvendtes der uanæsteserede, spontant hypertensive rotter (SHR) af stammen Vistar. Testforbindelsen blev indgivet per-25 oralt ved hjælp af et rør til maven. Blodtrykket måltes fra halen ved hjælp af en indirekte, blodfri metode.
Den diuretiske virkning undersøgtes hos rotter ved opsamling af urinafgivelsen i timerne 0-5 efter i.p. (intra-peritoneal) indgift af forbindelserne. Før prøven fastede ^ dyrene natten over og fik 10 ml vand p.o. (oralt) umiddelbart før injektionen.
Den antithrombotiske aktivitet undersøgtes in vitro. Forbindelsernes inhiberende aktivitet mod ADP- og kollageninduceret aggregering af thrombocytter måltes. Ved forsøget brugtes der thrombocytter fra en ko. Til 1,2 ml plasma inde-35 3 holdende 250.000 thrombocytter/mm sattes der 50 μΐ af en opløsning af testforbindelsen. Efter 10 minutters inkubering tilsattes der enten ADP eller kollagen. Aggregeringen af throm- 10
DK 160610 B
bocytterne bestemtes turbidimetrisk ved λ = 605 nm.
Den antimikrobielle aktivitet bestemtes in vitro ved en kvalitativ test på antibakteriel og antifungal aktivitet under anvendelse af agardiffusionsmetoden og mod følgende 5 standardorganismer: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeru-ginosus, Candida albicans og Aspergillus niger.
Den antifungale aktivitet bestemtes in vitro mod følgende svampe: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytis, 10 Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, Chrysosporum,
Candida albicans, Candida guilliermondi og Saccaromyces cere-visiae. Svampene dyrkedes ved pladedyrkning på et agarnæringsmedium. Testforbindelsen tilsattes før inkuberingen. Som mål på den til afprøvning værende forbindelses effekt tjener ra-15 dius af den cirkel inden for hvilken svampevæksten er blevet inhiberet.
Akut toxicitet bestemtes ved anvendelse af hunmus af stammen NMRI med en alder på ca. 7 måneder og en vægt på 30-40 g. Indgiften af testforbindelsen var i.v. (intravenøs).
20 Således fandtes forbindelsen 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)- l-metylætenyl]-imidazol, der har en LD^q-værdi på 40 mg/kg i.v. hos mus, ved den ovenfor beskrevne blodtryksundersøgelse med anæsteserede rotter med normal vægt at bevirke en registrerbar nedsættelse af blodtrykket ved en dosis på 3 μg/kg 25 i.v. Ved en dosis på 10 μg/kg i.v. var blodtryksnedsættelsen ganske tydelig og ved en dosis på 100-300 μg/kg i.v. var blodtryksnedsættelsen gennemsnitlig 38%. Effektens varighed var mindst 30 minutter (efter hvilken periode bestemmelsen blev afbrudt). En blodtryksnedsættelse på mere end 40% opnåedes 30 når der gaves 2 mg/kg af forbindelsen peroralt. Denne virkningsvarighed var mindst 5 timer.
Forbindelsen 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-1-metylætyl]-imida-zol (LD^q = 40 mg/kg i.v. hos mus) bevirkede en blodtryksnedsættelse på 20%, målt 30 minutter efter i.v. indgift af en 35 dosis på 100 pg/kg. Når der blev givet 10 mg/kg af forbindelsen peroralt opnåedes der et blodtryksfald på 25%. Varighed mindst 5 timer.
11
DK 160610 B
Forbindelsen 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-propyl]-iraidazol, der har en LD50-værdi på 200 mg/kg i.v. hos mus, gav et blodtryksfald på 30% ved en dosis på 3 mg/kg i.v.,målt 30 minutter efter indgiften.
Forbindelsen 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-2-ætylætyl]-imida-5 zol gav et blodtryksfald på ca. 25% ved en dosis på 3 mg/kg i.v., målt 30 minutter efter indgiften.
Forbindelsen 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-1-ætylætenyl]-imidazol, der har en LD5Q-værdi på 110 mg/kg i.v. hos mus, gav et blodtryksfald på 35% ved en dosis på 3 mg/kg intrape-10 ritonealt, målt 30 minutter efter indgiften.
Forbindelsen 4-[2-(2,6-diklorfenyl)-1-metylætenyl]-imidazol, der har en LD5Q-værdi på 50 mg/kg i.v. hos mus, gav et blodtryksfald på 25% ved en dosis på 0,3 mg/kg intravenøst, målt 30 minutter efter indgiften.
15 Forbindelsen 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-1-ætylætyl]-imida- zol gav en blodtryksænkning på 21% ved en dosis på 3 mg/kg.
Ved prøven på antithrombotisk effekt inhiberede forbindelsen 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-1-metylætenyl]-imidazol den kollagen-inducerede og den ADP-inducerede aggregering af throm-20 bocytose fuldstændigt.
Ved diureseprøven bevirkede forbindelsen 4-[2-(2,6-dimetylfenyl)-l-metylætyl]-imidazol en stigning i urinudbyttet på 227%, målt 3 timer efter indgiften. Dosis var 1 mg/kg i.p.
25 Ved samme prøve bevirkede forbindelsen 4-[2-(3,4-mety- lendioxyfenyl)-propyl]-imidazol, der har en LDgQ-værdi på 170 mg/kg i.v. hos mus, en forøgelse af urinudbyttet på 275% ved en dosis på 1 mg/kg p.o., målt 3 timer efter indgiften.
Den tilsvarende værdi for en dosis på 5 mg/kg p.o. var 452%.
30 De kliniske dosisområder for de omhandlede forbindelser ved oral indgift af antihypertensiverne er anslået til 0,05 til 1 mg/kg om dagen.
I de efterfølgende eksempler bestemtes NMR-spektrene, hvor 1H-NMR-spektrumskifterne er angivet, med et Perkin-ELmer 35 R 24 eller et Bruker WP80DS apparat under anvendelse af en ekstern tetrametylsilanstandard, ud fra hvilken de angivne kemiske skifter (6, ppm) er anført. Bogstaverne s, d, t og 12
DK 160610 B
m bruges om henholdsvis en singlet, dublet, triplet og multiplet og koblingskonstanterne er i hertz hvor de er anført.
I samme forbindelse angives også antallet af hydrogenatomer.
De forbindelser som er angivet som baser er afprøvet i deute-5 riummetanol, deuteriumacetone eller deuteriumkloroform, mens værdierne for forbindelser der angives som hydroklorider be- 13 stemtes i deuteriumoxyd. Det anførte C-NMR-spektrum bestemtes med et Bruker WP80DS apparat.
Massespektrene bestemtes med et Perkin-Elmer RMU-6E 1 q apparat under anvendelse af et direkte indgangssystem. De anvendte temperaturer var de laveste temperaturer der behøvedes til fordampning af forbindelsen som base. I eksemplerne er de kraftigste og vigtigste fragment-ioner, set ud fra et strukturelt synspunkt, anført som m/e-værdier. I parentes er anført intensiteten af fragment-ionen i relation til hoved- 15 toppen.
Eksempel 1 20 4-(2,6-Dimetylfenyl)-3-buten-2-on 13,4 g (0,1 mol) 2,6-dimetylbenzaldehyd, 100 ml acetone, 100 ml vand og 2 g kalciumhydroxyd sammenblandes og tilbagesvales i omkring 20-25 timer under omrøring. Bundfaldet filtreres fra den kolde reaktionsblanding. Der sættes 1 liter 25 isvand til filtratet under omrøring. Produktet krystalliseres og giver et udbytte på ca. 90%. Smp. af det omkrystalliserede produkt: 34-35°C.
hl-NMR: 7,55 (lHd, 16,5), 7,00 (3Hs), 6,26 (lHd, 16,5), 2,37 (3Hs), 2,31 (6Hs).
30
Eksempel 2 4-(2,6-Dimetylfenyl)-2-pentanon
Til en blanding indeholdende 20 g CuX og 50 ml tetra-35 hydrofuran (THF) sættes der dråbevis under omrøring 105 ml
metyllitium under nitrogenatmosfære ved en temperatur på 0°C
13
DK 160610 B
eller derunder indtil det gule bundfald lige netop opløser sig. Derefter tilsættes der langsomt ved 0°C 8,7 g 4-(2,6-dimetylfenyl)-3-buten-2-on i 50 ml THF. Omrøringen fortsættes i yderligere 2 timer med gradvis forøgelse af temperaturen 5 til +25°C. Den dannede reaktionsblanding hydrolyseres med 300 ml opløsning af NH4C1. Æterlaget fjernes, tørres og inddampes til råproduktet.
1H-NMR: 6,85 (3Hs), 3,78 (lHq + t, 7,5), 2,76 (2Hd, 7,5), 2,34 (6Hs), 1,99 (3Hs), 1,27 (3Hd, 7,5).
10 Ved samme fremgangsmåde fremstilledes forbindelsen 4-fenyl-2-pentanon.
1H-NMR: 7,10 (5Hs), 3,26 (lHq + t, 7,5), 2,62 (2Hd, fin struktur), 1,94 (3Hs), 1,20 (3Hd, 7).
På lignende måde fremstilledes også 4-(3,4-dimetylen-15 dioxyfenyl)-2-pentanon.
1H-NMR: 6,62 (3H, s), 5,83 (2H, s), 3,20 (lHq + t, 7), 2,67 (2H, d7), 2,04 (3Hs), 1,26 (3Hd7).
Eksempel 3 20 1- Brom-4-(2,6-dimetylfenyl)-2-pentanon
Til 3,8 g 4-(2,6-dimetylfenyl)-2-pentanon i 25 ml tør metanol sættes der hurtigt og dråbevis 1,04 ml brom ved en temperatur der ikke overstiger +5°C. Omrøringen fortsættes 25 indtil bromfarve forsvinder mens temperaturen langsomt stiger til +20°C. Efter inddampning vindes produktet i et udbytte på mindst 70%.
1H-NMR: 6,98 (3Hs), 3,80 (lHm), 3,67 (2Hs), 3,02 (2Hd), 2,35 (6Hs), 1,33 (3Hd, 7).
30 Ved samme metode fremstilledes forbindelserne 1-brom- 4-fenyl-2-pentanon og l-brom-4-(2,6-dimetylfenyl)-3-metyl- 2- butanon.
På lignende måde fremstilledes ved anvendelse af to ækvivalenter brom: l-brom-4-(2-brom-4,5-metylendioxyfenyl)-2-pentanon.
^H-NMR: 6,9 (IH, s), 6,67 (IH, s), 5,87 (2Hs), 3,80 (2Hs), 2,9 (3Hm), 1,19 (3Hd7).
DK 160610 B
14
Eksempel 4 4-[2-(2, 6-Dimetylfenyl)-propyl]-imidazol 5/4 g l-brom-4-(2,6-dimetylfenyl)-2-pentanon, 50 ml formamid og 5 ml vand tilbagesvales under omrøring i 3 timer. Blandingen udhældes i 300 ml vand (pH 4-5), vaskes med æter, neutraliseres med NaHCO^ og ekstraheres med metylenklorid.
Efter tørring og inddampning vindes der 2,5 g produkt. Dette opløses i ætylacetat og der tilsættes HCl/ætylacetat. Produktet inddampes til tørhed, vaskes med æter, opløses i vand, 10 neutraliseres med NaHC03 og ekstraheres med metylenklorid. Inddampningsresten opløses i ætylacetat og slutproduktet udfældes som oxalat eller hydroklorid. Hydrokloridets smp. er 194-198°C.
1H-NMR (HCl-salt): 8,70 (lHs), 6,9 (4Hs), 3,65 (lHm), 15 3,21 (2H, d 8), 2,39 (6H bred s), 1,45 (3Hd 7).
Ved samme fremgangsmåde fremstilledes følgende forbindelser: 4-[2-(2,6-Dimetylfenyl)-l-metylætyl]-imidazol; oxalatets smp. 161-165°C; 20 ^H-NMR (oxalat): 8,75 (IH bred s), 7,05 (lHs), 7,00 (3Hs), 3,0 (3Hm), 2,20 (6Hs), 1,31 (3Hd).
4-(2-Fenylpropyl)-imidazol (som oxalat); 1H-NMR: 8,52 (lHs),7,22 (5Hs), 6,97 (lHs), 3,05 (3Hm), 1,35 (3Hd). Smp. af oxalatet: 166-168°C.
25 4-(2-(3,4-Metylendioxyfenyl)-propyl]-imidazol; ^H-NMR (som oxalat): 8,70 (IH, s), 7,11 (IH, s), 6,78 (3H, m), 5,95 (2H, s), 3,08 (3H, m), 1,40 (3H, d). Oxalatets smp.: 154-156°C.
4-[2-(2,6-Dimetylfenyl)-butyl]-imidazol; oxalatets smp. 176-30 179°C; 1H-NMR: 8,25 (IH, bred s), 6,95 (3H, s), 6,68 (IH, s), 3,2 (3H, m), 2,45 (3H, s), 2,6-2,0 (2H, m), 2,06 (3H, 35 15
DK 160610 B
s), 1,87 (3H, t).
4-[2-(2-Brom-4,5-metylendioxyfenyl)-propyl]-imidazol.
4-[2-(2,3-Dimetylfenyl)-propyl]-imidazol med smp. (som base) 109-120°C; 5 1H-NMR: 1,25 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,0 (d, 2H), 3,5 (m, IH), 5,26 (s, H20), 7,0 (m, 3H), 8,09 (s, IH), 8,65 (s, IH).
Eksempel 5 10 4-(2,6-Dimetylfenyl)-3-metyl-3-buten-2-on
En blanding af 13,4 g 2,6-dimetylbenzaldehyd og 15 ml 2-butanon mættes under omrøring med gasformigt HC1. Udgangstemperaturen er 0°C og den hæves til 20-25°C på 2 timer.
Reaktionsblandingen udhældes i 0,5 liter koldt vand, ekstra-15 heres med toluen og vaskes med en opløsning af NaHCO^. Den tørrede toluenekstrakt filtreres og toluen og frit 2-butanon afdestilleres. Produktet vindes ved krystallisation fra diiso-propylæter og har smp. 43-44°C.
2Q 1H-NMR: 7,38 (lHs), 6,98 (3Hs), 2,42 (3Hs), 2,11 (6Hs), 1,59 (3Hd, 1,4).
Eksempel 6 l-Brom-4-(2,6-dimetylfenyl)-3-metyl-3-buten-2-on 25 Til en blanding af 3,8 g 4-(2,6-dimetylfenyl)-3-metyl- 3-buten-2-on i 50 ml THF sættes der dråbevis ved stuetemperatur en opløsning af 13 g 2-karboxyætyltrifenylfosfoniumper-bromid i 50 ml THF.
Omrøringen fortsættes i yderligere 2 timer hvorpå der 30 tilsættes 200 ml vand og 100 ml ligroin. Det organiske lag vaskes med Na2C03~opløsning og vand. Efter filtrering og ind-dampning vindes der 5,5 g råprodukt indeholdende 85-90% 1-brom-4-(2,6-dimetylfenyl)-3-metyl-3-buten-2-on.
hl-NMR: 7,51 (IH bred s), 7,05 (3Hs), 4,27 (2Hs), 2,18 35 (6Hs), 1,68 (3Hd, 1,3).
DK 160610 B
16
Eksempel 7 4-[2-(2,6-Dimetylfenyl)-l-metylætenyl]-imidazol, E-isomer
Denne forbindelse fremstilles i henhold til den i ek-^ sempel 4 beskrevne metode, dog med den forskel at der bruges l-brom-4-(2,6-dimetylfenyl)-3-metyl-3-buten-2-on i stedet for l-brom-4-(2,6-dimetylfenyl)-2-pentanon. Hydrokloridets smp. er 260-262°C.
1H-NMR: 8,82 (IH, d), 7,36 (IH, d), 7,20 (IH, bred s), 7,08 (3Hs), 2,20 (6Hs), 1,82 (3H, d, 1,2).
På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 4-[2-(2,6-Diklorfenyl)-l-metylætenyl]-imidazol; hydrokloridets smp. 210-212°C.
1H-NMR (HCl-salt): 1,9 (s, 3H), 4,6 (bredt signal, , H90), 6,85 (s, IH), 7,0-7,4 (m, 1 + 3H), 7,6 (s, IH).
4—[2—(2,6-Dimetylfenyl)-l-ætylætenyl]-imidazol; hydrokloridets smp. 257-258°C.
1H-NMR (HCl-salt): 1,1 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,4 (q, 2H), 4,8 (bredt signal, ^0), 7,1 (2 x s, 3 + IH), 7,65 (s, 2Q IH), 8,95 (s, IH).
4-[2-(2,6-Dimetylfenyl)-l-metylætenyl]-5-metylimidazol; hydrokloridets smp. 250-252°C.
25 30 35

Claims (7)

17 DK 160610 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-fenyl-alkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater med den alme-5 ne formel <{^TX-<^rR7 t
10 H hvor X betegner gruppen R8 R9 eller R11 R10'
1. II -CH-CH- -C = C- 15 5 6 7 R , R og R , der kan være ens eller forskellige, hver for sig betegner hydrogen, -CH-. eller halogen eller to af dem
3 Q kan tilsammen danne en metylendioxygruppe, R betegner H, -CH3 eller -CH2CH3, R9 er H eller -CH3, R10 er H, -CH3 2Q eller -CH2CH3 og R^ er H, -CH3 eller -CH2CH3, dog såle- ledes at R8 og R9 ikke samtidig kan være hydrogen og R1^ 1 0 og R ikke samtidig kan være hydrogen, eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man a) dehydratiserer en forbindelse med formlen 5 0H yN\_C-CH,—// ^1r6 II <f I ^ \N^ R
30 H 5 g -y hvor R , R° og R har de ovenfor angivne betydninger og 3 R er en gruppe -CH3 eller t1^ dannelse af en for bindelse med den almene formel I hvor X betegner 35 r”’ -C=CH- hvor R^ er CH3 eller C2H,-, eller 18 DK 160610 B b) katalytisk reducerer en forbindelse med formlen ' i 5 6 7 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og 8 1 R er metyl eller ætyl, til dannelse af en forbindelse 8' 8' med formel I, hvor X er R , hvor R er metyl eller
10 -CH-CH2- ætyl, eller c) omsætter et imidazolaldehyd med formlen —CHO » <J H med et aralkylidentrifenylfosforan med formlen R10 R5 20 (C6H5>3P=C—Ø£l!® IV hvor R^, R^, R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor X er 25. i q -CH=C- , hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller d) omsætter en N-trialkylsilylimidazol med formlen ” O Y-Si-Y Y 35 19 DK 160610 B hvor Y er en alkylgruppe, fortrinsvis metyl, med et aryl-alkylhalogenid med formlen R5 R9 R8 R6-^~^-CH-CH-Hal VI 5 6 7 8 9 hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og Hal er et halogenatom, i nærværelse af en Lewis-syre til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor X er R R hvor R og R har de ovenfor angivne betydnin-10 -CH-CH- ger, eller e) omsætter et udgangsmateriale med formlen R5 R12 r13 1t. R6NTA—x-c - CH VII '14 lis 5 6 7 hvor X, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og 12 13 14 15 hvor R , R , R og R , der kan være ens eller forskel-2g lige, hver betegner hydrogen, hydroxy, merkapto, halogen, amino, -0-alkyl med 1-7 kulstofatomer eller O , hvor -O-C-R 12 14 R er alkyl, idet dog R og R kan være forenet til dan- 13 15 nelse af en ketogruppe eller R og R kan være forenet 12 14 til dannelse af en ketogruppe eller både R og R og 13 15 R og R samtidig kan danne ialt to ketogrupper, med formamid til dannelse af imidazolringen i en forbindelse med formel I, hvor X, R3, R6 og R7 har de ovenfor angivne betydninger, eller 30 hydrolyserer en forbindelse med formlen R p·0 eller /N'vN—z < i % i
35 I C=0 R VIII IX DK 160610 B 20 hvor Z er en af formel I bestemt arylalkylrest og R er en alkylgruppe med 1-7 kulstofatomer eller en arylgruppe med 6-10 kulstofatomer, til dannelse af en forbindelse hvor 8 9 8 9 X er R R hvor R og R har de ovenfor angivne betydnin-5 -CH-CH- ger, eller g) hydrogenerer en forbindelse med formlen R" <VY eller <v i f X XI 15 hvor Y har den ovenfor angivne betydning og R" er en fe-nylgruppe, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt syreadditions-20 salt deraf. 25 30 35
DK630486A 1981-07-10 1986-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK160610C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8121333 1981-07-10
GB08121333A GB2101114B (en) 1981-07-10 1981-07-10 Substituted imidazole derivatives and their preparation and use

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK630486D0 DK630486D0 (da) 1986-12-29
DK630486A DK630486A (da) 1986-12-29
DK160610B true DK160610B (da) 1991-04-02
DK160610C DK160610C (da) 1991-09-02

Family

ID=10523160

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK304382A DK158307C (da) 1981-07-10 1982-07-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK630486A DK160610C (da) 1981-07-10 1986-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK304382A DK158307C (da) 1981-07-10 1982-07-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (23)

Country Link
US (3) US4544664A (da)
EP (1) EP0072615B1 (da)
JP (1) JPS5818365A (da)
KR (1) KR860001864B1 (da)
AT (1) ATE17121T1 (da)
AU (1) AU554125B2 (da)
BG (1) BG60763B2 (da)
CA (1) CA1184559A (da)
DD (1) DD207713A1 (da)
DE (1) DE3268111D1 (da)
DK (2) DK158307C (da)
FI (1) FI77858C (da)
GB (1) GB2101114B (da)
HK (1) HK8289A (da)
HU (1) HU187773B (da)
IE (1) IE53244B1 (da)
IL (1) IL66271A (da)
NO (1) NO160439C (da)
NZ (1) NZ201176A (da)
SG (1) SG65388G (da)
SU (1) SU1241990A3 (da)
UA (1) UA5557A1 (da)
ZA (1) ZA824875B (da)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US4482723A (en) * 1983-04-11 1984-11-13 Pfizer Inc. Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
CA1238640A (en) * 1984-06-18 1988-06-28 Kenneth S. Hirsch 4(5)-substituted imidazoles
US4661508A (en) * 1984-06-18 1987-04-28 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting α,α-diphenyl-4(5)imidazole-methanes or -ethanes
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
FI844786A0 (fi) * 1984-12-04 1984-12-04 Farmos Oy Terapeutiskt utnyttjbar foerening.
US4600683A (en) * 1985-04-22 1986-07-15 International Business Machines Corp. Cross-linked polyalkenyl phenol based photoresist compositions
GB8626287D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ucb Sa Substituted 1h-imidazoles
FI864570A0 (fi) * 1986-11-11 1986-11-11 Farmos Oy Terapeutiskt anvaendbar foerening.
GB2206880B (en) 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
GB2210875B (en) * 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
GB2229719B (en) * 1989-03-30 1992-04-29 Farmos Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5439928A (en) * 1989-03-30 1995-08-08 Orion-Yhtyma Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5124157A (en) * 1989-08-18 1992-06-23 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
US5151526A (en) * 1990-10-11 1992-09-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-[1-(1-naphthalenyl)ethyl]-1H-imidazole, method of making and use as an anesthetic
DE4042492C2 (de) * 1990-10-18 1995-04-13 Heinz W Dr Joseph Verwendung von 4,5-Di-n-hexylimidazol zur Herstellung von fungiziden Mitteln
GB9111732D0 (en) * 1991-05-31 1991-07-24 Orion Yhtymae Oy The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs
GB2256135B (en) * 1991-05-31 1995-01-18 Orion Yhtymae Oy Transdermal administration of 4-substituted imidazoles
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
SE9302333D0 (sv) * 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
GB9521680D0 (en) * 1995-10-23 1996-01-03 Orion Yhtymo Oy New use of imidazole derivatives
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
AR015744A1 (es) * 1998-04-01 2001-05-16 Orion Corp Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva
US6231594B1 (en) * 1999-08-11 2001-05-15 Radiant Medical, Inc. Method of controlling body temperature while reducing shivering
WO2001030764A1 (en) * 1999-10-22 2001-05-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-substituted phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) alcohols, process for producing the same and use thereof
US6582457B2 (en) * 2001-02-15 2003-06-24 Radiant Medical, Inc. Method of controlling body temperature while reducing shivering
CA2517081A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives having 2-6, disubtituted styryl
WO2007085556A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders
EP1918282A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Method for preparing medetomidine and its salts
US20080146523A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
SI2155733T1 (sl) 2007-05-23 2012-12-31 Allergan, Inc Ciklični laktami za zdravljenje glavkoma ali zvišanega očesnega tlaka
AU2008256928A1 (en) 2007-05-23 2008-12-04 Allergan, Inc. Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds
GB2453982B (en) * 2007-10-24 2009-09-16 Norbrook Lab Ltd Chemical process for the preparation of Medetomidine
US7902247B2 (en) 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
AU2009205539B2 (en) 2008-01-18 2013-12-05 Allergan.Inc Substitued-aryl-(imidazole)-methyl)-phenyl compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
US7795263B2 (en) * 2008-07-08 2010-09-14 Wildlife Laboratories, Inc. Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals
WO2010074753A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
CN101921234B (zh) * 2009-06-12 2012-05-30 中国中化股份有限公司 一种制备美托咪啶的方法
CN102753532B (zh) 2009-12-09 2015-05-13 I-技术有限公司 美托咪定的制备方法
CN101805294B (zh) * 2010-01-12 2015-06-10 北京华禧联合科技发展有限公司 盐酸右美托咪定关键中间体的制备
RU2448094C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
RU2448095C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
ES2665093T3 (es) * 2011-07-22 2018-04-24 Cambrex Karlskoga Ab Nuevos procedimiento de preparación de imidazoles 4-sustituidos
WO2013069025A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Neon Laboratories Ltd. "process for the preparation of dexmedetomidine"
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
WO2012172119A2 (en) * 2012-05-08 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of medetomidine
IN2014DN07983A (da) * 2012-05-08 2015-05-01 Lonza Ag
ES2557638T3 (es) 2012-05-08 2016-01-27 Lonza Ltd Método para la preparación de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal
IN2014DN08121A (da) * 2012-06-28 2015-05-01 Lonza Ag
JP5777841B2 (ja) * 2012-06-28 2015-09-09 ロンザ・リミテッド クロロアセトンを用いてメデトミジンを調製するための方法
BR112016006848A2 (pt) 2013-10-07 2017-08-01 Teikoku Pharma Usa Inc métodos e composições para distribuição transdérmica de uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina
CA2924233C (en) 2013-10-07 2018-10-23 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions
KR101827980B1 (ko) 2013-10-07 2018-02-13 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법
CN104447562A (zh) * 2014-03-27 2015-03-25 宁波天衡药业股份有限公司 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法
EP3291808A1 (en) 2015-05-06 2018-03-14 I-Tech AB Medetomidine for use in controlling parasitic crustaceans on fish
US9717796B1 (en) 2016-04-20 2017-08-01 Slypharma, Llc Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container
CN105884691B (zh) * 2016-06-02 2017-08-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备右美托咪定及其中间体的方法
WO2018065288A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz
TWI764951B (zh) 2016-10-31 2022-05-21 美商帝國製藥美國股份有限公司 用於處理疼痛之右美托咪啶經皮遞送裝置
MX2019008229A (es) 2017-01-10 2019-10-24 Bayer Ag Derivados heterociclicos como agentes de control de plagas.
AU2018208422B2 (en) 2017-01-10 2021-11-11 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclene derivatives as pest control agents
PT3601446T (pt) 2017-03-29 2021-07-20 I Tech Ab Artigo anti-incrustação
CN108872431B (zh) * 2018-07-09 2021-03-23 成都倍特药业股份有限公司 一种检测4-(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)-1h-咪唑或/和其盐酸盐的方法
US11160791B2 (en) 2018-11-01 2021-11-02 Medefil, Inc. Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags
CN111217756B (zh) * 2019-12-11 2022-03-11 南京亿华药业有限公司 一种盐酸右美托咪定的制备方法
CN113896684A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 复旦大学 一种美托咪定的制备方法
EP4506340A1 (en) 2022-03-22 2025-02-12 Obshestvo s Ogranichennoj Otvetstvennostju "Vikzdorove Zhivotnyh" Method for producing medetomidine and its derivatives
CN114671811A (zh) * 2022-04-14 2022-06-28 南京正科医药股份有限公司 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2946804A (en) * 1958-12-29 1960-07-26 Abbott Lab (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries
BE793407A (fr) * 1971-12-28 1973-06-28 Hoechst Ag Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
IL66271A (en) 1987-02-27
BG60763B2 (bg) 1996-02-29
DK160610C (da) 1991-09-02
IE53244B1 (en) 1988-09-14
NO160439B (no) 1989-01-09
CA1184559A (en) 1985-03-26
HU187773B (en) 1986-02-28
GB2101114A (en) 1983-01-12
JPH0372621B2 (da) 1991-11-19
US4639464A (en) 1987-01-27
NO822183L (no) 1983-01-11
NO160439C (no) 1989-04-19
EP0072615A1 (en) 1983-02-23
DK304382A (da) 1983-01-11
JPS5818365A (ja) 1983-02-02
FI822140A0 (fi) 1982-06-15
DK158307C (da) 1990-10-08
FI77858C (fi) 1989-05-10
NZ201176A (en) 1985-08-16
DD207713A1 (de) 1984-03-14
DK630486D0 (da) 1986-12-29
UA5557A1 (uk) 1994-12-28
FI77858B (fi) 1989-01-31
KR840000507A (ko) 1984-02-22
IL66271A0 (en) 1982-11-30
GB2101114B (en) 1985-05-22
US4544664A (en) 1985-10-01
DE3268111D1 (en) 1986-02-06
ATE17121T1 (de) 1986-01-15
US4826864A (en) 1989-05-02
DK630486A (da) 1986-12-29
KR860001864B1 (ko) 1986-10-24
AU554125B2 (en) 1986-08-07
SG65388G (en) 1989-06-16
ZA824875B (en) 1983-05-25
AU8562882A (en) 1983-01-13
FI822140L (fi) 1983-01-11
DK158307B (da) 1990-04-30
EP0072615B1 (en) 1985-12-27
SU1241990A3 (ru) 1986-06-30
HK8289A (en) 1989-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160610B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0024829B1 (en) 4-benzyl- and 4-benzoylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
US4554276A (en) 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
US4684659A (en) Antimypertensive substituted imidazoles
FI76568C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat.
US4785008A (en) N-substituted 2-amino-thiazoles, process for their preparation and their therapeutic application
US4171365A (en) Antiviral aryloxyalkylpyrazoles
US3996366A (en) Thio derivatives of imidazol-1-yl carboxamides
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
US4831151A (en) Antimicrobial imidazolium derivatives
CA1186315A (en) Process for the preparation of new imidazole compounds and some intermediates useful in their preparation
US4673677A (en) Method for treatment of gastrointestinal disorders
US4904682A (en) Treating mycoses with triazolylalkanols
US3647879A (en) Alpha-haloacetylanilino-alpha-alkoxyacetophenones

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired